ES2300652T3 - Sustancias para prevenir y tratar enfermedades autoinmunes. - Google Patents

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Abstract

Construcción polinucleotídica para prevenir, retardar la aparición de o tratar diabetes de tipo I, que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica GAD secretada, también llamada sGAD, donde GAD significa Ácido Glutámico Descarboxilasa, como antígeno de diabetes de tipo I.

Description

Sustancias para prevenir y tratar enfermedades autoinmunes.
Antecedentes
Las enfermedades autoinmunes causan morbilidad y mortalidad humana significativa. Estas enfermedades incluyen aproximadamente 80 enfermedades, tales como artritis reumatoide, lupus sistémico y esclerosis múltiple, y afectan a aproximadamente el 5% de la población de los Estados Unidos. Una enfermedad autoinmune, la diabetes de tipo 1, es la enfermedad crónica más frecuente en niños, y tiene una incidencia mundial creciente a un ritmo constante.
Generalmente, la aparición de diabetes de tipo I comienza con la presentación en células presentadores de antígeno (APC) de autoantígenos sintetizados por células pancreáticas beta. Esta presentación produce la destrucción por el sistema inmune de las células pancreáticas beta mediada principalmente por linfocitos T auxiliares 1 (Th1) y linfocitos T citotóxicos y, por tanto, la pérdida de producción de insulina.
Muchos enfoques profilácticos y terapéuticos para la diabetes de tipo I intentan evitar la destrucción de las células beta induciendo al sistema inmune a eliminar, inactivar o suprimir los linfocitos auto-reactivos patogénicos, tal como administrando vacunas que solamente suministran autoantígeno o administrando sustancias que son efectores directos del sistema inmune, tales como citoquinas. Sin embargo, las vacunas basadas en ADN actualmente disponibles no son completamente eficaces para prevenir la enfermedad, y el uso de algunas de estas vacunas está asociado con la inducción o potenciación de la autoinmunidad en lugar de prevenir la enfermedad. Además, el uso de citoquinas está asociado con una morbilidad significativa.
FILIPPOVA M. ET AL: "Effects of plasmid DNA injection on cyclophosphamide-accelerated diabetes in NOD mice" DNA AND CELL BIOLOGY, New York, NY, US vol. 20, nº 3, 1 de marzo de 2001 (01-03-2001), páginas 175-181, XP002295859 ISSN: 1044-5498, describe una composición que comprende ADN plasmídico que codifica una forma secretada de GAD que podría prevenir y retardar la diabetes, pero no describe una sustancia que comprenda una secuencia polinucleotídica que codifique la proteína pro-apoptótica BAX y que codifique un o más de un antígeno.
Por lo tanto, existe una necesidad de un nuevo método para prevenir, retardar la aparición de, o tratar enfermedades autoinmunes usando vacunas que no estén asociadas con estas desventajas. Además, existe la necesidad de un nuevo método para prevenir, retardar la aparición de, o tratar la diabetes de tipo I usando vacunas que no estén asociadas con estas desventajas.
Sumario
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una sustancia para prevenir, retardar la aparición de, o tratar la diabetes de tipo I. La sustancia comprende una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica un o más de un autoantígeno para diabetes de tipo I.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un uso de una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica un o más de un autoantígeno para diabetes de tipo I para la fabricación de un medicamento para prevenir, retardar la aparición de, o tratar la diabetes de tipo I.
En una realización, el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3 mg. En otra realización, el medicamento se fabrica en una forma adecuada para la administración intramuscular. En otra realización, el medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración intravenosa.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I en un paciente. El método comprende seleccionar un paciente que sea susceptible al desarrollo de diabetes de tipo I, que esté desarrollando diabetes de tipo I o que tenga diabetes de tipo I; y administrar al paciente una o más de una dosis de una construcción polinucleotídica que comprenda una secuencia polinucleotídica que codifique la proteína pro-apoptótica BAX y que codifique un o más de un autoantígeno para la enfermedad autoinmune.
En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de autoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD o autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD. En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de glicosuria. En otra realización, seleccionar el paciente comprende identificar en el paciente la presencia de predisposición genética a diabetes de tipo I.
En otra realización, una o más de una dosis es una pluralidad de dosis. En otra realización, administrar al paciente una o más de una dosis comprende inyectar por vía intramuscular al paciente una o más de una dosis. En otra realización, el método comprende adicionalmente, después de la administración, controlar al paciente para el desarrollo de diabetes de tipo I.
