ES2276124T3

ES2276124T3 - Halo sulfonil aril boronatos.

Info

Publication number: ES2276124T3
Application number: ES03769254T
Authority: ES
Inventors: Per Vedso; Preben Houlberg Olesen; Thomas Hoeg-Jensen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-10-30
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2023-10-30
Also published as: EP1562961B1; DE60309346D1; ATE343583T1; WO2004041833A1; EP1562961A1; DE60309346T2; AU2003277831A1; JP2006505594A

Abstract

Haluro de sulfonilo de la fórmula general (I) (Ver fórmula) donde Arileno designa un sistema anular aromático, carbociclico o heterociclico, que comprende 1-3 anillos;15 R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, nitro, ciano o fenilo; X es fluoro, cloro o bromo; y Y es una fracción de boroxina unida por medio de un enlace de Arileno a uno de los átomos de boro de un anillo de boroxina, anillo que tiene un grupo de la fórmula -Arileno(R1)(R2)(R3)SO2X, donde Arileno, R1, R2, R3 y X son tal y como se ha definido anteriormente, en cada uno de los otros dos átomos de boro del anillo de boroxina, o Y es un grupo de ácido borónico o un grupo de éster borónico.

Description

Halo sulfonil aril boronatos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a halo sulfonil aril boronatos, a su preparación y a su uso en la síntesis orgánica.

Antecedentes de la invención

Los boronatos, el homólogo aniónico de los ácidos borónicos, son conocidos por enlazar carbohidratos por medio de la formación de ésteres reversibles, con constantes de desplazamiento aparentes (k_{d}'s) de aproximadamente 0.1-20 mM, que los hacen adecuados para medir la glucosa y otros carbohidratos en la gama fisiológicamente relevante (Shinkai y Takeuchi, Trends Anal. Chem. 1996,15, 188). No obstante, puesto que el ácido fenilborónico simple muestra un valor de pKa de aproximadamente 8.5, la formación de fenilboronatos de carbohidratos está desfavorecida bajo condiciones fisiológicas (pH 7.4). Por consiguiente, la unión de carbohidratos a ácido fenilborónico es débil bajo condiciones fisiológicas. Se puede conseguir unión mayor de carbohidratos a valores de pH alrededor de 7.4 con ácidos borónicos con un pKa inferior, por ejemplo con ácidos fenil borónicos con grupos retiradores de electrones en el anillo aromático (Eggert et Al., J. Org. Chem. 1999,64,3846), o introduciendo un sustituyente 2-aminometilo, que bloquea el boro en un estado tetrahédrico por medio de la interacción B-N (Bielecki, Eggert y Norrild, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 1999, 449).

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El grupo funcional sulfonilo es fuertemente retirador de electrones, y puede además funcionar como agarrador, porque p. ej. los haluros de sulfonato pueden ser acoplados a otras moléculas. No obstante, aunque los haluros de sulfonilo de ácidos aril borónicos serían productos intermedios útiles en la síntesis orgánica, tales compuestos y los métodos para sus preparación no han sido descritos por escrito. WO 2002/032884 describe métodos para la preparación de bifenil isoxazol sulfonamidas y productos intermedios de las mismas. DiCesare y Lakowicz en Chem. ComM. vol. 19 (2001), 2022-2023 describe sondas fluorescentes para monosacáridos basadas en un donante-aceptador de difeniloxazol.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a haluros de sulfonilo de la fórmula general (I)

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donde Arileno designa un sistema anular aromático, carbociclico o heterociclico, que comprende 1-3 anillos;

R^{1} R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, halógeno, nitro, ciano o fenilo;

X es fluoro, cloro o bromo; y

Y es un anillo de boroxina, o Y es un grupo de ácido borónico o un grupo de alquil boronato.

En una forma de realización de la invención, Arileno designa un sistema anular monocíclico, carbocíclico, por ejemplo un anillo de benceno, al cual se enlazan R^{1}, R^{2}, R^{3}, SO_{2} -X e Y de manera covalente.

