ES2275724T3 - Copoliester amidas y copoliester uretanos funcionales biodegradables y elastomeros. - Google Patents
Copoliester amidas y copoliester uretanos funcionales biodegradables y elastomeros. Download PDFInfo
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Abstract
Un polímero de fórmula (VII): en la que: m es aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 0, 9; p es aproximadamente 0, 9 hasta aproximadamente 0, 1; n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150; cada R1 es independientemente alquilo(C2-C20); cada R2 es independientemente hidrógeno, o aril(C6-C10)alquilo(C1-C6); cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), o aril(C6-C10)alquilo(C1-C6); y cada R4 es independientemente alquilo(C2-C20).
Description
Copoliéster amidas y copoliéster uretanos
funcionales biodegradables y elastómeros.
Aunque potencialmente ofrecen muchas ventajas
debido a su "naturaleza orgánica", los
poli(\alpha-aminoácidos) convencionales
poseen muchas propiedades físicas, químicas y de biodegradación no
deseables. Por ejemplo, las propiedades biológicas y materiales de
los poli(\alpha-aminoácidos) convencionales
no pueden variarse dentro de un amplio margen. Además, las síntesis
de muchos poli(\alpha-aminoácidos)
convencionales es difícil y costosa.
De acuerdo con ello, se ha concentrado una
considerable cantidad de atenciones sobre el reemplazo del
ligamiento amida (péptido) en los
poli(\alpha-aminoácidos) convencionales con
una diversidad de uniones no amida con el fin de proporcionar nuevos
sistemas polímeros que estén basados en
\alpha-aminoácidos. Una clase de polímeros
derivados de \alpha-aminoácidos son los
poliisopéptidos (también conocidos como
seudo-poli(aminoácidos)), los cuales
pertenecen a los polímeros de heterocadena del tipo XY. Usualmente,
los poliisopéptidos están formados mediante el ligamiento de
\alpha-aminoácidos trifuncionales en las cadenas
principales. Sin embargo, se han realizado relativamente pocos
intentos para sintetizar poliisopéptidos. Por ejemplo, Sekiguchi y
otros, han obtenido
poli-\beta-(\alpha-alquil-L-aspartato)
mediante la polimerización por apertura del anillo de
\beta-lactamas. Véanse,
Rodríguez-Galán, A. y otros, Makromol. Chem.,
Macromol. Symp., vol. 6, pág. 277, (1986) y Vives, J. y otros,
Makromol. Chem., Rapid Commun., vol. 10, (nº. 1), pág. 13,
(1989). Una característica limitante principal de los
poliisopéptidos es que las modificaciones estructurales están
limitadas únicamente a variaciones químicas en el resto
N-acilo del poliisopéptido. Este estrecho margen de
modificación química ha dado como resultado un estrecho margen no
deseado de propiedades materiales de estos polímeros.
Otra clase de polímeros derivados de
\alpha-aminoácidos son polímeros bioanálogos
basados en aminoácidos
(AABBPs), los cuales pertenecen a los polímeros de heterocadena XX-YY. Fundamentalmente, los AABBPs se obtienen mediante la policondensación de XX (un tipo de monómero que tiene dos grupos funcionales X) e YY (otro tipo de monómero que tiene dos grupos funcionales Y). Los AABBPs no son poliaminoácidos o seudo-poliaminoácidos puros, puesto que incluyen restos de otros tipos de monómeros (p. ej., ácidos dicarboxílicos y dioles).
(AABBPs), los cuales pertenecen a los polímeros de heterocadena XX-YY. Fundamentalmente, los AABBPs se obtienen mediante la policondensación de XX (un tipo de monómero que tiene dos grupos funcionales X) e YY (otro tipo de monómero que tiene dos grupos funcionales Y). Los AABBPs no son poliaminoácidos o seudo-poliaminoácidos puros, puesto que incluyen restos de otros tipos de monómeros (p. ej., ácidos dicarboxílicos y dioles).
Una clase de AABBPs son los poli(éster ureas)
(PEUs), los cuales se preparan a partir de monómeros
bis-\alpha-aminoacil diol. El
primer intento de usar
bis-\alpha-aminoacil(fenilalanil)
diol para la preparación de polímeros
semi-fisológicos, bioabsorbibles, similar al
poli(éster urea), fue realizado por Huang y otros. Huang, S.J. y
otros, J. Appl. Polym. Sci., vol. 23, (nº. 2), pág. 429,
(1979). Únicamente pudieron prepararse por esta vía PEUs de bajo
peso molecualr, conteniendo propiedades materiales limitadas.
Igualmente, Lipatova y otros, han sintetizado
poli(éster uretano ureas) semi-fisiológicas a partir
de bis-L-fenilalanil dioles, dioles,
y diisocianatos. Lipotova, T.E. y otros, Dokl. Akad. Nauk.
SSSR, vol. 251, (nº. 2), pág. 368, (1980) y Gladyr, I.I. y
otros, Vysokomol. Soed., vol. 31B, (nº. 3), pág. 196, (1989).
Sin embargo, no se aporta información sobre la síntesis del material
de partida (p. ej., \alpha-diamino diésteres).
Yoneyama y otros, han reportado la síntesis de
PEUs semi-fisiológicos de alto peso molecualr
mediante la interacción de
\alpha-diamino-diésteres libres
con diisocianatos no fisiológicos. Yoneyama, M. y otros, Polym.
Prepr. Jpn., vol. 43, (nº. 1), pág. 177, (1994). Contrariamente
a Huang y otros (Huang, S.J. y otros, J. Appl. Polym. Sci.,
vol. 23, (nº. 2), pág. 429, (1979)), en algunos casos se obtuvieron
PEUs de alto peso molecular. A la vista de estos datos preliminares,
sigue existiendo una necesidad creciente de nuevos polímeros basados
en \alpha-aminoácidos que posean un amplio margen
de propiedades físicas, químicas y de biodegradación.
La presente invención proporciona polímeros que
están basados en \alpha-aminoácidos. En contraste
con los poli(\alpha-aminoácidos)
convencionales, los polímeros de la presente invención (p. ej.,
copoliéster amidas y copoliéster uretanos funcionales, elastómeros)
poseen propiedades físicas, químicas y de biodegradación ventajosas.
Por ejemplo, los polímeros de la presente invención poseen
propiedades de biodegradación adecuadas (por ciento de pérdida de
peso) bajo condiciones variantes (véase, Tabla III). La hidrólisis
de los polímeros puede ser catalizada por hidrolasas (p. ej.,
tripsina, \alpha-quimotripsina, lipasa, etc.).
Como tales, los polímeros pueden usarse como vehículos para la
inmovilización covalente (unión) de diversos medicamentos y otras
substancias bioactivas. Además, las proporciones de biodegradación
catalizadas por enzima del polímero de la presente invención pueden
cambiarse variando la composición del polímero (p. ej., relación
l/p) y/o la naturaleza de los grupos funcionales (p. ej.,
ácidos dicarboxílicos, dioles, o
\alpha-aminoácidos).
\newpage
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{1} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
cada R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
que comprende una o más subunidades de la
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
y una o más subunidades de la
fórmula
(II):
en la
que:
el número combinado de subunidades (I) y (II) es
aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150.
Específicamente, cada R^{1} puede ser
independientemente (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{8},
o (CH_{2})_{12}; R^{2} puede ser independientemente
hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser independientemente
iso-butilo o bencilo; y R^{4} puede ser independientemente
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}.
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (VII):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{1} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
cada R^{2} es independientemente hidrógeno o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
cada R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}).
Específicamente, cada R^{1} puede ser
independientemente (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{8},
o (CH_{2})_{12}; cada R^{2} puede ser
independientemente hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser
independientemente iso-butilo o bencilo; cada R^{4} puede
ser independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}; p/(p+m) puede ser aproximadamente 0,9
hasta aproximadamente 0,1; y m/(p+m) puede ser aproximadamente 0,1
hasta aproximadamente 0,9.
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (VII) formado a partir de una cantidad de uno o
más compuestos de fórmula (III):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}); o una sal
adecuada del mismo; y una cantidad de uno o más compuestos de
fórmula (IV):
en la
que:
R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
o una sal adecuada del mismo; y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}); y
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}), opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi.
Específicamente, R^{1} puede ser
independientemente (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{8},
o (CH_{2})_{12}; R^{2} puede ser independientemente
hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser independientemente
iso-butilo o bencilo; R^{4} puede ser independientemente
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}; cada R^{5}
puede ser independientemente p-nitrofenilo; el
compuesto de fórmula (III) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster; el compuesto de fórmula (IV) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster; y el compuesto de fórmula (V)
puede ser adipato de
di-p-nitrofenilo, sebacinato de
di-p-nitrofenilo, o
dodecildicarboxilato de
di-p-nitrofenilo.
La presente invención proporciona igualmente un
procedimiento para la preparación de un polímero de fórmula
(VII):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{1} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
cada R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
que comprende la puesta en contacto de una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (III):
o una sal adecuada del mismo;
y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(IV):
o una sal adecuada del mismo;
y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(V):
en la
que:
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}), opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi;
bajo condiciones adecuadas para proporcionar el
polímero de fórmula (VII).
Específicamente, cada R^{1} puede ser
independientemente (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{8},
o (CH_{2})_{12}; cada R^{2} puede ser
independientemente hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser
independientemente iso-butilo o bencilo; cada R^{4} puede
ser independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}; cada R^{5} puede ser
p-nitrofenilo; el compuesto de fórmula (III) puede
ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster; el compuesto de fórmula (IV) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster; el compuesto de fórmula (V)
puede ser adipato de
di-p-nitrofenilo, sebacinato de
di-p-nitrofenilo, o
dodecildicarboxilato de
di-p-nitrofenilo; p/(p+m) puede ser
aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1; y m/(p+m) puede ser
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9. La puesta en contacto
puede llevarse a cabo en la presencia de una base, en donde la base
puede ser trietilamina. Igualmente, la puesta en contacto puede
llevarse a cabo en la presencia de un disolvente, en donde el
disolvente puede ser N,N-dimetilacetamida. La puesta
en contacto puede llevarse a cabo también a una temperatura de
aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC. Preferiblemente,
la puesta en contacto puede suceder durante aproximadamente 10 horas
hasta aproximadamente 24 horas. El polímero de fórmula (VII) puede
igualmente, opcionalmente, ser purificado.
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (XI):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}); y
cada R^{6} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquile-no(C_{2}-C_{20});
que comprende una o más subunidades de la
fórmula (VIII):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
R^{6} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquileno(C_{2}-C_{20});
y
uno o más substituyentes de la fórmula (IX):
en la
que:
el número total de subunidades (VIII) y (IV) es
aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150;
R^{2} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}).
Específicamente, R^{2} puede ser
independientemente hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser
independientemente iso-butilo o bencilo; R^{4} puede ser
independientemente (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}; y R^{6} puede
ser independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}.
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (XI):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}); y
cada R^{6} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquileno(C_{2}-C_{20}).
Específicamente, cada R^{2} puede ser
independientemente hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser
independientemente iso-butilo o bencilo; cada R^{4} puede
ser independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}; cada R^{6} puede ser independientemente
(CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2};
p/(p+m) puede ser aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1; y
m/(p+m) puede ser aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9.
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (XI) formado a partir de una cantidad de uno o
más compuestos de fórmula (III):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}); o una sal
adecuada del mismo; y una cantidad de uno o más compuestos de
fórmula (IV):
en la
que:
R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
o una sal adecuada del mismo; y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(X):
en la
que:
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}) opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi; y
R^{6} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{08})alquileno(C_{2}-C_{20}).
Específicamente, R^{2} puede ser
independientemente hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser
independientemente iso-butilo o bencilo; R^{4} puede ser
independientemente (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}; cada R^{5}
puede ser independientemente p-nitrofenilo; R^{6}
puede ser independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2};
el compuesto de fórmula (III) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster; el compuesto de fórmula (IV) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster; el compuesto de fórmula (X)
puede ser
1,3-bis(4-nitrofenoxicarboniloxi)propano;
o
2,2'-bis-4-nitrofenoxicarboniloxi
etil éter; p/(p+m) puede ser aproximadamente 0,9 hasta
aproximadamente 0,1; y m/(p+m) puede ser aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 0,9.
La presente invención proporciona igualmente un
procedimiento para la preparación de un polímero de fórmula
(XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{4} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20});
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}) opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi; y
cada R^{6} es independientemente
alquileno(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquile-no(C_{2}-C_{20});
que comprende la puesta en contacto de una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal adecuada del mismo;
y
\newpage
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(IV):
o una sal adecuada del mismo;
y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(X):
bajo condiciones adecuadas para
proporcionar el polímero de fórmula
(XI).
Específicamente, cada R^{2} puede ser
independientemente hidrógeno o bencilo; cada R^{3} puede ser
independientemente iso-butilo o bencilo; cada R^{4} puede
ser independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}; cada R^{5} puede ser
p-nitrofenilo; cada R^{6} puede ser
independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2};
el compuesto de fórmula (III) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster; el compuesto de fórmula (IV) puede ser la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster; el compuesto de fórmula (X)
puede ser
1,3-bis(4-nitrofenoxicarboniloxi)propano;
o
2,2'-bis-4-nitrofenoxicarboniloxi
etil éter; p/(p+m) puede ser aproximadamente 0,9 hasta
aproximadamente 0,1; y m/(p+m) puede ser aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 0,9. La puesta en contacto puede llevarse a cabo en
presencia de una base, en donde la base puede ser trietilamina. La
puesta en contacto puede llevarse a cabo en presencia de un
disolvente, en donde el disolvente puede ser
N,N-dimetilacetamida. La puesta en contacto puede
llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta
aproximadamente 100ºC. La puesta en contacto puede suceder durante
aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas. Además, el
polímero de fórmula (XI) puede opcionalmente ser purificado.
La biodegradación de los copoliéster amidas y
copoliéster uretanos de la presente invención, perimte el suministro
de \alpha-aminoácidos esenciales a sitios diana
(p. ej., para facilitar la reparación de heridas de tejidos
lesionados). Además, los polímeros de la presente invención pueden
usarse para la unión de radicales iminoxilo libres con el fin de
suprimir la proliferación de células inconsolables, y heparina o
hirudina para incrementar la hemocompatibilidad. Estos polímeros
modificados pueden usarse para recubrir "stents" con el fin de
suprimir la restenosis. Además, los polímeros de la presente
invención pueden usarse como poliácidos para la aplicación en
ginecología como agentes contraceptivos impregnados, p. ej., para la
liberación controlada de gluconato ferroso y similares. Más aún, los
polímeros de la presente invención pueden usarse como poliácidos
para la unión de compuestos insaturados, p. ej., alil amina o alil
alcohol, con el fin de obtener polímeros biodegradables
foto-curables y reticulables. Los presentes
polímeros pueden reticularse con otros polímeros que contengan
dobles enlaces con el fin de crear materiales
híbridos.
híbridos.
Las propiedades biológicas y materiales de los
polímeros de la presente invención pueden variarse dentro de un
amplio margen, dado que los polímeros pueden formarse a partir de
materiales de partida que tienen grupos funcionales variables (p.
ej., ácidos dicarboxílicos, dioles, y
\alpha-aminoácidos). Véanse, p. ej., los Ejemplos
1-22. Al contrario de los
poli(\alpha-aminoácidos) convencionales,
los copoliéster amidas y copoliéster uretanos funcionales,
elastómeros, de la presente invención pueden obtenerse con altos
rendimientos. Véase, Tabla III. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden prepararse con rendimientos de hasta
aproximadamente 97%. Además, las condiciones de reacción usadas para
preparar los polímeros de la presente invención son relativamente
simples y los reactivos son relativamente económicos.
La presente invención proporciona igualmente un
polímero de fórmula (VII) que está ligado a uno o más medicamentos.
La presente invención proporciona igualmente un polímero de fórmula
(XI) que está ligado a uno o más medicamentos. Un resto del polímero
puede estar ligado directamente a un resto del medicamento. El resto
del polímero puede estar ligado directamente al resto del
medicamento a través de un enlace amida, éster, éter, amino, cetona,
tioéter, sulfinilo, sulfonilo, disulfuro, o uno directo. El resto
del polímero puede estar ligado directamente al resto del
medicamento a través de uno de los enlaces siguientes:
-N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-,
-C(=O)O-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o
C-C; en donde cada R es independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Un resto del polímero puede estar ligado a un
resto del medicamento, a través de un ligador. El ligador puede
separar el resto del polímero y el resto del medicamento por una
longitud de aproximadamente 5 angstroms hasta aproximadamente 200
angstroms, inclusive. El resto del polímero puede ligarse al ligador
y el ligador puede ligarse al resto del medicamento,
independientemente, a través de un enlace amida, éster, éter, amino,
cetona, tioéter, sulfinilo, sulfonilo, disulfuro, o uno directo. El
resto del polímero puede ligarse al ligador y el ligador puede
ligarse al resto del medicamento, independientemente, a través de
uno de los enlaces siguientes: -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-,
-C(=O)O-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o C-C; en donde cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}). El ligador puede ser un radical divalente de la fórmula W-A-Q, en donde A es alquilo(C_{1}-C_{24}), alquenilo(C_{2}-C_{24}), alquinilo(C_{2}-C_{24}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o arilo(C_{6}-C_{10}), en donde W y Q son cada uno independientemente -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, C(=O)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}). El ligador puede ser un radical 1,\omega-divalente formado a partir de un péptido o un aminoácido. El péptido puede comprender 2 hasta aproximadamente 25 aminoácidos. El péptido puede ser poli-L-lisina, ácido poli-L-glutámico, ácido poli-L-aspártico, poli-L-histidina, poli-L-ornitina, poli-L-serina, poli-L-treonina, poli-L-tirosina, poli-L-leucina, poli-L-lisina-L-fenilalanina, poli-L-arginina, o poli-L-lisina-L-tirosina.
