JP2000503021A - フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルと反応させることからなるセボフルラン麻酔剤の製造方法。前記のビス（フルオロメチル）エーテルはホルムアルデヒドをフッ化水素と反応させることによって得られるのが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】 フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピル エーテルの製造方法 本発明は麻酔剤「セボフルラン」である式CH₂F・CH(CF₃)₂のフルオロメチルヘ キサフルオロイソプロピルエーテルの製造方法に関する。 ヘキサフルオロイソプロピルアルコール(CF₃)₂CHOHをホルムアルデヒド及びフ ッ化水素と反応させることを含めてセボフランを製造する幾つかの既知方法が提 案されている。57℃以上の温度で生成される水の大部分を鎮静化するのに十分な 硫酸に加えてパラホルムアルデヒドとフッ化水素との混合物にヘキサフルオロイ ソプロピルアルコールを添加することからなるかゝる１つの方法は米国特許第 4 ,250,334号に記載されている。ヘキサフルオロイソプロピルアルコールとホルム アルデヒドとフッ化水素と硫酸の如き脱水剤とを混合することからなる同様な方 法は米国特許第 4,469,898号に記載されている。 セボフルランの如きしかもこれを含めてアルファ−フルオロエーテルを製造す る方法は国際特許公開第WO93/12057号に記載されており、該方法はホルムアルデ ヒドの如き非エノール性アルデヒドをフッ化水素と反応させて中間体を形成し、 該中間体をヘキサフルオロイソプロピルアルコ−ルの如きアルコールと反応させ てセボフルオランの如きアルファーフルオロエーテルを形成するこ とからなる。トリオキサン（ホルムアルデヒドの供給源として）とフッ化水素と から誘導されしかも中間体のビス（フルオロメチル）エーテルを含有する反応混 合物にヘキサフルオロイソプロピルアルコールを添加することによりセボフルラ ンを製造することは実施例19に記載されている。 国際特許公開第WO93/12057号に記載される如く、実施例19で得られた反応生成 物は主として未反応のヘキサフルオロイソプロピルアルコール（質量分光分析に より７２％）と未反応のビス（フルオロメチル）エーテル（22％）とを含有して なり、セボフルランの収率はわずか 4.9％であった。このセボフルランのきわめ て低い収率は該方法を不適当とさせあるいは未反応のヘキサフルオロイソプロピ ルアルコールとビス（フルオロメチル）エーテルとの回収及び再循環を行った時 でさえ工業的応用に精々やっと適当であるに過ぎない。 本発明は、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの添加前に反応混合物から 中間体のビス（フルオロメチル）エーテルを分離するとセボフルランが高収率で 得られ特に反応の主要生成物として得られる方法が生起するという発見に基づく 。 本発明によると、本質的に純粋な（essentially pure）ビス（フルオロメチル ）エーテルをヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させ、得られるフル オロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを反応生成物か ら回収することからなる、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル 〔セボフルラン〕の製造方法が提供される。 前記のビス（フルオロメチル）エーテルはホルムアルデヒド又はホルムアルデ ヒドの供給源をフッ化水素と反応させることにより製造するのが都合良く且つ好 ましい。本発明の特定の具体例によると、ホルムアルデヒドをフッ化水素と反応 させてビス（フルオロメチル）エーテル含有反応混合物を調製し、本質的に純粋 なビス（フルオロメチル）エーテルを反応混合物から分離させ、得られる本質的 に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルをヘキサフルオロイソプロピルアルコ ールと反応させ、得られるフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル を反応生成物から回収することからなる。 ビス（フルオロメチル）エーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコールと の間の反応は室温で例えば20℃〜30℃で且つ大気圧で行なうのが都合良いが、然 るに所望ならば、大気圧以下の圧力又は大気圧以上の圧力及び約０℃〜約 100℃ の温度範囲を用い得る。該反応は硫酸の如き酸の存在下で行なうのが好ましい。 反応混合物の温度上昇で得られるわずかな発熱が見られるが、一般には反応混合 物に熱を印加するのに真の利点はない。 前記の反応は容易に実施されてヘキサフルオロイソプロピルアルコールの完全 な転化が得られ、しかも所望のセボフルラン生成物への満足な選択率が得られる が、かなりの量、例えば20％又はそれ以上のアセタール(CF₃)₂CHOCH₂OCH₂Fが副 生物として通常調製される。セボフルランの収率を最大とさせアセタールの如き 副生物の収率を最小とさせるのに反応条件を最適とするのは単なる定常実験の問 題である。