En otra forma de realización, Arileno designa un sistema anular carbociclico biciclico, por ejemplo naftaleno, al cual se enlazan R^{1}, R^{2}, R^{3}, SO_{2} -X e Y de manera covalente.

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En otra forma de realización, Arileno designa un sistema anular carbociclico tricíclico, por ejemplo antraceno, al cual se enlazan R^{1}, R^{2}, R^{3}, SO_{2} -X e Y de manera covalente.

En otra forma de realización, Arileno designa un sistema anular heterociclico monociclico, por ejemplo piridina o tiofeno, al cual se enlazan R^{1}, R^{2}, R^{3}, SO_{2} -X e Y de manera covalente.

En una forma de realización adicional, Arileno designa un sistema anular heterocíclico bicíclico, por ejemplo la quinoleína, al cual se enlazan R^{1}, R^{2}, R^{3}, SO_{2} -X e Y de manera covalente.

En una forma de realización adicional, Arileno designa un sistema anular heterocíclico triciclico, al cual se enlazan R^{1}, R^{2}, R^{3}, SO_{2} -X e Y de manera covalente.

En otra forma de realización de la invención, R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno.

En otra forma de realización, dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno mientras que el tercer sustituyente está seleccionado del grupo que se compone de C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, halógeno, nitro, ciano y fenilo. En una forma particular de esta forma de realización, el sustituyente sin hidrógeno es fluoro, en otra forma particular es cloro y en una tercera forma particular es bromo.

En otra forma de realización, uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que los otros dos sustituyentes están seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, halógeno, nitro, ciano y fenilo. En las formas particulares de esta forma de realización, los sustituyentes sin hidrógeno pueden, independientemente, ser fluoro, cloro o bromo.

En otra forma de realización de la invención, X es fluoro.

En otra forma de realización, X es cloro.

En otra forma de realización, X es bromo.

En otra forma de realización de la invención, Y es una fracción de boroxina unida por medio de un enlace de Arileno a uno de los átomos de boro de un anillo de boroxina, este anillo teniendo un grupo de la fórmula - Arileno(R^{1})(R^{2})(R^{3})SO_{2}X, donde Arileno, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal y como se ha definido anteriormente, también en cada uno de los otros dos átomos de boro del anillo de boroxina.

En otra forma de realización, Y es un grupo del ácido borónico, es decir, un grupo de la fórmula -B(OH)_{2}.

En otra forma de realización, Y es un grupo del éster del ácido borónico. En una forma particular de esta forma de realización, el éster del ácido borónico es un éster derivado del ácido borónico y un diol. Un ejemplo particular de esta forma está mostrada en la fórmula (a) más abajo. Otro ejemplo particular de esta forma está mostrado en la fórmula (b) más abajo donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo o fenilo. Otro ejemplo particular de esta forma está mostrado en la fórmula (c) más abajo donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo o fenilo. Otro ejemplo particular de esta forma está mostrado en la fórmula (d) más abajo donde R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo o fenilo. Otro ejemplo particular de esta forma está mostrado en la fórmula (e) más abajo. Otro ejemplo particular de esta forma está mostrado en la fórmula (f) más abajo. Otro ejemplo particular de esta forma está mostrado en la fórmula (g) más abajo.

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En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal y como se ha definido anteriormente. El método de preparación comprende las fases siguientes:

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a) reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son tal como se ha definido anteriormente, en un solvente inerte a una temperatura inferior a -75ºC con butil litio para formar un intermedio litiado de la fórmula (III):

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b) añadir dióxido de azufre al intermedio litiado de la fórmula (III) para formar el sulfinato de litio correspondiente de la fórmula (IV):

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c) convertir el sulfinato de litio de la fórmula (IV) al correspondiente sulfonilcloruro de la fórmula (I) tratando el sulfinato de litio con un agente clorante oxidante tal como N-clorosuccinimida (NCS) o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina o al correspondiente sulfonilbromuro tratando el sulfinato de litio con un agente bromante oxidante tal como N-bromosuccinimida.