-C(=O)O-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o C-C; en donde cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}). El ligador puede ser un radical divalente de la fórmula W-A-Q, en donde A es alquilo(C_{1}-C_{24}), alquenilo(C_{2}-C_{24}), alquinilo(C_{2}-C_{24}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o arilo(C_{6}-C_{10}), en donde W y Q son cada uno independientemente -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, C(=O)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}). El ligador puede ser un radical 1,\omega-divalente formado a partir de un péptido o un aminoácido. El péptido puede comprender 2 hasta aproximadamente 25 aminoácidos. El péptido puede ser poli-L-lisina, ácido poli-L-glutámico, ácido poli-L-aspártico, poli-L-histidina, poli-L-ornitina, poli-L-serina, poli-L-treonina, poli-L-tirosina, poli-L-leucina, poli-L-lisina-L-fenilalanina, poli-L-arginina, o poli-L-lisina-L-tirosina.
El uno o más medicamentos pueden ser cada uno
independientemente: un polinucleótido, polipéptido, oligonucleótido,
agente para terapia de genes, análogo nucleótido, análogo
nucleósido, ácido polinucléico trampa, anticuerpo terapéutico,
abciximab, agente anti-inflamatorio, modificador de
la sangre, agente anti-plaquetas, agente
anti-coagulación, agente inmunosupresor, agente
anti-neoplásico, agente anti-cáncer,
agente anti-proliferación de células, o agente de
liberación de óxido nítrico.
La presente invención proporciona igualmente una
formulación que comprende un polímero de fórmula (VII) y uno o más
medicamentos. La presente invención proporciona igualmente una
formulación que comprende un polímero de fórmula (XI) y uno o más
medicamentos. El uno o más medicamentos pueden ser cada uno
independientemente: un polinucleótido, polipéptido, oligonucleótido,
agente para terapia de genes, análogo nucleótido, análogo
nucleósido, ácido polinucléico trampa, anticuerpo terapéutico,
abciximab, agente anti-inflamatorio, modificador de
la sangre, agente anti-plaquetas, agente
anti-coagulación, agente inmunosupresor, agente
anti-neoplásico, agente
anti-cáncer, agente
anti-proliferación de células, o agente de
liberación de óxido nítrico.
La presente invención proporciona igualmente un
procedimiento de uso de un polímero de la presente invención para
uso como un artículo médico, un compuesto farmacéutico, un vehículo
para inmovilización covalente de un medicamento, o una substancia
bioactiva.
Salvo que se describa lo contrario, se usan las
siguientes definiciones: halo puede ser cloro, fluoro, bromo o yodo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, etc., indican tanto grupos rectos
como ramificados; sin embargo, la referencia a un radical individual
tal como "propilo" abarca únicamente el radical de cadena
recta, siendo específicamente mencionado como "isopropilo" un
isómero de cadena ramificada.
Los expertos en la técnica comprenderán que los
compuestos de la invención que tienen un centro quiral puedan
existir y ser aislados en formas racémicas y activas ópticamente.
Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se da por entendido
que la presente invención abarca toda forma racémica, ópticamente
activa, polimórfica, o estereoisómera, o mezclas de las mismas, de
un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles aquí
descritas, siendo bien conocida en la técnica la forma de preparar
formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la
forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante
síntesis a partir de materiales de partida activos ópticamente,
mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica
usando una fase estacionaria quiral).
El término "alquilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburo saturada no ramificada o ramificada
monoradical, conteniendo, preferiblemente, desde 1 hasta 40 átomos
de carbono, más preferiblemente 1 hasta 10 átomos de carbono, e
incluso más preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono. Este
término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y
similares. Tal como se usa aquí, "alquilo" incluye "alquilo
substituido", el cual se refiere a un grupo alquilo tal como se
ha definido anteriormente, conteniendo desde 1 hasta 8
substituyentes, preferiblemente 1 hasta 5 substituyentes, y más
preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes, seleccionados entre el
grupo que consiste en alcoxi, cicloalquilo, acilo, amino, azido,
ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, tiol, arilo,
heteroarilo, heterocíclico, y nitro.
El término "alcarilo" se refiere a los
grupos -alquileno-arilo y -alquileno
substituido-arilo en donde alquileno, alquileno
substituido y arilo son tal como se definen aquí. Dichos grupos
alcarilo se ejemplican mediante bencilo, fenetilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos
alquilo-O-, alquenilo-O-,
cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-,
y alquinilo-O-, en donde alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, y alquinilo son tal como se definen
aquí. Los grupos alcoxi preferidos son alquilo-O- e
incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi,
sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi, y similares. Tal como se usa
aquí, "alcoxi" incluye "alcoxi substituido", el cual se
refiere a los grupos alquilo substituido-O-,
alquenilo substituido-O-, cicloalquilo
substituido-O-, cicloalquenilo
substituido-O-, y alquinilo
substituido-O-, en donde alquilo substituido,
alquenilo substituido, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo
substituido, y alquinilo substituido son tal como se definen
aquí.
El término "alquenilo" se refiere a un
monoradical de un grupo hidrocarburo no saturado no ramificado o
ramificado, conteniendo, preferiblemente, desde 2 hasta 40 átomos de
carbono, más preferiblemente 2 hasta 10 átomos de carbono, e incluso
más preferiblemente 2 hasta 6 átomos de carbono y teniendo al menos
1 y preferiblemente desde 1-6 sitios de insaturación
vinilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo
(-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
iso-propenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}), y similares.
Tal como se usa aquí, "alquenilo" incluye "alquenilo
substituido", el cual se refiere a un grupo alquenilo tal como se
ha definido anteriormente, conteniendo desde 1 hasta 5
substituyentes, y preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes,
seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxi
substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
substituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi substituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo
substituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo substituido,
-SO_{2}-arilo y -SO_{2}-
heteroarilo.
heteroarilo.
El término "alquinilo" se refiere a un
monoradical de un hidrocarburo no saturado, conteniendo
prefeiblemente, desde 2 hasta 40 átomos de carbono, más
preferiblemente 2 hasta 20 átomos de carbono, e incluso más
preferiblemente 2 hasta 6 átomos de carbono y teniendo al menos 1 y
preferiblemente desde 1-6 sitios de insaturación
acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen
etinilo (-CH\equivCH), propargilo (-CH_{2}CH\equivCH) y
similares. Tal como se usa aquí, "alquinilo" incluye
"alquinilo substituido", el cual se refiere a un grupo
alquinilo tal como se ha definido anteriormente, conteniendo desde 1
hasta 5 substituyentes, y preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes,
seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxi
substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
substituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
substituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo
substituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo substituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos
HC(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo
substituido-C(O)-,
cicloalquiloC(O)-,
cicloalquilo substituido-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo substituido-C(O)-, arilo-C(O)-, heteroarilo-
C(O)-, y heterocíclico-C(O)-, en donde alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, ciclalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen aquí.
cicloalquilo substituido-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo substituido-C(O)-, arilo-C(O)-, heteroarilo-
C(O)-, y heterocíclico-C(O)-, en donde alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, ciclalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se definen aquí.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático no saturado de desde 6 hasta 20 átomos de
carbono, conteniendo un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples
anillos condensados (fusionados), en donde al menos un anillo es
aromático (p. ej., naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo, o
antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y
similares.
Salvo que de algún modo esté restringida por la
definición para el substituyente arilo, dichos grupos arilo pueden
opcionalmente ser substituidos con desde 1 hasta 5 substituyentes,
preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes, seleccionados entre el
grupo que consiste en hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi,
alquenilo, alquinilo, ciclaquilo, arilo, azido, carboxi, ciano,
halo, nitro, heteroarilo, heterocíclico, sulfonamida. Los
substituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo,
ciano, nitro, y trihalometilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "cicloalquilo" se refiere a
grupos alquilo cíclicos desde 3 hasta 20 átomos de carbono,
conteniendo un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados.
Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras
de un único anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos tal
como adamantilo, y similares. Tal como se usa aquí,
"cicloalquilo" incluye "cicloalquilo substituido", el cual
se refiere a grupos cicloalquilo conteniendo desde 1 hasta 5
substituyentes, y preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes,
seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, cicloalquilo,
acilo, amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, carboxi,
tiol, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y nitro.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" se refiere a alquilo tal como
se define aquí, substituido por 1-4 grupos tal como
se definen aquí, los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Los
grupos haloalquilo representativos incluyen, a modo de ejmplo,
trifluorometilo, 3-fluorododecilo,
12,12,12-trifluorododecilo,
2-bromooctilo,
3-bromo-6-clorofenilo,
y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático de desde 1 hasta 15 átomos de carbono y 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro
de al menos un anillo (si es que existe más de un anillo).
Salvo que de algún modo esté restringida por la
definción para el substituyente heteroarilo, dichos grupos
heteroarilo pueden opcionalmente ser substituidos con 1 hasta 5
substituyentes, preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes,
seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, tiol, acilo,
alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, ciclaquilo, alcarilo, arilo,
azido, carboxi, ciano, halo, nitro, heteroarilo, y heterocíclico.
Los substituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo,
ciano, nitro, y trihalometilo. Dichos grupos heteroarilo pueden
tener un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples
anillos condensados (p. ej., indolicinilo o benzotienilo). Los
heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" se refiere a un grupo no saturado o saturado,
monoradical, conteniendo un único anillo o múltiples anillos
condensados, desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 10
heteroátomos, preferiblemente 1 hasta 4 heteroátomos, seleccionados
entre nitrógeno, azufre, fósforo, y/o oxígeno, dentro del
anillo.
Salvo que de algún modo esté restringida por la
definición para el substituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden opcionalmente ser substituidos con 1 hasta 5,
y preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes, seleccionados entre el
grupo que consiste en alcoxi, cicloalquilo, acilo, amino, azido,
ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, carboxi, tiol, arilo, y
heterocíclico. Dichos grupos heterocíclicos pueden tener un único
anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos
preferidos incluyen morfolino, piperidinilo, y similares.
Los ejemplos de heteroarilos y heterociclos de
nitrógeno incluyen, pero sin limitarse a ellos, pirrol, imidazol,
pirazol, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, indolicina,
isoindol, indol, indazol, purina, quinolicina, isoquinoleína,
quinoleína, ftalacina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenacina, isoxazol, fenoxacina,
fenotiacina, imidazolina, piperidina, piperacina, indolina,
morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y similares, así como
heterociclos que contienen N-alcoxi-
nitrógeno.
nitrógeno.
El término "grupo sacárido" se refiere a un
monoradical sacárido oxidado, reducido o substituido, covalentemente
unido al glucopéptido u otro compuesto mediante cualquier átomo del
resto sacárido, preferiblemente mediante el átomo de carbono
aglucón. El término incluye grupos sacáridos que contienen amino.
Los sacáridos representativos incluyen, a modo de ilustración,
hexosas tal como D-glucosa,
D-mannosa, D-xilosa,
D-galactosa, vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
D-glucamina,
N-metil-D-gluca-mina,
ácido D-glucurónico,
N-acetil-D-glucosamina,
N-acetil-D-galactosamina,
ácido siálico, ácido idurónico, L-fucosa, y
similares; pentosas tal como D-ribosa o
D-arabinosa; cetosas tal
comoD-ribulosa o D-fructosa;
disacáridos tal como
2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
sacarosa, lactosa, o maltosa; derivados tales como acetales, aminas,
azúcares acilados, sulfatados y fosforilados; oligosacáridos
conteniendo desde 2 hasta 10 unidades sacáridas. Para los fines de
esta definición, estos sacáridos se referencian usando la
nomenclatura de tres letras convencional y los sacáridos pueden
estar o bien en su forma abierta o bien, preferiblemente, en su
forma piranosa. El "grupo sacárido" incluye el "grupo
sacárido conteniendo amino" o "amino sacárido", el cual se
refiere a un grupo sacárido conteniendo un substituyente amino. Los
sacáridos conteniendo amino representativos incluyen
L-vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
N-metil-D-glucamina
y similares.
El término "estereoisómero" relacionado con
un compuesto dado, es bien conocido en la técnica, y se refiere a
otro compuesto que tiene la misma fórmula molecular, en donde los
átomos que componen el otro compuesto difieren en la forma en que
están orientados en el espacio, pero en donde los átomos en el otro
compuesto son iguales a los átomos en el compuesto dado con respecto
a cuales átomos están unidos a cuales otros átomos (p. ej., un
enantiómero, un diastereómero, o un isómero geométrico). Véase, por
ejemplo, Morrison and Boyde Organic Chemistry, Allyn and
Bacon Inc., Boston, Mass., 4^{th} ed., pág. 123, (1983).
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
Al igual que cualquiera de los grupos anteriores
que contienen uno o más substituyentes, se entiende, por supuesto,
que dichos grupos no contienen ninguna substitución o patrón de
substitución que sea impracticable estéricamente y/o no factible
sintéticamente. Además, los compuestos de esta invención incluyen
todos los isómeros estereoquímicos resultantes de la substitución de
estos compuestos.
La "ciclodextrina" se refiere a moléculas
cíclicas que contienen seis o más unidades
\alpha-D-glucopiranosa ligadas en
las posiciones 1,4 mediante enlaces \alpha tal como en amilosa. La
\beta-ciclodextrina o cicloheptaamilosa contiene
siete unidades
\alpha-D-glucopiranosa. Tal como
se usa aquí, el término "ciclodextrina" incluye igualmente
derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil y sulfobutil
éter ciclodextrinas, y otros. Dichos derivados se describen, por
ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.727.064 y 5.376.645.
Adicionalmente, la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y la
sulfobutil-\beta-ciclodextrina se
encuentran disponibles comercialmente. Una ciclodextrina preferida
es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
conteniendo un grado de substitución de desde aproximadamente
4,1-5,1 medido mediante FTIR. Una ciclodextrina de
este tipo se encuentra disponible de Cerestar (Hammond, Indiana,
USA), bajo el nombre Cavitron™ 82003.
Tal como se usa aquí, un "aminoácido" es un
resto aminoácido natural (p. ej., Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln,
Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp,
Tyr, y Val) en forma D o L, así como un resto aminoácido no natural
(p. ej., fosfoserina; fosfotreonina; fosfotirosina; hidroxiprolina;
gamma-carboxiglutamato; ácido hipúrico; ácido
octahidroindol-2-carboxílico;
estatina; ácido
1,2,3,4-tetrahridoisoquinoleíno-3-carboxílico;
penicilamina; ornitina; citrulina;
\alpha-metil-alanina;
para-benzoilfenilalanina; fenilglicina;
propargilglicina; sarcosina; y terc-butilglicina)
conteniendo una o más valencias abiertas. Igualmente, el término
comprende aminoácidos naturales y no naturales que portan grupos de
protección amino (p. ej., acetilo, acilo, trifluoroacetilo, o
benciloxicarbonilo), así como aminoácidos naturales y no naturales
protegidos en el carboxi con grupos de protección (p. ej., como un
(C_{1}-C_{6})alquil, fenil o bencil éster
o amida). Otros grupos de protección amino y carboxi adecuados son
conocidos por los expertos en la técnica (Véanse, por ejemplo, T.W.
Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis, Wiley, New
York, (1981); D. Voet, Biochemistry, Wiley, New York, (1990);
L. Stryer, Biochemistry, (3rd Ed.), W.H. Freeman and Co., New
York, (1975); J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions,
Mechanisms and Structure, (2^{nd} Ed.), McGraw Hill, New York,
(1977); F. Carey and R. Sundberg, Advanced Organic Chemistry,
Part B: Reactions and Synthesis, (2^{nd} Ed.), Plenum, New
York, (1977); y referencias en ellos citadas). De acuerdo con la
invención, el grupo de protección amino o carboxi puede comprender,
igualmente, un radionúclido no metálico (p. ej.,
Flúor-18, Yodo-123, o
Yodo-124).
Yodo-124).
El término "aminoácido" incluye alfa
aminoácidos y beta aminoácidos. Los alfa aminoácidos incluyen
monoaminoácidos monocarboxílicos, monoaminoácidos dicarboxílicos,
poliaminoácidos y aminoácidos heterocíclicos. Los ejemplos de
monoaminoácidos monocarboxílicos incluyen glicina,
alfa-fenilglicina, alfa-alanina,
serina, valina, norvalina, beta-mercaptovalina,
treonina, cisteína, leucina, isoleucina, norleucina,
N-metilleucina, beta-hidroxileucina,
metionina, fenilalanina, N-metilfenilalanina, ácido
pipecólico, sarcosina, selenocisteína, tirosina,
3,5-diyodotirosina, triyodotironina, y tiroxina. Los
ejemplos de monoaminoácidos y amidas dicarboxílicos incluyen ácido
aspártico, ácido beta-metil aspártico, ácido
glutámico, asparagina, ácido alfa-aminoadípico,
ácido 4-ceto-pipecólico, lantionina,
y glutamina. Los ejemplos de poliaminoácidos incluyen ornitina,
lisina, 6-N-metillisina,
5-hidroxilisina, desmosina, arginina y cisteína.
Los ejemplos de aminoácidos heterocíclicos incluyen prolina,
4-hidroxiprolina e histidina, y triptófano. Los
ejemplos de otros alfa aminoácidos son
gamma-carboxiglutamato y citrulina. Los beta
aminoácidos incluyen, por ejemplo, beta-alanina.
Tal como se usa aquí, un "péptido" es una
secuencia de 2 hasta 25 aminoácidos (p. ej., tal como se han
definido aquí anteriormente) o restos péptidos conteniendo una o más
valencias abiertas. La secuencia puede ser lineal o cíclica. Por
ejemplo, un péptido cíclico puede prepararse o puede resultar a
partir de la formación de puentes disulfuro entre dos restos
cisteína en una secuencia. Un péptido puede ligarse a través de la
terminación carboxi, la terminación amino, o a través de cualquier
otro punto conveniente de unión, tal como, por ejemplo, a través del
sulfuro de una cisteína. Los derivados péptidos pueden prepararse
tal como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.612.302;
4.853.371; y 4.684.620. Las secuencias péptidas específicamente
citadas aquí están escritas con la terminación amino a la izquierda
y la terminación carboxi a la derecha.
Los valores específicos y preferidos listados
más adelante para radicales, substituyentes, e intervalos, son
únicamente para ilustración; estos no excluyen otros valores
definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los
radicales y substituyentes.
Un valor específico para R^{1} es
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
Un valor específico para R^{2} es hidrógeno,
bencilo o fenetilo. Otro valor específico para R^{2} es
bencilo.
Un valor específico para R^{3} es
iso-butilo o bencilo.
Un valor específico para R^{4} es
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{6},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}.