Figuras
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención llegarán a entenderse mejor con respecto a la siguiente descripción, reivindicaciones adjuntas y figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 son representaciones esquemáticas de tres sustancias de acuerdo con la presente invención; y
la Figura 2 son representaciones esquemáticas de los quince plásmidos que se ensayaron para su eficacia en la prevención, retardo de la aparición de o tratamiento de una enfermedad autoinmune de acuerdo con un método de la presente invención.
Descripción
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporcionan sustancias para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. En una realización preferida, el método que comprende usar una sustancia de acuerdo con la presente invención es una vacuna. Las sustancias y método de la presente invención no usan solamente el suministro de autoantígenos, y no usan moléculas que sean efectores directos del sistema inmune como en los métodos anteriores. En su lugar, la presente invención usa una vacuna para evitar la apoptosis de uno o más de un tipo de célula capaz de suprimir la enfermedad autoinmune. Como este uno o más de un tipo de célula capaz de suprimir la enfermedad autoinmune aún se someterá a la regulación fisiológica e inmune, el riesgo de inducir o potenciar la autoinmunidad se reduce enormemente por el presente método en comparación con algunos métodos de la técnica anterior. Además, como la presente invención no implica administrar sustancias que sean efectores directos del sistema inmune, tales como citoquinas, la presente invención no tiene el riesgo de efectos secundarios asociados con dichos efectores directos del sistema inmune. De forma más ventajosa, puede producirse una vacuna genética que comprenda principalmente ADN plasmídico en grandes cantidades a costes relativamente bajos y que no requiera una "cadena de frío" para el almacenamiento. Por lo tanto, las sustancias y métodos de acuerdo con la presente invención son tanto económicos como prácticos para su uso para prevenir, retardar la aparición o tratar una enfermedad autoinmune. Además, una vacuna genética de acuerdo con la presente invención modifica el material genético de un organismo directamente, que significa que los epítopos nativos se procesarán por el sistema inmune del organismo a diferencia de las vacunas basadas en proteínas. Las sustancias y el método de la presente invención se describirán ahora con detalle.
Como se usa en esta descripción, la expresión "enfermedad autoinmune" comprende enfermedades debidas en parte o totalmente a la destrucción de células normales o tejidos por el propio sistema inmune del organismo, y también comprende la destrucción de células y tejidos que se transplantaron en el organismo para ocupar el lugar de células o tejidos defectuosas o ausentes, tales como transplantes de células de los islotes, o transplantes de órganos parciales o completos, por el propio sistema inmune del organismo.
Como se usa en esta descripción, el término "comprende" y variaciones del mismo, tales como "que comprende" y "comprenden", no pretenden excluir otros aditivos, componentes, enteros o etapas.
En una realización, la presente invención incluye una sustancia que puede usarse para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. La sustancia es una construcción de ADN que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 1, que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica un o más de un autoantígeno para la enfermedad autoinmune.
Como entenderán los especialistas en la técnica con referencia a esta descripción, aunque se dan secuencias específicas para las secuencias polinucleotídicas descritas en esta descripción, tales como las secuencias polinucleotídicas que codifican la proteína pro-apoptótica BAX, la presente invención incluye cualquier otra secuencia que no cause un cambio en la secuencia de aminoácidos traducida, así como cualquier secuencia que cause un cambio en la secuencia de aminoácidos traducida pero donde el cambio no afecte sustancialmente a la función de la secuencia de aminoácidos traducida de modo que la haga inadecuada para los usos contemplados en esta descripción.
Con referencia ahora a la Figura 1, se muestran representaciones esquemáticas de tres sustancias, una de acuerdo con la presente invención. Como puede observarse, cada sustancia comprende una construcción de ADN plasmídico. La sustancia A comprende una construcción plasmídica que comprende un polinucleótido que codifica un autoantígeno para la enfermedad autoinmune, tal como ácido glutámico descarboxilasa secretada que es un autoantígeno para la diabetes de tipo 1, seguido por un polinucleótido, SEC ID Nº 1, que codifica BAX. La sustancia B comprende una construcción plasmídica que comprende un polinucleótido, SEC ID Nº 2, que codifica E3-GP19k sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la enfermedad autoinmune. La sustancia C comprende una construcción plasmídica que comprende un polinucleótido, SEC ID Nº 3, que codifica una forma truncada de la proteína anti-apoptótica BCL-2 sin un polinucleótido que codifique un autoantígeno para la enfermedad autoinmune. Como se usa en las Figuras, "CMV" representa el elemento promotor de citomegalovirus, "pA" representa un sitio de poliadenilación, e "IRES" representa un sitio de unión a ribosomas interno del virus EMCV, SEC ID Nº 4.
