ES2276084T3 - Revestimiento polimerico para dispositivos medicos. - Google Patents

Abstract

Revestimiento para un dispositivo médico que presenta una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, comprendiendo el revestimiento: un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie del un dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxi o amino; y un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización in situ con apertura del anillo.

Description

Revestimiento polimérico para dispositivos médicos.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La invención se refiere a un revestimiento para un dispositivo médico, en especial un dispositivo médico implantable tal como un stent, en la que por lo menos una capa de polímero está unida por enlace covalente a la superficie activada del dispositivo médico. El revestimiento polimérico puede contener uno o más agentes biológicamente activos. La invención se refiere además a métodos de revestimiento de un dispositivo médico y a dispositivos médicos que presentan dicho revestimiento.

2. Descripción de la técnica relacionada

Muchas intervenciones quirúrgicas requieren la colocación de un dispositivo médico en el cuerpo. Aunque necesaria y beneficiosa para el tratamiento de varias enfermedades sanitarias, la colocación de dispositivos metálicos o poliméricos en el cuerpo pueden dar lugar a numerosas complicaciones. Algunas de estas complicaciones incluyen el riesgo creciente de infección, la iniciación de una respuesta al cuerpo extraño que produce inflamación y encapsulación fibrosa y/o iniciación de una respuesta a la cicatrización de la herida que produce hiperplasia y/o restenosis. Estas y otras posibles complicaciones deben tratarse cuando se introduce un dispositivo metálico o polimérico en el cuerpo.

Para mejorar la biocompatibilidad del dispositivo se ha intentado un método para reducir los efectos perjudiciales potenciales de dicha introducción. Aunque existen varios métodos disponibles para mejorar la biocompatibilidad de los dispositivos, un método que ha tenido éxito limitado consiste en proporcionar el dispositivo susceptible de liberar agentes biológicamente activos en la proximidad del implante. Al actuar de este modo, pueden disminuirse algunos de los efectos perjudiciales que pueden estar relacionados con la implantación de los dispositivos médicos. Por ejemplo, pueden liberarse antibióticos del dispositivo para minimizar la posibilidad de infección y pueden liberarse fármacos antiproliferantes para inhibir la hiperplasia. Otra utilidad de la liberación local de los agentes biológicamente activos es el impedimento de las concentraciones tóxicas de fármacos que se necesitan a veces cuando se administran de forma general para conseguir concentraciones terapéuticas en el punto donde se necesitan. El encontrar varios criterios estrictos para los dispositivos médicos implantables ha supuesto un desafío para los expertos en la materia de dispositivos médicos. Algunos de estos desafíos son: 1) el requisito, en algunos casos, de liberación prolongada (días, semanas o meses) de agentes biológicamente activos; 2) la necesidad de una superficie biocompatible, no inflamatoria en el dispositivo; 3) la necesidad de una duración significativa, especialmente cuando se implantan o se utilizan en el cuerpo dispositivos que experimentan flexión y/o expansión; 4) intereses con respecto a la procesabilidad, para permitir que el dispositivo se prepare de manera económicamente viable y reproducible; y 5) el requisito de que el dispositivo acabado sea susceptible de esterilizarse utilizando los métodos convencionales.

Se han descrito varios dispositivos médicos implantables capaces de liberar agentes medicinales. Varias patentes se refieren a los dispositivos que utilizan polímeros biodegradables o biorreabsorbibles como fármacos que contienen y liberan revestimientos, incluyendo Tang et al., patente US nº 4.916.193 y MacGregor, patente US nº 4.994.071. Otras patentes se refieren a la formación de un fármaco que contiene hidrogel en la superficie de un dispositivo médico implantable, éstas comprenden Amiden et al., patente US nº 5.221.698 y Sahatijian, patente US nº 5.304.121. Todavía otras patentes describen métodos para la preparación de stents intravasculares revestidos mediante la aplicación de soluciones poliméricas que contienen material terapéutico dispersado en la superficie del stent seguido de evaporación del disolvente. Este método se describe en Berg et al., patente US nº 5.464.650.

Se han utilizado numerosos métodos para tratar de superar los desafíos citados anteriormente. A continuación se dan ejemplos de estos métodos.

McPherson, et al., patente US nº 6.013.855, describe los métodos para injertar polímeros hidrófilos en superficies metálicas y de plástico. Este método incluía la exposición de la superficie del dispositivo a un agente de acoplamiento de silano y hacer que el agente se una por enlace covalente a la superficie del dispositivo. La capa de silano unida se expuso a continuación a un polímero hidrófilo tal como el polímero hidrófilo que se unió por enlace covalente a la capa de silano.

Pinchuck, patente US nº 5.053.048, describe el curado de un compuesto de silano o de compuestos de silano en una superficie para formar una matriz hidrófila. Un agente antitrombógeno se acopló a continuación al grupo amino en la matriz de aminosilosano tridimensional para proporcionar un revestimiento tromborresistente a la superficie.

Lee, et al., patente US nº 6.335.340, describe métodos para revestir las superficies de óxido y revestimientos que convierten dichas superficies en hidrófilas. Un grupo funcional (Z) tal como SiCl_{3} estaba asociado a la superficie. Una ligadura de un enlace covalente hidrófobo, típicamente de aproximadamente 5 a 20 enlaces de longitud, se formó con Z. A continuación se adhirió un dominio resistente al biopolímero a la ligadura para formar la superficie hidrófila.

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Hostettler, et al., patente US nº 6.265.016, describe el tratamiento químico, de las superficies de plástico, caucho o metal para fijar los grupos que contienen amina. Una "capa de unión" de poliuretano hidrófilo se acopla por enlace covalente a los grupos amino para formar un hidrogel deslizable de poliuretano hidrófilo.

Kamath, et al., patente US nº 6.335.029, describe la aplicación de por lo menos una capa de compuesto de un agente biológicamente activo y un polímero para material de base por métodos físicos o covalentes. Por lo menos una capa de barrera se colocó encima y se aplicó a la capa de compuesto mediante un procedimiento de polimerización de plasma de baja energía.

Shah, et al., patente US nº 6.248.127, describe revestimientos para dispositivos médicos en los que un revestimiento de silano se adhiere sobre la superficie del sustrato y una película que contiene un complejo de heparina-biopolímero se crea sobre la superficie por enlaces covalentes.

Sin embargo, continua habiendo problemas significativos que deben superarse para proporcionar un dispositivo médico implantable, durable, susceptible de liberar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo durante un periodo prolongado de tiempo. Esto es especialmente cierto cuando la composición del revestimiento debe mantenerse en el dispositivo en el transcurso de la flexión y/o expansión del dispositivo durante su implantación o utilización. Es deseable disponer de un método fácil y fácilmente procesable y control de la velocidad de liberación del agente biológicamente activo en la superficie del dispositivo. Aunque se han descrito una variedad de polímeros para su utilización como revestimientos de liberación de fármacos, solamente un pequeño número posee las características físicas que les harían útiles para los dispositivos médicos implantables que experimentan flexión y/o expansión en el momento de la implantación. Muchos polímeros que presentan buenas características de liberación de fármaco, cuando se utilizan solos como vehículos de administración de fármaco, proporcionan revestimientos que son demasiado frágiles para ser utilizados en los dispositivos que experimentan flexión y/o expansión. Otros polímeros pueden proporcionar una respuesta inflamatoria cuando se implantan. Estos u otros polímeros demuestran buenas características de liberación del fármaco para un fármaco pero escasas características para otros.

En muchos aspectos, el éxito de un revestimiento polimérico depende de la naturaleza del contacto entre por lo menos la capa de polímero adyacente a la superficie y la superficie subyacente. En particular, si el polímero se quiebra o se despega de la superficie, el polímero y cualquier agente biológicamente activo contenido en ésta puede disminuir su rendimiento. Si la capa de polímero se diseña para que contenga un agente biológicamente activo que debe liberarse, el compuesto de polímero/agente biológicamente activo resultante puede ser propenso a la dilatación, esponjamiento, degradación y/o cambios de volumen debido a las interacciones del compuesto incorporado con medios acuosos del cuerpo. Asimismo, tras la penetración del agua en la capa de polímero, la disolución del compuesto y su liberación ulterior, pueden cambiar la estructura y la porosidad del compuesto. Además, debido a la penetración de agua tras la disolución del fármaco, la capa de polímero podría estar expuesta a una fatiga mecánica debida a las fuerzas osmóticas. Estos efectos pueden producir el desprendimiento de la capa de polímero y su despegue de la superficie. Además, los cambios en la geometría de la capa de polímero y el área superficial disponible son fuentes potenciales de imprevisibilidad de la velocidad de liberación para los compuestos incorporados. Debido a una combinación de estos factores, el rendimiento del sistema disminuye.

Por consiguiente, existe una necesidad persistente de un revestimiento de polímero mejorado de implantes que proporcionen un revestimiento polimérico estable, biocompatible y de bajas características que, al mismo tiempo, proporcione una liberación prolongada de agentes biológicamente activos durante periodos que se prolonguen a semanas o meses. Por lo tanto, existe necesidad de un método para asegurar la deposición muy reproducible de la capa de revestimiento de polímero sobre la superficie del artículo. En muchos casos la capa de polímero ha de ser lo suficiente fina para que no limite la flexibilidad de adaptación del dispositivo. Además, la capa de polímero debe resistir los daños debidos a la manipulación o deformación del dispositivo.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un revestimiento para un dispositivo médico que presenta una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, comprendiendo el revestimiento:

un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie de un dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxi o amino (es decir, una capa de activación de la superficie);

un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización in situ con apertura del anillo (es decir, una capa de unión); y opcionalmente

por lo menos un polímero depositado sobre la capa de polímero de lactona unida (es decir una capa de agarre).

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el revestimiento de un dispositivo médico que comprende:

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(a)

hacer reaccionar la superficie de un dispositivo médico con un reactivo de activación a base de silano para formar un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie del dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxi, grupos funcionales amino u otros grupos funcionales que pueden transformarse en grupos hidroxi o amino;

(b)

hacer reaccionar el dispositivo de la etapa (a) con por lo menos un monómero de lactona en presencia de un catalizador metálico para formar un polímero de lactona unido por enlace covalente al derivado de silano polimerizado por polimerización in situ con apertura del anillo para injerto iniciada por los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado; y

(c)

tratar el dispositivo de la etapa (b) con una solución de polímero y eliminar posteriormente el disolvente para depositar una capa del polímero adherente a la capa de polímero de lactona unida por enlace covalente.

En otro aspecto, la invención proporciona

un dispositivo médico que tiene un revestimiento sobre una superficie de contacto del fluido corporal del dispositivo médico para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, en el que el revestimiento comprende:

una capa de activación de la superficie polimerizada asegurada por enlace covalente a la superficie de contacto del fluido corporal del dispositivo médico, conteniendo dicha capa de activación grupos funcionales hidroxi o amino;

un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales de la capa de activación de la superficie polimerizada por polimerización in situ con apertura del anillo; y

por lo menos un polímero depositado sobre la capa de polímero de lactona unida.

Las formas de realización preferidas de la invención están definidas en las reivindicaciones 3 a 23, 25 a 38 y 40 a 46.

En una forma de realización de la invención, la composición de la capa de unión o de la capa de agarre, o ambas, comprende uno o más agentes biológicamente activos. El(los) agente(s) biológicamente activo(s) es(son) del 0 al 60 por ciento en peso de las capas de unión o de agarre. El agente biológicamente activo se libera de la composición en un medio acuoso.

En otra forma de realización de la invención, la capa de activación de la superficie es un polímero de siloxano que tiene uno o ambos grupos hidroxi o amino en el siloxano. El polímero de siloxano está activado por el poliéster de la capa de unión.

La capa de unión presenta y la capa de agarre puede presentar por lo menos una capa de uno o más polímeros de lactona.

En la capa de unión, el polímero de lactona puede ser un homopolímero de lactona tal como poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), o un copolímero de lactona tal como poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona), poli(D,L-lactida), o poli(lactida-co-dioxepa-
nona).

El polímero de la capa de agarre puede ser un polímero tal como un homopolímero de lactona, un copolímero estadístico, o un copolímero de bloque con por lo menos un bloque de polilactona, mientras que el otro bloque o bloques del copolímero puede ser un poliéter, un poli(aminoácido), un poli(acrilato), un poli(metacrilato) o polibutadieno. En una forma de realización preferida de la invención, el polímero de la capa de agarre tiene un peso molecular de 10^{3} a 10^{6}.

En varias formas de realización preferidas, la capa de unión es una polilactida y la capa de agarre es uno o más polímeros tales como poli(L-lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida) o poli(L-lactida-co-D-lactida), y la fracción molar de las unidades estructurales de L-lactida están comprendidas en el intervalo entre 0,7 y 1,0 ó 0 y 0,3. El agente biológicamente activo está comprendido entre 0,5 y 60 por ciento de la masa total de polímero de la capa de agarre.

En otras formas de realización preferidas, la capa de unión es una polilactida y la capa de agarre es un polímero seleccionado de entre poli(D,L-lactida) o poli(L-lactida-co-D-lactida), y la fracción molar de las unidades estructurales de L-lactida están comprendidas en el intervalo entre 0,3 y 0,7. El agente biológicamente activo está comprendido entre el 0,5 y el 60 por ciento de la masa total de la capa de agarre.

En otra forma de realización de la invención todavía, la capa de agarre tiene dos o más subcapas de polímeros iguales o diferentes. La concentración del o de los agentes biológicamente activos en una subcapa interna de agarre puede ser diferente a la concentración del o de los agentes biológicamente activos en otra subcapa externa de agarre.

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En otra forma de realización preferida de la invención, la composición de la subcapa interna de agarre es un polímero semicristalino, o una mezcla semicristalina de polímeros, y la subcapa externa de agarre comprende por lo menos un polímero amorfo. El polímero de una subcapa interna de agarre puede ser un polímero hidrófobo que es un homopolímero de lactona, un copolímero de lactona estadístico, un copolímero de bloque de lactona y el polímero de una subcapa externa de agarre es un copolímero anfifílico de por lo menos un copolímero estadístico y un copolímero de bloque de lactonas y óxido de etileno.

En una forma de realización preferida, el reactivo activador a base de silano es un derivado órgano-trialcoxisilano de fórmula general R'-Si-(OR)_{3} en la que R es un grupo alquilo C_{1-4} y R' es hidroxialquilo, aminoalquilo o un grupo funcional que puede transformarse en hidroxialquilo o aminoalquilo mediante una reacción de modificación.

En otra forma de realización preferida, el agente de activación a base de silano se aplica en solución o en fase de vapor para formar una capa de activación unida a la superficie. La formación de la capa de unión por polimerización de lactona incluye la inmersión de una superficie activada en una solución de lactona, o en una lactona fundida a una temperatura suficiente para mantener la lactona en estado fundido, mientras ambos medios contienen también un catalizador de polimerización, durante un tiempo suficiente que permita la polimerización in situ con apertura del anillo de la lactona en la capa activada para formar la capa de unión. La formación de una capa de agarre incluye la deposición de una solución de disolvente que contiene el polímero sobre la capa de unión poniendo en contacto la superficie que tiene la capa de activación y la capa de unión con una solución de polímero sumergiendo la superficie en la solución de disolvente o atomizando, echando, vertiendo o extendiendo la solución sobre la superficie, y evaporando el disolvente en exceso. La solución de disolvente puede contener uno o más compuestos biológicamente activos. En determinadas formas de realización, el disolvente es un disolvente aprótico tal como un éter, cetona, hidrocarburo aromático y una mezcla de estos disolventes. El catalizador puede ser un catalizador de baja toxicidad adecuado para la polimerización con apertura del anillo de lactonas mediante un mecanismo de coordinación-inserción. El catalizador comprende los carboxilatos de estaño(II), de cinc, de calcio, los carboxilatos de hierro y los compuestos de alquil aluminio.

En otra forma de realización todavía de la invención, el polímero de la capa de agarre es compatible con el polímero de la capa de unión. La capa puede formarse por deposición de una o más subcapas sucesivas de polímero sobre la capa de unión. Cada subcapa de polímero puede tener la misma composición que la subcapa envase anterior o cada subcapa puede variar en la composición de polímero. Cada una de estas capas sucesivas de polímero puede contener uno o más agentes biológicamente activos.

En una forma de realización más preferida, el dispositivo médico es, por ejemplo, un stent, un tubo de injerto vascular, un oxigenador de la sangre, un globo intravascular, un catéter, un generador de impulsos implantable, un electrodo, un electrodo conductor, suturas, prótesis de tejido blandas o duras o un órgano artificial. La capa de agarre y la capa de unión pueden incluir una o más subcapas de uno o más polímeros de polilactona. Los polímeros pueden ser un copolímero de lactona que puede incluir copolímeros de bloque de por lo menos un bloque de polilactona.

Todavía en otra forma de realización de la invención, la capa de agarre tiene dos o más subcapas de polímeros iguales o diferentes. La concentración del o de los agentes biológicamente activos en una subcapa interna de agarre puede ser diferente a la concentración de agente biológicamente activo en una subcapa externa de agarre.

En otra forma de realización preferida, se proporciona por lo menos una barrera o capa de piel en la superficie de la capa de agarre. La composición de la barrera o de la capa de piel puede ser diferente a la composición de la subcapa de la capa de agarre más externa.

Descripción de la figura

La Fig. 1 es una representación esquemática de una superficie revestida según la invención.

Fig. 2 es una representación esquemática del mecanismo y estructura implicados en la adsorción reactiva del reactivo activador de alcoxisilano sobre las superficies que contienen grupos de óxido metálicos.

La Fig. 3 es un gráfico que presenta la liberación de un agente biológicamente activo de una superficie metálica revestida según la presente invención.

La Fig. 4 es un gráfico que presenta la liberación de un agente biológicamente activo de una superficie metálica revestida según la presente invención.

La Fig. 5 es un gráfico que presenta la liberación de dexametasona de una superficie metálica revestida según la presente invención.

La Fig. 6 es un gráfico que presenta el perfil de la velocidad de liberación de CVT313 de los stents coronarios revestidos de la presente invención.

La Fig. 7 es un gráfico que presenta la velocidad de liberación de los mismos datos presentados en la Fig. 6 en una raíz cuadrada de escala temporal.