Un valor específico para R^{5} es
p-nitrofenilo.
Un valor específico para R^{6} es
(CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}.
Un valor específico para m es aproximadamente
0,25 hasta aproximadamente 0,75.
Un valor específico para p es aproximadamente
0,75 hasta aproximadamente 0,25.
Un valor específico para n es aproximadamente 75
hasta aproximadamente 125.
Un valor específico para p/(p+m) es
aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 0,25.
Un valor específico para m/(p+m) es
aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 0,75.
Un valor específico para (p+m) es
aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 1,1. Otro valor específico
para (p+m) es aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1,25.
\newpage
Un grupo específico de compuestos de fórmula
(III) son las sales del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster:
en la
que:
cada R^{3} es independientemente
iso-butilo o bencilo; y
R^{4} es (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
Un grupo específico de compuestos de fórmula
(IV) son las sales del ácido
di-p-toluenosulfónico de Llisina
arilalquil ésteres:
en la
que:
R^{2} es bencilo o fenetilo. Más
específicamente, R^{2} puede ser bencilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula (V)
son compuestos de la fórmula:
en la
que:
R^{1} es (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}; y
R^{5} es p-nitrofenilo.
Por ejemplo, un grupo específico de compuestos
de fórmula (V) son adipato de
di-p-nitrofenilo, sebacinato de
di-p-nitrofenilo, y
dodecilcarboxilato de
di-p-nitrofenilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula (X)
son compuestos de la fórmula:
en la
que:
R^{5} es p-nitrofenilo; y
R^{6} es (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}.
Por ejemplo, un grupo específico de compuestos
de fórmula (X) son
1,3-bis(4-nitrofenoxicarboniloxi)
propano y
2,2'-bis-4-(nitrofenoxicarboniloxi)
etil éter.
En los casos en que los compuestos (p. ej.,
materiales de partida) son suficientemente básicos o ácidos para
formar sales básicas o ácidas no tóxicas, estables, los compuestos
pueden existir en forma de la sal aceptable. Los ejemplos de sales
aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con
ácidos que forman un anión aceptable, por ejemplo, tosilato,
metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato,
benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. Igualmente, pueden existir
sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato,
nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales aceptables pueden obtenerse usando
procedimientos estándar que son bien conocidos en la técnica, por
ejemplo mediante la reacción de un compuesto suficientemente básico
tal como una amina con un ácido adecuado se proporciona un anión
aceptable. Igualmente, pueden obtenerse sales de metal alcalino (por
ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por
ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Los procedimientos para la preparación de los
polímeros de la presente invención (p. ej., polímeros de fórmula
(VII) y polímeros de fórmula (XI)) se proporcionan como
realizaciones adicionales de la invención y se ilustran mediante los
procedimientos expuestos aquí más adelante, en los cuales los
significados de los radicales genéricos son tal como se han mostrado
anteriormente, salvo que se califiquen de otra manera.
Un polímero de fórmula (VII) puede incluir una o
más subunidades de fórmula (I) y una o más subunidades de fórmula
(II). Como tal, un polímero de fórmula (VII) puede prepararse a
partir de un compuesto de fórmula (III), a partir de un compuesto de
fórmula (IV), y a partir de un compuesto de fórmula (V).
Específicamente, un polímero de fórmula (VII) puede puede prepararse
mediante la puesta en contacto de un compuesto de fórmula (III), un
compuesto de fórmula (IV), y un compuesto de fórmula (V), bajo
condiciones adecuadas para proporcionar un polímero de fórmula
(VII).
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (V)
pueden ponerse en contacto en presencia de un disolvente. Puede
usarse cualquier disolvente adecuado. Cuando los compuestos de
fórmula (III), (IV), y (V) se han puesto en contacto en presencia de
un disolvente, los compuestos de fórmula (III), (IV), y (V) son,
preferiblemente, solubles en el disolvente. Un ejemplo de disolvente
adecuado es N,N-dimetilacetamida.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (V)
pueden ponerse en contacto en presencia de una base. Puede usarse
cualquier base adecuada. Cuando los compuestos de fórmula (III),
(IV), y (V) se han puesto en contacto en presencia de una base,
preferiblemente, la base ajustará el pH inicial de la mezcla de
reacción (es decir, la solución que incluye los compuestos de
fórmula (III), (IV), y (V)) por encima de aproximadamente 7. La base
es útil para proporcionar las aminas libres del compuesto de fórmula
(III) y el compuesto de fórmula (IV). Un ejemplo de base adecuada es
trietilamina.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (V)
pueden ponerse en contacto durante un período de tiempo suficiente
como para proporcionar el polímero de fórmula (VII). Por ejemplo, el
período de tiempo puede ser desde aproximadamente 1 hora hasta
aproximadamente 48 horas, inclusive. Preferiblemente, el período de
tiempo puede ser desde aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente
30 horas, inclusive. Más preferiblemente, el período de tiempo puede
ser desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas,
inclusive.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (V)
pueden ponerse en contacto a una temperatura suficiente como para
proporcionar el polímero de fórmula (VII). Por ejemplo, la
temperatura puede ser desde el punto de congelación de la mezcla de
reacción líquida (p. ej., el disolvente, base, y los compuestos de
fórmula (III), (IV), y (V)) hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la temperatura
puede ser desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 150ºC.
Más preferiblemente, la temperatura puede ser desde aproximadamente
50ºC hasta aproximadamente 100ºC.
Un polímero de fórmula (XI) puede incluir una o
más subunidades de fórmula (VIII) y una o más subunidades de fórmula
(IX). Como tal, un polímero de fórmula (XI) puede prepararse a
partir de un compuesto de fórmula (III), a partir de un compuesto de
fórmula (IV), y a partir de un compuesto de fórmula (X).
Específicamente, un polímero de fórmula (XI) puede puede prepararse
mediante la puesta en contacto de un compuesto de fórmula (III), un
compuesto de fórmula (IV), y un compuesto de fórmula (X), bajo
condiciones adecuadas para proporcionar un polímero de fórmula
(XI).
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (X)
pueden ponerse en contacto en presencia de un disolvente. Puede
usarse cualquier disolvente adecuado. Cuando los compuestos de
fórmula (III), (IV), y (X) se han puesto en contacto en presencia de
un disolvente, los compuestos de fórmula (III), (IV), y (X) son,
preferiblemente, solubles en el disolvente. Un ejemplo de disolvente
adecuado es N,N-dimetilacetamida.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (X)
pueden ponerse en contacto en presencia de una base. Puede usarse
cualquier base adecuada. Cuando los compuestos de fórmula (III),
(IV), y (X) se han puesto en contacto en presencia de una base,
preferiblemente, la base ajustará el pH inicial de la mezcla de
reacción (es decir, la solución que incluye los compuestos de
fórmula (III), (IV), y (X)) por encima de aproximadamente 7. La base
es útil para proporcionar las aminas libres del compuesto de fórmula
(III) y el compuesto de fórmula (IV). Un ejemplo de base adecuada es
trietilamina.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (X)
pueden ponerse en contacto durante un período de tiempo suficiente
como para proporcionar el polímero de fórmula (VII). Por ejemplo, el
período de tiempo puede ser desde aproximadamente 1 hora hasta
aproximadamente 48 horas, inclusive. Preferiblemente, el período de
tiempo puede ser desde aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente
30 horas, inclusive. Más preferiblemente, el período de tiempo puede
ser desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas,
inclusive.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), y (X)
pueden ponerse en contacto a una temperatura suficiente como para
proporcionar el polímero de fórmula (VII). Por ejemplo, la
temperatura puede ser desde el punto de congelación de la mezcla de
reacción líquida (p. ej., el disolvente, base, y los compuestos de
fórmula (III), (IV), y (X)) hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la temperatura
puede ser desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 150ºC.
Más preferiblemente, la temperatura puede ser desde aproximadamente
50ºC hasta aproximadamente 100ºC.
Un polímero de la presente invención puede
incluir uno o más medicamentos. En una realización, un polímero de
la presente invención puede intermezclarse físicamente con uno o más
medicamentos. En otra realización, un polímero de la presente
invención puede ligarse a uno o más medicamentos, bien directamente
o bien a través de un ligador. En otra realización, un polímero de
la presente invención puede ligarse a uno o más medicamentos, bien
directamente o bien a través de un ligador, y el polímero resultante
puede intermezclarse físicamente con uno o más medicamentos.
Tal como se usa aquí, un "polímero de la
presente invención" incluye un compuesto de fórmula (VII), un
compuesto de fórmula (XI), o una combinación de los mismos.
La presente invención proporciona un polímero de
la presente invención (p. ej., un compuesto de fórmula (VII) o un
compuesto de fórmula (XI)), directamente ligado a uno o más
medicamentos. En una realización de este tipo, los restos del
polímero pueden ligarse a los restos de uno o más medicamentos. Por
ejemplo, un resto del polímero puede ligarse directamente a un resto
del medicamento. El polímero y el medicamento pueden tener, cada uno
de ellos, una valencia abierta. Como alternativa, más de un
medicamento puede ligarse directamente al polímero. En una
realización de este tipo, el resto de cada medicamento puede ligarse
a un resto correspondiente del polímero. Como tal, el número de
restos de uno o más medicamentos puede corresponder al número de
valencias abiertas sobre el resto del
polímero.
polímero.
Tal como se usa aquí, un "resto de un polímero
de la presente invención" se refiere a un radical de un polímero
de la presente invención que tiene una o más valencias abiertas.
Cualquier átomo, átomos, o grupo funcional del polímero factible
mediante síntesis (p. ej., sobre la cadena principal o grupo
colgante del polímero) de la presente invención puede separarse para
proporcionar la valencia abierta, siempre y cuando se mantenga
substancialmente la bioactividad cuando el radical está unido a un
resto de un medicamento. Adicionalmente, cualquier grupo funcional
factible mediante síntesis (p. ej., carboxilo) puede crearse sobre
el polímero (p. ej., sobre la cadena principal o grupo colgante del
polímero) para proporcionar la valencia abierta, siempre y cuando se
mantenga substancialmente la bioactividad cuando el radical está
unido a un resto de un medicamento. En base al ligamiento deseado,
un experto en la técnica puede seleccionar adecuadamente materiales
de partida funcionalizados que pueden derivarse a partir del
polímero de la presente invención, usando procedimientos que son
conocidos en la técnica.
Tal como se usa aquí, un "resto de un
compuesto de fórmula (VII)" se refiere a un radical de un
compuesto de fórmula (VII) que tiene una o más valencias abiertas.
Cualquier átomo, átomos, o grupo funcional del compuesto de fórmula
(VII) (p. ej., sobre la cadena principal o grupo colgante del
polímero) puede separarse para proporcionar la valencia abierta,
siempre y cuando se mantenga substancialmente la bioactividad cuando
el radical está unido a un resto de un medicamento. Adicionalmente,
cualquier grupo funcional factible mediante síntesis (p. ej.,
carboxilo) puede crearse sobre el compuesto de fórmula (VII) (p.
ej., sobre la cadena principal o grupo colgante del polímero) para
proporcionar la valencia abierta, siempre y cuando se mantenga
substancialmente la bioactividad cuando el radical está unido a un
resto de un medicamento. En base al ligamiento deseado, un experto
en la técnica puede seleccionar adecuadamente materiales de partida
funcionalizados que pueden derivarse a partir del compuesto de
fórmula (VII), usando procedimientos que son conocidos en la
técnica.
Tal como se usa aquí, un "resto de un
compuesto de fórmula (XI)" se refiere a un radical de un
compuesto de fórmula (XI) que tiene una o más valencias abiertas.
Cualquier átomo, átomos, o grupo funcional del compuesto de fórmula
(XI) (p. ej., sobre la cadena principal o grupo colgante del
polímero) puede separarse para proporcionar la valencia abierta,
siempre y cuando se mantenga substancialmente la bioactividad cuando
el radical está unido a un resto de un medicamento. Adicionalmente,
cualquier grupo funcional factible mediante síntesis (p. ej.,
carboxilo) puede crearse sobre el compuesto de fórmula (XI) (p. ej.,
sobre la cadena principal o grupo colgante del polímero) para
proporcionar la valencia abierta, siempre y cuando se mantenga
substancialmente la bioactividad cuando el radical está unido a un
resto de un medicamento. En base al ligamiento deseado, un experto
en la técnica puede seleccionar adecuadamente materiales de partida
funcionalizados que pueden derivarse a partir del compuesto de
fórmula (XI), usando procedimientos que son conocidos en la
técnica.
El resto de un medicamento puede ligarse al
resto de un compuesto de fórmula (VII) o (XI) a través de un enlace
amida (p. ej., -N(R)C(=O)-, o
-C(=O)N(R)-), éster (p. ej., -OC(=O)-, o
-C(=O)O-), éter (p. ej., -O-), amino (p. ej., -N(R)-),
cetona (p. ej., -C(=O)-), tioéter (p. ej., -S-), sulfinilo (p. ej.,
-S(O)-), sulfonilo (p. ej., -S(O)_{2}-),
disulfuro (p. ej., -S-S-), o uno directo (p. ej.,
enlace C-C), en donde cada R es independientemente H
o (C_{1}-C_{6})alquilo. Un ligamiento de
este tipo puede formarse a partir de materiales de partida
adecuadamente funcionalizados usando procedimientos de síntesis que
son conocidos en la técnica. En base al ligamiento deseado, un
experto en la técnica puede seleccionar adecuadamente materiales de
partida funcionalizados que pueden derivarse a partir de un resto de
un compuesto de fórmula (VII) o (XI) y a partir de un resto dado de
un medicamento usando procedimientos que son conocidos en la
técnica. El resto del medicamento puede ligarse directamente a
cualquier posición factible mediante síntesis sobre el resto de un
compuesto de fórmula (VII) o (XI). Adicionalmente, la invención
proporciona igualmente compuestos que tienen más de un resto de un
medicamento o medicamentos ligados directamente a un compuesto de
fórmula (VII) o (XI).
Uno o más medicamentos pueden ligarse
directamente al polímero. Específicamente, el resto de cada uno de
los medicamentos puede ligarse directamente al resto del polímero.
Cualquier número adecuado de medicamentos (es decir, restos de los
mismos) puede ligarse directamente al polímero (es decir, resto del
mismo). El número de medicamentos que puede ligarse directamente al
polímero puede depender, típicamente, del peso molecular del
polímero. Por ejemplo, para un compuesto de fórmula (VII), en la que
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150, hasta
aproximadamente 450 medicamentos (es decir, restos de los mismos)
pueden ligarse directamente al polímero (es decir, resto del
mismo), hasta aproximadamente 300 medicamentos (es decir, restos de
los mismos) pueden ligarse directamente al polímero (es decir, resto
del mismo), o hasta aproximadamente 150 medicamentos (es decir,
restos de los mismos) pueden ligarse directamente al polímero (es
decir, resto del mismo). De igual forma, para un compuesto de
fórmula (XI), en la que n es aproximadamente 50 hasta
aproximadamente 150, hasta aproximadamente 450 medicamentos (es
decir, restos de los mismos) pueden ligarse directamente al polímero
(es decir, resto del mismo), hasta aproximadamente 300 medicamentos
(es decir, restos de los mismos) pueden ligarse directamente al
polímero (es decir, resto del mismo), o hasta aproximadamente 150
medicamentos (es decir, restos de los mismos) pueden ligarse
directamente al polímero (es decir, resto del mismo).
El resto de un polímero de la presente
invención, el resto de un compuesto de fórmula (VII), y/o el resto
de un compuesto de fórmula (XI) puede formarse usando cualquier
reactivo y condiciones de reacción adecuados. Los reactivos y
condiciones de reacción adecuados se describen, p. ej., en
Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis,
Second Edition, Carey and Sundberg, (1983); Advanced Organic
Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition,
March, (1977); y Comprehensive Organic Transformations,
Second Edition, Larock, (1999).
En una realización de la presente invención, un
polímero (es decir, un resto del mismo) de la presente invención
puede ligarse al medicamento (es decir, resto del mismo) a través
del grupo carboxilo (p. ej., COOR^{2}) del polímero.
Específicamente, un compuesto de fórmula (VII), en la que R^{2} es
independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
un compuesto de fórmula (XI), en la que R^{2} es
independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
o una combinación de los mismos, puede reaccionar con un grupo
funcional amino del medicamento o un grupo funcional hidroxilo del
medicamento, para proporcionar un Polímero/Medicamento que tiene un
enlace amida o un Polímero/Medicamento que tiene un enlace éster
carboxílico, respectivamente. En otra realización, el grupo
carboxilo del polímero puede transformarse en un haluro de acilo o
un anhídrido de acilo.
Tal como se usa aquí, un "medicamento" se
refiere a un agente terapéutico o un agente de diagnosis e incluye
cualquier substancia, distinta de un alimento, usada en la
prevención, diagnosis, alivio, tratamiento, o cura de una
enfermedad. Stedman's Medical Dictionary, 25th Edition,
Illustrated, pág. 486, (1990). La substancia puede tomarse por la
boca; inyectarse en un músculo, la piel, un vaso sanguíneo, o una
cavidad del cuerpo; o aplicarse tópicamente. Mosby's Medical,
Nursing & Allied Health Dictionary, Fitft Edition, pág. 516,
(1998). El medicamento puede incluir cualquier substancia descrita
al menos en uno de: The Merck Index, 12th Edition, (1996);
Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,
Pei-Show Juo, (1996); U.S. Pharmacopeia
Dictionary, 2000 Edition; y Physician's Desk Reference,
2001 Edition.
Específicamente, el medicamento puede incluir,
pero sin limitarse a ellos, uno o más de: polinucleótidos,
polipéptidos, oligonucleótidos, agentes para terapia de genes,
análogos nucleótidos, análogos nucleósidos, ácidos polinucléicos
trampas, anticuerpos terapéuticos, abciximab, agentes
anti-inflamatorios, modificadores de la sangre,
agentes anti-plaquetas, agentes
anti-coagulación, agentes inmunosupresores, agentes
anti-neoplásicos, agentes
anti-cáncer, agentes
anti-proliferación de células, y agentes de
liberación de óxido nítrico.