Para demostrar las ventajas de la presente invención, se construyeron quince plásmidos y se usaron como vacunas. Cada construcción se clonó en el vector pND2. Con referencia ahora a la Figura 2, se muestran representaciones esquemáticas de los quince plásmido que se ensayaron para su eficacia en la prevención, retardo de la aparición de o tratamiento de una enfermedad autoinmune. Como puede observarse, cada plásmido estaba bajo el control transcripcional plasmídico del mismo promotor (CMVp) para asegurar la expresión de ambas fases de lectura abierta en cada célula transfectada. Durante la construcción de estos plásmidos que contienen el ADNc que codifica BCL-2, se descubrió que sucedían deleciones de los plásmidos debido al gran tamaño del ADNc. Por lo tanto, se usó una versión truncada de bcl-2 denominada \Deltabcl-2 para construir los plásmidos. Como se muestra en la Figura 2, los plásmidos comprendían ADNc que codifica GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5 (plásmido 1); GAD secretada (SGAD), SEC ID Nº 6 (plásmido 2); una luciferasa secretada de control, SEC ID Nº 7 (plásmido 3); la proteína humana anti-apoptótica BCL-2 truncada (\DeltaBCL-2), SEC ID Nº 3 (plásmido 4); la proteína anti-apoptótica BAX, SEC ID Nº 1 (plásmido 5); E3-GP19k, SEC ID Nº 2 (plásmido 6), \DeltaBCL-2, SEC ID Nº 3; en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos 7-9, respectivamente), BAX, SEC ID Nº 1, en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos 10-12, respectivamente); y E3-GP19k, SEC ID Nº 2, en combinación con GAD citoplásmica, SEC ID Nº 5, GAD secretada, SEC ID Nº 6, y luciferasa secretada, SEC ID Nº 7 (plásmidos 13-15, respectivamente).
Se generaron todos los plásmidos, se amplificó la fase de lectura abierta usando PCR, y los productos de amplificación se inspeccionaron después de la secuenciación de ADN y se descubrió que estaban sin mutaciones. Cada construcción se usó después para transfectar células COS-7 de simio de forma transitoria para los análisis de inmunotransferencia de los lisados celulares, que confirmaron que estaba codificado un producto génico del tamaño correcto (datos no mostrados).
A continuación, se determinaron los efectos de los 15 plásmidos en ratones diabéticos no obesos (NOD) del siguiente modo. Primero se aisló el ADN plasmídico usando kits Qiagen Endofree (Qiagen Inc., Chatsworth, CA, US) y se inyectaron por vía intramuscular 300 \mug de cada uno de los 15 ADN plasmídicos a grupos de quince ratones NOD hembra de 4-5 semanas de edad. Se seleccionó la dosis de 300 \mug como la dosis relevante para el entorno clínico humano en base al peso del organismo. La aparición de la diabetes se controló hasta la edad de 35 semanas, usando análisis de glucosa en orina y sangre. Los ratones se consideraron diabéticos después de un ensayo positivo para altos niveles de glucosuria, con niveles de glucosa en sangre mayores de 300 mg/dl en dos días consecutivos.
Los resultados de estos experimentos demostraron lo siguiente. El porcentaje de animales diabéticos a las 35 semanas de edad varió del 73-93% para ratones vacunados con los plásmidos 1-3; del 60-67% para ratones vacunados con los plásmidos 4 ó 7-9; del 47-85% para ratones vacunados con los plásmidos 5 y 10-12; y del 53-73% para ratones vacunados con los plásmidos 6 y 13-15. Los animales de control (los no vacunados) tuvieron una incidencia de diabetes de aproximadamente el 93%. Por lo tanto, la administración de 300 \mug de vector plasmídico solo o de 300 \mug de vector plasmídico que codifica antígenos solos, plásmidos 1-3, no produjo supresión significativa de la diabetes. Los ratones vacunados con los plásmidos 6-9 y 11 mostraron una supresión estadísticamente significativa de la diabetes en comparación con ratones no tratados (P < 0,05 para el plásmido 7, y P < 0,02 para el plásmido 9). Además, los ratones que recibieron pND2-E3-GP19k, plásmido 6 o pDN2-SGAD55-BAX, plásmido 11, mostraron una incidencia significativamente disminuida de la diabetes a las 35 semanas en comparación con ratones que recibieron el plásmido pND2-GAD65, plásmido 1 o pND2-GAD65-BAX, plásmido 10 (P < 0,04), y ratones que recibieron pND2-GAD65-ABCL2, plásmido 7 o pND2-SGAD55-\DeltaBCL2, plásmido 8, mostraron diabetes significativamente disminuida en comparación con ratones que recibieron pND2-GAD65, plásmido 1 (P < 0,05). La supresión de la diabetes se asoció con inflamación de islotes disminuida (datos no mostrados). Estos resultados se describirán ahora con mayor detalle.