La Fig. 8 es un gráfico que presenta el perfil de la velocidad de liberación de CVT313 de las superficies metálicas revestidas de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Los solicitantes descubrieron recientemente que los requisitos de los revestimientos de polímero de liberación del compuesto biológicamente activo para dispositivos médicos implantables pueden satisfacerse utilizando revestimientos de polímero a base de poliéster. El revestimiento de polímero puede mejorar el rendimiento del dispositivo proporcionando una interfase biocompatible entre la superficie y el tejido circundante, mientras que la respuesta biológica del organismo, es decir la respuesta local del tejido circundante, puede modularse mediante la liberación lenta de un(os) agente(s) biológicamente activo(s) adecuado(s). Los solicitantes descubrieron que una capa de polímero de perfil bajo, que no afecta significativamente a las propiedades mecánicas del dispositivo y que proporciona un portador pasivo de matriz de larga duración para un(os) agente(s) biológicamente activo(s) que debe liberarse de manera controlada, puede producirse mediante una deposición sucesiva de polímeros químicamente compatibles sobre la superficie del dispositivo implantable. En primer lugar, un derivado activador de silano que interconecta la superficie está unido por enlace covalente a la superficie para activar la superficie y proporcionar grupos funcionales adecuados. En segundo lugar, una capa (de unión) de polímero está unida por enlace covalente a la capa de activación. El enlace covalente de la primera capa de unión del polímero proporciona buena adherencia de cualquiera de las capas de polímero sucesivas a la superficie del dispositivo. Esto permite una película fina, durable y contigua con un rendimiento de liberación que puede ajustarse de manera reproducible. Este método es aplicable para su utilización con polímeros biocompatibles, sanitariamente aplicables, adecuando de este modo el método para el revestimiento de dispositivos médicos.

Antes de continuar más adelante con una descripción de las formas de realización específicas de la presente invención, se definirán numerosos términos.

El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados ramificada o no ramificada monorradical con 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a (1) un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de este modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (2) un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o (3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes tal como se definieron anteriormente y está también interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos como se definió anteriormente.

El término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados ramificados o no ramificados, que tiene preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros de propileno (p. ej. -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.

La expresión "alquileno sustituido" se refiere a (1) un grupo alquileno tal como el definido anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de este modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (2) un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o (3) un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes como se definieron anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos comprenden clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.

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El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno son tal como se definen en la presente memoria. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.

El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- opcionalmente sustituido e incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi y similares.

El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado, ramificado o no ramificado, que tiene preferentemente entre 2 y 20 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a 6, preferentemente 1, doble enlace (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos comprenden etenil o vinil (-CH=CH_{2}), 1-propileno o arilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso de que el alquenilo esté unido al nitrógeno, el doble enlace con el nitrógeno no puede ser alfa.

La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente estar más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarbonado insaturado, que tiene preferentemente entre 2 y 20 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y aun más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente 1 a 6 zonas de instauración de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos comprenden etinilo (-C\equivCH), propargilo o (prop-1-in-3-ilo, -CH_{2}C\equivCH) y similares. En el caso de que el alquinilo esté unido al nitrógeno, el doble enlace con el nitrógeno no puede ser alfa.

La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente estar más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono con un único anillo (p. ej., fenilo), o múltiples anillos (p. ej., bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o antrilo). Los arilos preferidos comprenden fenilo, naftilo y similares.

A menos que esté obligado por la definición para el sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar sustituidos por 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente estar más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como se definieron asimismo anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se definió para arilo.

El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}-.

La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en la que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo con tal que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo.

El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro por lo menos de un anillo.

A menos que esté obligado por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente estar más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Ejemplos de heterociclos y heteroarilos con nitrógeno comprenden, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el fenómeno o circunstancia descritos posteriormente pueden o no pueden suceder, y que la descripción comprende casos en los que dicho fenómeno o circunstancia tiene lugar y casos en los que no.

El término "homopolímero" significa un polímero derivado de una especie de monómero.

El término "copolímero" significa un polímero derivado de más de una especie de monómero.

La expresión "copolímero estadístico" significa un copolímero constituido por macromoléculas en las que la distribución de la secuencia de unidades monoméricas obedece a leyes estadísticas conocidas, p. ej., la distribución de la secuencia de las unidades monoméricas que sigue la estadística de Markov.

La expresión "copolímero de bloque" significa un polímero compuesto por macromoléculas constituidas por una secuencia lineal de bloques, en la que el término "bloque" significa una fracción de la macromolécula que comprende muchas unidades constitucionales que tienen por lo menos una característica que es no estar presente en las fracciones adyacentes.

La expresión "matriz del polímero" se refiere a todas las capas o subcapas de polímero en la superficie. Ésta puede incluir capas de activación, de unión, de agarre y/o de barrera.

La expresión "copolímero anfifílico" se refiere a un polímero que contiene tanto segmentos hidrófilos (solubles en agua) como hidrófobos (insolubles en agua).

El término "poliéster" significa un polímero con unidades estructurales conectadas mediante enlaces éster, que comprende poliéster obtenido a partir de ácidos dicarboxílicos y dioles, o de ácidos hidroalcanoicos por policondensación, e incluye polilactonas obtenidas por polimerización de lactonas con apertura del anillo, tales como poliglicolidas polilactidas, policaprolactona y los copolímeros citados.

El término "superficie" significa las superficies, por ejemplo, de acero inoxidable, titanio o tántalo con grupos óxido en su superficie, así como otras superficies, por ejemplo, de polímeros o vidrio, con grupos hidroxi u otros grupos funcionales que pueden transformarse en grupos hidroxi en sus superficies. La superficie puede ser de cualquier forma y puede ser una parte de cualquier dispositivo médico. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen tanto los dispositivos implantables como los extracorpóreos tales como tubo de injerto vascular, oxigenadores sanguíneos, globos intravasculares, catéteres, generadores de impulsos implantables, electrodos, electrodos conductores, stents, suturas, prótesis de tejido blandas o duras, órganos artificiales y similares. Además, probablemente tienen que haber muchas aplicaciones para las superficies revestidas fuera del campo sanitario. Por consiguiente, los expertos en la materia apreciarán que la invención descrita pueda aplicarse a muchos dispositivos médicos y en los campos fuera de la medicina en las que puede ser útil una superficie revestida de polímero de la invención.

Una composición de revestimiento de la presente invención se utiliza preferentemente para revestir un dispositivo médico implantable que experimenta flexión o expansión en el curso de su implantación o utilización in vivo. Las palabras "flexión" y "expansión", tal como se utilizan en la presente memoria con respecto a los dispositivos implantables se refieren a un dispositivo, o parte del mismo, que está doblado (p. ej., por lo menos aproximadamente 30 grados o más) y/o expandido (p. ej., más de su dimensión inicial) en el transcurso de su colocación o después en el transcurso de sus utilizaciones in vivo.

Los stents se diseñan para impedir mecánicamente el colapso y la reoclusión de las arterias coronarias. La composición de revestimiento puede también utilizarse para revestir stents, que están preparados de forma típica a partir de materiales tales como acero inoxidable o tántalo. Se conoce una variedad de configuraciones de stent incluyendo pero sin limitarse a los stents de aleación con memoria de la forma, stents expandibles y stents formados in situ, p. ej., stents autoexpandibles (tal como la variedad Wallstent) o stents expandibles en globo (tal como están disponibles en una variedad de estilos, por ejemplo, Gianturco-Roubin, Palmaz-Shatz, Wiktor, Strecker, ACS Multi-Link, Cordis, AVE Micro Stent). Otros metales adecuados para dichos stents incluyen el oro, aleación molibdeno-renio, aleación platino-iridio y combinaciones de las mismas. Véase, por ejemplo, la patente US nº 4.733.655, la patente US nº 4.800.882 y la patente US nº 4.886.062.

El revestimiento de polímero o la composición de revestimiento de la superficie puede estar compuesto por varias capas. Haciendo referencia a continuación a la Fig. 1, la superficie presenta una primera capa (mostrada como A en la Fig. 1), denominada en la presente memoria capa de activación de superficie que está compuesta por derivados poliméricos de silano unidos a la superficie por enlaces covalentes. Una segunda capa (mostrada como B en la Fig. 1), denominada en la presente memoria capa de unión, está compuesta de una polilactona unida por enlaces covalentes a los grupos químicos aportados por el polímero de silano en la capa de activación de la superficie. Una tercera capa (mostrada como C(1) en la Fig. 1), denominada en la presente memoria capa de agarre, está depositada en la superficie de la capa de unión. La capa de agarre puede opcionalmente estar compuesta por una o más subcapas de polímeros iguales o diferentes. La capa de unión y la capa de revestimiento pueden opcionalmente contener uno o más compuestos biológicamente activos dispersados de forma liberable en la matriz del polímero. Una vez se coloca la superficie revestida en el medio acuoso, los fluidos corporales de forma típica, tales como sangre, linfa o fluidos extracelulares, se liberan los compuestos biológicamente activos en el medio acuoso. La composición de la capa de unión y de la capa de agarre, por ejemplo, se ajustan para proporcionar una liberación lenta de estos compuestos en un medio acuoso circundante y/o para modificar la reacción del tejido a la presencia del dispositivo, por ejemplo, para hacer la superficie tromborresistente. La superficie revestida puede estar compuesta por dos o más subcapas con diferentes funciones, opcionalmente la capa más externa puede funcionar como barrera o capa de piel (mostrada como C(2) en la Fig. 1).

La barrera o capa de piel puede utilizarse para controlar la liberación del agente biológicamente activo de la matriz de polímero. Por ejemplo, si se forma en la superficie una capa de agarre de la matriz de polímero única, una capa de piel del mismo polímero que se utiliza en la capa de agarre puede añadirse en la parte superior de la capa de agarre. Esta capa de piel pudiera no contener un agente biológicamente activo o pudiera contener un agente biológicamente mucho menos activo sopesando que está presente en la capa de agarre, y de este modo funcionaría como una barrera de difusión para el agente biológicamente activo.

La capa de piel puede asimismo presentar diferentes propiedades, por ejemplo, cristalinidad, o solubilidad en disolventes, en la capa de agarre. De este modo, puede ser posible aplicar una capa de piel utilizando disolventes que no disuelvan la capa de agarre subyacente y/o extraigan el agente biológicamente activo incorporado.

Una capa de piel de polímero hidrófobo puede proporcionar mejor control de liberación para los agentes hidrófilos biológicamente activos (o agentes con gran solubilidad en agua) que una piel hidrófila. Un polímero hidrófilo en la capa de piel facilitaría la absorción de agua en la capa de agarre, aumentaría la hidratación, la concentración de la fracción soluble y, por consiguiente, haría más rápida la liberación. Por otra parte, si el agente que se carga en la capa de agarre es mucho, próximo al límite de percolación, una capa de piel única hidrófila puede que no proporcione suficiente control de liberación.

La piel más externa o la capa de barrera puede comprender más de una subcapa, la subcapa más interna de la capa de piel puede ser hidrófoba. Puede existir una subcapa hidrófila en la parte externa de la subcapa de piel más interna que proporcionaría una interfase bioespecífica biocompatible, no adsorbente o si no entre el dispositivo y el medio del tejido en el que se coloca el dispositivo.

Los agentes biológicamente activos (p. ej., farmacéuticos) útiles en la presente invención comprenden prácticamente cualquier sustancia terapéutica que posea características terapéuticas deseables para la aplicación en el punto de implante. Tal como se utiliza en la presente memoria "agente biológicamente activo" se refiere a un único agente biológicamente activo en o a varios agentes biológicamente activos. Se contempla que uno o más agentes biológicamente activos pueden asociarse de manera liberable con los polímeros sobre la superficie. Estos agentes comprenden, pero no se limitan a: inhibidores de trombina, agentes antitrombógenos, agentes trombolíticos (p. ej. inhibidores del factor Xa), agentes fibrinolíticos, inhibidores vasoespasmódicos, bloqueantes del canal del calcio, vasodilatadores, agentes antihipertensores, agentes antimicrobianos, antibióticos, inhibidores de los receptores de la glucoproteína de superficie, agentes antiplaquetas, antimitóticos, inhibidores microtubulares, agentes antisecretores, inhibidores de actina, inhibidores de remodelación, nucleótidos de cadena complementaria, antimetabolitos, antiproliferantes (p. ej. compuestos de cadena complementaria E2F, Rapamicina (sirólimo), tacrólimo, Taxol, paclitaxol, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina), agentes quimioterapéuticos anticancerosos, esteroides antiinflamatorios o agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes inmunosupresores, antagonistas de la hormona de crecimiento (p. ej., inhibidores de tirosina cinasa del receptor PDGF), factores de crecimiento, agonistas de dopamina, agentes radioterapéuticos, péptidos, proteínas, enzimas, componentes de la matriz extracelular, inhibidores de ACE, antioxidantes con radicales libres, quelantes, antioxidantes, antipolimasas, agentes antivíricos, agentes para terapia fotodinámica y agentes para terapia génica.

Un agente biológicamente activo es un compuesto de la fórmula siguiente:

1

Este compuesto, agente antiproliferante conocido generalmente como CVT 313, se denomina 2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropil-6-(4-metoxibencilamino)-9H-purin-2-il]-amino}-etanol o conocido también como 2-dietanolamino-6-(4-metoxibencilamino)-9-isopropilpurina. Se describe en la patente US nº 5.866.702.

Otros compuestos dentro del alcance de los documentos WO 08/05335 o WO 00/44750, incluyen:

2-[[6-(4-clorobencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol, conocido también como 6-(4-clorobencilamino)-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;

N^{2}-(2-aminoetil)-N^{6}-(4-clorobencil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina, conocido también como 2-(2-aminoetilamino)-6-(4-clorobencilamino)-9-isopropilpurina;

2-[[6-(2,5-difluoro(bencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol, conocido también como 6-[(2,5-difluorofenil)metilamino]-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;

2-[6-(2,5-difluoro(bencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino]-3-metil-butan-1-ol, conocido también como 6-[(2,5-difluorofenil)metilamino]-2-(1-hidroximetil-2-metiletilamino)-9-isopropilpurina;

2-{[6-(4-bromofenilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]}-etanol, conocido también como 6-(4-bromofenilamino)-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;

2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropil-6-(quinolin-3-ilamino)-9H-purin-2-il]-amino]}-etanol, conocido también como 6-(quinolin-3-ilamino)-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina;

N^{2}-(2-aminopropil)-N^{6}-(4-clorobencil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina, conocido también como 2-(2-aminopropilamino)-6-(4-clorobencilamino)-9-isopropilpurina; y

ácido 3-{[2-(2-aminoetilamino)-9-isopropil-9H-purin-6-ilamino]-metil}-benzoico.

Otros agentes biológicamente activos preferidos son los agonistas del receptor A2a de adenosina que son conocidos porque aumentan la migración endotelial celular e impiden el desarrollo de las células del músculo liso. Ejemplos de estos compuestos están representados por las fórmulas siguientes y están descritos con detalle en las patentes y solicitudes de patente citadas.

2

conocido como (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4N-il-
propilarboxamida, conocido también como 2-(4-propilaminocarbonilpirazol-1-il)adenosina;

3

conocido como (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4N-il-
metilcarboxamida, conocida también como 2-(4-metilaminocarbonilpirazol-1-il)adenosina;

4

conocido como (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-bencilpirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroxietil) oxolano-3,4-diol;

5

\newpage

conocida como (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoxiprop-1-inil)-purin-9-il]-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol; y

6

Los sustituyentes para la estructura anterior del documento WO 00/78776 tienen las definiciones siguientes:

en la que X es S, O o NR^{5};

R^{1} es -CH_{2}OH o -C(=O)NR^{7}R^{8};

R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, NO_{2}, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2} NR^{20} C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}
R^{22}, NR^{20} SO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, OCON(R^{20})_{2}, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi C_{1-15}, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2} NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}, en el que cada sustituyente con sustitución opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo esta opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, mono- o di-alquilamino, alquil, aril o heteroaril amida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};

R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-15} opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23},
COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}, y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo esta opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, -O-alquil C_{1-6}, CF_{3}, arilo y heteroarilo; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, -O-alquil C_{1-6}, CF_{3} y heteroarilo.

En una forma de realización preferida, la invención proporciona la formación de la capa de unión unida, injertada o acoplada por enlace covalente a la capa de activación de la superficie. La capa de unión del polímero injertado se forma mediante la polimerización in situ con abertura del anillo de monómeros de lactona iniciada mediante grupos funcionales adecuados del polímero de la capa de activación de la superficie y un catalizador añadido a la reacción de polimerización.

Los grupos funcionales adecuados para iniciar la polimerización por injerto de las lactonas ("grupos funcionales de iniciación") puede crearse en las superficies mediante la reacción de una superficie con los derivados de silvano seleccionados, denominados en la presente memoria reactivos de activación a base de silano ("SAR" o "los SAR"). SAR es un derivado de silano de fórmula general (R^{2})_{3}-SiR^{1} en la que R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroarilo sustituido y alcoxi sustituido con tal que R^{1} contenga un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede transformarse en un grupo hidroxi o amino; en la que R^{2} se selecciona independientemente de entre halo, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, sililoxi opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido con tal que los tres sustituyentes R^{2} no sean alquilo simultáneamente sustituidos.

Los SAR típicos pueden seleccionarse de entre los derivados de alcoxisilano tales como los tetraalcoxisilano y los derivados órgano-trialcoxisilanos. Ejemplos de tetraalcoxisilanos son los alcoxisilanos de fórmula Si(OR)_{4} en la que R representa un grupo alquilo C_{1} a C_{4}, tales como tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, tetra-n-propoxisilano, tetra-n-butoxisilano y análogos. Ejemplos típicos de órgano-trialquilsilanos son los compuestos de fórmula general R'-Si-(OR)_{3} en la que R representa grupos alquilo C_{1} a C_{4} y en la que R' representa un sustituyente orgánico no hidrolizable.

Asimismo, los derivados de alcoxisilano que actúan como SAR pueden formarse in situ por reacción de los derivados de halosilano con alcoholes. Ejemplos de halosilanos adecuados eficaces en este modo incluirán tetraclorosilano, tricloroalquilosilanos y diclorodialquilosilanos. Es obvio que en este modo, el SAR existente se compone de una mezcla de especies químicas que, además del halosilano original utilizado, contendrán tetraalcoxisilanos, trialcoxisilanos así como dialcoxidialquilsilanos. La industria de la silicona ofrece numerosos halosilanos y haloalquilsilanos así como derivados de tetraalcoxi- o órgano-trialcoxi-silano y existen muchas posibilidades para los sustituyentes orgánicos. Véase, por ejemplo, GELEST Catálogo 2000: Silanes, Silicones and Metal-Organics, Gelest, Inc., Dr. Barry Arkles, Tullytown, PA, USA.