El polinucleótido puede incluir ácido
desoxiribonucléico (DNA), ácido ribonucléico (RNA), DNA de doble
hebra, RNA de doble hebra, DNA/RNA dúplex, polinucleótidos
antisentido, RNA funcional o una combinación de los mismos. En una
realización, el polinucleótido puede ser RNA. En otra realización,
el polinucleótido puede ser DNA. En otra realización, el
polinucleótido puede ser polinucleótido antisentido. En otra
realización, el polinucleótido puede ser polinucleótido del mismo
sentido. En otra realización, el polinucleótido puede incluir al
menos un análogo nucleótido. En otra realización, el polinucleótido
puede incluir un fosfodiéster ligado 3'-5' y
5'-3' a la cadena principal del polinucleótido. Como
alternativa, el polinucleótido puede incluir enlaces
no-fosfodiéster, tal como del tipo fosfotioato,
fosforamidato y cadenas principales
péptido-nucleótido. En otra realización, los restos
pueden ligarse a los azúcares de la cadena principal del
polinucleótido. Los procedimientos para la creación de dichos
ligamientos son bien conocidos para los expertos en la técnica.
El polinucleótido puede ser un polinucleótido de
hebra simple o un polinucleótido de doble hebra. El polinucleótido
puede tener cualquier longitud adecuada. Específicamente, el
polinucleótido puede tener una longitud de aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 5.000 nucleótidos, inclusive; una longitud de
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1.000 nucleótidos,
inclusive; una longitud de aproximadamente 2 hasta aproximadamente
100 nucleótidos, inclusive; o una longitud de aproximadamente 2
hasta aproximadamente 10 nucleótidos, inclusive.
Un polinucleótido antisentido es, típicamente,
un polinucleótido que es complementario de un mRNA, el cual codifica
una proteína diana. Por ejemplo, el mRNA puede codificar una
proteína que promueve el cáncer, es decir, el producto de un
oncogén. El polinucleótido antisentido es complementario del mRNA de
hebra simple y formará un dúplex y, de esta forma, inhibirá la
expresión del gen diana, es decir, inhibirá la expresión del
oncogén. Los polinucleótidos antisentido de la invención pueden
formar un dúplex con el mRNA que codifica una proteína diana y
rechazará lan expresión de la proteína diana.
Un "RNA funcional" se refiere a una
ribozima y otro RNA que no es traducido.
Un "ácido polinucléico trampa" es un ácido
polinucléico que inhibe la actividad de un factor celular mediante
la unión del factor celular al ácido polinucléico trampa. El ácido
polinucléico trampa contiene el sitio de unión para el factor
celular. Los ejemplos de factores celulares incluyen, pero sin
limitarse a ellos, factores de transcripción, polimerasas y
ribosomas. Un ejemplo de un ácido polinucléico trampa para uso como
un factor de transcripción trampa sería un ácido polinucléico de
doble hebra que contiene el sitio de unión para el factor de
transcripción. Como alternativa, el ácido polinucléico trampa para
un factor de transcripción puede ser un ácido nucléico de hebra
simple que se hibrida a ella misma para formar un
enganche-soporte dúplex que contiene el sitio de
unión para el factor de transcripción diana. Un ejemplo de un factor
de transcripción trampa es el E2F trampa. El E2F juega un papel en
la transcripción de genes que están implicados en la regulación del
ciclo de las células y que ocasiona la proliferación de las células.
El control de E2F permite la regulación de la proliferación celular.
Por ejemplo, después de una lesión (p. ej., angioplastia, cirugía,
colocación de stents) las células del músculo liso proliferan en
respuesta a la lesión. La proliferación puede ocasionar la
restenosis del área tratada (cierre de una arteria a través de la
proliferación celular). De acuerdo con ello, la modulación de la
actividad de E2F permite el control de la proliferación de células y
puede usarse para disminuir la proliferación y evitar el cierre de
una arteria. Los ejemplos de otros tipos de dichos ácidos
polinucléicos trampas y proteínas diana incluyen, pero sin limitarse
a ellos, secuencias promotoras para la inhibición de polimerasas y
secuencias de unión de ribosomas para la inhibición de ribosomas.
Se da por supuesto que la invención incluye ácido polinucléico
trampa construido para inhibir cualquier factor celular diana.
Un "agente de terapia de gen" se refiere a
un agente que ocasiona la expresión de un producto de gen en una
célula diana a través de la introducción de un gen dentro de la
célula diana seguido de expresión. Un ejemplo de un agente de
terapia de gen de este tipo sería un constructo genético que
ocasionara la expresión de una proteína, tal como insulina, cuando
se introduce dentro de una célula. Como alternativa, un agente de
terapia de gen puede disminuir la expresión de un gen dentro de una
célula diana. Un ejemplo de un agente de terapia de gen de este tipo
sería la introducción de un segmento de ácido polinucléico dentro de
una célula, el cual se integraría dentro de un gen diana e
interrumpiría la expresión del gen. Los ejemplos de agentes de este
tipo incluyen virus y polinucleótidos que son capaces de interrumpir
un gen a través de la recombinación de homólogos. Los procedimientos
de introducción e interrupción de genes con células son bien
conocidos para los expertos en la técnica.
Un oligonucleótido de la invención puede tener
cualquier longitud adecuada. Específicamente, el oligonucleótido
puede tener una longitud de aproximadamente 2 hasta aproximadamente
100 nucleótidos, inclusive; una longitud de hasta aproximadamente 20
nucleótidos, inclusive; o una longitud de aproximadamente 15 hasta
aproximadamente 30 nucleótidos, inclusive. El oligonucleótido puede
ser de hebra simple o de doble hebra. En una realización, el
oligonucleótido puede ser de hebra simple. El oligonucleótido puede
ser DNA o RNA. En una realización, el oligonucleótido puede ser DNA.
En una realización, el oligonucleótido puede sintetizarse de acuerdo
con procedimientos químicos conocidos comúnmente. En otra
realización, el oligonucleótido puede obtenerse a partir de un
suministrador comercial. El oligonucleótido puede incluir, pero sin
limitarse a ellos, al menos un análogo nucleótido, tal como
derivados de bromo, derivados azido, derivados fluorescentes o una
combinación de los mismos. Los análogos nucleótidos son bien
conocidos para los expertos en la técnica. El oligonucleótido puede
incluir un terminador de cadena. Igualmente, el oligonucleótido
puede usarse, p. ej., como un reactivo de reticulación o un marcador
fluorescente. Para acoplar un oligonucleótido de la invención a otra
parte, pueden usarse muchos ligamientos comunes, p. ej., fosfato,
hidroxilo, etc. Adicionalmente, una parte pude ligarse al
oligonucleótido a través de un análogo nucleótido incorporado dentro
del oligonucleótido. En otra realización, el oligonucleótido puede
incluir un fosfodiéster ligado en 3'-5' y 5',3' a la
cadena principal del oligonucleótido. Como alternativa, el
oligonucleótido puede incluir enlaces no fosfodiéster, tales como
del tipo fosfotioato, fosforamidato y cadenas principales
péptido-nucleótido. En una realización, las partes
pueden ligarse a los azúcares de la cadena principal del
oligonucleótido. Los procedimientos de creación de dichos
ligamientos son bien conocidos para los expertos en la técnica.
Los análogos nucleótidos y nucleósidos son bien
conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos análogos nucleósidos
incluyen, pero sin limitarse a ellos, Cytovene® (Roche
Laboratories), Epivir® (Glaxo Wellcome), Gemzar® (Lilly), Hivid®
(Roche Laboratories), Rebetron® (Schering), Videx®
(Bristol-Myers Squibb), Zerit®
(Bristol-Myers Squibb), y Zovirax® (Glaxo Wellcome).
Véase, Physician's Desk Reference, 2001 Edition.
Los polipéptidos de la invención pueden tener
cualquier longitud adecuada. Específicamente, los polipéptidos puede
tener una longitud de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5.000
aminoácidos, inclusive; una longitud de aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 2.000 aminoácidos, inclusive; una longitud de
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1.000 aminoácidos,
inclusive; o una longitud de aproximadamente 2 hasta aproximadamente
100 aminoácidos, inclusive.
Los polipéptidos de la invención pueden incluir,
igualmente, "miméticos de péptidos". Los análogos de péptidos
son comúnmente usados en la industria farmacéutica como medicamentos
no péptidos con propiedades análogas a los del péptido molde. Estos
tipos de compuesto no péptido se denominan "miméticos de
péptidos" o "péptidomiméticos". Fauchere, J., Adv. Drug
Res., vol. 15, pág. 29, (1986); Veber y Freidinger, TINS,
pág. 392, (1985); y Evans y otros, J. Med. Chem., vol. 30,
pág. 1229, (1987); y usualmente se desarrollan con la ayuda de
modelos moleculares computerizados. Generalmente, los
péptidomiméticos son estructuralmente similares a un polipéptido
paradigma (es decir, un polipéptido que tiene una propiedad
bioquímica o actividad farmacológica), pero que tiene uno o más
enlaces péptidos opcionalmente reemplazados por un enlace
seleccionado entre el grupo que consiste en: -CH_{2}NH-,
-CH_{2}S-, CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- (cis y
trans), -COCH_{2}-, -CH(OH)CH_{2}-, y CH_{2}SO-,
mediante procedi-mientos conocidos en la técnica y
descritos adicionalmente en las siguientes referencias: Spatola,
A.F. en Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and
Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, pág. 267,
(1983); Spatola, A.F., Vega Data, (March 1983), vol. 1, Issue
3, Peptide Backbone Modifications (General Review); Morley,
J.S., Trends. Pharm. Sci., (General Review), págs.
463-468, (1980); Hudson, D. y otros, Int. J.
Pept. Prot. Res., vol. 14, págs. 177-185 (1979)
(-CH_{2}NH-, CH_{2}CH_{2}-); Spatola, A.F. y otros, Life
Sci., vol. 38, págs. 1243-1249, (1986)
(-CH_{2}-S-); Harm, M.M, J. Chem. Soc. Perkin
Trans I, págs. 307-314, (1982) (-CH=CH-, cis y
trans); Almquist, R.G. y otros, J. Med. Chem., vol. 23, págs.
1392-1398, (1980) (-COCH_{2}-);
Jennings-White, C. y otros, Tetrahedron
Lett., vol. 23, pág. 2533, (1982) (-COCH_{2}-); Szelke, M. y
otros, European Appln., EP 45665 (1982) CA:97:39405 (1982)
(-CH(OH)CH_{2}-); Holladay, M.W. y otros,
Tetrahedron Lett., vol. 24, págs. 4401-4404,
(1983) (-C(OH)CH_{2}-); y Hruby, V.J., Life
Sci., vol. 31, págs. 189-199, (1982)
(-CH_{2}-S-). Dichos miméticos de péptidos pueden
tener ventajas significativas sobre las realizaciones de
polipéptidos, incluyendo, por ejemplo: producción más económica,
mayor estabilidad química, propiedades farmacológicas potenciadas
(vida media, absorción, potencia, eficacia, etc.), especificidad
alterada (p. ej., un amplio espectro de actividades biológicas),
antigenicidad reducida, y otras.
Adicionalmente, la substitución de uno o más
aminoácidos dentro de un polipéptido con un
D-aminoácido del mismo tipo (p. ej.,
D-lisina en lugar de L-lisina) puede
usarse para generar polipéptidos más estables y polipéptidos
resistentes a proteasas endógenas.
En una realización, el polipéptido puede ser un
anticuerpo. Los ejemplos de dichos anticuerpos incluyen anticuerpos
de cadena simple, anticuerpos quiméricos, anticuerpos monoclonales,
anticuerpos policlonales, fragmentos de anticuerpos, fragmentos Fab,
IgA, IgG, IgM, IgD, IgE y anticuerpos humanizados. En una
realización, el anticuerpo puede unirse a una molécula de adhesión
de células, tal como cadherina, integrina o selectina. En otra
realización, el anticuerpo puede unirse a una molécula de matriz
extracelular, tal como colágeno, elastina, fibronectina o laminina.
En otra realización aún, el anticuerpo puede unirse a un receptor,
tal como un receptor adrenérgico, receptor de célula B, receptor
complemento, receptor colinérgico, receptor de estrógeno, receptor
de insulina, receptor de lipoproteína de baja densidad, receptor del
factor de crecimiento o receptor de célula T. Los anticuerpos de la
invención pueden unirse, igualmente, a factores de agregación de
plaquetas (p. ej., fibrinógeno), factores de proliferación de
células (p. ej., factores de crecimiento y citocinas), y factores de
coagulación de la sangre (p. ej., fibrinógeno). En otra
realización, el anticuerpo puede conjugarse a un agente activo, tal
como una toxina. En otra realización, el anticuerpo puede ser
Abciximab (ReoPro(R)). Abciximab es un fragmento Fab de un
anticuerpo quimérico que se une a beta(3) integrinas. El
Abciximab es específico para receptores IIb/IIIa de glucoproteína de
plaquetas, p. ej., sobre células de sangre. Las células de músculo
liso aórticas humanas expresan alfa(v)beta(3)
integrinas sobre su superficie. El tratamiento de células de músculo
liso que expresan beta(3) puede prohibir la adhesión de
otras células y disminuir la migración o proliferación celular,
reduciendo, de esta forma, la restenosis subsiguiente a
intervenciones coronarias percutáneas (CPI), p. ej., estenosis,
angioplastia, colocación de stents. Igualmente, el Abciximab inhibe
la agregación de plaquetas de la sangre.
En una realización, el péptido puede ser un
glucopéptido. Por "glucopéptido" se hace referencia a
antibióticos oligopéptidos (p. ej., heptapéptidos), caracterizados
por un núcleo péptido multi-anillo opcionalmente
substituido con grupos sacáridos, tal como vancomicina. Los ejemplos
de glucopéptidos incluidos dentro de esta definición pueden
encontrarse en "Glucopéptidos, Clasificación, Incidencia, y
Descubrimiento", por Raymond C. Rao y Louise W. Crandall
(Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 63, editado por
Ramakrishnan Nagarajan, publicado por Marcel Dekkel, Inc.). Ejemplos
adicionales de glucopéptidos se describen en las Patentes de EE.UU.
Nos. 4.639.433; 4.643,987; 4,497.802; 4.698.327; 5.591.714;
5.840.684; y 5.843.889; en la EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667
353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; y en J.
Amer. Soc., vol. 118, págs. 13107-13108, (1996);
J. Amer. Soc., vol. 119, págs. 12041-12047,
(1997); y J. Amer. Soc., vol. 116, págs.
4573-4590, (1994). Los glucopéptidos representativos
incluyen los identificados como A477, A35512, A40926, A41030,
A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575,
AB-65, Actaplanina, Actinoidina, Ardacina,
Avoparcina, Azureomicina, Balhimicina, Cloroorientieina,
Cloropoliesporina, Decaplanina,
3-desmetilvancomicina, Eremomicina, Galacardina,
Helvecardina, Izupeptina, Kibdelina, LL-AM374,
Mannopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260,
MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653,
Orenticina, Parvodicina, Ristocetina, Ristomicina, Sinnomicina,
Teicoplanina, UK-68597, UK-69542,
UK-72051, Vancomicina, y similares. El término
"glucopéptido" o "antibiótico glucopéptido" tal como se
usa aquí, está igualmente destinado a incluir la clase general de
glucopéptidos descritos anteriormente sobre los cuales está ausente
el resto azúcar, es decir, las series aglucón de glucopéptidos. Por
ejemplo, la separación del resto disacárido adicionado al fenol
sobre vancomicina mediante hidrólisis suave, proporciona aglucón
vancomicina. Igualmente incluido dentro del alcance del término
"antibióticos glucopéptidos" están los derivados de síntesis de
la clase general de glucopéptidos descritos anteriormente,
incluidos los derivados alquilados y acilados. Adicionalmente,
dentro del alcance de este término se encuentran glucopéptidos que
han sido adicionados además con restos sacáridos adicionales,
especialmente aminoglucósidos, de una manera similar a la
vancosamina.
El término "glucopéptido lipidado" se
refiere específicamente a aquellos antibióticos glucopéptidos que
han sido modificados mediante síntesis con el fin de contener un
substituyente lípido. Tal como se usa aquí, el término
"substituyente lípido" se refiere a cualquier substituyente que
contiene 5 o más átomos de carbono, preferiblemente 10 hasta 40
átomos de carbono. Opcionalmente, el substituyente lípido puede
contener desde 1 hasta 6 heteroátomos seleccionados entre halo,
oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo. Los antibióticos glucopéptidos
lipidados son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo,
las Patentes de EE.UU. Nos. 5.840.684, 5.483.889, 5.916.873,
5.919.756, 5.952.310, 5.977.062, 5.977.063, EP 667.353, WO 98/52589,
WO 99/56760, WO 00/04044, WO 00/39156, cuyas descripciones se
incorporan aquí como referencias en su totalidad.
Los agentes anti-inflamatorios
incluyen, p. ej., analgésicos (p. ej., NSAIDS y salicilatos),
agentes antireumáticos, agentes gastrointestinales, preparaciones
para la gota, hormonas (glucocorticoides), preparaciones nasales,
preparaciones oftálmicas, preparaciones óticas (p. ej.,
combinaciones de antibióticos y esteroides), agentes respiratorios,
y agentes para la piel y membrana mucosa. Véase, Physician's Desk
Reference, 2001 Edition. Específicamente, el agente
anti-inflamatorio puede incluir dexametasona, a la
cual se designa químicamente como
(11\beta,16\alpha)-9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona.
Como alternativa, el agente anti-inflamatorio puede
incluir sirolimus (rapamicina), el cual es un antibiótico macrólido
trieno aislado a partir de Streptomyces hygroscopicus.
Los agentes anti-plaquetas o
anti-coagulación incluyen, p. ej., Coumadin®
(DuPont), Fragmin® (Pharmacia & Upjohn), Heparin®
(Wyeth-Ayerst), Lovenox®, Normiflo®, Orgaran®
(Organon), Aggrastat® (Merck), Agrylin® (Roberts), Ecotrin®
(Smithkline Beechmam), Flolan® (Glaxo Wellcome), Halfprin® (Kramer),
Integrillin® (COR Therapeutics), Integrillin® (Key), Persantine®
(Boehringer Ingelheim), Plavix® (Bristol-Myers
Squibb), ReoPro® (Centecor), Ticlid® (Roche), Abbokinase® (Abbott),
Activase® (Genentech), Eminase® (Roberts), y Stepase® (Astra).