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que comprenden \Deltabcl-2, plásmidos 4 y 7-9, mostraron un retardo de 4-5 semanas en la aparición de la diabetes independientemente del antígeno co-expresado, y una disminución en la incidencia de la diabetes a las 35 semanas de edad (60-67% en comparación con aproximadamente el 93% para los ratones de control no vacunados) independientemente del antígeno co-expresado. Por lo tanto, la co-expresión del autoantígeno GAD no suprimió el efecto.
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que comprende bax, plásmidos 5 y 10-12, no mostraron supresión de la diabetes, con la excepción de sgad55-bax, plásmido 11. Aunque los ratones vacunados con el plásmido 11 comenzaron a desarrollar la diabetes en un momento similar a los otros ratones vacunados con un plásmido que comprende sólo bax, plásmido 5, la incidencia de la diabetes en ratones vacunados con el plásmido 11 a la 35 semanas de edad fue sólo del 47% en comparación con una incidencia del 93% para los ratones de control no vacunados (p < 0,05).
Los ratones que se vacunaron con plásmidos que comprenden E3-gp19k, plásmidos 6 y 13-15 mostraron amplias diferencias en la aparición de la diabetes, dependiendo del antígeno que se co-expresó. Los ratones que se vacunaron con el plásmido que comprende E3-gp19k sin autoantígeno, plásmido 6, comenzaron a desarrollar la diabetes con un retardo de 4-5 semanas, y mostraron una diabetes disminuida a las 35 semanas de edad (53% frente al 93% para los ratones de control no vacunados para el control) (p < 0,05). Los ratones que se vacunaron con los plásmidos que comprenden E3-gp19k sin autoantígeno, plásmidos 13-15, suprimieron el efecto, tanto con respecto al retardo en la aparición de la diabetes como con respecto a la incidencia de animales diabéticos a las 35 semanas.
A continuación, se caracterizaron las respuestas inmunes usando un ensayo ELISpot específico de GAD y un ELISA de isotipos séricos de IgG anti-GAD para determinar si la supresión de la diabetes por la administración de las sustancias de la presente invención estaba asociada con la supresión de la actividad tipo Th1 inflamatoria, y la regulación positiva de la respuesta tipo Th2 anti-inflamatoria.
En ensayo ELISpot se realizó del siguiente modo. Se aislaron esplenocitos de los ratones en el momento de la aparición de la diabetes, o al final del periodo de observación para animales no diabéticos. Después se estimularon las células con proteína GAD recombinante, y se contó la cantidad de células que secretaban IFN-gamma (para la actividad tipo Th1), e IL-4 (para la actividad tipo Th2), siguiendo un protocolo convencional del fabricante. Después se restó la cantidad de células secretoras de citoquinas en ausencia de estimulación con GAD, y se analizaron los resultados. Para IFN-gamma los datos indican claramente que la supresión de la diabetes por el plásmido 6, que codifica E3-GP19k solo, o por los plásmidos 4 y 7-9, que codifican \DeltaBLC-2 solo o junto con un antígeno, se asociaron con una supresión de la actividad específica de GAD. Por lo tanto, E3-19k y \DeltaBCL-2 podrían inducir una respuesta inmune que sería capaz de suprimir la auto-reactividad contra células beta. Sorprendentemente, la combinación SGAD55-BAX no pareció suprimir significativamente la actividad tipo Th1. Además, SGAD55 solo, que no suprimió la diabetes, suprimió la respuesta tipo Th1 específica de GAD.