En la presente invención son importantes varias propiedades estructurales de los SAR. Es conocido que los grupos alcoxi de los alcoxisilanos experimentan fácilmente hidrólisis en presencia de agua para formar grupos silanol. La condensación posterior de los grupos silanol produce siloxano a partir de silanoles. Es conocido asimismo que mediante la condensación, los grupos silanol forman cadenas de siloxano. De manera análoga, sin desear estar ligados a ninguna teoría, se supone que mediante la reacción de los grupos silanol con los grupos hidroxi de la superficie de óxidos metálicos hidratados, los enlaces de siloxano entre la silicona y los átomos metálicos se forman, uniendo de este modo las moléculas de silano a la superficie. A la vez, los demás enlaces de alcoxisilano experimentan la reacción de hidrólisis-condensación entre las moléculas de silano, lo que conduce de este modo a la oligomerización y polimerización de silano y a la formación de una red de siloxano de dos o tres dimensiones. Una representación esquemática del mecanismo y estructura implicados en la adsorción reactiva de los SAR de alcoxisilano en las superficies que contienen grupos de óxido metálico se presenta en la Fig. 2. Una superficie de óxido metálico que comprende átomos M de metal con sustituyentes hidroxi OH se hace reaccionar con un SAR que presenta la fórmula R'-Si(OR)_{3}. Tras la eliminación del agua de la reacción, el SAR se une por enlace covalente a la superficie del metal. Además, el SAR proporciona un grupo funcional de iniciación, tal como un grupo alcanol o hidroxialquilo, para la iniciación de la polimerización in situ de un poliéster que proporcione la capa de unión en la superficie del metal.

Aunque la Fig. 2 presenta la reacción de hidrólisis/condensación que alcanza la capa de activación de siloxano como capa en dos dimensiones (monomolecular), es de esperar que la polimerización hidrolítica de un SAR produzca especies oligoméricas de aglomerados tridimensionales, cíclicos y reticulados que interactúan con la superficie del metal para proporcionar la capa de activación de siloxano. Por consiguiente, es de esperar que la estructura polimerizada reticulada de la capa de siloxano tenga múltiples puntos de acoplamiento con el metal, lo que da como resultado que la capa de siloxano esté adherida firmemente a la superficie del metal.

Los grupos funcionales adecuados para R' son grupos de hidroxialquilo que pueden formar alcóxidos mediante la reacción con un catalizador metálico. De esta manera, puede prepararse la capa de activación de siloxano con los grupos de hidroxialquilo libres utilizando trialquilsiloxano funcionales como SAR. Ejemplos de trialcoxisilanos adecuados comprenden derivados de hidroxialquil alcoxisilano. Además, los ejemplos siguientes son reactivos de activación a base de silano disponibles en el mercado que contienen un grupo hidroxi: N-(3-trietoxisililpropil)-4-hidroxibutiramida, N-(3-trietoxisililpropil)gluconamida, 3-[bis(2-hidroxietil)-amino]propil-trimetoxisilano y 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil-trietoxisilano.

Además de los grupos alcanol e hidroxialquilo, la polimerización de las lactones en presencia de catalizadores metálicos adecuados puede iniciarse de forma eficaz también por otros nucleófilos potentes, en particular por aminas, incluyendo las aminas de alquilo primarias, las aminas secundarias no impedidas estéricamente y los compuestos que contienen una cadena de amino alquilo nucleófila. En determinadas condiciones, la reacción de las aminas con lactonas es lo suficientemente rápida para iniciar la polimerización de las lactonas en solución o estado fundido. La reacción inicial de la amina con las lactonas, tales como lactida, glicolida o \varepsilon-caprolactona, proporciona amidas con un grupo \omega-hidroxialquilo, tal como lactoillactil amida, glucolilglicilamida o 6-hidroxicaproilamida o 6-hidroxicaproilamida, respectivamente. Mediante sus grupos \omega-hidroxialquilo estas amidas pueden formar alcóxidos con un catalizador metálico adecuado y en presencia de un monómero de lactona adicional (monómero se define por incluir los dímeros cíclicos del ácido láctico y del ácido glicólico así como otros monómeros de lactona cíclica), la polimerización puede continuar mediante una reacción de propagación, típica para la polimerización con apertura del anillo de lactona. Las condiciones de reacción adecuadas para la iniciación de la polimerización de lactona por grupos de alquilamina en la superficie están muy de acuerdo con las requeridas para la polimerización de lactona en general. Estas condiciones incluyen la exclusión del agua y de otros compuestos próticos del sistema, excepto los grupos próticos presentados por la superficie activada, en solución o en estado fundido. Típicamente, una temperatura elevada sería beneficiosa, ya que aumentaría la velocidad de reacción de las especies amina y lactona y la formación de enlaces amida. El intervalo típico de temperatura estará comprendido entre 20 y 250ºC, preferentemente entre 20 y 120ºC dependiendo el límite superior de este intervalo del disolvente y de la temperatura de descomposición de la lactona, mientras que la temperatura mínima de la reacción en conjunto o de una lactona fundida dependerá de la temperatura de fusión del monómero de lactona seleccionado.

Por lo tanto, los grupos aminoalquilo presentes en la capa de activación de la superficie pueden iniciar de manera eficaz la polimerización de la lactona. Esto permite la formación de grupos funcionales susceptibles al injerto en las superficies utilizando agentes de activación a base de silano con un grupo amino. Ejemplos típicos de reactivos disponibles en el mercado que pueden ser útiles como SAR, que deben aplicarse de esta manera comprenden:

N-(3-aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano,

3-aminopropil-trimetoxisilano,

3-aminopropiltrietoxisilano,

metil(2-(3-trimetoxisililpropilamino)-3-propionato,

hidrocloruro de 3-(N-estirilmetil-3-aminoetilamino)-propil-trimetoxisilano,

4-aminobutiltrietoxisilano,

3-(3-aminopropoxi)-3,3-diemetil-1-propeniltrimetoxisilano,

N-(6-aminohexil)aminopropiltrimetoxisilano,

N-(3-trimetoxisililetil)etilendiamina,

hidrocloruro de N-(2-(N-vinilbencilamino)etil)-3-aminopropiltrimetoxisilano,

1-trimetoxisilil-2-(aminometil)feniletano,

N-2-(aminoetil)-3-aminopropiltris-(2-etoxi)silano,

3-(N-alilamino)propiltrimetoxisilano,

3-(2-aminoetilamino)propiltrimetoxisilano, y

3-(2-aminoetilamino)propiltrietoxisilano.

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Además de utilizar derivados de alcoxisilano y de aminosilano para modificar una superficie, puede conseguirse el mismo resultado utilizando compuestos intermedios reactivos de alcoxisilano que contienen un grupo alquilo funcionalizado que puede convertirse en hidroxialquilo o un grupo aminoalquilo mediante una reacción de modificación posterior con nucleófilos. Ejemplos típicos de reactivos de silación adecuados útiles para este modo del procedimiento comprenden

(3-isocianatopropil)trietoxisilano,

(3-tioisocianatopropil)trietoxisilano,

(3-glicidiloxipropil)trimetoxisilano,

(3-glicidiloxipropil)trietoxisilano,

(3-bromopropil)trimetoxisilano,

(cloropropil)trimetoxisilano y compuestos análogos.

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Los grupos isocianato, tiocianato, glicidilo o haloalquilo presentes en estos reactivos pueden utilizarse para la introducción de grupos hidroxialquilo y/o amino por su reacción con tioles, amino alcoholes, aminas y/o diaminas. De manera análoga, los alquenil alcoxisilanos, que contienen un enlace insaturado y su cadena alquenilo, tales como los aliltrialcoxisilanos, (6-hexen-1-il)trialcoxisilanos, (7-octen-1-il)trialcoxisilanos y análogos, pueden modificarse mediante la reacción con sulfanil alcanoles y sulfanil aminas. Estas y otras reacciones análogas son conocidas por los expertos en la materia y son coherentes con el alcance de la invención.

Los siguientes son reactivos disponibles en el mercado que contienen un grupo funcional que puede activarse para un grupo hidroxi o para un grupo amino mediante una transformación química y que pueden ser útiles como reactivos de activación a base de silano:

3-cloropropiltrimetoxisilano,

3-mercaptopropiltrimetoxisilano,

3-glicidoxipropiltrimetoxisilano,

viniltris(2-metoxietoxi)silano,

viniltrimetoxisilano,

viniltrietoxisilano,

aliltrietoxisilano,

2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrimetoxisilano,

3-cloropropiltrietoxisilano,

2-cianoetiltrietoxisilano,

3-cianopropiltrimetoxisilano,

viniltrifenoxisilano,

clorometiltrietoxisilano,

2-cianoetiltrimetoxisilano,

3-acetoxipropiltrimetoxisilano,

3-tiocianatopropiltrietoxisilano,

3-isocianatopropiltrimetoxisilano,

(p-clorometil)feniltrimetoxisilano,

tetraaliloxisilano,

trietoxisililpropiletilcarbamato,

aliltrimetoxisilano,

3-bromopropiltrimetoxisilano,

3-mercaptopropiltrietoxisilano,

4-{(clorometil)fenetil)trimetoxisilano,

2-carbetoxietiltrietoxisilano,

aliltris(trimetilsiloxi)silano,

dietilfosfatoetiltrietoxisilano,

3-yodopropiltrimetoxisilano,

8-bromooctiltrimetoxisilano,

dietil(trietoxisililpropil)malonato,

1-metil-4-(1-metil-(2-trietoxisilil)etil)-ciclohexeno,

3-buteniltrietoxisilano,

4-(trimetoxisilil)-1-buteno,

(2-(3-ciclohexenil)etil)trietoxisilano,

4-(trimetoxisilil)butano-1,2-epóxido,

2-(3,4-epoxiciclohexil)etiltrietoxisilano,

trialiloxivinilsilano,

5-(bicicloheptenil)trietoxisilano,

acetoximetiltrietoxisilano,

acetoximetiltrimetoxisilano,

(p-clorometil)fenil-tri-N-propoxisilano,

anhídrido 3-(trietoxisilil)-2-metilpropilsuccínico,

2-(trietoxisililetil)-5-(cloroacetoxi)bicicloheptano,

2-(clorometil)aliltrimetoxisilano,

2-carboetoxitrietoxisilano,

11-cianoundeciltrimetoxisilano,

5,6-epoxihexiltrietoxisilano,

mercaptometiltrimetoxisilano,

3-(N-ciclohexilamino)propiltrimetoxisilano,

ácido trietoxisililpropilmaleámico,

3-bromopropiltrietoxisilano,

3-trifluoroacetoxipropiltrimetoxisilano,

viniltriclorosilano,

aliltriclorosilano,

(3-acetoxipropil)triclorosilano,

3-cloropropiltriclorosilano,

3-cianopropiltriclorosilano,

2-(carbometoxi)etiltriclorosilano,

acetoxietiltriclorosilano,

3-bromopropiltriclorosilano,

7-octeniltriclorosilano,

[2-(3-ciclohexenil)etil]triclorosilano,

(p-clorometil)feniltriclorosilano,

2-cloroetilsilano,

bicicloheptenil-2-triclorosilano,

3-(triclorosilil)ciclopenteno,

(3-cianobutil)triclorosilano,

3-ciclohexeniltriclorosilano,

(clorometil)fenetiltriclorosilano,

5-hexeniltriclorosilano,

2-(clorometil)aliltriclorosilano,

11-bromoundeciltriclorosilano,

p-(t-butil)fenetiltriclorosilano,

2-(clorometil)propiltriclorosilano,

8-nonetiltriclorosilano,

10-undeceniltriclorosilano,

(4-ciclooctenil)triclorosilano,

14-tetradec-1-eniltriclorosilano,

2-bromoetiltriclorosilano,

metacriloxipropiltris(metoxietoxi)silano,

metacriloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano,

3-metacriloxipropiltris(vinildimetilsiloxi)silano,

(3-acriloxipropil)trimetoxisilano, y

metacriloxipropiltrietoxisilano.

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Las reacciones de modificación de los compuestos intermedios reactivos de silano pueden realizarse de manera conveniente juntamente con la silación de las superficies. Por consiguiente, la reacción de silación se realiza con el SAR que presenta un compuesto intermedio de silano reactivo en presencia de nucleófilos tales como dioles, amino alcoholes o aminas. De otro modo, la reacción de sililación puede realizarse en una etapa y, posteriormente, puede aplicarse la modificación con reactivos nucleófilos en las superficies sililadas.

Para tratar las superficies, el SAR puede aplicarse en solución o en fase de vapor. Puede utilizarse una variedad de disolventes y de composiciones de disolvente. A este respecto, están disponibles numerosas referencias, que enseñan la utilización de los derivados de silano en procedimientos sol-gel y como activadores de adherencia en la protección de la corrosión. Para un estudio de esta técnica véase por ejemplo, Iler, R. K., The Chemistry of Silica, Wiley, Nueva York, 1979; Brinker, C. J., Scherer, G. W., Sol-Gel Science: the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing, Academic Press, Nueva York, 1990; Jang, J., Kim, E. K., Corrosion Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different Silane Coupling Agents, J. Applied Polym. Sci. (1999), 71:585.

Es de esperar que el polímero de siloxano esté unido a una superficie metálica mediante un enlace siloxano al átomo de oxígeno del átomo metálico. Por consiguiente, la presencia del óxido metálico en la superficie es de esperar que sea importante. La mayoría de los artículos metálicos, debido a su contacto con el aire, ya presentan una capa de óxido metálico en su superficie, que sería suficiente para llevar a cabo el procedimiento según la presente invención. Sin embargo, un tratamiento de la superficie metálica mediante un agente oxidante antes de la aplicación de SAR, por ejemplo, el tratamiento de la superficie metálica mediante un agente oxidante como parte del procedimiento de limpieza, es coherente con la presente invención.

La polimerización de alcoxisilano implica la hidrólisis de los alcóxidos como una de las etapas de reacción. Por consiguiente, la presencia de moléculas de agua en el medio de reacción es de esperar que sea importante. Por consiguiente, el SAR puede aplicarse en una solución que contenga agua añadida a propósito, o presente como impureza, como es frecuente en las calidades comerciales de muchos disolventes. El agua puede añadirse también al sistema dejándola adsorber en la superficie metálica que se ha de tratar, ya sea exponiendo la superficie de oxidación al vapor de agua o, en algunos casos, será suficiente la cantidad de agua adsorbida del aire en contacto con el metal.

La polimerización de los alcoxisilanos implica reacciones de condensación que incluyen silanoles, alcóxidos y óxidos metálicos, durante la cual se liberan moléculas de agua y alcohol. Por consiguiente, pueden emplearse las condiciones que potencian la eliminación de los compuestos salientes. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de las superficies silanizadas a temperaturas elevadas o la aplicación de vacío.

Después de la sililación de la superficie, se aplica una capa de polímero de unión a la superficie. Para aplicar el polímero de la capa de unión, se realiza una reacción de unión o injerto exponiendo la superficie activada por SAR a una solución de lactona y el catalizador en un disolvente aprótico adecuado, o a una mezcla de catalizador y una lactona en conjunto. En la reacción de iniciación de la polimerización por injerto, el primer monómero de lactona forma un enlace covalente con el grupo funcional del SAR unido a la superficie. En las etapas posteriores, la cadena de polilactona se propaga mediante una adición paso a paso de monómero de lactona. Las moléculas de polímero resultantes permanecen de este modo unidas por enlace covalente a la superficie mediante su unidad estructural inicial. Los mecanismos químicos que aplican en el injerto de polimerización utilizado en esta forma de realización son análogos a los que aplican en grandes cantidades o solución. El campo de polimerización de lactona ya sea en grandes cantidades o en solución está bien descrito en numerosas bibliografías y los principios de estas reacciones son conocidos por los expertos en la materia. Ejemplos de las reacciones de polimerización utilizadas más frecuentemente pueden encontrarse en Dubois, P. et al., Aluminium Alkoxides: A Family of Versatile Initiators for the Ring-Opening Polymerization of Lactones and Lactides, Makromol. Chem., Macromol. Symp. (1991) 42/43:103-116; Inoue, S., Coordination Ring-Opening Polymerization, Prog. Polymer. Sci. (1988) 13:63-81; Jonte, J. M. et al., Polylactones, 4. Cationic Polymerization of Lactones by Means of Alkylsulfonates, J. Macromol. Sci.-Chem. (1986) A23:495-514; Kricheldorf, H. R. et al., Anionic and Pseudoanionic Polymerization of Lactones-a Comparison, Makromol. Chem., Macromol. Symp. (1990), 32:285-298; Kricheldorf, H. R. et al., Poly(Lactones). 9. Polymerization Mechanism of Metal Alkoxide Initiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones, Macromolecules (1988) 21:286-293; y Lofgren, A. et al., J. M. S. -Rev. Macromol. Chem. Phys. (1995) C35:379-418.

Es sabido que las especies de iniciación típicas en la polimerización de la lactona son alcóxidos metálicos que pueden añadirse a la mezcla de reacción o se forman in situ a partir del catalizador metálico y alcanoles u otros compuestos que contienen hidroxi. Según una forma de realización preferida de la invención, solamente los grupos funcionales de la capa de activación de la superficie unidos a la superficie son los que están implicados en la iniciación de la polimerización de lactona. Por lo tanto, durante la iniciación de la polimerización con injerto, los grupos hidroxi y/o amina presentes en el polímero de siloxano serán acilados por el monómero de la lactona y, posteriormente continuando la adición de la cadena de monómero, la cadena de poliéster crecerá anclada por su enlace acilo inicial a los grupos funcionales de siloxano. Este método de polimerización se denomina en lo sucesivo polimerización por injerto.

Por consiguiente, en contraste con la polimerización de lactona habitual en grandes cantidades o solución, es preferible en la presente invención evitar que la adición de especies libres, que pueden actuar como especies iniciadoras de la polimerización de la lactona, en el medio de polimerización. La presencia circunstancial de estos compuestos o impurezas próticas, que puede conducir a la formación de especies iniciadoras libres en el medio, podría iniciar el crecimiento de los polímeros de polilactona libre en la masa (o en solución) que no estarían unidos a la superficie. Dichas cadenas de polímero libre serán ineficaces en la formación de la capa de unión, ya que serían lavadas fácilmente por un disolvente polímero.

