ES2275279T3 - Procedimiento para la produccion de fluorometilhexafluoroisopropileter. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE UN ANESTESICO DE SEVOFLURANO, QUE CONSISTE EN HACER REACCIONAR ALCOHOL DE HEXAFLUOROISOPROPILO CON BIS(FLUOROMETIL)ETER PRACTICAMENTE PURO. EL BIS(FLUOROMETIL)ETER SE OBTIENE PRINCIPALMENTE MEDIANTE LA REACCION DE FORMALDEHIDO CON FLUORURO DE HIDROGENO.
Description
Procedimiento para la producción de
fluorometilhexafluoroisopropiléter.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la producción de fluorometilhexafluoroisopropiléter de fórmula
CH_{2}FOCH(CF_{3})_{2} que es el anestésico
"Sevoflurano".
Se han propuesto varios procedimientos para la
producción de Sevoflurano incluyendo la reacción de alcohol
hexafluoroisopropílico, (CF_{3})_{2}CHOH, con
formaldehído y fluoruro de hidrógeno. Comprendiendo tal
procedimiento la adición de de alcohol hexafluoroisopropílico a una
mezcla de paraformaldehído y fluoruro de hidrógeno más ácido
sulfúrico suficiente para secuestrar la mayoría del agua formada a
una temperatura por encima de 57ºC se describe en el documento US
4.250.334. Un procedimiento similar que comprende la mezcla de de
alcohol hexafluoroisopropílico, formaldehído, fluoruro de hidrógeno
y un agente deshidratante tal como ácido sulfúrico se describe en
el documento US 4.469.898.
Un procedimiento para producir un
alfa-fluoroéter tal como y que incluye Sevoflurano
se describe en la publicación de patente internacional Nº WO
93/12057, comprendiendo el procedimiento un aldehído no enolizable
tal como formaldehído con fluoruro de hidrógeno para formar un
intermedio y hacer reaccionar el intermedio con un alcohol tal como
de alcohol hexafluoroisopropílico para formar un alfafluoroéter tal
como Sevoflurano. La producción de de Sevoflurano mediante la
adición de alcohol hexafluoroisopropílico a la mezcla de reacción
derivada de trioxano (como la fuente de formaldehído) y fluoruro de
hidrógeno y que contiene el intermedio bis(fluorometil)éter
se describe en el ejemplo 19.
Como se describe en el documento WO 93/12057,
los productos de reacción obtenidos en el ejemplo 19 que comprende
principalmente alcohol hexafluoroisopropílico (72% mediante análisis
espectroscópico de masas) y bis (fluorometil)éter sin reaccionar
(22%) y el rendimiento de Sevofluorano era solamente 4,9%. Este
rendimiento muy bajo de Sevofluorano hace el procedimiento no
adecuado o como mucho apenas adecuado para lamaplicación industrial
incluso con recuperación y reciclo de alcohol
hexafluoroisopropílico sin reaccionar y
bis(fluorometil)éter.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de la separación del intermedio
bis(fluorometil)éter a partir de la mezcla de reacción antes
de la adición del alcohol hexafluoroisopropílico da como resultado
un procedimiento en el que Sevoflurano se obtiene con alto
rendimiento y en particular se puede obtener como el producto
principal en la reacción.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un procedimiento para la producción de
fluorometilhexafluoroisopropiléter (Sevoflurano) que comprende
hacer reaccionar esencialmente bis(fluorometil)éter puro con
alcohol hexafluoroisopropílico en presencia de un ácido y recuperar
el fluorometilhexafluoroisopropiléter resultante a partir de los
productos de reacción.
El bis(fluorometil)éter se produce
convenientemente y preferiblemente producido mediante la reacción de
formaldehído o una fuente de formaldehído con fluoruro de hidrógeno
y de acuerdo con una realización particular de la invención se
proporciona un procedimiento para la producción de
fluorometilhexafluoroisopropiléter que comprende hacer reaccionar
formaldehído con fluoruro de hidrógeno para producir una mezcla de
reacción que contiene bis(fluorometil)éter, separando
bis(fluorometil)éter a partir de la mezcla de reacción,
haciendo reaccionar el bis(fluorometil)éter esencialmente
puro resultante con alcohol hexafluoroisopropílico y recuperar el
fluorometilhexafluoroisopropiléter resultante a partir de los
productos de reacción.
La reacción entre el bis(fluorometil)éter
y el alcohol hexafluoroisopropílico convenientemente se lleva a
cabo a temperatura ambiente, es decir entre 20ºC y 30ºC y a presión
atmosférica, aunque si se desea se puede emplear presión
subatomosférica o superatmosférica y un intervalo de temperaturas de
entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. La reacción
preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un ácido tal como
ácido sulfúrico. Una ligera exotermia que da como resultado un
incremento de temperatura de la mezcla de reacción se puede
observar pero en general no existe una ventaja real en la aplicación
de calor a la mezcla de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo fácilmente
para dar como resultado la conversión completa del alcohol
hexafluoroisopropílico y con una selectividad aceptable para el
Sevoflurano deseado aunque una cantidad significativa, es decir 20%
o más del acetal (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}OCH_{2}F se
produce usualmente como un subproducto. Es una materia de mera
experimentación de rutina optimizar las condiciones de reacción para
maximizar el rendimiento de Sevoflurano y minimizar el rendimiento
de los subproductos tales como el acetal. Se obtiene una mezcla de
producto de reacción en el que Sevoflurano es el componente
principal con un rendimiento de al menos aproximadamente 55% y
preferiblemente aproximadamente 60% o más. Cuando se lleva a cabo la
reacción con conversión completa del alcohol hexafluoroisopropílico
obvia la necesidad de recuperar y reciclar el alcohol sin
reaccionar.