Véase, Physician's Desk Reference, 2001 Edition.
Específicamente, el agente anti-plaquetas o
anti-coagulación puede incluir trapidil (avantrin),
cilostazol, heparina, hirudina, o ilprost.
El trapidil se designa químicamente como
N,N-dimetil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina.
El cilostazol se designa químicamente como
6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinoleinona.
La heparina es un glucosaminoglucano con
actividad anticoagulante; una mezcla heterogénea de cadenas
polisacáridas sulfonadas de manera variable compuesta de unidades
repetidas de D-glucosamina y o bien ácido
L-idurónico o bien ácido
D-glucorónico.
La huridina es una proteína anticoagulante
extraida a partir de sanguijuelas, p. ej., Hirudo
medicinalis.
El iloprost se designa químicamente como ácido
5-[hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil)-2(1H)-pentalenidileno]pentanoico.
El agente inmunosupresor puede incluir, p. ej.,
Azathioprine® (Roxane), BayRho-D® (Bayer
Biological),
CellCept® (Roche Laboratories), Imuran® (Glaxo Wellcome), MiCRhoGAM® (Ortho-Clinical Diagnostics), Neoran® (Novartis), Orthoclone OKT3® (Ortho Biotech), Prograf® (Fujisawa), PhoGAM® (Ortho-Clinical Diagnostics),
Sandimmune® (Novartis), Simulect® (Novartis), y Zenapax® (Roche Laboratories).
CellCept® (Roche Laboratories), Imuran® (Glaxo Wellcome), MiCRhoGAM® (Ortho-Clinical Diagnostics), Neoran® (Novartis), Orthoclone OKT3® (Ortho Biotech), Prograf® (Fujisawa), PhoGAM® (Ortho-Clinical Diagnostics),
Sandimmune® (Novartis), Simulect® (Novartis), y Zenapax® (Roche Laboratories).
Específicamente, el agente inmunosupresor puede
incluir rapamicina o talidomida.
La rapamicina es un macrólido trieno iaslado a
partir de Streptomyces hygroscopicus.
La talidomida se designa químicamente como
2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-iso-indol-1,3(2H)-diona.
Los agentes anti-cáncer o
anti-proliferación de células incluyen, p. ej.,
análogos nucleótidos y nucleósidos, tales como
2-cloro-desoxiadenosina, agentes
antineoplásicos adjuntos, agentes de alquilación, mostazas
nitrogenadas, nitrosoureas, antibióticos, antimetabolitos,
agonistas/antagonistas hormonales, andrógenos, antiandrógenos,
antiestrógenos, combinaciones de estrógeno y mostaza nitrogenada,
análogos de la hormona de liberación de gonadotropina (GNRH),
progestrinas, inmunomoduladores, antineoplásicos mezclados, agentes
de fotosensibilización, y agentes para piel y la membrana mucosa.
Véase, Physician's Desk Reference, 2001 Edition.
Los agentes antineoplásicos adjuntos adecuados,
incluyen Anzemet® (Hoeschst Marion Roussel), Aredia® (Novartis),
Didronel® (MGI), Diflucan® (Pfizer), Epogen® (Amgen), Ergamisol®
(Janssen), Ethyol® (Alza), Kytril® (SmithKline Beecham), Leucovorin®
(Immunex), Leucovorin® (Glaxo Wellcome), Leucovorin® (Astra),
Leukine® (Immunex), Marinol® (Roxane), Mesnex®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology),
Neupogen® (Amgen), Procrit® (Ortho Biotech), Salagen® (MGI),
Sandostatin® (Novartis), Zinecard® (Pharmacia & Upjohn), Zofran®
(Glaxo Wellcome) y Zyloprim® (Glaxo Wellcome).
Los agentes de alquilación mezclados adecuados
incluyen Myrelan® (Glaxo Wellcome), Paraplatin®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology),
Platinol® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology)
y Thioplex® (Immunex).
Las mostazas nitrogenadas adecuadas incluyen
Alkeran® (Glaxo Wellcome), Cytoxan® (Bristol-Myers
Squibb Oncology/Immunology), Ifex® (Bristol-Myers
Squibb Oncology/Immunology), Leukeran® (Glaxo Wellcome) y
Mustargen® (Merck).
Mustargen® (Merck).
Las nitrosoureas adecuadas incluyen BiCNU®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), CeeNU®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), Gliadel®
(Rhône-Poulenc Rover) y Zanosar® (Pharmacia &
Upjohn).
Los antibióticos adecuados incluyen Adriamycin
PFS/RDF® (Pharmacia & Upjohn), Blenoxane®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology),
Cerubidine® (Bedford), Cosmegen® (Merck), DaunoXome® (NeXstar),
Doxil® (Sequus), Doxorubicin Hydrocloride® (Astra), Idamycin® PFS
(Pharmacia & Upjohn), Mithracin® (Bayer), Mitamycin®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), Nipen®
(SuperGen), Novantrone® (Immunex) y Rubex®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology).
Los antimetabolitos adecuados incluyen
Cytostar-U® (Pharmacia & Upjohn), Fludara®
(Berlex), Sterile FUDR® (Roche Laboratories), Leustatin® (Ortho
Biotech), Methotrexate® (Immunex), Parinethol® (Glaxo
Wellcome),
Thioguanine® (Glaxo Wellcome) y Xeloda® (Roche Laboratories).
Thioguanine® (Glaxo Wellcome) y Xeloda® (Roche Laboratories).
Los andrógenos adecuados incluyen Nilandron®
(Hoechst Marion Roussel) y Teslac® (Bristol-Myers
Squibb Oncology/Immunology).
Los antiandrógenos adecuados incluyen Casodex®
(Zeneca) y Eulexin® (Schering)
Los antiestrógenos adecuados incluyen Arimidex®
(Zeneca), Fareston® (Schering), Femara® (Novartis) y
Nolvadex® (Zeneca).
Nolvadex® (Zeneca).
Las combinaciones de estrógeno y mostaza
nitrogenada adecuadas incluyen Emcyt® (Pharmacia & Upjohn).
Los estrógenos adecuados incluyen Estrace®
(Bristol-Myers Squibb) y Estrab® (Solvay).
Los análogos de la hormona de liberación de
gonatropina (GNRH) adecuados incluyen Leupron Depot® (TAP) y
Zoladex® (Zeneca).
Las progestinas adecuadas incluyen
Depo-Provera® (Pharmacia & Upjohn) y Megace®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology).
Los inmunomoduladores adecuados incluyen
Erganisol® (Janssen) y Proleukin® (Chiron Corporation).
Los antineoplásicos mezclados adecuados incluyen
Camptosar® (Pharmacia & Upjohn), Celestone® (Schering),
DTIC-Dome® (Bayer), Elspar® (Merck), Etopophos®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology),
Etopoxide® (Astra), Gemzar® (Lilly), Hexalen® (U.S. Bioscience),
Hycantinl® (SmithKline Beecham), Hydrea®
(Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology),
Hydroxyurea® (Roxane), Intron A® (Schering), Lysodren®
(Bristol-Myers Squibb
Oncology/Immu-nology), Navelbine® (Glaxo Wellcome),
Oncaspar® (Rhône-Poulenc Rover), Oncovin®
(Lilly),
Proleukin® (Chiron Corporation), Rituxan® (IDEC), Rituxan® (Genentech), Roferon-A® (Roche Laboratories),
Taxol® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), Taxotere® (Rhône-Poulen Rover), TheraCys® (Pasteur Mérieux Connaught), Tice BCG® (Organon), Velban® (Lilly), VePesid® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), Vesanoid® (Roche Laboratories) y Vumon® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology).
Proleukin® (Chiron Corporation), Rituxan® (IDEC), Rituxan® (Genentech), Roferon-A® (Roche Laboratories),
Taxol® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), Taxotere® (Rhône-Poulen Rover), TheraCys® (Pasteur Mérieux Connaught), Tice BCG® (Organon), Velban® (Lilly), VePesid® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology), Vesanoid® (Roche Laboratories) y Vumon® (Bristol-Myers Squibb Oncology/Immunology).
Los agentes de fotosensibilización adecuados
incluyen Photofrin® (Sanofi).
\newpage
Específicamente, el agente
anti-cáncer o anti-proliferación de
células puede incluir Taxol® (paclitaxol), un compuesto de tipo
niticóxido, o NicOx (NCX-4016).
El Taxol® (paclitaxol) se designa químicamente
como
5\beta,20-epoxi-1,2\alpha,4,7\beta,10\beta,13\alpha-hexahidroxitax-11-en-9-ona
4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster
con
(2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina.
Un compuesto del tipo niticóxido incluye
cualquier compuesto (p. ej., polímero) al cual está unido un grupo
funcional que libera óxido nítrico. Se han descrito compuestos de
tipo niticóxido adecuados, p. ej., en la Patente de EE.UU. No.
5.650.447 y el derivado S-nitrosotiol (aducto) de
albúmina de suero bovino o humano. Véase, p. ej., "Inhibición de
la proliferación neoíntima en conejos después de lesión vascular
mediante un único tratamiento con un aducto de proteína de óxido
nítrico", David Marks y otros, J. Clin. Invest., vol. 96,
págs. 2630-2638, (1995).
El NCX-4016 se designa
químicamente como éster 2-(nitroximetil)-fenilo de
2-acetoxi-benzoato, y es un agente
antitrombótico.
Se entiende que los expertos en la técnica
comprenden que el medicamento útil en la presente invención es la
substancia activa biológicamente presente en cualquiera de los
medicamentos o agentes descritos anteriormente. Por ejemplo, el
Taxol® (paclitaxol) se encuentra típicamente disponible en forma de
una solución viscosa, ligeramente amarilla, inyectable. Sin embargo,
el medicamento es un polvo cristalino con el nombre químico de
5\beta,20-epoxi-1,2\alpha,4,7\beta,10\beta,13\alpha-hexahidroxitax-11-en-9-ona
4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster
con
(2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina.
Physician's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company
(Montvale, NJ), (53rd Ed.), págs. 1059-1067.
Tal como se usa aquí, un "resto de un
medicamento" es un radical de un medicamento que tiene una o más
valencias abiertas. Cualquier átomo o átomos factibles mediante
síntesis del medicamento pueden ser separados para proporcionar la
valencia abierta, siempre y cuando la bioactividad se mantenga de
manera substancial cuando el radical se una a un resto de compuesto
de fórmula (VII) o (XI). En base al ligamiento que se desee, un
experto en la técnica puede seleccionar materiales de partida
funcionalizados de manera adecuada que pueden ser derivados a partir
de un medicamento usando procedimientos que son conocidos en la
técnica.
El resto de un medicamento puede formarse usando
cualquier reactivo y condiciones de reacción adecuados. Los
reactivos y condiciones de reacción están descritos, p. ej., en
Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis,
Second Edition, Carey and Sundberg, (1983); Advanced Organic
Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition,
March, (1977); y Comprehensive Organic Transformations,
Second Edition, Larock, (1999).
El ligamiento polímero/medicamento puede
degradarse para proporcionar una cantidad adecuada y eficaz de
medicamento. Cualquier cantidad adecuada y eficaz de medicamento
puede liberarse y, típicamente, dependerá, p. ej., del polímero
específico, medicamento, y del ligamiento polímero/medicamento
elegido. Típicamente, hasta aproximadamente 100% del medicamento
puede liberarse a partir del polímero/medicamento. Específicamente,
hasta aproximadamente 90%, hasta 75%, hasta 50%, o hasta 25% del
medicamento puede liberarse a partir del polímero/medicamento. Los
factores que típicamente afectan a la cantidad del medicamento que
se libera a partir del polímero/medicamento, incluyen, p. ej., la
naturaleza y cantidad de polímero, la naturaleza y cantidad de
medicamento, la naturaleza del ligamiento polímero/medicamento, y la
naturaleza y cantidad de substancias adicionales presentes en la
formulación.
El ligamiento polímero/medicamento puede
degradarse a lo largo de un período de tiempo para proporcionar la
cantidad adecuada y eficaz de medicamento. Puede elegirse cualquier
período de tiempo adecuado y eficaz. Típicamente, la cantidad
adecuada y eficaz de medicamento puede liberarse en aproximadamente
veinticuatro horas, en aproximadamente siete días, en
aproximadamente treinta días, en aproximadamente noventa días, o en
aproximadamente ciento veinte días. Los factores que típicamente
afectan a la longitud de tiempo en el cual se libera el medicamento
a partir del polímero/medicamento, incluyen, p. ej., la naturaleza y
cantidad de polímero, la naturaleza y cantidad de medicamento, la
naturaleza del ligamiento polímero/medicamento, y la naturaleza y
cantidad de substancias adicionales presentes en la formulación.
Además de estar ligado directamente al resto de
un compuesto de fórmula (VII) o (XI), el resto de un medicamento
puede igualmente ligarse al resto de un compuesto de fórmula (VII) o
(XI) mediante un ligador adecuado. La estructura del ligador no es
crucial, siempre y cuando que el compuesto resultante de la
invención tenga un índice terapéutico eficaz como medicamento.
Los ligadores adecuados incluyen ligadores que
separan el resto de un compuesto de fórmula (VII) o (XI) y el resto
de un medicamento mediante una longitud de aproximadamente 5
angstroms hasta aproximadamente 200 angstroms, inclusive. Otros
ligadores adecuados incluyen ligadores que separan el resto de un
compuesto de fórmula (VII) o (XI) y el resto de un medicamento
mediante una longitud de aproximadamente 5 angstroms hasta
aproximadamente 100 angstroms, inclusive, así como ligadores que
separan el resto de un compuesto de fórmula (VII) o (XI) y el resto
de un medicamento mediante una longitud de aproximadamente 5
angstroms hasta aproximadamente 50 angstroms, o mediante
aproximadamente 5 angstroms hasta aproximadamente 25 angstroms,
inclusive.
El ligador puede ligarse en cualquier posición
factible mediante síntesis sobre el resto de un compuesto de fórmula
(VII) o (XI). En base al igamiento que se desee, un experto en la
técnica puede seleccionar materiales de partida funcionalizados de
manera adecuada que pueden ser derivados a partir de un compuesto de
fórmula (VII) o (XI) y un medicamento usando procedimientos que son
conocidos en la técnica.
De manera conveniente, el ligador puede ligarse
al resto de un compuesto de fórmula (VII) o (XI) o al resto de un
medicamento a través de un enlace amida (p. ej.,
-N(R)C(=O)-, o -C(=O)N(R)-), éster (p.
ej., -OC(=O)-, o -C(=O)O-), éter (p. ej., -O-), cetona (p.
ej., -C(=O)-), tioéter (p. ej., -S-), sulfinilo (p. ej.,
-S(O)-), sulfonilo (p. ej., -S(O)_{2}-),
disulfuro (p. ej., -S-S-), amino (p. ej.,
-N(R)-) o uno directo (p. ej., C-C), en donde
cada R es independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}). El ligamiento puede
formarse a partir de materiales de partida adecuadamente
funcionalizados usando procedimientos de síntesis que son conocidos
en la técnica. En base al ligamiento deseado, un experto en la
técnica puede seleccionar materiales de partida funcionalizados
adecuadamente que pueden derivarse a partir de un resto de un
compuesto de fórmula (VII) o (XI), un resto de un medicamento, y a
partir de un ligador dado usando procedimientos que son conocidos en
la técnica.
Específicamente, el ligador puede ser un radical
divalente de la fórmula W-A-Q, en
donde A es alquilo(C_{1}-C_{24}),
alquinilo(C_{2}-C_{24}),
alquinilo(C_{2}-C_{24}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
arilo(C_{6}-C_{10}), en donde W y Q son
cada uno independien-temente
-N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-,
-C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-,
-C(=O)-, o un enlace directo (es decir, W y/o Q están ausentes); en
donde cada R es independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Específicamente, el ligador puede ser un radical
divalente de la fórmula W-(CH_{2})_{n}-Q,
en donde n está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20, entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 10, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6, o
entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6; en donde cada W y Q son
cada uno independientemente -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-,
-C(=O)-, -N(R)-, o un enlace directo (es decir, W y/o Q están
ausentes); en donde cada R es independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Específicamente, W y Q pueden ser cada uno
independientemente -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -N(R)-, -C(=O)O-,
-O-, o un enlace directo (es decir, W y/o Q están ausentes).
Específicamente, el ligador puede ser un radical
divalente formado a partir de un sacárido.
Específicamente, el ligador puede ser un radical
divalente formado a partir de una ciclodextrina.
Específicamente, el ligador puede ser un radical
divalente, es decir, radicales 1,\omega-divalentes
formados a partir de un péptido o un aminoácido. El péptido puede
comprender 2 hasta aproximadamente 25 aminoácidos, 2 hasta
aproximadamente 15 aminoácidos, o 2 hasta aproximadamente 12
aminoácidos.
Específicamente, el péptido puede ser
poli-L-lisina (es decir,
[-NHCH[(CH_{2})_{4}NH_{2}]CO-]_{m}-Q,
en donde Q es H, alquilo(C_{1}-C_{14}) o
un grupo de protección carboxi adecuado; y en donde m es
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25. Específicamente, la
poli-L-lisina puede contener
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 restos (es decir, m está
entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15). Más específicamente,
la poli-L-lisina puede contener
aproximadamente 8 hasta aproximadamente 11 restos (es decir, m está
entre aproximadamente 8 y aproximadamente 11).
Específicamente, el péptido puede ser ácido
poli-L-glutámico, ácido
poli-L-aspártico,
poli-L-histidina,
poli-L-ornitina,
poli-L-serina,
poli-L-treonina,
poli-L-tirosina,
poli-L-leucina,
poli-L-lisina-L-fenilalanina,
poli-L-arginina, o
poli-L-lisina-L-tirosina.
Específicamente, el ligador puede prepararse a
partir de 1,6-diaminohexano
H_{2}N(CH_{2})_{6}NH_{2},
1,5-diaminopentano
H_{2}N(CH_{2})_{5}NH_{2},
1,4-diaminobutano
H_{2}N(CH_{2})_{4}NH_{2} o
1,3-diaminopropano
H_{2}N(CH_{2})_{3}NH_{2}.