Los monómeros adecuados en la polimerización por injerto son las lactonas. Los ejemplos típicos de lactonas comprenden las lactonas de cuatro a siete elementos, por ejemplo, las familias de compuestos que comprenden oxetan-2-ona y 4-alquil-oxetan-2-ona, dihidrofuran-2-ona y 5-aquil-dihidrofuran-2-ona, tetrahidropiran-2-ona y 6-alquil-tetrahidropiran-2-ona, oxepan-2-ona y 7-alquil-oxepan-2-ona, 1,4-dioxan-2,5-diona, 3,6-alquil-1,4-dioxan-2,5-diona, 1,3-dioxepan-2-ona, 1,3-dioxan-2-ona, 1,3-dioxolan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,3-dioxepan-4-ona y sus análogos sustituidos, en los que el alquilo es alquilo C1-C10 o un alquilo sustituido. En una forma de realización preferida de la invención el monómero de lactona comprende lactida (3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona) en sus varias formas enantioméricas (L-lactida, D-lactida, meso-lactida y sus mezclas), glicolida (1,4-dioxano-2,5-diona) y \varepsilon-caprolactona.

Para la capa de unión, pueden utilizarse combinaciones de monómeros de lactona para proporcionar la copolimerización por injerto. Estos copolímeros pueden estar disponibles con diferentes proporciones de comonómeros. Tanto los homopolímeros como los copolímeros pueden utilizarse en diferentes intervalos de peso molecular. Preferentemente, el copolímero de lactona comprende uno de entre poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) y poli(lactida-co-dioxepanona).

El injerto de moléculas de lactona en los grupos funcionales en la superficie puede realizarse aplicando el mecanismo de coordinación-insercion de polimerización de la lactona. Este método es especialmente adecuado, debido a que no implica condiciones o reactivos fuertemente ácidos o alcalinos. Por consiguiente, se conservan los enlaces de siloxano a la superficie de la capa de activación de polisiloxano.

En el mecanismo de coordinación-inserción, el procedimiento de polimerización comienza por la reacción de grupos hidroxialquilo unidos a la superficie con un catalizador metálico, conduciendo de este modo a la formación de alcóxidos metálicos con un enlace covalente o de metal-oxígeno de coordinación y orbitales p o d libres energéticamente favorables. La coordinación del átomo metálico del alcóxido en el oxígeno de la molécula de lactona conduce al debilitamiento del enlace acilo del anillo de lactona que, posteriormente, se abre y se inserta entre el resto metálico y de oxialquilo, propagando de este modo el grupo metal-alcóxido. Repitiendo esta etapa con otras moléculas de lactona, se propaga la cadena de polímero. Los catalizadores metálicos adecuados en este mecanismo son los carboxilatos metálicos, los compuestos de alquilo metálico y de haluro metálico. Ejemplos típicos de catalizadores adecuados comprenden los carboxilatos de estaño (II), antimonio, cinc, hierro y calcio, compuestos de órgano-aluminio y órgano-estaño, haluros de estaño, cinc, titanio, circonio, iterbio, etc. En general, las clases de catalizadores que pueden utilizarse son conocidas generalmente por los expertos en la materia para la polimerización de lactonas en grandes cantidades o en solución. En las aplicaciones relacionadas con dispositivos médicos, se prefieren los catalizadores no tóxicos y de baja toxicidad, tales como los carboxilatos de estaño (II), cinc, calcio, hierro, y los compuestos de alquil aluminio. Ejemplos de los catalizadores preferidos pueden incluir el 2-etil hexanoato de estaño (II), lactato de estaño (II), 2-etil hexanoato de cinc (II), lactato de cinc (II), cloruro de trietilalumino y de dietilaluminio.

Ejemplos típicos de disolventes apróticos para llevar a cabo la reacción de injerto en solución incluyen éteres (p. ej., tetrahidrofurano, dioxano, di(etilenglicol), éter dietílico), cetonas (p. ej. etilmetilcetona, diisobutilcetona) e hidrocarburos aromáticos (p. ej. tolueno, xileno) y mezclas de estos disolventes. Los expertos en la materia pueden identificar fácilmente otros disolventes que serían útiles para la reacción de injerto.

La concentración de la lactona en la solución debería ser tal que existiera suficiente excedente de cantidad molar de lactona sobre la cantidad molar de grupos funcionales de iniciación en la superficie activada que debe injertarse. Estas condiciones se consiguen fácilmente en un amplio intervalo de concentraciones de lactona. La concentración preferida de lactona es tal que la cantidad molar de lactona es mayor que la cantidad de grupos funcionales superficiales. Más preferentemente, la cantidad molar de lactona debería ser por lo menos diez veces mayor que la cantidad de grupos funcionales superficiales. En la práctica, estas condiciones se conseguirán bien estando la concentración en peso de lactona en la solución en el invención entre 0,1 y 50%, típicamente en el intervalo entre 0,1 y 10% (p/p).

La reacción por injerto puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de concentraciones de catalizador. Se ha observado que la cantidad molar más eficaz del catalizador es la cantidad molar igual o mayor que la cantidad molar de grupos iniciales funcionales en la superficie que debe injertarse. La relación molar de catalizador a lactona no está específicamente limitada. La selección de una relación molar adecuada se guía por razones prácticas y el tipo de catalizador utilizado, teniendo en cuenta la posible toxicidad de algunos catalizadores, que se requerirían para minimizar la concentración de catalizador por una parte, y el hecho de que la velocidad de polimerización aumenta con la relación catalizador/lactona creciente, por otra. Una relación molar catalizador a lactona preferida está comprendida en el intervalo entre 1/10 y 1/1.000.

Además, la reacción de injerto puede realizarse en ausencia de disolvente, es decir, en la mezcla formada por una lactona en grandes cantidades y un catalizador. En este modo de la invención, la temperatura de la reacción es preferentemente tal como para mantener la lactona en estado líquido, tal como anteriormente la temperatura de fusión de la lactona. La reacción en la lactona fundida se lleva a cabo durante el tiempo necesario para formar una capa de unión de un espesor deseado. Después de llevar a cabo la reacción durante un tiempo dado, se retira de la fusión la superficie, se lava la lactona residual de la superficie mediante un disolvente adecuado y se seca la superficie injertada.

Las superficies injertadas con polilactona presentan nuevas propiedades que afectan a su energía superficial, humectabilidad, capacidad de adsorción y a sus interacciones en los medios biológicos. Dichas interacciones incluyen la adsorción proteica, trombogenicidad, adherencia y activación de las plaquetas, y reacciones del tejido modificadas.

La capa de unión de polímero injertada por enlace covalente está firmemente unida a la superficie. Como resultado de este enlace covalente la capa de polímero injertada es resistente a la eliminación mediante tratamiento con disolventes. Sin embargo, los disolventes termodinámicamente buenos pueden penetrar en la capa de polímero injertada, dando lugar a que las cadenas de polímero se expandan y lleguen a ser de este modo susceptibles de adsorber o acumular los compuestos de las soluciones. Los compuestos adsorbidos o acumulados pueden ser agentes o moléculas biológicamente activos de otro polímero que presenta una estructura química similar o compatible o que son miscibles con el polímero injertado. Estas características de la capa de lactona injertada pueden emplearse ya sea para la incorporación directa de agentes biológicamente activos que deben liberarse de la capa o para el diseño y unión de otras capas de polímero posteriores, muy adherentes, de gran capacidad que incorporan los agentes.

Cuando la capa de unión de polilactona injertada en la superficie se busca en una solución del agente biológicamente activo en un disolvente apropiado para una polilactona dada, el disolvente hincha el polímero injertado y hace posible que el agente biológicamente activo penetre en la capa de polímero. Una vez que el disolvente es arrastrado por evaporación, que puede ser espontánea o asistida mediante la aplicación de vacío, el agente biológicamente activo, que es menos volátil que el disolvente, se impregna en el polímero, cuyas cadenas han condensado, llegando de este modo a estar íntimamente apretadas en una matriz compacta en el momento de la eliminación del disolvente. Después, cuando la superficie se pone en un medio que no es un buen disolvente del polímero, tal como el medio acuoso de los fluidos del tejido, las cadenas de polímero condensado impiden que las moléculas del agente se disuelvan o se difundan rápidamente en el medio acuoso. Esta acción prolonga el periodo de tiempo en el que se libera el agente.

Según la forma de realización preferida de la invención, la capa de unión de polilactona injertada a la superficie metálica se busca en una solución formada por un buen disolvente de polilactona, un agente biológicamente activo, y un polímero que es químicamente compatible o miscible con el injertado. El polímero depositado en la solución en la parte superior de la capa de unión injertada forma la capa de agarre en la superficie. Cuando la superficie se busca en la solución, el disolvente hincha la capa de unión del polímero injertado y las moléculas del polímero que deben formar la capa de agarre penetran en la capa de unión injertada e hinchada y se enredan con las cadenas injertadas. Además el agente biológicamente activo en solución puede llegar a estar impregnado en la capa de unión. En la práctica, se aplica la solución que contiene el polímero de la capa de agarre para formar una película líquida en la parte superior de la superficie de la capa de unión injertada. Una vez se ha evaporado el disolvente de la solución, la película de polímero solidificada de la capa de agarre se unirá con la capa de unión subyacente injertada debido a los enredos mutuos de la cadenas de polímero. Pueden aplicarse capas de polímero de varios espesores y composiciones controlables a la capa de unión de anclaje injertada para formar subcapas de la capa de agarre. Los agentes biológicamente activos contenidos en la solución con el polímero permanecen impregnados en la película de la capa de agarre de polímero solidificado. También es posible impregnar la capa de unión de polilactona injertada a la superficie en una solución de un agente biológicamente activo, utilizando un buen disolvente tanto para la polilactona injertada como para el agente biológicamente activo. El agente biológicamente activo penetrará en la capa de unión de polímero injertado que está siendo hinchada por el disolvente y, tras la evaporación del disolvente, el agente biológicamente activo quedará entonces impregnado en la capa de unión del polímero injertado.

Los agentes biológicamente activos pueden soltarse de la película solidificada de la capa de unión y/o de agarre en el medio acuoso mediante su disolución gradual y difusión a través de la matriz de polímero. Esta liberación puede también realizarse por degradación del polímero solo, o además de la difusión del agente biológicamente activo a través de la matriz del polímero. Controlando el espesor y la composición de las capas de polímero (p. ej., de unión y agarre), puede controlarse la capacidad del sistema para el agente biológicamente activo cargado y la velocidad de su liberación. Por consiguiente, el agente biológicamente activo está asociado al polímero de manera liberable. Cuando se utiliza la superficie revestida como dispositivo médico implantable, el agente biológicamente activo puede liberarse localmente de la matriz de polímero de manera controlada en un paciente que recibe el dispositivo médico.

En una forma de realización de la invención si se utiliza la lactida para injertar la capa de unión a la superficie activada, una poli(lactida) sirve como de capa de agarre. En este caso, la misma estructura química de polímeros tanto en las capas de unión como de agarre asegura la buena adherencia. Asimismo, cuando se desea que una capa de poli(\varepsilon-caprolactona) sea el componente principal en la capa de agarre, su buena adherencia a la superficie puede conseguirse utilizando \varepsilon-caprolactona como monómero en la polimerización por injerto de la capa de unión. Por consiguiente, puede conseguirse una matriz de polímero estable y muy adherente por varias combinaciones de las composiciones de la capa de agarre y de la capa de unión utilizando una variedad de polímeros y copolímeros de lactona teniendo en cuenta la compatibilidad química o la miscibilidad de los polímeros de varias capas.

En varias formas de realización de la invención, las propiedades físicas de la matriz con revestimiento de polímero pueden modificarse si bien manteniendo la compatibilidad de la capa de unión y de la capa de agarre. La composición de los polímeros en las capas puede ajustarse utilizando una modificación química, tal como copolímeros estadísticos y de bloque, o una modificación física, tal como mezclas o compuestos.

Los polímeros utilizados para la formación de la capa de agarre incluyen homopolímeros de lactona, ejemplos de los cuales incluyen poli(L-lactida), poli(D-lactida), poliglicolida, poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(trimetilencarbonato), copolímeros estadísticos de lactonas, ejemplos de los cuales pueden incluir poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-trimetilencarbonato) y otras combinaciones de lactonas que pueden proceder típicamente de monómeros de lactona. Estos copolímeros pueden prepararse con diferentes relaciones de comonómeros. Tantos los homopolímeros como los copolímeros pueden utilizarse en diferentes intervalos de peso molecular.

La capa de agarre puede asimismo incluir un copolímero de bloque que contiene por lo menos un bloque de polilactona. Los demás bloques del copolímero pueden basarse en polilactona u otra estructura química tal como poliéter, poli(aminoácido), poli(acrilato), poli(metacrilato), polibutadineo, poliisopreno, etc. Ejemplos típicos de composiciones de copolímeros de bloque adecuados comprenden polilactida/policaprolactona, polilactida/poli(óxido de etileno), policaprolactona/polibutadieno, policaprolactona/poli(óxido de etileno), polilactida/poli(aminoácido). Los copolímeros de bloque pueden presentar diferentes proporciones de longitudes de bloque, diferente número de bloques y diferentes pesos moleculares.

Está previsto que las propiedades de los copolímeros pueden oscilar en diferentes relaciones de comonómeros en los copolímeros así como que pueden variar con el peso molecular. La invención no se limita a ninguna composición de copolímero particular o a un intervalo de peso molecular. Además para cambiar la constitución química de las moléculas de polímero, pueden modificarse las propiedades de las películas de polímero formadas mezclando además diferentes tipos de polímeros, es decir homopolímeros, copolímeros estadísticos y de bloque.

En la selección del disolvente para el polímero de la capa de agarre y del agente biológicamente activo, se ha de tener en cuenta la solubilidad de una composición de polímero dada en el disolvente de elección. Típicamente la selección del disolvente variará con varios tipos de polímeros utilizados para la formación de la capa de agarre. Por ejemplo, cuando se utilizan polímeros con bajo nivel de cristalinidad, tales como poli(D,L-lactida) y copolímeros de lactida, pueden seleccionarse disolventes adecuados a partir de los disolventes interactivos del medio, que comprende éteres, cetonas, amidas hidrocarburos aromáticos y clorados. Ejemplos típicos de disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dixoano, tolueno, acetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano y dicloroetano, así como los disolventes mezclados que comprenden varias combinaciones de éstos y otros disolventes. Cuando se utilizan polímeros con nivel elevado de cristalinidad, tales como poliglicolida, poli(L-lactida), etc., pueden necesitarse disolventes que interactúan fuertemente, tales como hexafluoropropanol o ácido tri
fluoroacético.

La selección del disolvente puede hacerse asimismo con respecto a la solubilidad del agente biológicamente activo que debe incorporarse. Dependiendo del tipo de agente biológicamente activo, pueden adoptarse varios métodos. En un modo, el disolvente seleccionado puede ser un disolvente bueno tanto para el polímero composición para el agente biológicamente activo. En este método, la mezcla del polímero y del agente biológicamente activo se aplicará en forma de solución homogénea. En otro modo del procedimiento, puede seleccionarse un buen disolvente para el polímero, que, sin embargo, no disuelve el agente biológicamente activo. En este método, se aplicará la composición polímero-agente en forma de suspensión heterogénea de las partículas del agente biológicamente activo en la solución de polímero. Es evidente, que pueden existir varios modos intermedios, en los que el agente biológicamente activo es solamente soluble parcialmente en el disolvente seleccionado, o alcanza sus límites de solubilidad durante la evaporación del disolvente después de su deposición. Los resultados basados en estas consideraciones influirán en la estructura de la fase y en la morfología de la dispersión del agente biológicamente activo en la capa de agarre y, por consiguiente, en los parámetros que controlan la velocidad y duración de la liberación del agente biológicamente activo. La invención no está limitada especialmente a ninguno de estos métodos.

Existen muchas maneras de aplicar la solución de polímero para convertirse en la capa de agarre sobre la superficie de la capa de unión de polímero injertada. Los procedimientos conocidos normalmente en las aplicaciones de revestimiento pueden utilizarse siempre que proporcionen buena humectación de la superficie de la capa de unión por la solución del polímero. Preferentemente el procedimiento de aplicación permitirá el control de los parámetros de la capa de polímero tales como la composición, espesor e integridad de la capa. Por lo tanto, la solución del polímero puede aplicarse a la superficie de la capa de unión sumergiendo la superficie que se debe revestir en la solución de polímero, atomizando la solución de polímero en la superficie de la capa de unión, vertiendo o extendiendo la solución en la superficie de la capa de unión, o por cualquier otra técnica conocida por los expertos en la materia. Una vez aplicada la solución a la superficie de la capa de unión, se evapora el exceso de disolvente. Pueden utilizarse varios métodos para controlar la cantidad de solución que queda sobre la superficie de la capa de unión antes y durante la evaporación del disolvente para controlar el espesor y la homogeneidad de la capa de agarre. Estos procedimientos incluyen el extendido de la solución y el arrastre de su exceso mediante una fuerza centrífuga, extendiendo y eliminando la solución en exceso mediante una herramienta de extensión, pulverización dosificada y los procedimientos que generalmente son conocidos en la técnica de revestimiento de polímeros.

En una forma de realización preferida de la invención, se seleccionan las composiciones de la capa de unión injertada y de la capa de agarre de modo que por lo menos un componente del polímero de la capa de agarre es muy compatible con el polímero de la capa de unión. La compatibilidad entre las capas mejora la humectación de la capa de unión mediante la solución de la capa de agarre y facilita la formación de una matriz de polímero contigua y muy adherente. De este modo, la película de polímero de la capa de agarre puede diseñarse de modo que tenga la composición, espesor y propiedades físicas deseadas, tales como morfología, estructura de la fase, transición al cristal y cristalinidad, aunque siendo susceptible de aplicarse por una técnica de revestimiento sencilla.

Según otra forma de realización de la invención, la solución del polímero de la capa de agarre puede contener uno o más agentes biológicamente activos que se pretende que se liberen cuando se coloca un dispositivo con la matriz del polímero en un medio acuoso apropiado. El agente biológicamente activo puede estar disuelto en la solución que contiene el polímero, o puede dispersarse en la solución del polímero en forma de partículas sólidas. En ambos casos, el agente biológicamente activo llegará a incorporarse en la película del polímero durante la solidificación de la capa de polímero por evaporación del disolvente.

La velocidad de liberación del agente biológicamente activo puede controlarse mediante la composición y otros parámetros de la capa de agarre del polímero. Los parámetros tales como espesor de capa, morfología, estructura de fase, hidrofobia, grado de hidratación, relación de las fases cristalina y amorfa, temperatura de transición al cristal del polímero son relevantes para el control de la liberación. Estos parámetros pueden controlarse mediante la selección de polímero y sus procedimientos de aplicación.