Con respecto A IL-4, los datos indicaron un aumento en la actividad específica de GAD para ratones que recibieron el plásmido 6 que codifica E3-GP19k solo (supresión de la diabetes), el plásmido 13 que codifica SGAD55 y E3-19k (sin supresión de la diabetes), y el plásmido 8 con SGAD55 y \DeltaBCL2 (supresión de la diabetes). Por tanto, no siempre la actividad tipo Th2 aumentada estuvo asociada con una actividad tipo Th1 disminuida o supresión de la enfermedad.
El ELISA se realizó del siguiente modo. Se usaron sueros animales para el ELISA de los isotipos IgG2a,b e IgG1 anti-GAD que indican una actividad tipo Th1 y tipo Th2, respectivamente. El ELISA de IgG2a,b anti-GAD indicó que tres de los ADN plasmídicos que codificaban \DeltaBCL-2, los plásmidos, 4, 8 y 9, mostraban una reducción significativa en la actividad de tipo Th1, en comparación con el plásmido 5 que codifica BAX, pero no con los ratones de control no vacunados. El ELISA de IgG1 anti-GAD indicó que todos los ADN plasmídicos que codificaban BAX, los plásmidos 5 y 10-12, produjeron una actividad de tipo Th2 disminuida.
Estos datos tomados en conjunto indican que, primero, bax, un ADNc plasmídico que codifica una proteína pro-apoptótica, puede usarse como adyuvante molecular para vacunas genéticas para prevenir enfermedades autoinmunes, tales como una vacuna que comprende un polinucleótido que codifique una forma secretada de un autoantígeno. Segundo, un ADNc plasmídico que codifique E3-GP19k o que codifique BCL-2 solo truncada podría suprimir la enfermedad autoinmune, aunque un ADNc plasmídico que codifique E3-GP19k o que codifique una BCL-2 truncada combinado con un autoantígeno sería menos eficaz.
Una realización de la presente invención se refiere a un método para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I. El método comprende, primero, seleccionar un paciente que sea susceptible al desarrollo de diabetes de tipo I, que esté desarrollando diabetes de tipo I o que tenga diabetes de tipo I. La selección puede hacerse usando métodos convencionales, como entenderán los especialistas en la técnica con referencia a esta descripción. La selección puede hacerse identificando en el paciente la presencia de antoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD o autoanticuerpos tanto anti-insulina como anti-GAD, la presencia de hiperglucemia creciente, la presencia de glucosuria, la presencia de una predisposición genética a la diabetes o más de uno de estos.
A continuación se administra al paciente una o más de una dosis de una construcción plasmídica de acuerdo con la presente invención. Es decir, una construcción plasmídica que comprenda un polinucleótido que codifique un autoantígeno para diabetes de tipo I y que codifique BAX. En una realización preferida, al organismo se le administran dos construcciones plasmídicas de acuerdo con la presente invención. En una realización particularmente preferida, al organismo se le administran tres construcciones plasmídicas de acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, la construcción plasmídica se administra en una pluralidad de dosis. En otra realización preferida, la dosis está entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. En otra realización preferida, la dosis está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg. En otra realización preferida, la dosis es de aproximadamente 0,05 mg/kg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 0,5 mg y 5 mg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 1 mg y 4 mg. En una realización preferida, una dosis adecuada para un adulto humano está entre aproximadamente 2,5 mg y 3 mg. En otra realización preferida, la dosis se administra semanalmente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 veces. En una realización particularmente preferida, la dosis se administra semanalmente 4 veces. En otra realización particularmente preferida, la dosis se administra sólo
una vez.
La administración puede ser por cualquier vía adecuada. En una realización preferida, la vía es intramuscular o intravenosa.
Además, el método puede comprender, después de la administración, el control del paciente para el desarrollo de la enfermedad autoinmune.
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Ejemplo 1
Prevención de la diabetes
De acuerdo con la presente invención, la aparición de la diabetes en un paciente se retarda o previene, por ejemplo, del siguiente modo. Primero, el paciente se selecciona en base a la presencia de autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD en la circulación. A continuación, se inyecta al paciente por vía intramuscular 0,05 mg/kg de una construcción plasmídica que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 1, que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica SGAD, SEC ID Nº 6, o que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 2, que codifica la proteína de no viral E3-GP19k, o que comprende una secuencia polinucleotídica, SEC ID Nº 3, que codifica \DeltaBCL-2. La inyección se repite semanalmente durante 3 semanas mientras se controla el nivel de autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD en circulación. El tratamiento finaliza cuando el nivel de autoanticuerpos anti-insulina y anti-GAD en circulación ha vuelto a la normalidad.