A través de un ligador, pueden ligarse uno o más
medicamentos al polímero. Específicamente, el resto de cada uno de
los medicamentos puede ligarse al resto del polímero a través de un
ligador. Cualquier número adecuado de medicamentos (es decir, restos
de los mismos) puede ligarse al polímero (es decir, resto del mismo)
a través de un ligador. El número de medicamentos que pueden ligarse
al polímero, a través de un ligador, puede depender, típicamente,
del peso molecular del polímero. Por ejemplo, para un compuesto de
fórmula (VII), en donde n es aproximadamente 50 hasta
aproximadamente 150, hasta aproximadamente 450 medicamentos (es
decir, restos de los mismos) pueden ligarse al polímero (es decir,
resto del mismo) a través de un ligador, hasta aproximadamente 300
medicamentos (es decir, restos de los mismos) pueden ligarse al
polímero (es decir, resto del mismo) a través de un ligador, o hasta
aproximadamente 150 medicamentos (es decir, restos de los mismos)
pueden ligarse al polímero (es decir, resto del mismo) a través de
un ligador. De igual forma, para un compuesto de fórmula (XI), en
donde n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150, hasta
aproximadamente 450 medicamentos (es decir, restos de los mismos)
pueden ligarse al polímero (es decir, resto del mismo) a través de
un ligador, hasta aproximadamente 300 medicamentos (es decir,
restos de los mismos) pueden ligarse al polímero (es decir, resto
del mismo) a través de un ligador, o hasta aproximadamente 150
medicamentos (es decir, restos de los mismos) pueden ligarse al
polímero (es decir, resto del mismo) a través de un ligador.
En una realización de la presente invención, un
polímero (es decir, un resto del mismo) de la presente invención
puede ligarse al ligador a través del grupo carboxilo (p. ej.,
COOR^{2}) del polímero. Específicamente, un compuesto de fórmula
(VII), en la que R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
un compuesto de fórmula (XI), en la que R^{2} es
independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
o una combinación de los mismos, puede reaccionar con un grupo
funcional amino del ligador o un grupo funcional hidroxilo del
ligador, para proporcionar un Polímero/Ligador que tiene un
ligamiento amida o un Polímero/Ligador que tiene un ligamiento éster
carboxílico, respectivamente. En otra realización, el grupo
carboxilo puede transformarse en un haluro de acilo o un anhídrido
de acilo.
En una realización de la presente invención, un
medicamento (es decir, un resto del mismo) puede ligarse al ligador
a través del grupo carboxilo (p. ej., COOR, en el que Res hidrógeno,
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6})
o alquilo(C_{1}-C_{6})) del ligador.
Específicamente, un grupo funcional amino del medicamento o un grupo
funcional hidroxilo del medicamento puede reaccionar con el grupo
carboxilo del ligador, para proporcionar un Ligador/Medicamento que
tiene un ligamiento amida o un Ligador/Medicamento que tiene un
ligamiento éster carboxílico, respectivamente. En otra realización,
el grupo carboxilo del ligador puede transformarse en un haluro de
acilo o un anhídrido de
acilo.
acilo.
El ligamiento polímero/ligador/medicamento puede
degradarse para proporcionar una cantidad adecuada y eficaz de
medicamento. Cualquier cantidad adecuada y eficaz de medicamento
puede liberarse y, típicamente, dependerá, p. ej., del polímero
específico, medicamento, ligador, y del ligamiento
polímero/ligador/medicamento elegido. Típicamente, hasta
aproximadamente 100% del medicamento puede liberarse a partir del
polímero/ligador/medicamento. Específicamente, hasta aproximadamente
90%, hasta 75%, hasta 50%, o hasta 25% del medicamento puede
liberarse a partir del polímero/ligador/medicamento. Los factores
que típicamente afectan la cantidad del medi-
camento que se libera a partir del polímero/ligador/medicamento, incluyen, p. ej., la naturaleza y cantidad de polímero, la naturaleza y cantidad de medicamento, la naturaleza y cantidad del ligador, la naturaleza del ligamiento polímero/ligador/medicamento, y la naturaleza y cantidad de substancias adicionales presentes en la formula-
ción.
camento que se libera a partir del polímero/ligador/medicamento, incluyen, p. ej., la naturaleza y cantidad de polímero, la naturaleza y cantidad de medicamento, la naturaleza y cantidad del ligador, la naturaleza del ligamiento polímero/ligador/medicamento, y la naturaleza y cantidad de substancias adicionales presentes en la formula-
ción.
El ligamiento polímero/ligador/medicamento puede
degradarse a lo largo de un período de tiempo para proporcionar la
cantidad adecuada y eficaz de medicamento. Puede elegirse cualquier
período de tiempo adecuado y eficaz. Típicamente, la cantidad
adecuada y eficaz de medicamento puede liberarse en aproximadamente
veinticuatro horas, en aproximadamente siete días, en
aproximadamente treinta días, en aproximadamente noventa días, o en
aproximadamente ciento veinte días. Los factores que típicamente
afectan a la longitud de tiempo en el cual se libera el medicamento
a partir del polímero/ligador/medicamento, incluyen, p. ej., la
naturaleza y cantidad de polímero, la naturaleza y cantidad de
medicamento, la naturaleza y cantidad del ligador, la naturaleza del
ligamiento polímero/ligador/medicamento, y la naturaleza y cantidad
de substancias adicionales presentes en la formula-
ción.
ción.
Además de estar ligado a uno o más medicamentos,
bien directamente o bien a través de un ligador, un polímero de la
presente invención puede intermezclarse físicamente con uno o más
medicamentos para proporcionar una formulación.
Tal como se usa aquí, "intermezclado" se
refiere a un polímero de la presente invención mezclado físicamente
con un medicamento o un polímero de la presente invención
físicamente en contacto con un medicamento.
Tal como se usa aquí, una "formulación" se
refiere a un polímero de la presente invención intermezclado con uno
o más medicamentos. La formulación incluye un polímero de la
presente invención que tiene uno o más medicamentos presentes sobre
la superficie del polímero, parcialmente embebidos en el polímero, o
completamente embebidos en el polímero. Adicionalmente, la
formulación incluye un polímero de la presente invención y un
medicamento formando una composición homogéna (es decir, una
formulación homogénea).
Cualquier cantidad adecuada de polímero y
medicamento pueden usarse para proporcionar la formulación. El
polímero puede estar presente en aproximadamente 0,1% en peso hasta
aproximadamente 99,9% en peso de la formulación. Típicamente, el
polímero puede estar presente por encima de aproximadamente 25% en
peso de la formulación; por encima de aproximadamente 50% en peso de
la formulación; por encima de aproximadamente 75% en peso de la
formulación; o por encima de aproximadamente 90% en peso de la
formulación. Igualmente, el medicamento puede estar presente en
aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 99,9% en peso de
la formulación. Típicamente, el medicamento puede estar presente por
encima de aproximadamente 5% en peso de la formulación; por encima
de aproximadamente 10% en peso de la formulación; por encima de
aproximadamente 15% en peso de la formulación; o por encima de
aproximadamente 20% en peso de la formulación.
El polímero/medicamento,
polímero/ligador/medicamento, formulación, o combinación de los
mismos, puede aplicarse, en forma de una película polímera, sobre la
superficie de un artículo médico (p. ej., "stent"). La
superficie del artículo médico puede recubrirse con una película
polímera. La película polímera puede tener cualquier espesor
adecuado sobre el artículo médico. Por ejemplo, el espesor de la
película polímera sobre el artículo médico puede ser de
aproximadamente 1 hasta 50 micrones de espesor o de aproximadamente
5 hasta aproximadamente 20 micrones de espesor. La película polímera
puede servir de manera eficaz como un recubrimiento polímero de
elución del medicamento. Este recubrimiento polímero de elución del
medicamento puede crearse mediante cualquier procedimiento de
recubrimiento adecuado, p. ej., recubrimiento por inmersión,
deposición en vacío, o recubriendo por pulverización la película
polímera, sobre el artículo médico. Adicionalmente, el sistema de
recubrimiento polímero de elución del medicamento puede aplicarse
sobre la superficie de un stent, un catéter de suministro vascular,
un balón de suministro, una configuración en lámina separada para
recubrir el stent, o un tipo de manguitos de suministro de
medicamento al stent de sistemas de suministro de medicamento
local.
Los stents recubiertos de polímero de elución
del medicamento pueden usarse conjuntamente con, p. ej., sistemas de
suministro de medicamento basados en hidrogeles.
Además del stent recubierto de polímero descrito
anteriormente, pueden aplicarse diversos medicamentos mezclados con
hidrogeles (véase, Patente de EE.UU. No. 5.610.241) con diferente
velocidad de elución sobre la parte superior de la superficie del
stent recubierto de polímero en forma de un tipo de configuración
sandwich para suministrar agentes anti-restenósicos
a los vasos sanguíneos y prevenir o reducir la restenosis en
stents.
Puede usarse cualquier tamaño adecuado de
polímero y medicamento para proporcionar la formulación. Por
ejemplo, el polímero puede tener un tamaño menor de aproximadamente
1 x 10^{-4} metros, menor de aproximadamente 1 x 10^{-5} metros,
menor de aproximadamente 1 x 10^{-6} metros, menor de
aproximadamente 1 x 10^{-7} metros, menor de aproximadamente 1 x
10^{-8} metros, o menor de aproximadamente 1 x 10^{-9}
metros.
La formulación puede degradarse para
proporcionar una cantidad adecuada y eficaz de medicamento.
Cualquier cantidad adecuada y eficaz de medicamento puede liberarse
y, típicamente, dependerá, p. ej., de la formulación elegida.
Típicamente, hasta aproximadamente 100% del medicamento puede
liberarse a partir de la formulación. Específicamente, hasta
aproximadamente 90%, hasta 75%, hasta 50%, o hasta 25% del
medicamento puede liberarse a partir de la formulación. Los factores
que típicamente afectan la cantidad del medicamento que se libera a
partir de la formulación, incluyen, p. ej., la naturaleza y cantidad
de polímero, la naturaleza y cantidad de medicamento, y la
naturaleza y cantidad de substancias adicionales presentes en la
formulación.
La formulación puede degradarse a lo largo de un
período de tiempo para proporcionar la cantidad adecuada y eficaz de
medicamento. Puede elegirse cualquier período de tiempo adecuado y
eficaz. Típicamente, la cantidad adecuada y eficaz de medicamento
puede liberarse en aproximadamente veinticuatro horas, en
aproximadamente siete días, en aproximadamente treinta días, en
aproximadamente noventa días, o en aproximadamente ciento veinte
días. Los factores que típicamente afectan a la longitud de tiempo
en el cual se libera el medicamento a partir de la formulación,
incluyen, p. ej., la naturaleza y cantidad de polímero, la
naturaleza y cantidad de medicamento, y la naturaleza y cantidad de
substancias adicionales presentes en la formulación.
La presente invención proporciona una
formulación que incluye un polímero de la presente invención
físicamente intermezclado con uno o más medicamentos. El polímero
que está presente en la formulación puede estar ligado, igualmente,
bien directamente o bien a través de un ligador, a uno o más (p.
ej., 1, 2, 3 ó 4) medicamentos. Como tal, un polímero de la presente
invención puede estar intermezclado con uno o más (p. ej., 1, 2, 3,
ó 4) medicamentos y puede estar ligado, bien directamente o bien a
través de un ligador, a uno o más (p. ej., 1, 2, 3 ó 4)
medicamentos.
Un polímero de la presente invención puede
incluir uno o más medicamentos. En una realización, un polímero de
la presente invención puede estar físicamente intermezclado con uno
o más medicamentos. En otra realización, un polímero de la presente
invención puede estar ligado a uno o más medicamentos, bien
directamente o bien a través de un ligador. En otra realización, un
polímero de la presente invención puede estar ligado a uno o más
medicamentos, bien directamente o bien a través de un ligador, y el
polímero resultante puede estar físicamente intermezclado con uno o
más medicamentos.
Un polímero de la presente invención, esté o no
presente en una formulación tal como se describe aquí, esté o no
ligado a un medicamento tal como se describe aquí, y esté o no
intermezclado con un medicamento tal como se describe aquí, puede
usarse en terapia médica o diagnósis médica. Por ejemplo, el
polímero puede usarse en la fabricación de un artículo médico. Los
artículos médicos adecuados incluyen, p. ej., articulaciones
artificiales, huesos artificiales, artículos médicos
cardiovasculares, stents, derivaciones, artículos médicos útiles en
terapia angioplásica, válvulas cardíacas artificiales,
by-passes artificiales, suturas, arterias
artificiales, catéteres de suministro vascular, balones de
suministro, configuraciones en lámina separadas para recubrir
stent, y tipos de manguitos de suministro de medicamento a stents de
sistemas de suministro de medicamento local.
Todas las publicaciones, patentes y documentos
de patentes se incorporan como referencia aquí, aunque incorporadas
individualmente como referencia. La invención ha sido descrita con
referencia a diversas realizaciones y técnicas preferidas y
específicas. No obstante, debe darse por entendido que pueden
hacerse muchas variaciones y modificaciones manteniéndose dentro del
espíritu y alcance de la invención.
La presente invención se describirá a
continuación mediante los ejemplos siguientes no limitativos.
Se agregó trietilamina (Net_{3}) seca (30,8
ml, 0,22 mol) a una mezcla de cantidades predeterminadas de la sal
del ácido di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster (III) y la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (cantidad total de (III)
+ (IV) = 0,1 mol), y diéster activo (V) o
bis-carbonato activo (IV) (0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida (DMA) seca (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura ambiente de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua fría. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida (para purificación final de coPEAs y
coPEURs, véase más adelante). Los datos de viscosidad reducida
(\eta_{red}) de los polímeros se obtuvieron en
m-cresol a una concentración de 0,5 g/dl y t =
25ºC.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{6}) (50,168 g, 0,075
mol); la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (cantidad total de (III)
+ (IV) = 0,1 mol) (14,518 g, 0,025 mol); y adipato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{4}) (38,833 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (52,5 ml) (volumen total
de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por (III) +
(IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 90%, \eta_{red} = 130 dl/g. P.mol. = 32.100,
Mn = 27.000, P.mol./Mn = 1,19 (GPC en THF).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{6}) (50,168 g, 0,075
mol); la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol); y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 91%, \eta_{red} = 1,40 dl/g. P.mol. =
31.300, Mn = 21.000, P.mol./Mn = 1,49 (GPC en THF). La
biodegradación (pérdida de peso en %) a 37ºC después de 120 horas en
tampón de fosfato (pH 7,4): \sim0% de pérdida de peso en tampón
puro, 1-2% en el tampón con
\alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de tampón),
1-2% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de
tampón).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{6}) (34,446 g, 0,050
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-fenilalanina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = CH_{2}Ph) (18,924 g, 0,025 mol), la sal
del ácido di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y adipato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{4}) (38,833 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 94%, \eta_{red} = 1,40 dl/g. La
biodegradación (pérdida de peso en %) a 37ºC después de 120 horas en
tampón de fosfato (pH 7,4): \sim0% en tampón puro, 10% en el
tampón con \alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de
tampón), y 35% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de tampón).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{6}) (34,446 g, 0,050
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-fenilalanina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = CH_{2}Ph) (18,924 g, 0,025 mol), la sal
del ácido di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 95%, \eta_{red} = 0,77 dl/g. Tg = 20,6ºC
(DSC).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{6}) (34,446 g, 0,050
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (29,036 g, 0,050 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y adipato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{4}) (38,833 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 93%, \eta_{red} = 1,25 dl/g.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{6}) (34,446 g, 0,050
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (29,036 g, 0,050 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 95%, \eta_{red} = 1,31 dl/g.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,8-octileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{8}) (64,526 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,010 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y adipato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{4}) (38,833 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 94%, \eta_{red} = 1,21 dl/g.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,4-butileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{4}) (59,477 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,010 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 95%, \eta_{red} = 1,28 dl/g.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{6}) (62,002 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,010 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 96%, \eta_{red} = 1,41 dl/g. La
biodegradación (pérdida de peso en %) a 37ºC después de 120 horas en
tampón de fosfato (pH 7,4): \sim0% en tampón puro, 12% en el
tampón con \alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de
tampón), y 38% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de tampón).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,8-octileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{8}) (64,526 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,010 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 97%, \eta_{red} = 1,50 dl/g. Tg 27,5ºC
(DSC).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,12-dodecileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{12}) (69,576 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,010 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y sebacinato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{8}) (44,444 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final, el
rendimiento fue del 96% hasta el ensayo negativo sobre
p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante),
\eta_{red} = 0,68 dl/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III), R^{4} = (CH_{2})_{6}) (62,002 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,010 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y dodecilcarboxilato de
di-p-nitrofenilo (V, R^{1} =
(CH_{2})_{12}) (50,055 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (V)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etanol (150 ml), y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final, el
rendimiento fue del 96% hasta el ensayo negativo sobre
p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante),
\eta_{red} = 1,18 dl/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,4-butileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{4}) (49,565 g, 0,075
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{3}) (40,624 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (X)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, y se
vertió sobre agua. El polímero separado se lavó intensamente con
agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo presión reducida.
Después de purificación final hasta el ensayo negativo sobre
p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 63%, \eta_{red} = 0,32 dl/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,4-butileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{4}) (49,565 g, 0,075
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2})
(43,633 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilacetamida seca
(DMA) (52,5 ml) (volumen total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml,
concentración 1,2 mol/l por (III) + (IV) o por (X)) a temperatura
ambiente. A continuación, se incrementó la temperatura de la mezcla
de reacción hasta aproximadamente 80ºC y se agitó durante
aproximadamente 16 horas. La solución de reacción viscosa se enfrió
a temperatura ambiente, y se vertió sobre agua. El polímero separado
se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo
presión reducida. Después de purificación final hasta el ensayo
negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 78%, \eta_{red} = 0,58 dl/g. La
biodegradación (pérdida de peso en %) a 37ºC después de 240 horas en
tampón de fosfato (pH 7,4): 4,7% en tampón puro, 2,2% en el tampón
con \alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de tampón),
4,4% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de tampón). Películas con
d = 4 cm y m = 500\pm50 mg sobre soporte de Teflon.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{6}) (51,668 g, 0,075
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{3}) (40,624 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (X)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, y se
vertió sobre agua. El polímero separado se lavó intensamente con
agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo presión reducida.