セボフルランが少なくとも約55％の収率でしかも好ましくは約60％又 はそれ以上の収率での主成分である反応生成物の混合物が得られる。ヘキサフル オロイソプロピルアルコールを完全に転化させて反応を行なうと、未反応のアル コールを回収し且つ再循環させる必要性はなくなる。 ビス（フルオロメチル）エーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコールと の量は通常エーテルとアルコールとのモル比が約0.5：１乃至約1.5：１であるよ うなものである。一般に、大体等モル量のエーテルとアルコール又は過剰量のエ ーテルを用いてアルコールの完全な転化を確保する。然しながら、大過剰量のエ ーテルは顆粒状結晶（多分エーテルの分解生成物の重合に因る）の沈澱物を形成 する傾向がある点で大過剰量のエーテルは望ましくないことが見出された。従っ て約２：１より大きくないエーテルとアルコールとのモル比を用いるのが好まし い。 セボフルラン含有生成物流からセボフルランを分離し、回収し且つ精製するこ とは既知であり、該既知方法の何れかを本発明の方法で用い得る。かゝる方法は 通常少なくとも１つの蒸留工程を包含するものであり、通常生成 物流に存在する何れかのビス（フルオロメチル）エーテルを分離し且つ回収する 工程を包含するものである。生成物流から回収したエーテルはヘキサフルオロイ ソプロピルアルコールと共に反応に再循環させ得る。 本法は回分法又は連続法として又はこれらの組合せとして操作できるが、回収 したビス（フルオロメチル）エーテルを再循環させた連続法として操作するのが 好ましい。 前述した如く、本発明の好ましい具体例は、ホルムアルデヒド（又はパラホル ムアルデヒド又はトリオキサンの如き重合体形のホルムアルデヒド）をフッ化水 素と反応させることによってビス（フルオロメチル）エーテルを調製する工程を 包含する。ビス（フルオロメチル）エーテルを調製する既知方法の何れかを本発 明のこの具体例のエーテル調製工程として用い得る。 ホルムアルデヒドとフッ化水素とからビス（フルオロメチル）エーテルを調製 することは例えば欧州特許公開第 518,506号及び国際特許公開第WO93/10070号、 第WO93/12057号及び第WO93/22265号に記載されており、それらの技術内容も本発 明の一部を成すものとしてこゝに参照する。本発明においては、ホルムアルデヒ ドをフッ化水素と反応蒸留塔で反応させることからなり該蒸留塔からエーテルを 本質的に純粋な形でしかも特に水を本質的に含有しないエーテルを抜出す国際特 許公開第WO93/10070号に記載されたエーテル調製方法を用いるのが特に好ま しい。 本発明を次の実施例によって説明するが、これに限定されるものではない。実施例 大体99％の純度のビス（フルオロメチル）エーテル（２ｇ）を室温（約25℃） 及び大気圧で攪拌しながらヘキサフルオロイソプロピルアルコール（4.1ｇ）に 混入させ、硫酸（98％硫酸の１ml）を該混合物に添加した。わずかな発熱が認め られた。10分後に、水酸化ナトリウムを添加することにより該混合物を中和させ 、次いでガスクロマトグラフィー／質量分析法により分析した。 ＧＣ／ＭＳ分析により測定した生成物混合物の組成は次の通りであった： 混合物の％ セボフルラン 59.7 アセタール^* 21.6 ビス（フルオロメチル）エーテル 17.1 ギ酸メチル 1.6 100 比較の目的で国際特許公開第WO93/12057号の実施例19で得られた生成物混合物 をＧＣ／ＭＳにより測定すると次の通りであった： 混合物の％ セボフルラン 4.9 アセタール^* 1.3 ビス（フルオロメチル）エーテル 22.2 ヘキサフルオロイソプロパノール 71.6

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バージエス，レスリー イギリス国 ランコーン ダブリユエイ７ ５キユキユ，ポールサイド ロード １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルをヘキサフルオロイソプ ロピルアルコールと反応させ、得られるフルオロメチルヘキサフルオロイソプロ ピルエーテルを反応混合物から回収することからなる、フルオロメチルヘキサフ ルオロイソプロピルエーテルの製造方法。 ２．ホルムアルデヒドをフッ化水素と反応させてビス（フルオロメチル）エー テルを含有する反応混合物を製造し、本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エ ーテルを反応混合物から分離し、本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテ ルをヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させることからなる請求の範 囲１記載の方法。 ３．本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルを酸の存在下にヘキサフ ルオロイソプロピルアルコールと反応させる、請求の範囲１又は２記載の方法。 ４．ビス（フルオロメチル）エーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコー ルとのモル比は 0.5：１〜２：１である請求の範囲１〜３の何れかに記載の方法 。 ５．フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの収率は少なくとも 約55％である請求の範囲１〜４の何れかに記載の方法。