Como alternativa a la fase b) y c), el intermedio litiado de la fórmula (III) puede ser sulfonilado con trióxido de azufre y luego fluorinado con tetrafluoruro de azufre o dietilamino trifluoruro de azufre para producir el correspondiente sulfonilfluoruro de la fórmula (I), o el intermedio litiado de la fórmula (III) puede ser sulfonilado con trióxido de azufre y clorurado con cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosfortricloruro, fosforpentacloruro o fosforoxicloruro para producir el correspondiente sulfonilcloruro de la fórmula (I).

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) como unidades estructurales en química orgánica. Así, en reacción con amonio, con aminas primarias o con aminas secundarias los compuestos de la fórmula (I) formarán las amidas correspondientes.

Descripción detallada de la invención

En la preparación de los compuestos de la invención, los ácidos halo aril borónicos, preferibles en forma de sus ésteres de N-metil-dietanolamina, son disueltos en un solvente inerte y enfriados a temperaturas bajas, preferiblemente de -90 a -105ºC. Ejemplos de solventes adecuados para la reacción son tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano en mezcla con un solvente con un punto de congelación bajo, diglima, terc-butil-metiléter, di-terc-butiléter, tetrahidropirano, y sus mezclas derivadas. Al elegir el solvente o mezcla de solventes, el punto de congelación del solvente o mezcla de solventes debe ser tomado en consideración de modo que no se congele a la temperatura a la cual se realiza la reacción.

Mientras que una temperatura entre -90ºC y -105ºC puede ser conveniente en muchos casos es evidentemente posible trabajar con temperaturas mayores, por ejemplo -75ºC o incluso -60ºC y temperaturas inferiores, por ejemplo -120ºC o -150ºC.

Después de haber añadido butil litio en hexano a la solución del material inicial, el arilo litiado resultante es enfriado por la adición de dióxido de azufre para formar el correspondiente sulfinato o trióxido de azufre para formar el sulfonato correspondiente. El sulfinato de litio precipita y es recogido por filtración. El sulfinato es oxidado y halogenado, preferiblemente en un proceso simultáneo por tratamiento con un compuesto de N-cloro, tal como 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina, o por tratamiento con N-bromosuccinimida para formar el sulfonilbromuro de la fórmula (I). Los agentes halogenantes alternativos son cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosfortricloruro, fosforpentacloruro, fosforoxicloruro, tetrafluoruro de azufre y dietilamino trifluoruro de azufre que puede ser usado para halogenar los sulfonatos de litio.

Los halo sulfonil fenil boronatos pueden ser aislados por tratamiento conclusivo acuoso, o usados in situ para acoplarse a aminas u otros nucleófilos.

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Los aril boronatos de sulfonilamida preparados según el modo descrito son corregibles a reacciones de acoplamiento cruzado (A. Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 147) según está ejemplificado por el acoplamiento de Suzuki con la formación de un compuesto de bifenilo.

Ejemplos

Los acrónimos usados para productos químicos, grupos y productos químicos comercialmente disponibles:

DCl cloruro de deuterio

CDCl_{3} deuterocloroformo

DMSO dimetilsulfóxido

Métodos generales y materiales

Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire fueron realizadas bajo nitrógeno usando técnicas del tapón de la jeringa/septum. Los vidrios fueron secados a la llama antes del uso. MgSO_{4} fue usado para secar soluciones. Los solventes fueron eliminados al vacío por evaporación rotativa. Se registraron los puntos de fusión en un aparato Büchi con punto de fusión 535 y están sin corregir. Los espectros de la RMN fueron registrados en un instrumento Bruker AMX 400 o un Bruker DRX 300 con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Todos los solventes y reactivos fueron obtenidos a partir de fuentes comerciales y usados sin purificación adicional. El butil litio fue titulado antes del uso.