Después de purificación final hasta el ensayo negativo sobre
p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 60%, \eta_{red} = 0,53 dl/g. P.mol. =
50.000, Mn = 29.900, P.mol./Mn = 1,68 (GPC). La biodegradación
(pérdida de peso en %) a 37ºC después de 180 horas en tampón de
fosfato (pH 7,4): 5,0% en tampón puro, 7,3% en el tampón con
\alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de tampón), y
8,2% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de tampón). Películas con d
= 4 cm y m = 500\pm50 mg sobre soporte de Teflon.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{6}) (51,668 g, 0,075
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2})
(43,633 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilacetamida seca
(DMA) (52,5 ml) (volumen total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml,
concentración 1,2 mol/l por (III) + (IV) o por (X)) a temperatura
ambiente. A continuación, se incrementó la temperatura de la mezcla
de reacción hasta aproximadamente 80ºC y se agitó durante
aproximadamente 16 horas. La solución de reacción viscosa se enfrió
a temperatura ambiente, y se vertió sobre agua. El polímero separado
se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo
presión reducida. Después de purificación final hasta el ensayo
negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 68%, \eta_{red} = 0,72 dl/g. P.mol. =
61.900, Mn = 38.500, P.mol./Mn = 1,61 (GPC). La biodegradación
(pérdida de peso en %) a 37ºC después de 180 horas en tampón de
fosfato (pH 7,4): 4,0% en tampón puro, 5,6% en el tampón con
\alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de tampón), y
8,9% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de tampón). Películas con d
= 4 cm y m = 500\pm50 mg sobre soporte de Teflon.
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{6}) (34,446 g, 0,050
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (29,036 g, 0,050 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2})
(43,633 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilacetamida seca
(DMA) (52,5 ml) (volumen total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml,
concentración 1,2 mol/l por (III) + (IV) o por (X)) a temperatura
ambiente. A continuación, se incrementó la temperatura de la mezcla
de reacción hasta aproximadamente 80ºC y se agitó durante
aproximadamente 16 horas. La solución de reacción viscosa se enfrió
a temperatura ambiente, y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 80%, \eta_{red} = 0,45 dl/g. P.mol. =
37.900, Mn = 22.300, P.mol./Mn = 1,70 (GPC).
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,6-hexileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{6}) (62,002 g, 0,090
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,807 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2})
(43,633 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilacetamida seca
(DMA) (52,5 ml) (volumen total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml,
concentración 1,2 mol/l por (III) + (IV) o por (X)) a temperatura
ambiente. A continuación, se incrementó la temperatura de la mezcla
de reacción hasta aproximadamente 80ºC y se agitó durante
aproximadamente 16 horas. La solución de reacción viscosa se enfrió
a temperatura ambiente, y se vertió sobre agua. El polímero separado
se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo
presión reducida. Después de purificación final hasta el ensayo
negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 70%, \eta_{red} = 0,74 dl/g. P.mol. =
56.500, Mn = 33.700, P.mol./Mn = 1,68 (GPC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,8-octileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{8}) (53,772 g, 0,075
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{3}) (40,624 g, 0,1 mol) en
N,N-dimetilacetamida seca (DMA) (52,5 ml) (volumen
total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml, concentración 1,2 mol/l por
(III) + (IV) o por (X)) a temperatura ambiente. A continuación, se
incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 80ºC y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La
solución de reacción viscosa se enfrió a temperatura ambiente, y se
vertió sobre agua. El polímero separado se lavó intensamente con
agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo presión reducida.
Después de purificación final hasta el ensayo negativo sobre
p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 84%, \eta_{red} = 0,46 dl/g. La
biodegradación (pérdida de peso en %) a 37ºC después de 240 horas en
tampón de fosfato (pH 7,4): 0,9% en tampón puro, 2,0% en el tampón
con \alpha-quimotripsina (4 mg/10 ml de tampón), y
3,7% en el tampón con lipasa (4 mg/10 ml de tampón). Películas con d
= 4 cm y m = 500\pm50 mg sobre soporte de
Teflon.
Teflon.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,8-octileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{8}) (53,772 g, 0,075
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (14,518 g, 0,025 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2})
(43,633 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilacetamida seca
(DMA) (52,5 ml) (volumen total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml,
concentración 1,2 mol/l por (III) + (IV) o por (X)) a temperatura
ambiente. A continuación, se incrementó la temperatura de la mezcla
de reacción hasta aproximadamente 80ºC y se agitó durante
aproximadamente 16 horas. La solución de reacción viscosa se enfrió
a temperatura ambiente, y se vertió sobre agua. El polímero separado
se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente 30ºC bajo
presión reducida. Después de purificación final, el rendimiento fue
del 76% hasta el ensayo negativo sobre p-nitrofenol
y ácido p-toluenosulfónico (véase más adelante),
\eta_{red} = 0,42 dl/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó trietilamina seca (30,8 ml, 0,22 mol)
a la mezcla de la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
bis-(L-leucina)-1,8-octileno
diéster (III, R^{4} = (CH_{2})_{8}) (64,5264 g, 0,09
mol), la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster (IV) (5,8072 g, 0,01 mol)
(cantidad total de (III) + (IV) = 0,1 mol), y
bis-carbonato activo (X, R^{6} =
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2})
(43,633 g, 0,1 mol) en N,N-dimetilacetamida seca
(DMA) (52,5 ml) (volumen total de DMA y Net_{3} = 83,3 ml,
concentración 1,2 mol/l por (III) + (IV) o por (X)) a temperatura
ambiente. A continuación, se incrementó la temperatura de la mezcla
de reacción hasta aproximadamente 80ºC y se agitó durante
aproximadamente 16 horas. La solución de reacción viscosa se enfrió
a temperatura ambiente, y se vertió sobre agua. El polímero
separado se lavó intensamente con agua, y se secó a aproximadamente
30ºC bajo presión reducida. Después de purificación final hasta el
ensayo negativo sobre p-nitrofenol y ácido
p-toluenosulfónico (véase más adelante), el
rendimiento fue del 63%, \eta_{red} = 0,51 dl/g.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento general aquí
descrito para la preparación de coPEAs y coPEURs, los polímeros se
obtuvieron en la forma de bencil ésteres. Para la preparación de los
polímeros correspondientes conteniendo grupos COOH libres, estos
polímeros que contenían los bencil ésteres, se sometieron a
desbencilación catalítica usando hidrógeno (H_{2}) gaseoso y negro
de paladio (Pd) como un catalizador. Las condiciones de reacción
adecuadas se encuentran disponibles, p. ej., en T.W. Greene,
Protecting Groups In Organic Synthesis, Wiley, New York,
(1981); J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions,
Mechanisms, and Structure, (2nd Ed.), McGraw Hill, New York,
(1977); F. Carey and R. Sunberg, Advanced Organic Chemistry, Part
B: Reactions and Synthesis, (2nd Ed), Plenum, New York, (1977);
y referencias en ellas citadas.
Se agregó catalizador de paladio negro (3,0 g) a
una solución del polímero (en forma de bencil éster) (10 g) en
etanol (100 ml), y a través de la solución se borboteó hidrógeno
gaseoso seco durante aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente
20 horas. Para agitar la solución se usó un agitador magnético. Una
vez completada la hidrógenolisis catalítica, la mezcla de reacción
se filtró, obteniéndose soluciones claras e incoloras.
Se agregó catalizador de paladio negro (3,0 g) a
una solución del polímero (en forma de bencil éster) (10 g) en
acetato de etilo (100 ml), y a través de la solución se borboteó
hidrógeno gaseoso seco durante aproximadamente 10 horas hasta
aproximadamente 30 horas. Para agitar la solución se usó un agitador
magnético. Una vez completada la hidrógenolisis catalítica, la
mezcla de reacción se filtró, obteniéndose soluciones claras e
incoloras.
Después de la desprotección de los polímeros, no
se observó cambio substancial de peso molecular ni de
polidispersión. Por ejemplo, para los compuestos (2) procedentes de
la Tabla 3 (es decir, forma de bencil éster) las características de
los pesos moleculares fueron las siguientes: P.mol. = 31.300, Mn =
21.000, P.mol./Mn = 1,49. Después de la hidrógenolisis, las
características de los pesos moleculares fueron: P.mol. = 40.900, Mn
= 28.000, y P.mol./Mn =
1,46.
1,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de precipitar los polímeros en agua y
lavarlos intensamente con agua, se eliminaron el disolvente (DMA) y
la sal del ácido p-toluenosulfónico de trietilamina
(casí completamente). Sin embargo, los polímeros contenían aún una
cantidad significativa de sub-producto de la
policondensación (p. ej., p-nitrofenol), el cual se
eliminó tal como se describe a continuación.
El polímero obtenido anteriormente (10 g) se
disolvió en etanol (50 ml, 95%). La solución se filtró y el polímero
se precipitó en acetato de etilo (1,0 l), en donde se separó una
masa de tipo alquitrán, que se mantuvo durante una noche en un
refrigerador. El acetato de etilo se eliminó y se agregó una porción
nueva de acetato de etilo (1,0 l) a la masa de tipo alquitrán. Este
procedimiento se repitió hasta que se obtuvo un ensayo negativo
sobre p-nitrofenol (véase más adelante).
Normalmente, este se repitió durante 1-2 veces.
Después de un tratamiento de este tipo, el
p-nitrofenol (el cual es más soluble en acetato de
etilo que en agua) se eliminó casi completamente de los polímeros.
La masa de tipo alquitrán obtenido se secó, se disolvió en etanol al
95%, se precipitó en agua destilada en forma de una masa de tipo
caucho, y se secó a aproximadamente 60ºC bajo presión reducida. Los
rendimientos de coPEAs purificados fueron de hasta aproximadamente
97%.
El polímero obtenido anteriormente (10 g) se
disolvió en cloroformo (100 ml), se coló en forma de una película
fina sobre la superficie interior de recipientes de vidrio
cilíndricos (d = 400-500 mm), se secó a temperatura
ambiente, se lavó intensamente con agua, y se secó nuevamente. La
película obtenida se disolvió en dimetilformamida (DMF), y el
polímero se precipitó en agua. Se recogió un polímero tipo caucho y
se secó a aproximadamente 35ºC hasta aproximadamente 40ºC bajo
presión reducida. Este procedimiento se repitió varias veces, hasta
que se obtuvo un ensayo negativo sobre p-nitrofenol
(véase más adelante). Normalmente, este se repitió aproximadamente
3-4 veces. Después de un tratamiento de este tipo,
los rendimientos de coPEURs disminuyeron hasta \leq80%, sin
embargo, las viscosidades aumentaron, lo cual se estima que es el
resultado de la périda de fracciones de bajo peso
molecular.
molecular.
Después de la desprotección, los polímeros se
purificaron mediante precipitación a partir de una solución de
etanol en agua. Se recogió una masa de tipo caucho y se secó a
temperatura ambiente bajo presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este estudio se eligió el
co-PEA de la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(El producto de la hidrógenolisis
del Ejemplo 2), el cual reveló una excelente elasticidad
(alargamiento a la rotura, aprox. 1000%) y se usó en "experimentos
stent" in
vivo.
El 4-amino TEMPO (TAM) se unió a
este poliácido usando carbonildiimidazol (Im_{2}CO) como un agente
de condensación. En un procedimiento típico, se disolvió 1 g de
poliácido en 10 ml de cloroformo recién destilado, purificado. Se
agregó un equivalente molar de carbonildiimidazol a temperatura
ambiente y se agitó. Se agregó un equivalente molar de TAM, se agitó
durante 4 horas, y se mantuvo a temperatura ambiente durante una
noche. La solución se filtró y se coló sobre una superficie
hidrófoba. El clorformo se evaporó hasta sequedad. La película
obtenida se lavó intensamente con agua destilada y se secó bajo
presión reducida a temperatura ambiente. Se obtuvo una película de
color pardo-rojo claro, elástica. El grado de unión
TAM fue del 90-95% determinado mediante
espectrofotometría UV en solución de etanol a 250 nm (el polímero no
absorbe a esta longitud de onda).
Después de la unión TAM, el polímero retuvo las
propiedades elásticas. Se degradó mediante lipasa de acuerdo con
cinéticas de biodegradación de orden cercano al cero (esto es ideal
para artículos de liberación controlada de medicamentos), al tiempo
que retenía la integridad de la película, en tanto que el poliácido
se degradó y/o desintegró completamente dentro de las 48 horas en
solución de tampón ligeramente alcalina en la presencia de lipasa).
El polímero unido a TAM se designó como
GJ-2(TAM).
Para el estudio de biodegradación, se obtuvo la
película de GJ-2(TAM), se disolvió en 10 ml
de cloroformo, y mediante esta solución se cubrió un disco de Teflon
de d = 4 cm varias veces y se evaporó, de manera tal que el peso del
recubrimiento de polímero seco fue de aprox. 500 mg. El disco se
introdujo en una solución de lipasa (4 mg de enzima en 10 ml de
tampón de fosfato con pH 7,4. Se disolvieron 6 ml de la enzima en 15
ml de tampón: 10 ml se usaron para el experimento de biodegradación
y 5 ml para la compensación en mediciones UV) y se introdujo en un
termostato a 37ºC. La solución de enzima se cambió cada 24 horas.
Cada 24 horas, se retiró la película, se secó con papel de filtro y
se pesó. La solución tampón se analizó mediante espectroscopía UV a
250 nm, ya que los productos de degradación no son absorbidos a esta
longitud de onda. Se usó la misma solución de la enzima para la
compensación.
Los resultados obtenidos indican que tanto la
biodegradación (pérdida de peso) del polímero como la liberación de
TAM son cinéticas de orden muy próximas al cero.
Puesto que el enlace amida a través del cual el
TAM está unido al polímero es más bien estable bajo las condiciones
de biodegradación, es de esperar que el TAM se libere con los restos
polímeros. Al mismo tiempo, la curva de calibración de TAM en tampón
se usó para mediciones cuantitativas. De acuerdo con ellas, la
cantidad de TAM (en mg), determinada mediante epectroscopía UV,
corresponde al TAM libre en mg (en mg/equivalente).
Después de 216 horas (9 días) de biodegradación,
el polímero perdió aprox. 11% del peso, y se liberó aprox. 8% del
TAM unido. Esto, conjuntamente con la biodegradación y los perfiles
de liberación de TAM, indica que la liberación de TAM está
determinada por la erosión de la película polímera.
Los resultados de la biodegradación (pérdida de
peso en mg/cm^{2}) de 4-amino TEMPO (TAM), unido a
un co-PEA de la presente invención, y las cinéticas
de liberación del radical nitroxilo a partir de
4-amino TEMPO (TAM), unido a un
co-PEA de la presente invención, se muestran en las
gráficas siguientes. La Gráfica 1 ilustra la biodegradación (pérdida
de peso en mg/cm^{2}) de 4-amino TEMPO (TAM) unido
a un compuesto representativo de la presente invención. La Gráfica
ilustra las cinéticas de liberación del radical nitroxilo a partir
de 4-amino TEMPO (TAM) unido a un compuesto
representativo de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El coPEA o coPEUR (200-250 mg)
se disolvieron en una solución acuosa al 10% en ebullición de NaOH
(5,0 ml), y la solución resultante se analizó usando un
espectrofotómetro UV-VIS (Specord
UV-VIS, Carl Zeiss, célula de 4 ml, l = 1,0 cm). La
ausencia de absorción en la región de 250-280 nm
(TosO^{-}) y a 430 nm (O_{2}NC_{6}H_{4}O^{-}) indica que
no existe ácido p-toluenosulfónico ni
p-nitrofenol en la muestra de polímero en ningún
grado apreciable. Es de señalar que, en medio alcalino, el
p-nitrofenol no se absorbe en la región
ultravioleta. Por ello, su absorción no solapa la absorción del
ácido p-tolueno sulfónico.
En las Tablas que figuran a continuación, se
muestra la estructura de los polímeros bencilados preparados en los
ejemplos 1-21.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr
\cr}
\newpage
Los polímeros bencilados obtenidos tenían alto
P.mol. dentro del intervalo de 30.000-60.000 y
estrecha polidispersión - P.mol./Mn = 1,2-1,7
(determinada mediante GPC para los polímeros, soluble en THF), y
poseen excelentes propiedades para la formación de películas.
Mostraron una temperatura de transición vítrea más bien baja (Tg =
9-20ºC). Los polímeros son solubles en disolventes
orgánicos comunes tipo cloroformo (todos ellos), etanol
(copoli(éster amidas)), acetato de etilo (copoli(éster uretanos)), y
algunos de ellos en THF. Tanto los co-PEAs como los
co-PEURs muestran una tendencia más bien alta a la
biodegradación in vitro. Los co-PEAs tienen
más inclinación a la hidrólisis específica (catalizada por enzima),
en tanto que los co-PEURs mostraron tendencia tanto
a la hidrólisis específica como no específica (química).
Los estudios de biodegradación in vitro
se realizaron mediante la pérdida de peso. Se introdujeron películas
estándar con d = 4 cm y m = 450-550 mg (películas
puras en el caso de poli(éster amidas) no contractivas y películas
sobre soporte de Teflon en el caso de poli(éster uretanos)
contractivos) en recipientes de vidrio que contenían 10 ml de
solución de tampón de fosfato 0,2 M con pH 7,4 (tanto el tampón puro
como el tampón que contenía 4 mg de una enzima
(\alpha-quimotripsina o lipasa)) y se
termostatizaron a 37ºC. Las películas se retiraron de las
soluciones después de un tiempo predeterminado, se secaron con papel
de filtro y se pesaron. La solución de tampón o de enzima se cambió
cada 24 horas.
Todas las publicaciones, patentes y documentos
de patentes se incorporan como referencia aquí, aunque incorporadas
individualmente como referencia. La invención ha sido descrita con
referencia a diversas realizaciones y técnicas preferidas y
específicas. No obstante, debe darse por entendido que pueden
hacerse muchas variaciones y modificaciones manteniéndose dentro del
espíritu y alcance de la invención.
Claims (124)
1. Un polímero de fórmula (VII):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{1} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20});
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
cada R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}).
2. El polímero de la Reivindicación 1, en el que
cada R^{1} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}.
3. El polímero de la Reivindicación 1, en el que
cada R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
4. El polímero de la Reivindicación 1, en el que
cada R^{3} es independientemente iso-butilo o bencilo.