<110> Loma Linda University
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ESCHER, Alan P. 
\hskip1cm
Li, Fengchun 
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<120> Sustancias para Prevenir y Tratar Enfermedades Autoinmunes
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<130> 14102-1PCT
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\vskip0.400000\baselineskip
<140> a ceder
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 06-08-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/401.652
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 06-08-2003
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<160> 7
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<170> PatentIn versión 3.2
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<210> 1
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<211> 579
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<211> 492
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<212> ADN
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<213> Adenovirus humano de tipo 2
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2 
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<212> ADN
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3 
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<211> 619
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<212> ADN
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<213> Virus de la encefalomiocarditis
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4 
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5
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<213> Artificial
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<220>
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<223> forma secretada de GAD humana
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<400> 6
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7 
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<211> 1271
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<220>
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<223> forma secretada de la luciferasa de Renilla
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<400> 7
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9

Claims (11)

1. Construcción polinucleotídica para prevenir, retardar la aparición de o tratar diabetes de tipo I, que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica GAD secretada, también llamada sGAD, donde GAD significa Ácido Glutámico Descarboxilasa, como antígeno de diabetes de tipo I.
2. Construcción polinucleotídica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la construcción se usa cuando existen autoanticuerpos anti-insulina o anti-GAD o autoanticuerpos tanto anti-insulina como anti-GAD en un paciente.
3. Construcción polinucleotídica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la construcción se usa cuando existe hiperglucemia creciente en un paciente.
4. Construcción polinucleotídica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la construcción se usa cuando existe la presencia de glucosuria en un paciente.
5. Construcción polinucleotídica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la construcción se usa cuando existe predisposición genética a la diabetes de tipo 1 en un paciente.
6. Uso de una construcción polinucleotídica que comprende una secuencia polinucleotídica que codifica la proteína pro-apoptótica BAX y que codifica GAD secretada, también llamada sGAD como antígeno de diabetes de tipo I, para la fabricación de un medicamento para prevenir, retardar la aparición de o tratar la diabetes de tipo I.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de entre 0,5 mg y 5 mg.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de entre 1 mg y 4 mg.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el medicamento se fabrica en unidades de dosificación de entre 2,5 mg y 3 mg.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración intramuscular.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 donde el medicamento se fabrica en una forma adecuada para administración intravenosa.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60319103T2 (de) * 2002-08-06 2009-02-05 Loma Linda University, Loma Linda Substanzen zur vorbeugung und behandlung von autoimmunkrankheiten
WO2006047954A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Ziyi Cheng The method of obtaining and applying the materials for autoantigen immunological recognition