Ejemplo 1

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio

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A una solución agitada de éster de N-metildietanolamina del ácido 4-bromobencenoborónico (6.62 g, 23.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (200 ml) se añadió gota a gota 1.43 M de solución en hexanos de n-BuLi (14.8 ml, 21.0 mmol) tras un periodo de 5 min a -105ºC, usando un baño de nitrógeno éter líquido. La mezcla fue agitada a -105ºC durante 15 min. Después, se añadió dióxido de azufre gaseoso (aprox. 7 g) provocando una precipitación inmediata y un aumento de aproximadamente 40ºC en la temperatura de la mezcla reactiva. La mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El sulfinato de litio precipitado fue aislado por filtración bajo N_{2} (g), lavado con tetrahidrofurano (100 ml) y secado al vacío proporcionando 5.74 g (99%) del compuesto del título como un sólido: p.f > 230ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.97-3.83 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).

Ejemplo 2

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 3-sulfinil-fenilborónico de litio

10

A una solución agitada de éster de N-metildietanolamina del ácido 3-bromobencenoborónico (3.31 g, 11.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió gota a gota 1.43 M de solución en hexanos de n-BuLi (7.4 ml, 10.5 mmol) tras un periodo de 3 min a -78ºC. La mezcla fue agitada a -78ºC durante 15 min. Después, se añadió dióxido de azufre gaseoso (aprox. 5 g) provocando una precipitación inmediata y un aumento de aproximadamente 40°C en la temperatura de la mezcla reactiva. La mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente y agitada durante 1 h. El sulfinato de litio precipitado fue aislado por filtración bajo N_{2} (g), lavado con tetrahidrofurano (50 ml) y secado al vacío proporcionando 2.81 g (97%) del compuesto del título como un sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.66 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.17 (t, 1 H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).

Ejemplo 3

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-clorosulfonil-fenilborónico

11

Éster de N-metil-dietianolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio (138 mg, 0.5 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (73 mg, 0.55 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se lavó la solución orgánica tres veces con agua helada y luego se secó y evaporó para dar 80 mg (52%) del compuesto del título como cristales incoloros: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 4.29-4.14 (m, 4H), 3.28 (ddd, 2H), 3.06 (ddd, 2H), 2.36 (s, 3H).

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Ejemplo 4

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-2-fluorofenilborónico de litio

12

A una solución agitada de éster de N-metildietanolamina del ácido 4-bromo-2-fluorobencenoborónico (2.64 g, 8.74 mmol) en tetrahidrofurano seco (80 ml) se añadió gota a gota 1.6 M de solución en hexanos de N-BuLi (4.91 ml, 7.85 mmol) tras un periodo de 2 min a -78ºC. La mezcla fue agitada a -78°C durante 15 min. Después, se añadió dióxido de azufre gaseoso (aprox. 3 g) provocando una precipitación inmediata y un aumento de aproximadamente 40°C en la temperatura de la mezcla reactiva. La mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente y fue agitada durante 1 h. El sulfinato de litio precipitado fue aislado por filtración bajo N_{2} (g), lavado con tetrahidrofurano (50 ml) y secado al vacío proporcionando 2.19 g (95%) del compuesto del título como un sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.50 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1 H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).

Ejemplo 5

Ácido 4-fenetilsulfamoilbencenoborónico

13

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio (275 mg, 1.0 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosucinimida (147 mg, 1.10 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 2-feniletilamina (0.265 ml, 2.1 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue retirada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). A los filtrados combinados orgánicos se les añadió 1N de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa fue acidificada con 1N de HCl y los cristales resultantes fueron aislados por filtración para dar 154 mg (50%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +DCl): \delta 7.95 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.29-7.13 (m, 5H), 2.94 (t, 2H), 2.67 (t, 2H).