Es sabido que los homopolímeros estereorregulares, tales como poli(L-lactida) o poli(D-lactida) presentan una estructura semicristalina, con el contenido de la fase cristalina típicamente hasta aproximadamente el 60 por ciento del polímero. En una forma de realización de la invención, al utilizar los copolímeros de D- y L-lactida y al cambiar la proporción de estereoisómeros L y D, el contenido de la fase cristalina cambiará desde un material muy cristalino para la poli(L-lactida) pura o poli(D-lactida) pura hasta un material totalmente amorfo para la relación de esteoisómeros próxima a 1:1. Como la difusión de los compuestos dentro y fuera de la matriz del polímero depende de la movilidad y de los grados de libertad de rotación de las cadenas de polímeros, cuya movilidad y grados de libertad de rotación están fuertemente impedidos en el estado cristalino del material, la difusión de agente biológicamente activos a través de la fase cristalina de la matriz del polímero estará impedida. Por lo tanto, la fracción volumétrica de la fase cristalina en la matriz de polímero afectará a la difusión del agente biológicamente activo. Por consiguiente, la liberación de un agente biológicamente activo puede controlarse utilizando una poli(L-lactida-co-D-lactida), en la que la fracción molar de las unidades de L-lactida o D-lactida en el copolímero es mayor de aproximadamente 0,7. Esto permite que el copolímero mantenga una estructura cristalina e inhiba la difusión del agente biológicamente activo.

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La fase cristalina del polímero está formada por cadenas de polímero organizadas y estrechamente comprimidas. El agente biológicamente activo dispersado en la matriz de polímero está en su mayor parte excluido de la fase cristalina. Por consiguiente, una cantidad dada del agente biológicamente activo se acumula principalmente (en una concentración mayor) en la fase amorfa restante de la matriz de polímero. Por lo tanto, puede formarse un portador pasivo de agente biológicamente activo a partir del cual el agente biológicamente activo se libera por difusión a través de la fase amorfa entrelazando los dominios cristalinos. El flujo del agente procedente del sistema puede controlarse además por deposición de dos o más capas subyacentes de la capa de agarre del polímero en las que la subcapa interna sirve como portador pasivo de agente biológicamente activo (subcapa de agarre) y la subcapa más externa de la capa de agarre sirve como barrera para controlar la velocidad de difusión, asimismo parte de la capa de agarre y más especialmente la denominada capa de piel.

En una forma de realización preferida de la invención, la subcapa más interna de agarre es una poli(L-lactida-co-D-lactida) semicristalina en la que la fracción molar de una de las dos unidades L-lactida o D-lactida en el copolímero es mayor de aproximadamente 0,7, y una subcapa externa de agarre es un polímero amorfo tal como poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(lactida-co-p-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxpanona), o mezclas de las mismas. Otras formas de realización preferidas incluyen una subcapa más interna de agarre que tiene un polímero semicristalino, o una mezcla semicristalina de polímeros, en la que el polímero o polímeros son poli(L-lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida) o una poli(L-lactida-co-D-lactida) con la fracción molar de las unidades estructurales de L-lactida comprendida en el intervalo entre 0 y 0,3 ó 0,7 y 1,0, y la subcapa externa de agarre es un polímero amorfo tal como poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(lactida-co-p-dioxanona) con la fracción molar de la unidad estructural de L-lactida comprendida en el intervalo entre 0,3 y 0,7, o poli(lactida-co-dioxepanona).

Además, pueden utilizarse otras mezclas en las capas de agarre o de barrera opcionales. Aunque los polímeros como la polilactida (PLA) y la policaprolactona (PCL) son más bien polímeros hidrófobos, que presentan un grado de hidratación bajo, el poli(óxido de etileno) (PEO) es un polímero hidrófilo y es soluble en agua. De este modo una película de polímero compuesta de polilactida y un copolímero de bloque polilactida/poli(óxido de etileno) pueden formar un sistema de dos fases con la fase hidrófoba, rica en PLA, y una fase hidrófila, rica en PEO. El grado de hidratación del polímero y, por consiguiente, la permeabilidad de la película de polímero para el agua y los agentes hidrófilos biológicamente activos incorporados pueden aumentarse al aumentar la fracción de la fase hidrófila, tal como copolímero de bloque PLA/PEO, en la mezcla. Por lo tanto, mediante la variación del copolímero PLA/PEO en la película puede controlarse la velocidad de liberación de determinados agentes biológicamente activos. Asimismo, dependiendo del grado en que el agente biológicamente activo sea hidrófilo o hidrófobo, pueden utilizarse otras combinaciones de polímeros para controlar la velocidad de liberación de los agentes biológicamente activos.

Aún más, aunque la polilactida tenga una temperatura de transición al cristal (T_{g}) comprendida en el intervalo entre 55 y 60ºC, la T_{g} de el poli(p-dioxanona) puede estar comprendida en el intervalo entre -15ºC y -20ºC. Pueden prepararse copolímeros de lactida y p-dioxanona, que son cristalinos y todavía tienen una temperatura de transición al cristal inferior a 37ºC, proporcionando de este modo una película de agarre del polímero plegable con buena permeabilidad para los compuestos incorporados. En otra forma de realización de la invención, la capa de agarre puede aplicarse ya sea en una etapa como capa única o en varias etapas consecutivas para producir múltiples subcapas. La composición en cada capa o subcapa de la capa de agarre puede ser la misma o diferente. En una forma de realización preferida, la primera subcapa de la capa de agarre que debe aplicarse es compatible con la capa de unión injertada. En las etapas siguientes, pueden aplicarse subcapas adicionales receptoras de polímero con diferentes composiciones en la parte superior de la primera subcapa de agarre. De esta manera, puede diseñarse una película de polímero de la capa de agarre con las propiedades del conjunto (subcapa interna) y de la superficie (subcapa externa) optimizadas utilizando diferentes composiciones de polímero para las subcapas del conjunto y de la superficie.

Es de esperar que la velocidad de permeación de un compuesto, tal como un agente biológicamente activo, a través de las capas de polímero dependa de la concentración del compuesto de la matriz del polímero. Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la invención, en las subcapas del conjunto y de la superficie de la película del polímero de la capa de agarre pueden diferir en el contenido del agente biológicamente activo incorporado de manera liberable. Por lo tanto, la capa de conjunto o la subcapa del polímero con un contenido elevado de agente biológicamente activo pueden cubrirse mediante una capa (o capas o subcapas) superficial del polímero con un contenido bajo del agente biológicamente activo. Utilizando este método, puede aumentarse el contenido del agente biológicamente activo en la capa o subcapa del conjunto hasta, o por encima, de un umbral de percolación para la difusión del agente biológicamente activo a través de la matriz de polímero, a pesar de que la liberación del agente biológicamente activo de la película pueda ser controlada todavía por la capa de polímero de la superficie de la capa de agarre. Por lo tanto, la velocidad de liberación del agente biológicamente activo puede ser controlada por la composición y el espesor de una capa o capas superficiales de la capa de agarre. En una matriz de polímero con más de una capa de agarre, la subcapa de agarre más externa puede funcionar como piel, es decir, esta capa no incluye el agente biológicamente activo o su concentración en la capa de piel es significativamente inferior a la de las subcapas receptoras subyacentes. La capa de piel puede utilizarse para controlar más la liberación del agente biológicamente activo. Pueden aplicarse capas de piel opcionales para mejorar la biocompatibilidad del dispositivo.

Las capas de polímero pueden contener hasta aproximadamente el 60% del agente biológicamente activo en peso, dependiendo de las propiedades físicas del agente biológicamente activo, tales como su solubilidad en agua, sus formas cristalinas y la compatibilidad con la matriz del polímero que forma la capa. Se prevé que un contenido de agente biológicamente activo próximo al límite superior de este intervalo puede conseguirse más fácilmente con compuestos de baja solubilidad, los cuales al mismo tiempo presentan una gran adherencia al polímero de la capa de agarre. Por otra parte, los agentes biológicamente activos con gran solubilidad o miscibilidad pura con la matriz del polímero necesitarán estar en la fracción inferior de este intervalo. Un intervalo típico del contenido de agente biológicamente activo para la mayoría de los compuestos aplicables estará comprendido entre 0 y el 35% en peso. El peso total del revestimiento (matriz de polímero más agente biológicamente activo) en el dispositivo no es típicamente importante. El peso del revestimiento atribuible al agente biológicamente activo puede estar comprendido en el intervalo entre aproximadamente 0,1 microgramos a 10.000 microgramos de agente biológicamente activo por cm^{2} del área superficial total del dispositivo. Más preferentemente, el peso del revestimiento atribuible al agente biológicamente activo está comprendido entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 5.000 microgramos de agente biológicamente activo por cm^{2} del área superficial total del dispositivo. Esta cantidad de agente biológicamente activo se necesita generalmente para proporcionar actividad adecuada en las condiciones fisiológicas.

A su vez, el espesor del revestimiento (matriz de polímero más agente biológicamente activo) de una composición preferida actualmente estará comprendida típicamente en el intervalo entre aproximadamente 0,03 micrómetros y aproximadamente 100 micrómetros. Este nivel de espesor de revestimiento se requiere generalmente para proporcionar una densidad adecuada de agente biológicamente activo para proporcionar actividad adecuada en las condiciones fisiológicas.

Como se describe con más detalle en los Ejemplos, en la Fig. 3 se presentan las cantidades acumulativas de CVT-313 liberadas de las placas de acero inoxidable revestidas por películas con composición de polímero/agente biológicamente activo con diferentes cargas iniciales de agente biológicamente activo. Todas las curvas presentan una fracción inicial, "de arranque" de liberación rápida, que se libera en las primeras horas, es decir casi inmediatamente después que el dispositivo se pone en contacto con el medio acuoso. Esta cantidad "de arranque" se origina en la fracción del agente biológicamente activo situado en la superficie de la matriz de polímero, o en el agente biológicamente activo en contacto directo con la interfase polímero/medio y, por consiguiente, puede ser liberada mediante un flujo convectivo. Obviamente, la cantidad de agente biológicamente activo liberado en la fracción de arranque aumenta proporcionalmente a la carga de agente biológicamente activo inicial. Si se requiriese que la cantidad de agente biológicamente activo administrada en esta fase inicial se minimizara, estaría dentro del alcance de la presente invención, que la fracción de fármaco depositada en superficie (fracción "de arranque") pueda eliminarse por lavado como una de las etapas durante la preparación del dispositivo revestido o antes de que se ajuste para su implantación.

Una vez que el agente biológicamente activo depositado en la superficie se lave, la liberación de agente biológicamente activa se controlará mediante la disolución del agente biológicamente activo y mediante su difusión en toda la matriz de polímero. La velocidad de liberación aumenta con el aumento de la carga de agente biológicamente activo inicial. Para cargas menores, en los niveles de 10 y 20%, ambas dependencias del tiempo de la cantidad liberada continúan de manera razonable estrechamente las cinéticas de orden cero, que liberan cantidades casi constantes para todos los periodos estudiados, es decir hasta 60 días. Las pendientes de los ajustes lineales de los datos entre 8 h y 56 días proporcionaron las velocidades de liberación dadas en la Tabla 4 (Ejemplos).

Con referencia todavía a la Fig. 3, en la forma de realización con la carga más elevada (25%), dos fases, con liberación más rápida y más lenta, pueden reconocerse y aproximarse mediante dos ajustes lineales. Aunque en la fase rápida (que dura aproximadamente 12 días) la velocidad de liberación sería de aproximadamente 1.280 ng/día/cm^{2}, en la segunda, fase más lenta, se observó una velocidad de aproximadamente 380 ng/día/cm^{2}, que se ajusta bien a la dependencia de velocidad/carga prevista basada en la comparación con otra serie de carga inferior.

Estos datos ilustran algunas de las propiedades de la presente invención. Una matriz fina de polímero de una composición de agente biológicamente activo de polímero puede crearse en la superficie del metal que puede controlar de manera eficaz la liberación del agente biológicamente activo durante un periodo de tiempo prolongado. Utilizando los procedimientos según la invención, la matriz de agente biológicamente activo de polímero puede producirse de manera reproducible, lo que posibilita el control de los parámetros de liberación del agente biológicamente activo. La matriz de polímero de agente biológicamente activo de polímero es estable y sus propiedades mediante las que se controla la liberación del agente biológicamente activo de manera previsible se mantienen durante periodos de tiempo prolongados.

Además, debido a que la capa de unión del polímero está unida por enlaces covalentes a la superficie del metal, la matriz de polímero es resistente al agrietamiento o al despegue. Los ejemplos 6 y 14 demuestran los efectos beneficiosos del injerto covalente de la capa de polímero de unión subyacente a la superficie del metal sobre la estabilidad de la capa de agarre de polímero/agente biológicamente activo depositada y su resistencia al agrietamiento, fragmentación y desprendimiento de la superficie. La adherencia superior, como resultado del enlace covalente, proporciona un revestimiento de la matriz de polímero durable para un dispositivo médico, aunque el dispositivo pueda someterse a flexión o expansión.

La descripción anterior define las características principales de la presente invención. Los ejemplos siguientes se ofrecen, en relación con la presente invención y las formas en que puede realizarse, a fin de que los expertos en la materia puedan comprender más fácilmente la presente invención y las formas de realización preferidas de la misma. Estos ejemplos no deberían considerarse como limitativos específicamente de la invención, y las variaciones de la invención, que pueden desarrollarse, ahora o en el futuro, dentro del alcance de un experto en la materia se considera que están comprendidas dentro del alcance de la presente invención como se reivindica más adelante.

Ejemplos Ejemplo 1 Injerto de polilactona en superficies metálicas activadas

1.1. Activación de la superficie metálica e injerto del polímero. Veinte placas de acero numeradas (acero inoxidable (SS) 316), de 7 \times 7 mm cada una, se lavaron sucesivamente con hexano, tolueno y metanol, se trataron con una mezcla de ácido sulfúrico y peróxido de hidrógeno (1:1) durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavaron a fondo con agua y se secaron. Se activó la superficie de las placas sumergiendo las placas en una solución constituida por 0,2 ml de (3-aminopropil)trietoxisilano ("APTES") (disponible, por ejemplo, en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA) y 20 ml de acetona y se calentaron a reflujo durante cuatro horas. A continuación, se lavaron las placas repetidamente con acetona bajo nitrógeno y se secaron al vacío a 60ºC. Las placas activadas se transfieron a un reactor de vidrio que contenía L-lactida cristalina (72 mg, 0,5 mmoles) (disponible, por ejemplo, en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA). El contenido del reactor se aclaró con nitrógeno anhidro en ciclos nitrógeno/vacío repetidos y se secó a alto vacío. Una solución de dioxano anhidro (5,0 ml) que contenía etil hexanoato de estaño (II) (octoato de Sn (II), 2 mg (0,005 mmoles)) se añadió bajo una atmósfera inerte para disolver la lactida y cubrir las capas con solución. La solución se mantuvo a 80ºC durante 64 horas para completar la polimerización por injerto de la lactida en los grupos funcionales de las placas SS con la superficie activada por (aminopropil)silano. Se separaron las placas de la mezcla de polimerización, se lavaron con dioxano caliente y metanol y se secaron al vacío hasta peso
constante.

La presencia y la cantidad de la capa de poli(lactida) injertada en las superficies de la placa se determinó (a) midiendo la ganancia en peso de las placas tras la polimerización por injerto, y (b) analizando la composición química de la superficie utilizando ESCA (espectroscopia electrónica por análisis químico).

1.2. Caracterización de la capa de polímero injertada midiendo la ganancia en peso de las placas SS. Utilizando una microbalanza analítica electrónica, se determinaron tres valores de los pesos para cada placa: W(a)-peso de la placa seca antes de la activación con silano; W(b)-peso de la placa activada con silano antes de la polimerización, y W(c)-peso de la placa seca después de la polimerización. Aunque no se observó diferencia entre W(a) y W(b) que fuera estadísticamente significativa, la ganancia en peso medio \DeltaW después de la polimerización, determinada como \DeltaW = W(c)-W(b), se obtuvo como 2,2 \pm 0,9 \mug/placa. Ésta correspondía a un espesor medio de la capa de poli(lactida) injertada de 18 nm, suponiendo un revestimiento uniforme de las superficies.

En los experimentos de referencia, las placas de referencia compatibles, es decir las placas tales como las que experimentan la misma reacción de polimerización sin ser activadas previamente por el reactivo de silano, y las placas activadas por silano expuestas sólo a la solución de lactida sin realizar la reacción de polimerización, no presentaban ninguna ganancia de peso significativa.

1.3. Caracterización de la capa de unión injertada por análisis XPS. La composición química de las superficies de las placas metálicas preparadas como en el Ejemplo 1.1 fue analizada por ESCA utilizando un aparato ESCA 310 (Scienta). Típicamente, las mediciones se realizaron a un vacío de 10^{-9} mbares. Se utilizó un rayo monocromático de AlK\alpha (1486,6 eV) para la excitación electrónica. Los electrones de Auger se detectaron en ángulos de 10º y 90º. La composición elemental de la capa superficial se determinó a partir de los espectros de alta resolución y de las intensidades integradas de las líneas espectrales respectivas. Las diversas formas químicas de los elementos observados se identificaron basándose en la comparación de las energías de enlace medidas (eV) con los correspondientes valores en la base de datos NIST (NIST Standard Reference Database 20, versión 1.01, Bickman, D. M. y Wagner, C. D., Gaithersburg, MD 20899, USA., 1989). En ESCA, los electrones excitados se originan a una profundidad limitada de la capa superficial (de aproximadamente 7 nm). Esta profundidad depende del ángulo de excitación. Por consiguiente, si la composición de la capa varía con la distancia de la superficie, la composición elemental presentada por ESCA variará con el ángulo de excitación. Por lo tanto, a partir de la dependencia del ángulo de la composición elemental, puede obtenerse la información acerca del espesor de la capa modificada.

En la Tabla 1 se presentan los datos característicos de la composición de la superficie de las placas modificados en el Ejemplo 1.1. Las relaciones atómicas de los elementos característicos se obtuvieron a ángulos de detección de 10º y 90º. Se compararon tres series de placas: A: placas SS limpias sin ninguna modificación; B: placas activadas con silano; C: placas activadas con silano con poli(L-lactida) injertada.