5. El polímero de la Reivindicación 1, en el que
cada R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
6. El polímero de la Reivindicación 1, en el que
p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
7. El polímero de la Reivindicación 1, en el que
m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
8. Un polímero de fórmula (VII) que comprende
una o más subunidades de la fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}); y
R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y una o más subunidades de la fórmula (II):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}).
9. El polímero de la Reivindicación 8, en el que
R^{1} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}.
10. El polímero de la Reivindicación 8, en el
que R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
11. El polímero de la Reivindicación 8, en el
que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
12. El polímero de la Reivindicación 8, en el
que R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12.}
13. El polímero de la Reivindicación 8, que es
un polímero de fórmula (VII):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1; y
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150.
14. El polímero de la Reivindicación 13, en el
que p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
15. El polímero de la Reivindicación 13, en el
que m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
16. Un polímero de fórmula (VII) formado a
partir de una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (III):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}); o una sal adecuada
del mismo; y una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
o una sal adecuada del mismo; y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}); y
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}), opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi.
17. El polímero de la Reivindicación 16, en que
R^{1} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}.
18. El polímero de la Reivindicación 16, en que
R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
19. El polímero de la Reivindicación 16, en el
que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
20. El polímero de la Reivindicación 16, en el
que R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
21. El polímero de la Reivindicación 16, en el
que cada R^{5} es p-nitrofenilo.
22. El polímero de la Reivindicación 16, en el
que el compuesto de fórmula (III) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster.
23. El polímero de la Reivindicación 16, en el
que el compuesto de fórmula (IV) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster.
24. El polímero de la Reivindicación 16, en el
que el compuesto de fórmula (V) es adipato de
di-p-nitrofenilo, sebacinato de
di-p-nitrofenilo, o
dodecildicarboxilato de
di-p-nitrofenilo.
\newpage
25. El polímero de la Reivindicación 16, que es
un polímero de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1; y
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150.
26. El polímero de la Reivindicación 25, en el
que p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
27. El polímero de la Reivindicación 25, en el
que m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
28. Un procedimiento para la preparación de un
polímero de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{1} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20});
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
cada R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20});
que comprende la puesta en contacto de una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (III):
o una sal adecuada del
mismo;
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(IV):
o una sal adecuada del mismo;
y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(V):
en la
que:
cada R^{5} es independientemente
(C_{6}-C_{10})arillo, opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi;
bajo condiciones adecuadas para proporcionar el
polímero de fórmula (VII).
29. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que cada R^{1} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{8}, o (CH_{2})_{12}.
30. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que cada R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
31. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
32. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que cada R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
33. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que cada R^{5} es p-nitrofenilo.
34. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que el compuesto de fórmula (III) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster.
35. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que el compuesto de fórmula (IV) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster.
36. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que el compuesto de fórmula (V) es adipato de
di-p-nitrofenilo, sebacinato de
di-p-nitrofenilo, o
dodecildicarboxilato de
di-p-nitrofenilo.
37. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que la puesta en contacto se lleva a cabo en la presencia de una
base.
38. El procedimiento de la Reivindicación 37, en
el que la base es trietilamina.
39. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que la puesta en contacto se lleva a cabo en la presencia de un
disolvente.
40. El procedimiento de la Reivindicación 39, en
el que el disolvente es N,N-dimetilacetamida.
41. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que la puesta en contacto se lleva a cabo a aproximadamente 50ºC
hasta aproximadamente 100ºC.
42. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que la puesta en contacto sucede durante aproximadamente 10 horas
hasta aproximadamente 24 horas.
43. El procedimiento de la Reivindicación 28,
que comprende además la purificación del polímero de fórmula
(VII).
44. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
45. El procedimiento de la Reivindicación 28, en
el que m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
46. Un polímero de fórmula (XI):
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}); y
cada R^{6} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquilo(C_{2}-C_{20}).
47. El polímero de la Reivindicación 46, en el
que cada R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
48. El polímero de la Reivindicación 46, en el
que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
49. El polímero de la Reivindicación 46, en el
que cada R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
50. El polímero de la Reivindicación 46, en el
que cada R^{6} es independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}.
51. El polímero de la Reivindicación 46, en el
que p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
52. El polímero de la Reivindicación 46, en el
que m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
53. Un polímero de fórmula (XI) que comprende
una o más subunidades de la fórmula (VIII):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20});
R^{6} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquilo(C_{2}-C_{20});
y
uno o más substituyentes de la fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{2} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo-(C_{1}-C_{6}).
54. El polímero de la Reivindicación 53, en el
que R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
55. El polímero de la Reivindicación 53, en el
que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
56. El polímero de la Reivindicación 53, en el
que R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
57. El polímero de la Reivindicación 53, en el
que R^{6} es independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}.
58. El polímero de la Reivindicación 53, el
cual es un polímero de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20});
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}), opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi; y
cada R^{6} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}) o
alquioxi(C_{2}-C_{8})alquilo(C_{2}-C_{20}).
\newpage
59. Un polímero de fórmula (XI) formado a partir
de una cantidad de uno o más compuestos de fórmula (III):
en la
que:
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}); o una sal adecuada
del mismo; y una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(IV):
en la
que:
R^{2} es independientemente hidrógeno, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
o una sal adecuada del mismo; y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(X):
en la
que:
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}) opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi; y
R^{6} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{08})alquilo(C_{2}-C_{20}).
60. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
61. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
62. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
63. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que cada R^{5} es p-nitrofenilo.
64. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que R^{6} es independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}.
65. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que el compuesto de fórmula (III) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster.
66. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que el compuesto de fórmula (IV) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster.
67. El polímero de la Reivindicación 59, en el
que el compuesto de fórmula (X) es
1,3-bis(4-nitrofenoxicarboniloxi)propano;
o
2,2'-bis-4-nitrofenoxicarboniloxi
etil éter.
68. El polímero de la Reivindicación 59, que es
un polímero de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1; y
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150.
69. El polímero de la Reivindicación 68, en el
que p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
70. El polímero de la Reivindicación 68, en el
que m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
71. Un procedimiento para la preparación de un
polímero de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
0,9;
p es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente
0,1;
n es aproximadamente 50 hasta aproximadamente
150;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}), o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{4} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20});
cada R^{5} es independientemente
arilo(C_{6}-C_{10}) opcionalmente
substituido con uno o más nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o
trifluorometoxi; y
cada R^{6} es independientemente
alquilo(C_{2}-C_{20}) o
alquiloxi(C_{2}-C_{8})alquilo(C_{2}-C_{20});
\newpage
que comprende la puesta en contacto de una
cantidad de uno o más compuestos de fórmula (III):
o una sal adecuada del
mismo;
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(IV):
o una sal adecuada del mismo;
y
una cantidad de uno o más compuestos de fórmula
(X):
bajo condiciones adecuadas para
proporcionar el polímero de fórmula
(XI).
72. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que cada R^{2} es independientemente hidrógeno o bencilo.
73. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que cada R^{3} es independientemente iso-butilo o
bencilo.
74. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que cada R^{4} es independientemente (CH_{2})_{4},
(CH_{2})_{6}, (CH_{2})_{8}, o
(CH_{2})_{12}.
75. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que cada R^{5} es p-nitrofenilo.
76. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que cada R^{6} es independientemente (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{2}-O-
(CH_{2})_{2}.
(CH_{2})_{2}.
77. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que el compuesto de fórmula (III) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de un
bis-(L-\alpha-aminoácido)-\alpha,\omega-alquileno
diéster.
78. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que el compuesto de fórmula (IV) es la sal del ácido
di-p-toluenosulfónico de
L-lisina bencil éster.
79. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que el compuesto de fórmula (X) es
1,3-bis(4-nitrofenoxicarboniloxi)propano;
o
2,2'-bis-4-nitrofenoxi-carboniloxi
etil éter.
80. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que la puesta en contacto se lleva a cabo en presencia de una
base.
81. El procedimiento de la Reivindicación 80 en
el que la base es trietilamina.
82. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que la puesta en contacto se lleva a cabo en presencia de un
disolvente.
83. El procedimiento de la Reivindicación 82, en
el que el disolvente es N,N-dimetilacetamida.
84. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que la puesta en contacto se lleva a cabo a aproximadamente 50ºC
hasta aproximadamente 100ºC.
85. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que la puesta en contacto sucede durante aproximadamente 10 horas
hasta aproximadamente 24 horas.
86. El procedimiento de la Reivindicación 71,
que comprende además la purificación del polímero de fórmula
(XI).
87. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que p/(p+m) es aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 0,1.
88. El procedimiento de la Reivindicación 71, en
el que m/(p+m) es aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,9.
89. Un procedimiento de uso de un polímero de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-70, para
uso como un dispositivo médico, un producto farmacéutico, un
vehículo para inmovilización covalente de un medicamento, o una
substancia bioactiva.
90. Un procedimiento de uso de un polímero de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-70, para la
fabricación de un dispositivo médico, un producto farmacéutico, un
vehículo para inmovilización covalente de un medicamento, o una
substancia bioactiva.
91. Un polímero de fórmula (VII) tal como se
refiere en una cualquiera de las Reivindicaciones
1-27, que está ligado a uno o más medicamentos.
92. El polímero de la Reivindicación 91, en el
que un resto del polímero está ligado directamente a un resto del
medicamento.
93. El polímero de la Reivindicación 92, en el
que el resto del polímero está ligado directamente al resto del
medicamento a través de un enlace amida, éster, éter, amino, cetona,
tioéter, sulfinilo, sulfonilo, disulfuro, o uno directo.
94. El polímero de la Reivindicación 92, en el
que el resto del polímero está ligado directamente al resto del
medicamento a través de uno de los enlaces siguientes:
-N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-,
-C(=O)O-, -O-,
-C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o C-C; en el que cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
-C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o C-C; en el que cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
95. El polímero de la Reivindicación 91, en el
que el resto del polímero está ligado a un resto del medicamento, a
través de un ligador.
96. El polímero de la Reivindicación 95, en el
que el ligador separa el resto del polímero y el resto del
medicamento por una longitud de aproximadamente 5 angstroms hasta
aproximadamente 200 angstroms, inclusive.
97. El polímero de la Reivindicación 95, en el
que (1) el resto del polímero está ligado al ligador y (2) el
ligador está ligado al resto del medicamento, independientemente, a
través de un enlace amida, éster, éter, amino, cetona, tioéter,
sulfinilo, sulfonilo, disulfuro, o uno directo.
98. El polímero de la Reivindicación 95, en el
que (1) el resto del polímero está ligado al ligador y (2) el
ligador está ligado al resto del medicamento, independientemente, a
través de uno de los enlaces siguientes: -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -C(=O)-,
-S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S-S-, -N(R)-, o C-C; en en
el que cada R es independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
99. El polímero de la Reivindicación 95, en el
que el ligador es un radical divalente de la fórmula
W-A-Q, en la que A es
alquilo(C_{1}-C_{24}),
alquenilo(C_{2}-C_{24}),
alquinilo(C_{2}-C_{24}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
arilo(C_{6}-C_{10}), en la que W y Q son
cada uno independientemente -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-,
-N(R)-, C(=O)-, o un enlace directo; en el que cada R es
independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
100. El polímero de la Reivindicación 95, en el
que el ligador es un radical 1,\omega-divalente
formado a partir de un péptido o un aminoácido.
101. El polímero de la Reivindicación 100, en el
que el péptido comprende 2 hasta aproximadamente 25 aminoácidos.
\newpage
102. El polímero de la Reivindicación 100, en el
que el péptido es poli-L-lisina,
ácido poli-L-glutámico, ácido
poli-L-aspártico,
poli-L-histidina,
poli-L-ornitina,
poli-L-serina,
poli-L-treonina,
poli-L-tirosina,
poli-L-leucina,
poli-L-lisina-L-fenilalanina,
poli-L-arginina, o
poli-L-lisina-L-tirosina.
103. El polímero de la Reivindicación 91, en el
que el uno o más medicamentos son cada uno independientemente: un
polinucleótido, polipéptido, oligonucleótido, agente para terapia de
genes, análogo nucleótido, análogo nucleósido, ácido polinucléico
trampa, anticuerpo terapéutico, abciximab, agente
anti-inflamatorio, modificador de la sangre, agente
anti-plaquetas, agente
anti-coagulación, agente inmunosupresor, agente
anti-neoplásico, agente anti-cáncer,
agente anti-proliferación de células, o agente de
liberación de óxido nítrico.
104. Una formulación que comprende un polímero
de fórmula (VII) tal como se define en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-27 y uno o más medicamentos.
105. La formulación de la Reivindicación 104, en
la que uno o más medicamentos son cada uno independientemente: un
polinucleótido, polipéptido, oligonucleótido, agente para terapia de
genes, análogo nucleótido, análogo nucleósido, ácido polinucléico
trampa, anticuerpo terapéutico, abciximab, agente
anti-inflamatorio, modificador de la sangre, agente
anti-plaquetas, agente
anti-coagulación, agente inmunosupresor, agente
anti-neoplásico, agente anti-cáncer,
agente anti-proliferación de células, o agente de
liberación de óxido nítrico.
106. Un procedimiento de uso de un polímero tal
como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones
91-102, para uso como un dispositivo médico, un
producto farmacéutico, un vehículo para inmovilización covalente de
un medicamento, o una substancia bioactiva.
107. Un procedimiento de uso de un polímero de
una cualquiera de las Reivindicaciones 91-102, para
la fabricación de un dispositivo médico, un producto farmacéutico,
un vehículo para inmovilización covalente de un medicamento, o una
substancia bioactiva.
108. Un polímero de fórmula (XI) tal como se
define en una cualquiera de las Reivindicaciones
46-70, que está ligado a uno o más medicamentos.
109. El polímero de la Reivindicación 108, en el
que un resto del polímero está ligado directamente a un resto del
medicamento.
110. El polímero de la Reivindicación 109, en el
que el resto del polímero está ligado directamente al resto del
medicamento a través de un enlace amida, éster, éter, amino, cetona,
tioéter, sulfinilo, sulfonilo, disulfuro, o uno directo.
111. El polímero de la Reivindicación 108, en el
que el resto del polímero está ligado directamente al resto del
medicamento a través de uno de los enlaces siguientes:
-N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-,
-C(=O)O-, -O-,
-C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o C-C; en el que cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
-C(=O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-, -N(R)-, o C-C; en el que cada R es independientemente H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
112. El polímero de la Reivindicación 108, en el
que el resto del polímero está ligado a un resto del medicamento, a
través de un ligador.
113. El polímero de la Reivindicación 112, en el
que el ligador separa el resto del polímero y el resto del
medicamento por una longitud de aproximadamente 5 angstroms hasta
aproximadamente 200 angstroms, inclusive.
114. El polímero de la Reivindicación 112, en el
que (1) el resto del polímero está ligado al ligador y (2) el
ligador está ligado al resto del medicamento, independientemente, a
través de un enlace amida, éster, éter, amino, cetona, tioéter,
sulfinilo, sulfonilo, disulfuro, o uno directo.
115. El polímero de la Reivindicación 112, en el
que (1) el resto del polímero está ligado al ligador y (2) el
ligador está ligado al resto del medicamento, independientemente, a
través de uno de los enlaces siguientes: -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -C(=O)-,
-S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S-S-, -N(R)-, o C-C; en en
el que cada R es independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
116. El polímero de la Reivindicación 112, en el
que el ligador es un radical divalente de la fórmula
W-A-Q, en la que A es
alquilo(C_{1}-C_{24}),
alquenilo(C_{2}-C_{24}),
alquinilo(C_{2}-C_{24}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o
arilo(C_{6}-C_{10}), en la que W y Q son
cada uno independientemente -N(R)C(=O)-,
-C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-, -S-S-,
-N(R)-, C(=O)-, o un enlace directo; en el que cada R es
independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
117. El polímero de la Reivindicación 112, en el
que el ligador es un radical 1,\omega-divalente
formado a partir de un péptido o un aminoácido.
118. El polímero de la Reivindicación 117, en el
que el péptido comprende 2 hasta aproximadamente 25 aminoácidos.
\newpage
119. El polímero de la Reivindicación 117, en el
que el péptido es poli-L-lisina,
ácido poli-L-glutámico, ácido
poli-L-aspártico,
poli-L-histidina,
poli-L-ornitina,
poli-L-serina,
poli-L-treonina,
poli-L-tirosina,
poli-L-leucina,
poli-L-lisina-L-fenilalanina,
poli-L-arginina, o
poli-L-lisina-L-tirosina.
120. El polímero de la Reivindicación 108, en el
que el uno o más medicamentos son cada uno independientemente: un
polinucleótido, polipéptido, oligonucleótido, agente para terapia de
genes, análogo nucleótido, análogo nucleósido, ácido polinucléico
trampa, anticuerpo terapéutico, abciximab, agente
anti-inflamatorio, modificador de la sangre, agente
anti-plaquetas, agente
anti-coagulación, agente inmunosupresor, agente
anti-neoplásico, agente anti-cáncer,
agente anti-proliferación de células, o agente de
liberación de óxido nítrico.
121. Una formulación que comprende un polímero
de fórmula (XI) tal como se refiere en una cualquiera de las
Reivindicaciones 46-70 y uno o más medicamentos.
122. La formulación de la Reivindicación 119, en
la que uno o más medicamentos son cada uno independientemente: un
polinucleótido, polipéptido, oligonucleótido, agente para terapia de
genes, análogo nucleótido, análogo nucleósido, ácido polinucléico
trampa, anticuerpo terapéutico, abciximab, agente
anti-inflamatorio, modificador de la sangre, agente
anti-plaquetas, agente
anti-coagulación, agente inmunosupresor, agente
anti-neoplásico, agente anti-cáncer,
agente anti-proliferación de células, o agente de
liberación de óxido nítrico.
123. Un procedimiento de uso de un polímero de
una cualquiera de las Reivindicaciones 103-114, para
uso como un dispositivo médico, un producto farmacéutico, un
vehículo para inmovilización covalente de un medicamento, o una
substancia bioactiva.
124. Un procedimiento de uso de un polímero de
una cualquiera de las Reivindicaciones 103-114, para
la fabricación de un dispositivo médico, un producto farmacéutico,
un vehículo para inmovilización covalente de un medicamento, o una
substancia bioactiva.
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