Ejemplo 6

Ácido 4-bencilsulfamoilbencenoborónico

\vskip1.000000\baselineskip

14

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio (275 mg, 1.0 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (147 mg, 1.10 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió bencilamina (0.23 ml, 2.1 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue retirada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). A los filtrados combinados orgánicos se les añadió 1N de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa fue acidificada con 1N de HCl y los cristales resultantes fueron aislados por filtración para dar 163 mg (56%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}+DCl): \delta 7.95 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.32-7.19 (m, 5H), 3.97 (s, 2H).

Ejemplo 7

Ácido 4-(metilfenetilsulfamoil)bencenoborónico

15

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio (275 mg, 1.0 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (147 mg, 1.10 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió metilfeniletilamina (0.305 ml, 2.1 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue retirada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). A los filtrados combinados orgánicos se les añadió 1N de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa fue acidificada con 1N de HCl y los cristales resultantes fueron aislados por filtración para dar 196 mg (61%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +DCl): \delta 7.99 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.32-7.19 (m, 5H), 3.19 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.69 (s, 3H).

Ejemplo 8

Ácido 3-bencilsulfamoilbencenoborónico

16

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 3-sulfinil-fenilborónico de litio (275 mg, 1.0 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (147 mg, 1.10 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió bencilamina (0.23 ml, 2.1 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue retirada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). A los filtrados combinados orgánicos se les añadió IN de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa fue acidificada con 1N de HCl y los cristales resultantes fueron aislados por filtración para dar 107 mg (37%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +DCl): \delta 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, 1 H), 7.85 (dt, 1 H), 7.56 (t, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 3.96 (s, 2H).

Ejemplo 9

Ácido 3-(metilfenetilsulfamoil)bencenoborónico

17

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 3-sulfinil-fenilborónico de litio (225 mg, 0.82 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (131 mg, 0.98 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió metilfeniletilamina (0.24 ml, 1.65 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue retirada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). A los filtrados combinados orgánicos se les añadió 1N de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2} y luego acidificada con 1N de HCl. La fase acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1), secada y luego evaporada para dar 180 mg (69%) del compuesto del título como un aceite que cristalizó lentamente: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +DCl): \delta 8.17 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.60 (t, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 3.18 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.69 (s, 3H).

Ejemplo 10

Ácido 3-(butilmetilsulfamoil)bencenoborónico

18

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 3-sulfinil-fenilborónico de litio (225 mg, 0.82 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (131 mg, 0.98 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió N-metilbutilamina (0.19 ml, 1.62 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue eliminada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). Los filtrados combinados orgánicos fueron evaporados, se añadió 1N de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2} y luego acidificada con 1N de HCl. La fase acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1), el extracto fue secado y luego el solvente fue evaporado para dar 151 mg (68%) del compuesto del título como un aceite que cristalizó lentamente: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} +DCl): \delta 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 2.92 (t, 2H), 2.63 (3, 3H), 1.43 (p, 2H), 1.27 (sexteto, 2H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 11

Ácido 3-(Piperidina-1-sulfonil)bencenoborónico

19

Éster de N-metil-dietanolamina del ácido 3-sulfinil-fenilborónico de litio (225 mg, 0.82 mmol) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N-Clorosuccinimida (131 mg, 0.98 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió piperidina (0.17 ml, 1.72 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. Después, se añadió resina de intercambio catiónico Dowex 50WX2-400 (aproximadamente 1 g) y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La resina fue eliminada por filtración y extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1). Los filtrados combinados orgánicos fueron evaporados, se añadió 1N de NaOH y la fase acuosa fue lavada con CH_{2}Cl_{2} y luego acidificada con 1N de HCl. La fase acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1), secada y luego evaporada para dar 167 mg (76%) del compuesto del título como un aceite que cristalizó lentamente: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}+DCl): \delta 8.12 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 2.86 (t, 4H), 1.57 (p, 4H), 1.35 (bs, 2H).