TABLA 1

7

El primer grupo de elementos (Cr, Ni, Fe) es característico de la composición de la superficie metálica al descubierto (acero inoxidable 316). Algo de carbono (y oxígeno) está regularmente presente en las superficies del metal no tratado como impureza. Si y N (además del carbono), son elementos característicos de la capa de activación de siloxano como se deduce de su presencia en las superficies de las series B y C. La disminución en el contenido de Cr y de otros metales en las superficies de las series B y C confirma la modificación de la superficie por activación del silano y, en particular, la cobertura del metal por injerto de lactida. En la serie B, el contenido mayor de Si para el ángulo incidente bajo (10º) indica que la mayor parte de la capa superficial es rica en Si con respecto a las capas más profundas, que presentan según el caso el contenido mayor de Cr y de otros metales. La desaparición completa prácticamente de los electrones que se originan en el Cr y otros elementos metálicos en la serie C, confirma una cobertura completa del metal por el polímero injertado, y hace posible estimar un espesor mínimo de la capa PLLA injertada que es superior a aproximadamente 10 nm, que corresponde con el espesor de la capa injertada estimado por pesada (Ejemplo 1.2). La presencia de una capa significativa de PLA se confirma asimismo por el aumento en el contenido del carbono y su dependencia angular.

El análisis de la energía de enlace de los electrones emitidos proporciona información acerca de las formas químicas en las que los elementos están presentes en la capa superficial, haciendo posible de este modo confirmar los procesos químicos previstos. Los datos característicos que presentan los cambios en la composición de los grupos químicos característicos después del injerto de lactida en la superficie del metal activado por silano como en el Ejemplo 1.1 se presentan en la Tabla 2. B: placas activadas por silano (APTES); C: placas activadas por silano con poli(L-lactida) injertada.

TABLA 2

8

El injerto covalente que implica la acilación de grupos funcionales presentes en la capa activada por (aminopropil)silano se confirma por los cambios de estructuras químicas características. En las superficies activadas por (aminopropil)silano el nitrógeno (N, 1s) está presente en forma de amina. Tras el injerto con lactida, se confirma la acilación de los grupos amina y la formación de amida mediante el cambio de energía de enlace de los electrones del nitrógeno a esta característica de la amida. Igualmente, la formación de la estructura de poliéster está indicada por el aumento en el contenido de grupos carbonilo.

La presencia de grupos amina de iniciación en la superficie activada por silano se documentó asimismo analizando la cantidad de moles de grupos amina en la superficie activada de la forma siguiente. Las placas se sumergieron en una solución al 0,1% de ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico en tampón de borato al 3% (pH 8,15) durante 5 minutos a 70ºC. A continuación, se enjuagaron las placas a fondo con agua para eliminar los reactivos no ligados y se trató con una solución de NaOH (1 mol/l) a 70ºC durante 10 minutos. La cantidad de ácido pícrico liberado se determinó por cromatografía HPLC en fase inversa. El contenido de grupos amino determinados por este procedimiento en diferentes lotes de placas SS activadas preparadas por el procedimiento descrito en este Ejemplo estaba comprendida típicamente en el intervalo entre 0,4 y 1,5 nmoles/cm^{2}.

1.4. Deposición de la capa de polímero receptora. Para evaluar el efecto de la capa de injerto (o de unión) sobre las propiedades de la composición de revestimiento del polímero, se llevaron a cabo experimentos controlados con procedimientos de revestimiento bien definidos. Se depositaron capas adicionales de polímeros sobre las placas injertadas con polímero utilizando un proceso de revestimiento por rotación. En general, se aplicó una solución del polímero en el disolvente sobre una superficie de la placa y se extendió sobre ella girando la placa en el aparato de revestimiento por rotación (Headway Instruments). Tras la evaporación del disolvente y secado al vacío, se determinó por pesada la cantidad de polímero depositada. El perfil de la superficie de la capa de polímero se analizó mediante un perfil de superficie (Surface Profiler Tencor, model AlfaStep500). El espesor de la capa de polímero (o receptora) depositada pudo controlarse bien mediante la concentración de la solución de polímero aplicada y mediante la frecuencia de rotación. Además, varias capas posteriores de polímero se pudieron depositar en la parte superior de la anterior aplicando el mismo procedimiento. Este procedimiento lo hizo posible al formar capas de polímero bien definidas de manera reproducible en las placas injertadas y no injertadas.

Se depositó poli(L-lactida) (PLLA, mm = 365.000) utilizando el procedimiento descrito anteriormente como solución en dioxano (2% p/p) en la superficie de las tres series de placas SS (n = 5 cada una) preparadas como en el Ejemplo 1.1; serie D: placas SS limpias sin ninguna modificación; serie E: placas activadas con silano sin más modificación; serie F: placas activadas con silano con poli(L-lactida) injertada. Se depositaron cuatro capas sucesivas de poli(L-lactida) en cada serie. Las cantidades medias depositadas y el espesor de la capa de polímero se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

9

Los datos en la Tabla 3 demuestran que el espesor de la capa de polímero recién depositada depende de las propiedades de la superficie subyacente. El incremento en el aumento del polímero depositado en la segunda y tercera capas refleja la adherencia mejorada del polímero a la superficie subyacente porque la deposición se realiza en la capa del mismo polímero depositada anteriormente. Además, cuando se depositan la segunda y cualquiera de las capas posteriores, el disolvente de la solución aplicada penetra parcialmente en el polímero subyacente, dejando que la solución se extienda más viscosa, aumentando de este modo el espesor de la capa extendida. Mientras que las diferencias en estos efectos se hacen insignificantes para la tercera y cualquiera de las capas posteriores, las diferencias entre las series D, E y F en la cantidad depositada en la primera capa refleja sus diferencias en las propiedades de la superficie. La cantidad significativamente mayor de polímero depositada en la serie F, comparada con las series D y E, refleja la adherencia mayor del polímero depositado a la capa de unión del polímero injertado por enlace covalente subyacente así como la penetración del disolvente en ella.

La capa de polímero depositada (o capa de agarre) puede disolverse en un disolvente adecuado y lavarse completamente por debajo de las placas. En el experimento descrito anteriormente, la serie de placas que contienen las capas de PLLA depositadas se lavaron a fondo con cloroformo, que es un buen disolvente de PLLA. En las placas de la serie F, la capa de polilactida injertada por enlace covalente se quedó en la superficie de la placa aun después del lavado intenso de la capa de PLLA depositada (capa de agarre) y su persistente presencia en la superficie del metal se demostró tanto por análisis de XPS como por métodos de perfil de la superficie descritos anteriormente. En las series E y D, el lavado de PLLA depositada (capa de agarre) produjo una eliminación completa de la PLLA depositada y de sus características superficiales, determinadas por los métodos anteriores, indicó unas superficies de óxido metálico silanizadas y al descubierto en las series (E) y (D), respectivamente.

Estos experimentos demuestran que el procedimiento de injerto según la presente invención produce una capa de polímero unida por enlaces covalentes (capa de unión) en la superficie metálica. La capa de unión es resistente a la eliminación por disolución en un buen disolvente del polímero. La capa de unión injertada por enlace covalente mejora la adherencia de la capa (capas) adyacente(s) de un polímero compatible, depositada(s) en la parte superior de ella (como capa de agarre).

Ejemplo 2 Activación de la superficie con APTES en fase de vapor

Las placas SS, similares a las del Ejemplo 1.1, se enjuagaron con tolueno, metanol y agua destilada, se secaron por soplado con una corriente de nitrógeno y se colocaron en una cámara de vacío de un generador de plasma (modelo 220RGD-200, REFLEX Analytical Corp. Ridgewood, NJ) de descarga de emisión de radiofrecuencia (RFGD). Se trataron las placas con plasma de argón durante 3 a 5 minutos (80 a 100 W, 1 a 10 mbares). Las superficies preparadas por este procedimiento no presentaban contaminación orgánica por análisis ESCA. Se colocaron placas limpiadas con plasma recientemente en un recipiente de vidrio, donde se fijaron en un soporte de PTFE que mantuvo sus superficies planas orientadas hacia el líquido en el fondo del recipiente. El recipiente se aclaró con nitrógeno saturado con vapores de agua y se añadieron gota a gota 0,5 ml de APTES en intervalos de 10 minutos hasta 16 horas. Tras la exposición a los vapores de silano se sacaron las placas del recipiente, se purgaron con nitrógeno, se evacuaron y calentaron en una estufa al vacío a 60ºC durante 2 horas para eliminar el reactivo de silano residual físicamente adsorbido.

Los grupos funcionales amínicos sobre la superficie activada se determinaron de la manera siguiente. Se sumergieron las placas en una solución de ácido 2,4-6-tri-nitrobencenosulfónico en tampón de borato al 3% (pH 8,15) durante 5 minutos a 70ºC. A continuación, se enjuagaron a fondo las placas con agua para eliminar los reactivos no unidos y se trataron con una solución de NaOH (1 mol.l^{-1}) a 70ºC durante 10 minutos. Se determinó la cantidad de ácido pícrico liberado por cromatografía HPLC en fase inversa. El contenido de grupos amino se observó que era de 0,6, 0,9 y 1,2 nmol/cm^{2}, para las placas tratadas con SAR durante 10, 30 y 60 minutos, respectivamente. El contenido de grupos amina en la superficie alcanzó la saturación después de 60 minutos de exposición.

Las placas activadas se injertaron por polimerización in situ de L-lactida en dioxano por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1. La eficacia de injerto, se estimó a partir de los análisis de ESCA y el espesor de la capa injertada fue esencialmente el mismo al descrito en el Ejemplo 1.1.

Ejemplo 3 Bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxisilano como agente de activación de silano

Se utilizó bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxisilano en lugar de APTES como reactivo activador de silano (SAR) de la manera descrita en el Ejemplo 1.1. Al llevar a cabo la polimerización por injerto según el Ejemplo 1, se obtuvieron superficies metálicas que contenían una cantidad media de 2,6 \pm 0,8 \mug/cm^{2} de polilactida unida por enlace covalente. Se continuaron utilizando las placas para la deposición de la capa de polímero receptora como se describió en el Ejemplo 1.4.

Ejemplo 4 Injerto de poli(D,L-lactida) con la superficie metálica activada por APTES

Se activaron 10 piezas de placas SS análogas a las descritas en el Ejemplo 1, mediante la reacción con APTES como en el Ejemplo 1, para proporcionar superficies metálicas con un contenido medio de grupos amina de 0,8 nmoles/cm^{2}. Las placas activadas se colocaron en una ampolla de vidrio y se añadieron 2,9 gramos de D,L-lactida cristalina (p.f. 125ºC) y 40 mg de octanoato de estaño (II). La ampolla se aclaró mediante nitrógeno seco utilizando ciclos repetidos de vacío/nitrógeno, se mantuvo a 60ºC bajo un vacío elevado durante 2 horas y se selló al vacío. La ampolla sellada se calentó en un baño de aceite a 180ºC para fundir la lactona. Mientras se tenía cuidado de que todas las placas estuvieran sumergidas en la lactona fundida, la reacción se mantuvo a 180ºC durante 24 horas. Durante este periodo, la lactona fundida se volvió viscosa. Cuando se sacaron del baño caliente, la lactona fundida solidificó en un sólido brillante. El polímero sólido se disolvió en cloroformo, se sacaron las placas y se lavaron repetidamente con dicloroetano caliente y se secaron en una corriente de nitrógeno y al vacío. La presencia de poli(D,L-lactida) (PDLLA) injertada sobre el metal, es decir, el polímero que queda sobre la superficie después de intenso lavado con el disolvente, se confirmó mediante los métodos descritos en el Ejemplo 1. El espesor medio de la capa de polilactida injertada se estimó que era aproximadamente 20 nm. Las placas injertadas con PDLLA eran adecuadas para la deposición de una capa de revestimiento del polímero (capa de agarre) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 Liberación del agente biológicamente activo de la superficie metálica revestida

Placas SS (área de la superficie 7,1 \times 7,1 mm, \sim50 mm^{2}) análogas a las descritas en el Ejemplo 1, se activaron mediante la reacción con APTES y se injertaron por polimerización de lactida, como en el Ejemplo 1.1, para proporcionar la capa de unión de PLA sobre las superficies metálicas con un contenido medio de PLA injertada de 3,5 microgramos/cm^{2}.

Capas adicionales de PLA (capas receptoras) que contenían un agente biológicamente activo se aplicaron a las placas injertadas. Capas de polímero-agente biológicamente activo se echaron en una cara de cada placa SS aplicando una solución en dioxano de PLA y el agente biológicamente activo y extendiéndola sobre la superficie de la placa girándola en un aparato de revestimiento por rotación (Headway Instruments). El disolvente se evaporó de la capa extendida de la solución de polímero para solidificar la película de polímero (como capa de agarre). Se aplicó otra capa de la composición polímero-agente biológicamente activo de la misma manera (para formar otra subcapa de la capa de agarre), cuando la anterior se secó completamente. El espesor medio de la capa de agarre se determinó por pesada. La carga media de agente biológicamente activo existente para cualquier secuencia dada de deposición de la película de polímero-agente biológicamente activo se determinó por disolución de las películas de una serie de placas de referencia y midiendo el contenido de agente biológicamente activo en la solución recuperada.

El polímero PLA utilizado fue poli(D,L-lactida), (PDLLA, EM=800.000) y su concentración en la solución de dioxano fue de 18 mg/ml. El agente biológicamente activo (CVT313, es un derivado de purina, que ha demostrado ser un inhibidor CDK2 (Brooks, E. E., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 29207).

Se prepararon tres series, G, H y J, de placas revestidas aplicando las soluciones que contenían la misma concentración de PDLLA y el agente biológicamente activo en la concentración de 2, 4 y 6 mg/ml, respectivamente. Se produjeron capas receptoras de PDLLA-CVT313 aplicando dos subcapas ulteriores para cada placas, proporcionando de este modo revestimientos con un espesor medio de 2,9 micrómetros y con contenidos medios de CVT313 en la matriz de polímero de las series G, H y J siendo 10,3, 18,9 y 25,1% (p/p), respectivamente.

Se suspendieron las placas SS revestidas por un lado en una solución salina tamponada de pH 7,4 en una celda de espectrofotómetro con una superficie tapada expuesta a la solución. La celda se colocó en un soporte metálico que permitía agitar el tampón a una velocidad constante con un agitador magnético y mantener la temperatura constante a 37ºC. La incubación de las placas que llevan la matriz polimérica de polímero-agente biológicamente activo se llevó a cabo durante dos meses. En este periodo, la concentración de agente biológicamente activo liberada en el tampón se determinó por medición de los espectros de absorción UV de la solución. La cantidad de agente biológicamente activo liberado se determinó a partir de la concentración de agente biológicamente activo y el volumen de la solución receptora y se representó frente al tiempo de incubación. La velocidad de liberación diaria se calculó a partir de las fracciones lineales de los perfiles de liberación. Las cantidades acumuladas de CVT313 liberadas de las tres series de placas revestidas con películas de matriz polimérica de polímero-agente biológicamente activo con diferentes capas de agente biológicamente activo iniciales se presentan en la Fig. 3. Los valores medios de los datos de liberación por triplicado se representan frente a una escala en tiempo lineal.

Después de 60 días, se sacaron las placas del tampón, se enjuagaron en agua y se secaron al vacío. El contenido de agente residual en el revestimiento de polímero se determinó por disolución del revestimiento en cloroformo y midiendo el contenido del agente en la solución por HPLC. en la Tabla 4 se da un resumen de los datos cuantitativos.

TABLA 4

10

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 (a) extrapolada a partir del ajuste lineal de las cantidades
liberadas frente a las dependencias del tiempo;\cr  (b) basada en la
fase inicial de liberación rápida (véase Fig. 3);\cr  (c) basada en
la segunda fase de liberación lenta (véase Fig.
3).\cr}

Ejemplo 6 Efecto de la estabilidad del revestimiento sobre la liberación de agente biológicamente activo

Se prepararon tres series de placas SS (n = 6, cada una), análogas a las del Ejemplo 1. La serie K constaba de las placas activadas por la reacción con APTES e injertadas posteriormente por polimerización in situ de poli(D,L-lactida), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La serie L estaba constituida por las placas activadas por reacción con APTES como agente de activación con silano únicamente. La serie M se comparó con las placas SS limpias al descubierto sin modificación posterior.

Una capa de agarre de la misma solución de polímero PDLLA/CVT313/agente biológicamente activo se depositó por rotación echando una solución de dioxano en un lado de las placas de las tres series K, L y M, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. El espesor medio de las capas depositadas fue de 3,1 \pm 0,2 micrómetros, y el contenido medio de CVT313 en la capa de agarre depositada fue de 11,4 \pm 0,3% (p/p) para las tres series. Se sumergieron las placas individualmente en una solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4) y se siguió la liberación de agente biológicamente activo tal como se describe en el Ejemplo 5.

En la serie K (solución de polímero/agente biológicamente activo depositada en la superficie injertada con PLA), se observaron los perfiles de liberación estrictamente correspondientes a los mostrados para la serie H del Ejemplo 5 para todas las placas en la serie (n = 6). La tasa de liberación media en el periodo entre el 1^{er} y el 12º días se observó que era 208 \pm 12 ng/día/cm^{2}. La fracción media de agente biológicamente activo que queda en la matriz de polímero después de 12 días del experimento de liberación fue de 78 \pm 6% de la carga original. La inspección de la capa de agarre al microscopio óptica mostraba una matriz de polímero uniforme no perturbada sobre toda la superficie de la placa.

En la serie L (composición de polímero/agente biológicamente activo depositada en SS modificada por activación con silano únicamente), los perfiles de liberación presentaban un aumento rápido de la tasa de liberación a partir del segundo día del experimento de liberación en algunas placas. A los cuatro días, la fracción de agente biológicamente activo liberado en el medio se aproximó al 100% en todas las placas en la serie. La inspección de la capa de agarre al microscopio mostró un agrietamiento progresivo de la capa de agarre a partir del segundo día del experimento, seguido por desprendimiento de los fragmentos de la película de polímero de la superficie.

En la serie M (composición de polímero/agente biológicamente activo depositada directamente sobre la superficie metálica al descubierto), los perfiles de liberación fueron análogos a los de la serie L. Las alteraciones de la tasa de liberación debidas a la fragmentación de la capa de agarre y su desprendimiento de la superficie metálica empezaron 24 horas después de sumergir las placas en PBS. La inspección visual al microscopio confirmó la adherencia insuficiente de la película de polímero/agente biológicamente activo a la superficie.