US20090191218A1 (en) 2005-05-11 2009-07-30 Fengchun Li DNA Vaccines And Methods For The Prevention Of Transplantation Rejection
US8778327B2 (en) 2005-05-11 2014-07-15 Loma Linda University Substances, compositions and methods for preventing and treating immune-mediated inflammatory disorders
EP2489729B1 (en) 2006-09-28 2015-02-25 Loma Linda University Apoptotic cell-mediated transfection of mammalian cells with interfering RNA
US8722915B2 (en) 2010-05-28 2014-05-13 Dow Corning Corporation Preparation of organohalosilanes
KR101839585B1 (ko) 2010-05-28 2018-03-16 다우 코닝 코포레이션 디오가노디할로실란의 제조 방법
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
EP2603520A4 (en) * 2010-08-10 2014-02-19 Ecole Polytech ERYTHROCYTE BINDING THERAPEUTICS
US8765090B2 (en) 2010-09-08 2014-07-01 Dow Corning Corporation Method for preparing a trihalosilane
USRE46657E1 (en) 2010-12-17 2018-01-02 Dow Corning Corporation Method of making a trihalosilane
US11680273B2 (en) 2011-09-23 2023-06-20 Loma Linda University Treatment of autoimmune diseases
DK2758074T3 (da) 2011-09-23 2020-07-27 Univ Loma Linda Bakteriestammer der udtrykker methylasegener og anvendelser deraf
JP2015524824A (ja) 2012-08-13 2015-08-27 ダウ コーニング コーポレーションＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 銅触媒上での２工程プロセスで水素、ハロシラン、及び有機ハロゲン化物を反応させることによって、オルガノハロシランを調製する方法
CN103116030A (zh) * 2013-01-30 2013-05-22 山东东兴生物科技股份有限公司 一种检测i型糖尿病自身免疫抗体试剂盒及其检测方法
CN105705507B (zh) 2013-11-12 2018-08-31 美国陶氏有机硅公司 制备卤代硅烷的方法
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
SG11201606761RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Ecole Polytecnique Federale De Lausanne Epfl Epfl Tto Glycotargeting therapeutics
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
JP6725510B2 (ja) 2014-12-18 2020-07-22 ダウ シリコーンズ コーポレーション アリール官能性シランの製造方法
WO2018232176A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
WO2019028503A1 (en) * 2017-08-07 2019-02-14 St Vincent's Institute Of Medical Research THERAPY OF DIABETES TYPE 1
EP3790577A4 (en) 2018-05-09 2022-04-27 The University of Chicago COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO IMMUNTOLERANCE
US20240016905A1 (en) * 2020-03-03 2024-01-18 Aditxt, Inc. Methods of treating hyperglycemia and suppressing onset of type 1 diabetes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691179A (en) * 1993-08-26 1997-11-25 Washington University Cell death regulators
US5700638A (en) * 1993-08-26 1997-12-23 Washington University Cell death regulator
CN1056380C (zh) * 1998-02-27 2000-09-13 中科院成都地奥制药公司 抑制人体恶性肿瘤生长的反义寡核苷酸
US6645490B2 (en) * 1998-03-02 2003-11-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Chimeric proteins with cell-targeting specificity and apoptosis-inducing activities
JP2000236100A (ja) * 1999-02-17 2000-08-29 Sanyo Electric Co Ltd 半導体素子
AU773279B2 (en) * 1999-04-08 2004-05-20 Johns Hopkins University, The Antigen-specific induction of peripheral immune tolerance
CN1117098C (zh) * 1999-06-25 2003-08-06 北京金赛狮生物制药技术开发有限责任公司 针对囊依赖的淋巴细胞白血病基因的反义核酸的抑癌作用
DE60319103T2 (de) * 2002-08-06 2009-02-05 Loma Linda University, Loma Linda Substanzen zur vorbeugung und behandlung von autoimmunkrankheiten

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004034966A2 (en) 2004-04-29
JP2006513993A (ja) 2006-04-27
EP1626083B1 (en) 2006-11-02
US20050239729A1 (en) 2005-10-27
CA2649821A1 (en) 2004-04-29
EP1543109A4 (en) 2005-10-19
EP1543109B1 (en) 2008-02-13
CA2494888A1 (en) 2004-04-29
CA2653201C (en) 2011-11-08
DE60309513D1 (de) 2006-12-14
ATE344317T1 (de) 2006-11-15
AU2003296892A1 (en) 2004-05-04
US7381711B2 (en) 2008-06-03
CN101147807B (zh) 2010-05-26
ES2275253T3 (es) 2007-06-01
CN101057976A (zh) 2007-10-24
EP1626083A1 (en) 2006-02-15
JP4301567B2 (ja) 2009-07-22
EP1543109A2 (en) 2005-06-22
DE60319103T2 (de) 2009-02-05
DE60309513T2 (de) 2007-05-03
US20080171713A1 (en) 2008-07-17
CN1675353A (zh) 2005-09-28
AU2003296892B2 (en) 2006-01-05
CA2653201A1 (en) 2004-04-29
CN100389192C (zh) 2008-05-21
DE60309514T2 (de) 2007-05-10
CN101147807A (zh) 2008-03-26
US7638498B2 (en) 2009-12-29
ES2275254T3 (es) 2007-06-01
EP1624053A1 (en) 2006-02-08
CN101057976B (zh) 2010-05-26
DE60309514D1 (de) 2006-12-14
DE60319103D1 (de) 2008-03-27
JP5555431B2 (ja) 2014-07-23
JP5123226B2 (ja) 2013-01-23
EP1624053B1 (en) 2006-11-02
US20080171714A1 (en) 2008-07-17
JP2009149664A (ja) 2009-07-09
JP2009143945A (ja) 2009-07-02
ATE386104T1 (de) 2008-03-15
CA2649821C (en) 2016-09-20
WO2004034966A3 (en) 2004-07-08
CA2494888C (en) 2009-03-31
ATE344316T1 (de) 2006-11-15

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