Ejemplo 12

20

Ácido 3-(Butilmetilsulfamoil)bencenoborónico (100 mg, 0.313 mmol), KF (60 mg, 1.03 mmol), Pd_{2}(dibencilidinacetona)_{3} (9 mg, 0.01 mmol) y Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (10 mg, 0.02 mmol) fueron añadidos a un tubo Schlenk bajo nitrógeno. El tubo Schlenk fue evacuado y rellenado con nitrógeno cinco veces. Después, 4-bromoanisol (64 mg, 0.34 mmol) fue añadido en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 h, enfriada con NH_{4}Cl acuoso, y extraída con CH_{2}Cl_{2}, secada y evaporada. La cromatografía en columna rápida (etilacetato-heptano 1:4) produjo 105 mg (88%) del compuesto del título como cristales de color amarillo claro: p.f 97.5°C; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 2H). 7.24-7.17 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.78 (s, 3H); 13C RMN (CDCl_{3}): \delta 159.95, 144.87, 138.19, 135.44, 131.46, 128.71, 128.49, 128.29, 127.74, 126.92, 126.47, 114.40, 55.27, 51.73, 35.09, 34.74.

Ejemplo 13

4-amino-N-(4-pinacolboronofenilsulfonil))butirato de terc-butilo

21

A una suspensión de éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio (0.55 g, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió N-clorosuccinimida (0.3 g, 2.2 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, N,N-diisopropiletilamina (0.23 g, 2.2 mmol) e hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido 4-aminobutirico (0.43 g, 2.2 mmol) fueron añadidos. La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante otra hora. La fase orgánica fue lavada con 1N de solución de ácido clorhídrico seguida de agua y secada con sulfato de sodio. La fase orgánica fue filtrada y se añadió pinacol (0.26 g, 2.2 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas, y la fase orgánica fue lavada dos veces con agua, secada con sulfato de sodio y evaporada. El compuesto del título fue aislado como aceite en 508 mg, 60%) de rendimiento ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1.36 (s, 12 H) 1.42 (s, 9 H) 1.75 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 2.25 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 2.99 (q, J=6.66 Hz, 2 H) 4.71 (t, J=6.03 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.93 (d, 2 H).

Ejemplo 14

N-(4-pinacolborono-fenilsulfonil)4-amino-butirato de succinimidilo

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4-amino-N-(4-pinacolboronofenilsulfonil))-butirato de terc-butilo (360 mg, 0.90 mmol) fue disuelto en ácido trifluoroacético (8 ml) con enfriamiento a 0ºC. La mezcla reactiva fue calentada lentamente a temperatura ambiente y agitada a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla reactiva fue evaporada y el material bruto fue triturado con tolueno. El material cristalino fue filtrado, secado y disuelto en diclorometano seco. Se añadió N-hidroxisuccinimida (104 mg, 0.9 mmmol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (185 mg, 0.9 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla reactiva fue filtrada y evaporada. El material bruto fue redisuelto en éter y filtrado para eliminar la N,N'-diciclohexilurea. La solución del éter fue evaporada para dar el compuesto del título en 470 mg, 87% de rendimiento.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1.35 (s, 12 H) 1.95 (m, 2 H) 2.68 (t, 2 H) 2.84 (br. s., 4 H) 3.08 (m, 2 H) 4.91 (t, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.94 (d, 2 H).

Ejemplo 15

N-(4-pinilboronofenilsulfonil))glicinato de terc-butilo

23

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El compuesto del título fue preparado por el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 13 partiendo de éster de N-metil-dietanolamina del ácido 4-sulfinil-fenilborónico de litio y glicinato hidrocloruro de terc-butilo. Rendimiento del 55%.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1.34 (s, 21 H) 3.66 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 5.02 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.94 (d, 2 H)

Ejemplo 16

N-(4-pinilboronofenilsulfonil))glicinato de succinimidilo

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El compuesto del título fue preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 15, partiendo de N-(4-pinilboronofenilsulfonil))glicinato de terc-butilo. Rendimiento del 72%

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1.36 (s, 12 H) 2.81 (s, ancho, 4 H) 4.19 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 5.18 (t, 1 H) 7.85 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.95 (d, 2 H).