Ejemplo 7 Liberación de agente biológicamente activo del revestimiento con piel de PDLLA

Se trataron dos series de placas SS, N y P, con reactivo de activación de silano y se injertaron por polimerización in situ de lactida, aplicando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. En ambas series, se recubrió un lado de las placas con un área superficial de 50 mm^{2} (se formó la capa de agarre) mediante la composición polímero/agente biológicamente activo compuesta por poli(L-lactida) (PLLA) y CVT313, que se aplicó en dos subcapas como una solución en cloroformo utilizando el método de revestimiento por rotación. El espesor medio de película de la composición PLLA/CVT313 fue de 2,74 \pm 0,16 micrómetros y el contenido medio de CVT313 en la película fue de 28,8 \pm 1,2% (p/p). En la serie N (n = 4), una capa de revestimiento adicional de PDLLA pura (una "piel", desprovista del agente) se aplicó sobre la parte superior de la película PLLA/CVT313. Se utilizaron placas de la serie P (n = 4) sin modificación adicional.

Las placas de ambas series se sumergieron en solución PBS agitada y se controló la liberación de agente biológicamente activo en la solución. Los perfiles de tiempo de la liberación de CVT313 de la matriz de PLLA y de la matriz PLAA con "piel" de PDLLA se presentan en la Fig. 4. Los parámetros de liberación de ambos sistemas se resumen en la Tabla 5.

TABLA 5

11

	(a) valores medios, n = 4.
	(b) compuesto de 2,74 \mum de matriz de PLLA/CVT313 y 0,32 \mum de piel de PDLLA.
	(c) incluyendo la capa de piel en el cálculo.

Ejemplo 8 Liberación de agente biológicamente activo del revestimiento de las placas de fijación ósea

Se activaron placas de fijación ósea (acero inoxidable, de 7 \times 49 mm) mediante la reacción con APTES y posteriormente se injertaron por polimerización in situ de D,L-lactida según el Ejemplo 4.

Las placas injertadas se revistieron mediante una composición de poli(D,L-lactida)/dexametasona por un procedimiento de revestimiento por inmersión de la forma siguiente. La placa, se colgó en un soporte de alambre mediante un agujero en la placa, se sumergió en solución de PDLLA y dexametasona en cloroformo durante aproximadamente 10 a 15 segundos, y se sacó de la solución en posición vertical. El exceso de solución recogida al final del fondo de la placa se secó tocando con papel absorbente. La placa humectada mediante la solución del compuesto se colocó a continuación plana sobre un soporte manteniéndola en posición vertical y se secó. El secado tuvo lugar a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno (2 horas), seguido de secado en una estufa al vacío a 50ºC (16 horas). Mediante evaporación del disolvente, se formó una capa contigua de película de polímero/agente biológicamente activo. La cantidad de composición de polímero/agente biológicamente activo depositada se determinó por pesada.

Utilizando el procedimiento anterior, se prepararon dos series de placas. Se utilizó el polímero poli(D,L-lactida) (PDLLA, MW = 800.000). El agente fue la dexametasona (Sigma, nº de cat.: D1756). La composición de las soluciones de PDLLA/dexametasona en cloroformo utilizadas para el revestimiento por inmersión fue: serie A (n=3): 17,05 mg/ml de PDLLA, 4,15 mg/ml de dexametasona; serie B (n=3): 18,05 mg/ml de PDLLA, 2,64 mg/ml de dexametasona. El espesor medio de la película en ambas series fue aproximadamente de 1,6 \mum (estimado a partir del peso del revestimiento y del área superficial de las placas). Basándose en la composición de la solución de revestimiento, la carga de agente biológicamente activo inicial fue del 19,6% p/p y del 12,8% p/p para las series A y B, respectivamente.

La liberación de dexametasona de las placas en un fluido corporal simulado (solución salina isotónica tamponada con albúmina de suero bovino) se siguió a 37ºC durante 12 días. La cantidad de dexametasona liberada se determinó por HPLC en las muestras retiradas de la solución de incubación a intervalos de tiempo seleccionados. En la Fig. 5 se proporcionan los perfiles de liberación obtenidos, expresados en función acumulativa del agente biológicamente activo liberado a lo largo del tiempo.

Los datos en la Fig. 5 demuestran que la composición de revestimiento de polímero era susceptible de controlar la liberación del fármaco antiinflamatorio incorporado, dexametasona, durante un periodo de tiempo prolongado y de administrar el fármaco de la manera prevista en el medio circundante, tal como el fluido corporal simulado. La tasa de liberación y, por consiguiente, la dosis diaria administrada, de fármaco era dependiente de la carga de fármaco en la composición.

Ejemplo 9 Liberación de agente biológicamente activo de stents coronarios revestidos

Una serie (n=5) de stents coronarios expandibles de globo (acero inoxidable de 3 \times 16 mm) (Pulse Corporation) pueden activarse en superficie (para formar una capa de activación) e injertarse (para formar una capa de unión) mediante la polimerización in situ de D,L-lactida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Los stents injertados pueden revestirse mediante una composición constituida por 78% de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) (relación lactida/glicolida: 15/85) y 22% de warfarina sódica (fármaco anticoagulante, PM 330) (para formar una capa de agarre), aplicando la mezcla de ambas capas como solución en hexafluoropropanol (HFP) sumergiendo el stent en la solución. La película de polímero/agente biológicamente activo debería solidificarse al evaporar el disolvente al vacío. Tras la eliminación completa del HFP, puede aplicarse una capa de revestimiento adicional (una capa de barrera o de piel) de poli(D,L-lactida) de la solución de PDLLA en acetona tal como se describe en el Ejemplo 7.

La liberación de warfarina de los stents revestidos en plasma de sangre simulado (solución salina isotónica tamponada con albúmina de suero bovino) puede seguirse como se describe en los Ejemplos 5 al 8. La cantidad de warfarina liberada puede determinarse por una HPLC en fase inversa a intervalos de 24 horas. Basándose en el análisis de los perfiles de liberación, los stents coronarios revestidos producidos de este modo deberían proporcionar una liberación lenta del agente anticoagulante en la dosis de 0,85 \mug/día/stents durante un periodo de más de 8 días, cuya dosis podría determinarse localmente en el punto de implantación. La liberación de agente anticoagulante por lo tanto puede mejorar la resistencia del stent tras su implantación.

Ejemplo 10 Liberación de agente biológicamente activo del implante mandibular revestido

Un implante mandibular de titanio puede ser tratado con plasma RFGD en oxígeno y activarse posteriormente la superficie mediante la reacción con bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxisilano en fase de vapor (para formar la capa de activación). La superficie activada puede injertarse (para formar la capa de unión) mediante la polimerización in situ de \varepsilon-caprolactona en THF, con etilhexanoato de estaño (II) como catalizador. El espesor de la capa (de unión) injertada resultante puede determinarse mediante un perfil de superficie (Tencor, modelo AlfaStep500) y es de esperar que esté comprendido en el intervalo entre 10 y 30 nm. El implante injertado puede revestirse (para formar una capa de agarre) con una composición, constituida por 74% de poli(caprolactona) (PM 80.000) y 26% de mitomicina, en solución en cloroformo, pulverizando la solución en capas en el implante. Cada subcapa de solución pulverizada debería secarse en una corriente de nitrógeno caliente antes de aplicar otra capa. La capa más externa (capa de barrera o de piel) puede aplicarse a partir de una solución de poli(caprolactona) solamente, sin agente biológicamente activo. El espesor medio del revestimiento del compuesto (matriz de polímero más agente biológicamente activo) en la superficie del implante es de esperar que esté comprendido en el intervalo entre 15 y 20 \mum. De este modo, puede producirse un implante sanitario, que libera lentamente una dosis de 180 \mug/día/cm^{2} de un agente antiproliferante y antimicrobiano.

Ejemplo 11 Liberación de CVT313 de stents coronarios revestidos

Una serie (n=3) de stents coronarios expandibles de globo (acero inoxidable de 16 mm) (Pulse Corporation) se activaron en superficie mediante la reacción con APTES y se injertaron (capa de unión) mediante la polimerización in situ de L-lactida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los stents injertados se revistieron (capa de agarre) mediante una composición constituida por poli(D,L-lactida) (PDLLA, P_{m} = 625.000) y un agente biológicamente activo. El agente, CVT313, es un derivado de purina, que ha demostrado ser un inhibidor de CDK2 (Brooks, E. E., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 29207).

El revestimiento (capa de agarre) de los stents se llevó a cabo atomizando una solución de PDLLA (56,0 mg) y CVT313 (4,35 mg) en dioxano (8,60 ml) en el stent por rotación utilizando un dispositivo de micropulverización con nitrógeno como gas portador. Se dejó evaporar el disolvente a temperatura ambiente y se secó por último al vacío. Se obtuvo una capa (receptora) uniforme, contigua y de revestimiento liso en todas las superficies de los soportes del stent con espesor medio de aproximadamente 1,1 \mum. El peso total medio de la capa de revestimiento en el stent fue de 65,9 \pm 2,2 \mug y el contenido medio de agente activo en la composición de revestimiento (capa de agarre) fue del 7,2% p/p.

La liberación de CVT313 de los stents revestidos en solución salina isotónica tamponada con fosfato fue seguida a velocidad constante de agitación de la solución a 37ºC, durante 35 días. La cantidad de agente liberado (CVT313) fue determinada por HPLC. Basándose en el análisis de los perfiles de liberación, los stents coronarios revestidos producidos de este modo proporcionaron una liberación lenta del inhibidor CDK2 durante un periodo de más de 35 días. Durante el periodo entre el día 1 y el día 35, el perfil de liberación fue casi lineal siendo la dosis media de CVT313 liberada de 72 ng/día/stents. Durante este periodo se liberó aproximadamente el 51% del agente incorporado. El análisis de la cantidad residual en la matriz de revestimiento dio el 48% de la cantidad original de agente todavía intacto residente en la matriz de revestimiento. Teniendo en cuenta la cantidad residual de agente y la tasa de liberación media el día 35, cuando se terminó el experimento, se puede extrapolar la capacidad del dispositivo para liberar el agente durante un total de 70 días aproximadamente. En las Figs. 6 y 7 se presenta el perfil de liberación y la variación en la tasa de liberación entre stents individuales en las series.

Ejemplo 12 Liberación de agente bioactivo de matrices semicristalinas y amorfas

Se activaron placas SS (área superficial 7,1 \times 7,1 mm, \sim50 mm^{2}) análogas a las descritas en el Ejemplo 1, por reacción con APTES y se injertaron por polimerización de lactida, como en el Ejemplo 1.1. Se aplicó una capa de agarre de polímero PLA que contenía un agente biológicamente activo sobre la capa de lactida injertada por aplicación rotativa de una solución de polímero-agente.

Los polímeros utilizados para las capas receptoras fueron

(a)

poli(D,L-lactida), (PDLLA, PM = 800.000).

(b)

poli(L-lactida), (PLLA, PM = 365.000) y

(c)

un copolímero de L-lactida y D,L-lactida, poli(L-lactida-co-D,L-lactida), preparado a partir de los monómeros de L-lactida y D,L-lactida en la proporción de 1:1, (P-LL-co-DL, PM = 350.000), unidades estructurales de L-lactida/D-lactida en el copolímero = 0,75.

Se revistieron cinco series de placas SS, denominadas series Q, R, S, T y U, con los polímeros anteriores de la forma siguiente. En la serie Q el polímero de la capa de agarre era PLLA; en la serie R la capa de agarre era material fundido de la mezcla de PLLA y PDLLA en la proporción 3:1 (p/p); en la serie S la capa de agarre estaba compuesta por una mezcla de PLLA y PDLLA en la proporción 1:1 (p/p); en la serie T la capa de agarre era material fundido de la solución del copolímero P-LL-co-DL (1:1); en la serie U la capa de agarre estaba compuesta por PDLLA. Por consiguiente, la composición aproximada de polímero que forma la capa de agarre en las series Q, R, S, T y U con respecto a la proporción de unidades estructurales de L-lactida y D-lactida era de esperar que fuese de la forma siguiente:

Serie	Relación L-lactida/D-lactida
Q	1,00
R	0,88
S	0,75
T	0,75
U	0,50

En todas las series la capa de agarre se aplicó a partir de la solución de polímero, o mezcla de polímeros, y el agente en dioxano. La concentración de polímeros en las soluciones de dioxano fue de 16 mg/ml.

El agente utilizado en todas las series fue CVT313, un derivado de purina, conocido como inhibidor de CDK2 (Brooks, E. E., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 29207). El contenido medio del agente en la capa de agarre fue el mismo en todas las series y fue igual a 172 \pm 7 \mug/mg de la composición de polímero-agente, es decir, un grado de carga del 17% (p/p).

Las placas SS revestidas por una cara se pusieron en suspensión en solución salina tamponada de pH 7,4 en una celda tapada de espectrofotómetro con la superficie revestida expuesta a la solución y las cantidades de agente liberadas de los revestimientos se determinaron por medición de los espectros de absorción UV de la solución. La cantidad de agente liberado se determinó a partir de la concentración de agente y del volumen de la solución receptora y se representaron frente al tiempo de incubación. En la Fig. 8 se presentan las fracciones acumuladas de CVT313 liberadas de las cinco series de placas revestidas por películas de la composición polímero-agente con el mismo contenido del agente y diferente proporción de unidades estructurales de L-lactida y D-lactida en la matriz de polímero. Los valores medios de los datos de liberación por triplicado se representan frente a una escala de tiempo lineal.

Los datos de liberación para la serie de composiciones de polilactida con diferentes proporciones de unidades estructurales de D-lactida y L-lactida en la matriz demuestran que el perfil de liberación, es decir, la tasa de liberación y la fracción liberada en la fase rápida inicial, depende de la composición de enantiómero de la matriz de polilactida. Las cinco series de placas SS contenían la misma cantidad inicial de agente (carga de aproximadamente 17%). Mientras que la serie con el contenido mayor de L-lactida (serie S, PLLA pura) presenta la cantidad mayor de fármaco liberado en la fase de liberación rápida inicial, con un aumento creciente de D-lactida en la composición del polímero (series R, S, T, oscilando la proporción L-lactida/D-lactida entre 0,9 y 0,7) el perfil de liberación cambia gradualmente, presentando una fracción de liberación rápida menor y mejor liberación controlada por difusión. Para las composiciones con aproximadamente el 30% de unidades de D-lactida en el polímero, el perfil de liberación se aproxima al de la serie U, es decir, PDLLA (L-lactida/D-lactida = 0,50). Estos datos indican, que para las proporciones de L-LA/D-LA inferiores a 0,7 (es decir, para el contenido de unidades de D-lactida en polilactida superiores al 30%), la fracción de zonas amorfas se vuelve dominante, y la exclusión del fármaco de las zonas cristalinas no afecta de manera significativa a la distribución del agente en la matriz. Asimismo es digno de mención, que las tasas de liberación en la segunda fase (lenta) de liberación son similares para todas las series, lo que está de acuerdo con la frecuencia de difusión de las moléculas de agente en todas las partes amorfas de la matriz, por consiguiente, esta es la parte de la matriz que tiene carácter similar en las cinco series.

El ejemplo demuestra los mecanismos mediante los cuales la proporción de fases cristalina y amorfa en las mezclas de polilactida y copolímeros afecta el perfil de liberación del agente incorporado. Demuestra también el intervalo en la relación de enantiómeros D/L que es eficaz en la modulación de la tasa de liberación en toda la proporción de fases cristalina/amorfa, lo que indica que las composiciones, ya sean mezclas o copolímeros, con proporción L/D inferior a 0,7 (o, alternativamente, superior a 0,3) se comportan como predominantemente amorfas.

Ejemplo 13 Efecto biológico del agente liberado del revestimiento de polímero

Se activaron series de placas SS (área de la superficie de 7,1 \times 7,1 mm, \sim50 mm^{2}) análoga a las descritas en el Ejemplo 1, mediante la reacción con APTES, se injertaron con polimerización de D,L-lactida por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1., y las composiciones de polímero-agente constituidas por matriz de PDLLA o de PLLA con diferente carga de CVT313 se aplicaron por una cara de las placas SS. Las placas se preincubaron con PBS (solución isotónica tamponada con fosfato) durante 17 horas para eliminar una fracción (de arranque) de liberación rápida del fármaco incorporado, se enjuagaron con el tampón y se esterilizaron por exposición a la luz UV. Se seleccionó al azar un grupo de 3 placas de cada serie y se utilizó para la determinación de la tasa de liberación. Las placas restantes de la serie se utilizaron para experimentos de cultivo tisular. De este modo, se prepararon las series de placas V, W, W e Y, que liberan diferentes dosis diarias de CVT313 en el medio de incubación en una velocidad de orden cero, constante. Los parámetros de las series se presentan en la Tabla 6. Las cifras de la tasa de liberación dadas en la Tabla 6 son dosis suministradas a cada celda de cultivo. Las cifras de tasa de liberación entre paréntesis son las cifras expresadas en cm^{2}.

TABLA 6 Características de los revestimientos de liberación lenta en la serie de placas SS

12

Se colocaron placas esterilizadas en los pocillos de una placa de un cultivo tisular, que ya contenía células precultivadas y bien adaptadas adheridas al fondo. Se utilizaron placas de cultivo de 24 y con la superficie de cultivo de 2,0 cm^{2}/pocillo, y el volumen del medio fue de 2,5 ml/pocillo. Se utilizaron fibroblastos 3T3 de ratón para ensayar el cultivo celular. Se sembraron entre 5.000 y 10.000 células por pocillo. En intervalos de 24 horas se eliminó el medio de cultivo por aspiración y se sustituyó por el mismo volumen de una reciente.

En momentos dados, las placas diseñadas, que contenían los pocillos tratados con probetas cargadas con fármaco, los pocillos con los probetas de referencia y los pocillos de referencia sin ningún tratamiento se procesaron por el ensayo MTT. Se utilizaron pocillos por triplicado para las series tratadas y de referencia para cada intervalo de tiempo.

Ensayo MTT: Se eliminó el medio de cultivo y la solución MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio en PBS (600 \mul/pocillo) se añadió a cada pocillo. Se incubaron las placas durante 2 h a 37ºC. La mancha azul de formazán formada se disolvió en isopropanol y se midió la densidad óptica utilizando un lector de microplacas automático. En caso necesario, en los casos de altos contenidos en células, la solución medida se diluyó de forma apropiada con isopropanol para las lecturas de densidad óptica. La proliferación celular relativa, como resultado del efecto inhibidor del fármaco liberado, se determinó como la relación de la densidad óptica media de los pocillos tratados con respecto a la de las referencias.