Las cantidades de bis(fluorometil)éter y
alcohol hexafluoroisopropílico usualmente será tal que la relación
molar del éter al alcohol está entre aproximadamente 0,5:1 a
aproximadamente 1,5:1. En general aproximadamente cantidades
equimolares de éter y alcohol o un exceso del éter se usará para
asegurar la conversión completa del alcohol. Sin embargo, se ha
observado que un gran exceso del éter es indeseable porque tiende a
dar como resultado en la formación de un precipitado de cristales
granulares (posiblemente debido a la polimerización de productos de
descomposición del éter) y los autores prefieren emplear una
relación molar de éter a alcohol de no más de aproximadamente
2:1.
Se conoce la separación, recuperación y
purificación de Sevoflurano a partir de las corrientes de producto
que lo contienen y cualquiera de los procedimientos conocidos se
puede usar en los procedimientos de la invención. Tales
procedimientos incluirán usualmente al menos una etapa de
destilación y usualmente incluirá una etapa de separación y
recuperación de cualquier bis(fluorometil)éter presente en
la corriente de producto. El éter recuperado a partir de la
corriente de producto se puede reciclar a la reacción con alcohol
hexafluoroisopropílico.
El procedimiento se puede operar como un
procedimiento por lotes o continuo o una combinación del mismos pero
preferiblemente se opera como un procedimiento continuo con reciclo
de bis(fluorometil)éter recuperado.
Como se establece en esta memoria descriptiva,
una realización preferida de la invención incluye la etapa de
producir el bis(fluorometil)éter mediante la reacción de
formaldehído (o una forma polimérica de formaldehído tal como
paraformaldehído o trioxano. Se puede emplear cualquiera de los
procedimientos conocidos para la producción del
bis(fluorometil)éter como la etapa de formación de éter de
esta realización de la presente invención. La producción de
bis(fluorometil)éter a partir de formaldehído y fluoruro de
hidrógeno se describe, por ejemplo, en la publicación de patente
europea Nº 518.506 y en las publicaciones de patente internacional
Nº WO 93/10070, WO 93/12057 y WO 93/22265. En la presente invención
los inventores prefieren especialmente emplear el procedimiento de
producción de éter descrito een la publicación de patente
internacional Nº WO 93/10070 que comprende hacer reaccionar
formaldehído con fluoruro de hidrógeno en una columna de destilación
de reacción a partir de la que el éter se recoge en forma
esencialmente pura y en particular esencialmente libre de agua.
La invención se ilustra pero no se limita de
ninguna forma mediante el siguiente ejemplo.
Ejemplo
Bis(fluorometil)éter (2 g) de pureza
aproximadamente 99% se mezcló con agitación en alcohol
hexafluoroisopropílico (4,1 g) a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y presión y se añadió ácido sulfúrico (1 ml
de ácido al 98%) a la mezcla. Se notó una ligera extotermia.
Después de 10 minutos, la mezcla se neutralizó mediante la adición
de hidróxido sódico y después se analizó mediante espectrometría de
masas de cromatografía de gas.
La composición de la mezcla del producto
determinada mediante análisis CG/EM era:
| % de edad de la mezcla | ||
| Sevofluorano | 59,7 | |
| Acetal | 21,6 | |
| Bis(fluorometil)éter | 17,1 | |
| Formiato de metilo | 1,6 | |
| \overline{100.0} |
Para propósitos de comparación la mezcla del
producto obtenida en el ejemplo 19 del documento WO 93/12057 se
determinó mediante análisis CG/EM que era:
| % de edad de la mezcla | |
| Sevofluorano | 4,9 |
| Acetal | 1,3 |
| Bis(fluorometil)éter | 22,2 |
| Hexafluoroisopropanol | 71,6 |
Claims (4)
1. Un procedimiento para la producción de
fluorometilhexafluoroisopropiléter que comprende hacer reaccionar
esencialmente puro bis(fluorometil)éter con alcohol
hexafluoroisopropílico en presencia de un ácido y recuperar el
fluorometilhexafluoroisopropiléter resultante a partir de los
productos de reacción.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
que comprende hacer reaccionar formaldehído con fluoruro de
hidrógeno para producir una mezcal de reacción que contiene
bis(fluorometil)éter, separando esencialmente
bis(fluorometil)éter puro de la mezcla de reacción y hacer
reaccionar el bis(fluorometil)éter esencialmente puro con
alcohol hexafluoroisopropílico.
3. Un procedimiento según cualquiera
reivindicación preferida en el que la relación molar de
bis(fluorometil)éter a alcohol hexafluoroisopropílico es 0,5
: 1 a 2 : 1.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el rendimiento de fluorometilhexafluoroisopropiléter es al
menos aproximadamente 55%.
Applications Claiming Priority (2)
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