Claims

1. Haluro de sulfonilo de la fórmula general (I)

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R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, halógeno, nitro, ciano o fenilo;

X es fluoro, cloro o bromo; y

Y es una fracción de boroxina unida por medio de un enlace de Arileno a uno de los átomos de boro de un anillo de boroxina, anillo que tiene un grupo de la fórmula -Arileno(R^{1})(R^{2})(R^{3})SO_{2}X, donde Arileno, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal y como se ha definido anteriormente, en cada uno de los otros dos átomos de boro del anillo de boroxina, o Y es un grupo de ácido borónico o un grupo de éster borónico.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde Arileno es 1,4-fenileno, 1,3-fenileno o 1,2-fenileno.

3. Compuesto según la reivindicación 1 donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 1 donde X es cloro.

5. Compuesto según la reivindicación 1 donde Y es un grupo de ácido borónico.

6. Compuesto según la reivindicación 1 donde Y es un grupo de éster borónico seleccionado entre las opciones (a) - (g) siguientes donde el sustituyente R, cuando está presente, está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo y fenilo.

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7. Método para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) que comprende las fases siguientes:

a) reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son tal y como se define en la reivindicación 1, en un solvente inerte a una temperatura inferior a -75ºC con butil litio para formar un intermedio litiado de la fórmula (III):

29

b) añadir dióxido de azufre al intermedio litiado de la fórmula (III) para formar el correspondiente sulfinato de litio de la fórmula (IV):

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convertir el sulfinato de litio de la fórmula (IV) al correspondiente sulfonilcloruro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfinato de litio con N-clorosuccinimida o 1-dicloro-5-dimetilhidantoina o convertir el sulfinato de litio de la fórmula (IV) al correspondiente sulfonilbromuro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfinato de litio con N-bromosuccinimida; o

c) añadir trióxido de azufre al intermedio litiado de la fórmula (III) para formar el sulfonato de litio correspondiente de la fórmula (V):

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y convertir el sulfonato de litio de la fórmula (V) al correspondiente sulfonilfluoruro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfonato de litio con tetrafluoruro de azufre o dietilamino trifluoruro de azufre o al correspondiente sulfonilcloruro de fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfonato de litio con cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosfortricloruro, fosforpentacloruro o fosforoxicloruro.

8. Método según la reivindicación 7 donde el solvente inerte usado en la fase a) está seleccionado del grupo de solventes que comprende tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano en mezcla con un solvente con un punto de congelación bajo, diglima, terc-butil-metiléter, di-terc-butileter, tetrahidropirano, y sus mezclas derivadas.

9. Método según la reivindicación 7 donde la temperatura a la que se realiza la fase a) está entre -75ºC y -150ºC.

10. Método según la reivindicación 7 donde un sulfinato de litio de la fórmula (IV) es convertido en el correspondiente sulfonilfluoruro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfinato de litio con tetrafluoruro de azufre o dietilamino trifluoruro de azufre.

11. Método según la reivindicación 7 donde un sulfinato de litio de la fórmula (IV) es convertido en el correspondiente sulfonilcloruro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfinato de litio con N-clorosuccinimida o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina.

12. Método según la reivindicación 7 donde un sulfonato de litio de la fórmula (V) es convertido en el correspondiente sulfonilcloruro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfonato de litio de la fórmula (V) con cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, fosfortricloruro, fosforpentacloruro o fosforoxicloruro.

13. Método según la reivindicación 7 donde un sulfinato de litio de la fórmula (IV) es convertido en el correspondiente sulfonilbromuro de la fórmula (I) mediante el tratamiento del sulfinato de litio con N-bromosuccinimida.

14. Uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de una sulfonamida.

15. Uso de una sulfonamida según la reivindicación 14 en el acoplamiento de Suzuki con formación de un biarilo.