El efecto de la liberación lenta de CVT-313 sobre el crecimiento de las células 3T3 se expresó en términos de proliferación relativa, es decir como relación de cantidad de células cultivadas bajo la influencia de CVT-313 y de la referencia (cultivo inalterado). Se presentan para comparación los valores de la segunda referencia (cultivo expuesto a probetas revestidas con polímero únicamente, sin el fármaco). La Tabla 7 presenta las tasas de proliferación relativa de los fibroblastos 3T3 de ratón expuestos a CVT313 liberados de las capas de polímero y a falsas referencias (placas SS revestidas con polímero solamente, desprovistas de agente). n-no determinado, debido a la inhibición completa del cultivo celular.

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TABLA 7

13

El experimento demuestra que el CVT313, inhibidor de CDK2, puede ser liberado de los revestimientos del polímero de la presente invención mediante liberación lenta. La ampliación del efecto de inhibición puede controlarse mediante la dosis liberada, que a su vez depende de los parámetros del revestimiento mostrado en este y en ejemplos anteriores.

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Ejemplo 14 Estabilidad de los stents que contienen agente biológicamente activo

Series (n = 10) de stents coronarios expandibles de globo (acero inoxidable, longitud: 16 mm, diámetro en estado comprimido: 1,6 mm, Pulse Corporation) se activaron en superficie mediante la reacción con APTES. A continuación se dividieron las series en dos grupos (n = 5). El Grupo A se injertó por polimerización in situ de D,L-lactida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El Grupo B se dejó sin injertar. Ambos grupos de stents fueron revestidos por una composición constituida por poli(D,L-lactida), (PDLLA, Pm=625.000) y agente biológicamente activo, CVT313.

La capa de stent se llevó a cabo sumergiendo el stent en una solución de PDLLA (44,0 mg) y CVT313 (3,57 mg) en dioxano (8,00 ml). Se dejó evaporar el disolvente a temperatura y por último se secó al vacío. El espesor medio de la capa de revestimiento se determinó a partir del peso de revestimiento y del área superficial de los stents, tomando el valor de 1,22 g/cm^{3} como densidad de la capa de revestimiento. El espesor medio determinado de este modo fue aproximadamente de 0,9 \mum. El contenido medio del agente activo en la composición de revestimiento fue de
7,5% p/p.

Se examinó la calidad, uniformidad y finura utilizando un microscopio de barrido electrónico, SEM, (Jeol 200A). Ambos grupos de stents presentaron una capa de revestimiento uniforme, contigua y fina de todas las superficies del soporte del stent.

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Los stents se colocaron a continuación individualmente en el globo de un catéter de globo para la angioplastia y se expandieron hasta un diámetro entre 3,5 y 3,6 mm. Los stents expandidos se examinaron de nuevo por SEM. Se compararon las observaciones de los stents de grupo A (que contienen una capa injertada de la D,L-lactida polimerizada) y del grupo B (sin capa injertada).

En algunos stents del grupo B, la expansión del stent produjo grietas en la capa de revestimiento, que estaban localizadas típicamente en la zona de mayor tensión debido a la deformación del stent, tales como las superficies internas de algunos bucles del soporte.

Por otra parte, todos los stents del grupo A (modificados por injerto por polimerización) presentaban una capa de revestimiento fina y contigua después de la expansión. No se encontraron grietas ni ningún signo de desprendimiento de la capa de polímero de revestimiento.

Esta observación confirmó el efecto beneficioso de la capa de unión de polímero (obtenida por polimerización por injerto) sobre la estabilidad de la capa de revestimiento y sobre su resistencia a la fatiga mecánica, que puede producirse durante la utilización de algunos dispositivos médicos, tales como los stents coronarios. El experimento descrito demuestra de este modo las propiedades ventajosas del procedimiento de revestimiento según la
invención.

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Ejemplo 15 Propiedades de la superficie de las capas de polímero

Se lavaron a fondo portaobjetos de vidrio (20 \times 20 \times 0,18 mm) (n=20) con etanol y agua y se secaron en una corriente de aire (Grupo A).

Se separó un grupo de portaobjetos A (n=16) y sus superficies se activaron mediante la reacción con la solución de 3-(N,N-bis-hidroxietilamino)propil-trietoxisilano en acetona (1%). Los portaobjetos de vidrio se enjuagaron con acetona y se secaron al vacío (Grupo B).

Se separó un grupo de portaobjetos de vidrio activados en superficie de B (n=12), se colocaron en un reactor que contenía L-lactida cristalina (144 mg, 1,0 mmol) (Fluka GmbH, Suiza). El contenido del reactor se aclaró con nitrógeno anhidro en ciclos repetidos de nitrógeno/vacío y se secaron al alto vacío. Una solución de tolueno anhidro (20,0 ml) que contenía etilhexanoato de estaño (II) (octoato de Sn (II), 4 mg (0,01 mmoles)) se añadió bajo una atmósfera inerte para disolver la lactida y cubrir las placas con solución. La solución se mantuvo a 80ºC durante 64 horas para completar la polimerización por injerto de lactida en los grupos funcionales de hidroxietilo de la superficie de vidrio activada por silano. Los portaobjetos se extrajeron de la mezcla de polimerización, se lavaron con tolueno caliente y metanol y se secaron al vacío (Grupo C).

Una serie de portaobjetos de vidrio injertados con PLLA (n=8) se seleccionó de entre el grupo C. Se depositó por rotación una capa de PLLA en un lado de cada portaobjetos echando una solución de PLLA (PM=365.000) en cloroformo (0,8 mg/ml) y evaporando el disolvente a sequedad. El mismo procedimiento se aplicó para cubrir el otro lado de cada portaobjetos. De esta manera los solicitantes han preparado portaobjetos de vidrio revestidos en ambos lados por una capa homogénea y uniforme de PLLA. Mediante un perfilador de superficie (Tenkor, AlfaStep 400) se determinó el espesor medio de la capa de revestimiento de PLLA que era de 124\pm8 nm (Grupo D).

Una serie (n=4) de portaobjetos de vidrio revestidos con PLLA del grupo D se seleccionó y se cubrieron además por deposición de una capa de piel en la parte superior de la capa de PLLA. El polímero utilizado para la deposición de la capa de piel fue un copolímero de bloque, poli(D,L-lactida-bloque-óxido de etileno) (PDLLA-b-MeO-PEO). El copolímero se obtuvo por polimerización de D,L-lactida en tolueno utilizando un \alpha-hidroxi, \omega-metoxi-poli(óxido de etileno) (MeO-PEO, PM=11.000) como iniciador macromolecular con 2-etilhexanoato de estaño (II) como catalizador. Los pesos moleculares medios en número de los bloques de copolímeros PDLLA y MeO-PEO fueron de 17.800 y 11.000, respectivamente. Se depositó la capa de piel por rotación echando una solución de copolímero PDLLA-b-MeO-PEO en acetona (0,5 mg/ml) en portaobjetos de vidrio revestidos con PLLA. Ambos lados de los portaobjetos se revistieron por el mismo procedimiento que para el grupo D (Grupo E).

Se investigaron las propiedades de la superficie y la interactividad de los revestimientos de polímero en los grupos A a E midiendo los ángulos de contacto de las interfases polímero/agua/aire y midiendo la adsorción de proteí-
nas.

Los ángulos de contacto dinámicos, es decir el ángulo de avance \Theta_{A} y el ángulo de retroceso de contacto \Theta_{R} del agua en las superficies cubiertas de los portaobjetos de vidrio, se midieron por el método de la placa de Wilhelmi utilizando un tensiómetro de Krüss. Los valores de los ángulos de contacto reflejan la humectabilidad de la superficie y son indirectamente proporcionales a la energía interfacial o a la hidrofilia de la superficie.

\newpage

Los valores de los ángulos de contacto (grados) de las interfases capa de polímero/agua/aire para la serie de portaobjetos de vidrio revestidos en superficie son los siguientes:

Serie	\Theta_{A}	\Theta_{R}
A (vidrio limpio)	54,1 \pm 1,2	40,9 \pm 1,4
B (activada por silano)	72,1 \pm 3,4	59,7 \pm 3,6
C (injertada con PLLA)	82,1 \pm 2,2	61,4 \pm 2,4
D (depositada en PLLA)	81,5 \pm 2,6	62,0 \pm 2,8
E (PDLLA-MeO-PEO)	31,2 \pm 1,6	32,4 \pm 3,4

Los valores en la tabla demuestran diferencias en la energía superficial (hidrofilia) entre el vidrio limpio (serie A) y los portaobjetos de vidrio con diferentes tipos de revestimiento de polímero. Los valores de los ángulos de contacto para las capas injertadas con PLLA y depositadas con PLLA son prácticamente idénticos, indicando de este modo que una capa confluente del mismo material polimérico, es decir PLLA, se creó tanto por injerto covalente como por fusión en solución. Aplicando una capa del copolímero de bloque antifílico PDLLA-b-MeO-PEO como solución en acetona, que no disuelve la subcapa de PLLA, se creó una piel hidrófila como capa más externa del revestimiento. La miscibilidad y, por consiguiente asimismo la buena adherencia entre la capa de unión de polímero injertado, la capa de PLLA depositada simulando aquí una capa receptora de polímero y la capa de piel de polímero, se consiguió utilizando polímeros con estructuras compatibles, es decir polilactida en las tres subcapas. La hidrofilia de la capa de piel está indicada por los valores más bajos de los ángulos de contacto tanto de avance como de retroceso.

Las observaciones adicionales siguientes han sido hechas con las series D y E. Mientras que las capas de PLLA puestas sobre un vidrio limpio o sobre un vidrio recién modificado por la reacción con el reactivo de silano son inestables, es decir, se desprenden del vidrio típicamente en uno o dos días de su incubación en los tampones acuosos, las capas de PLLA de ambas series D y E, eran estables y no cambiaban los valores del ángulo de contacto durante más de 6 días de duración de este experimento. Esta observación demuestra el efecto beneficioso de una capa de polímero de unión injertada con enlaces covalentes en la aplicación a largo plazo de la capa.

La adsorción de la albúmina de suero sobre las superficies de las series C, D y E fue seguida por tinción con azul de Comassie, se cuantificó por el espectrofotómetro UV-VIS (Pye-Unicam 6200). La adsorción de la proteína sobre los portaobjetos de vidrio con una capa de piel hidrófila de copolímero de bloque PDLLA-b-MeO-PEO fue en un nivel de 15 a 20% del de PLLA (sereis D y C). De este modo, una capa hidrófila sobre una capa de polilactida puede proporcionar propiedades de antiensuciamiento de la superficie y contribuir a la biocompatibilidad mejorada de los dispositivos revestidos.

Claims (46)

1. Revestimiento para un dispositivo médico que presenta una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, comprendiendo el revestimiento:

un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie del un dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxi o amino; y

un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización in situ con apertura del anillo.

2. Revestimiento para un dispositivo médico que presenta una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, comprendiendo el revestimiento:

un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie del un dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxi o amino;

un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por polimerización in situ con apertura del anillo; y

por lo menos un polímero depositado sobre la capa de polímero de lactona unida.

3. Revestimiento según la reivindicación 2, en el que el revestimiento comprende del 0,5% al 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.

4. Revestimiento según la reivindicación 3, en el que el revestimiento comprende del 0,5% al 34% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.

5. Revestimiento según la reivindicación 3, en el que el agente biológicamente activo es un antiproliferante.

6. Revestimiento según la reivindicación 5, en el que el agente biológicamente activo es un inhibidor de CDK2.

7. Revestimiento según la reivindicación 3, en el que el agente biológicamente activo es un esteroide antiinflamatorio.

8. Revestimiento según la reivindicación 7, en el que el agente biológicamente activo es la dexametasona.

9. Revestimiento según la reivindicación 2, en el que el polímero de lactona unido comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en el que el homopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende copolímeros estadísticos o de bloque, en el que los copolímeros estadísticos o de bloque comprenden poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

10. Revestimiento según la reivindicación 9, en el que el polímero de lactona unida comprende poli(L-lactida) o poli(D,L-lactida).

11. Revestimiento según la reivindicación 2, en el que la capa de polímero depositada comprende por lo menos un polímero que como conjunto o por lo menos una de sus partes es compatible o miscible con la capa de polímero de lactona unida por enlace covalente.

12. Revestimiento según la reivindicación 11, en el que la capa de polímero depositada es un poliéster o un copolímero de bloque que comprende bloques de poliéster.

13. Revestimiento según la reivindicación 2, en el que el polímero depositado sobre la capa de polímero de lactona unida comprende dos o más subcapas de polímero.

14. Revestimiento según la reivindicación 12, en el que el componente de poliéster del polímero depositado comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en el que el homopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende copolímeros estadísticos o de bloque, en el que los copolímeros estadísticos o de bloque comprenden poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

15. Revestimiento según la reivindicación 14, en el que el polímero depositado comprende poli(L-lactida) o poli(D,L-lactida).

16. Revestimiento según la reivindicación 13, en el que cada una de las subcapas de polímero depositadas es independientemente un polímero de lactona, en el que el polímero de lactona comprende homopolímeros o copolímeros de lactona.

17. Revestimiento según la reivindicación 16, en el que el copolímero de lactona comprende un copolímero de bloque en el que por lo menos un bloque de polilactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) poli(D,L-lactida), poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona), y en el que el otro copolímero de bloque comprende óxido de polialquileno, poli(aminoácido), poli(acrilato), poli(metacrilato) o un polibutadieno.

18. Revestimiento según la reivindicación 2, en el que el polímero depositado es un polímero de poliéster que tiene un peso molecular comprendido entre 10^{3} y 10^{6}.

19. Revestimiento según la reivindicación 3, en el que la concentración de agente biológicamente activo en las capas de revestimiento puede ser la misma para cada capa o la concentración puede variar de capa a otra del revestimiento.

20. Revestimiento según la reivindicación 2, que comprende además una piel de polímero o una capa de barrera.

21. Revestimiento según la reivindicación 20, en el que la piel de polímero o la capa de barrera comprende un polímero de poliéster.

22. Revestimiento según la reivindicación 21, en el que el polímero de poliéster es un homopolímero de lactona o un copolímero de bloque de lactona, en el que el hopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende un copolímero estadístico o de bloque, en el que el copolímero estadístico o de bloque comprende poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

23. Revestimiento según la reivindicación 2, en el que el dispositivo médico es un stent.

24. Método para el revestimiento de un dispositivo médico que comprende:

(a)

hacer reaccionar la superficie de un dispositivo médico con un reactivo de activación a base de silano para formar un derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie del dispositivo médico, conteniendo dicho derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxi, amino u otros grupos funcionales que pueden transformarse en grupos hidroxi o amino;

(b)

hacer reaccionar el dispositivo de la etapa (a) con por lo menos un monómero de lactona en presencia de un catalizador metálico para formar un polímero de lactona unido por enlace covalente al derivado de silano polimerizado por polimerización in situ con apertura del anillo para injerto iniciada por los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado; y

(c)

tratar el dispositivo de la etapa (b) con una solución de polímero y eliminar posteriormente el disolvente para depositar una capa del polímero adherente a la capa de polímero de lactona unida por enlace covalente.

25. Método de la reivindicación 24, en el que el reactivo de activación a base de silano comprende un compuesto de fórmula general R^{1}-Si(R^{2})_{3} en la que R^{1} se selecciona independientemente de entre alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, aralquilo sustituido, heteroarilo sustituido y alcoxi sustituido con la condición de que R^{1} contenga un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede transformarse en un grupo hidroxi o amino; en la que R^{2} se selecciona independientemente de entre halo, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, sililoxi opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido con la condición de que la totalidad de los tres sustituyentes R^{2} no sean alquilo simultáneamente sustituido.

26. Método según la reivindicación 24, en el que la etapa (c) se repite dos o más veces para proporcionar múltiples capas de polímero depositadas sobre el polímero de lactona unido por enlace covalente.

27. Método de la reivindicación 24, que comprende además depositar una capa de barrera o de piel sobre la parte superior del polímero depositado.

28. Método de la reivindicación 26, en el que el polímero depositado es un polímero de poliéster y el método comprende además depositar una capa de barrera o de piel sobre la parte superior del polímero depositado.

29. Método de la reivindicación 27, en el que la capa de barrera o de piel comprende un polímero de lactona.

30. Método de la reivindicación 29, en el que el polímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) poli(D,L-lactida), poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-capro-
lactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

31. Método de la reivindicación 28, en el que la capa de barrera o de piel comprende un polímero de lactona.

32. Método de la reivindicación 31, en el que el polímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) poli(D,L-lactida), poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolac-
tona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

33. Método de la reivindicación 24, en el que el polímero depositado sobre la capa de polímero de lactona unida comprende dos o más subcapas de polímero.

34. Método de la reivindicación 33, en el que las subcapas de polímero depositado comprende cada una independientemente un polímero de lactona, en el que el polímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(D,L-lactida), poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

35. Método de la reivindicación 34, en el que el polímero depositado comprende poli(L-lactida) o poli(D,L-lactida).

36. Método de la reivindicación 24, en el que el polímero de la etapa (c) se deposita mediante revestimiento por atomización.

37. Método de la reivindicación 24, en el que el polímero depositado comprende un agente biológicamente activo.

38. Método de la reivindicación 24, en el que el dispositivo revestido se esteriliza antes de su utilización.

39. Dispositivo médico con un revestimiento por encima de una superficie de contacto con el fluido corporal del dispositivo médico para poner en contacto la sangre, otros fluidos corporales y similares, en el que el revestimiento comprende:

una capa activadora de la superficie polimerizada asegurada por enlace covalente a la superficie de contacto del fluido corporal del dispositivo médico, conteniendo dicha capa activadora grupos funcionales hidroxi o amino;

un polímero de lactona unido por enlace covalente a los grupos funcionales de la capa activadora de la superficie polimerizada por polimerización in situ con apertura del anillo; y

por lo menos un polímero depositado sobre la capa de polímero de lactona unida.

40. Dispositivo de la reivindicación 39, en el que el revestimiento comprende de 0,5% a 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.

41. Dispositivo de la reivindicación 40, en el que el revestimiento comprende de 0,5% a 34% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.

42. Dispositivo de la reivindicación 40, en el que el agente biológicamente activo es un antiproliferante.

43. Dispositivo de la reivindicación 42, en el que el agente biológicamente activo es un inhibidor CDK2.

44. Dispositivo de la reivindicación 40, en el que el agente biológicamente activo es un esteroide inflamatorio.

45. Dispositivo de la reivindicación 44, en el que el agente biológicamente activo es la dexametasona.

46. Dispositivo de la reivindicación 39, en el que el dispositivo médico es un stent.