ES2241041T3 - Preparacion de derivados de 3-fluoro-oxindol. - Google Patents

Preparacion de derivados de 3-fluoro-oxindol.

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ES2241041T3 ES97909835T ES97909835T ES2241041T3 ES 2241041 T3 ES2241041 T3 ES 2241041T3 ES 97909835 T ES97909835 T ES 97909835T ES 97909835 T ES97909835 T ES 97909835T ES 2241041 T3 ES2241041 T3 ES 2241041T3
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Eduardo J. Martinez
John K. Thottathil
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS INTERMEDIARIOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA (1) EN LA CUAL EN ENLACE ONDULADO ( - - ) REPRESENTA EL RACEMATO, EL (R) - ENANTIOMERO O EL (S) ENANTIOMERO; R REPRESENTA EL HIDROGENO, UN GRUPO CARBOXILO PROTECTOR O UN CATION DE UNA SAL DE APORTACION O UNO DE SUS SOLVATOS; ASI COMO SU USO EN UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DERIVADOS DE 3 - FLUORO OXINDOLO.

Description

Preparación de derivados de 3-fluoro-oxindol.
La presente invención proporciona nuevos productos intermedios y procedimientos para la preparación de derivados de 3-fluoro-oxindol que son moduladores de los canales de potasio activados por calcio de alta conductancia (Maxi-K), y por lo tanto, son útiles en la protección de células neuronales, especialmente en el tratamiento o prevención del accidente cerebrovascular isquémico. La presente invención también proporciona un procedimiento quiral sencillo y conveniente para la preparación de los 3-fluoro-oxindoles y algunos productos intermedios quirales de los mismos.
P. Hewawasam y col., en las patentes de Estados Unidos 5.565.483 y 5.602.169 concedidas el 15 de octubre de 1996, y 11 de febrero de 1997, respectivamente, describen una serie de oxindoles sustituidos en 3 con arilo, que son útiles para tratar trastornos sensibles a la modulación de los canales activados por calcio de alta conductancia (Maxi-K), y que tienen la fórmula general
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se define como hidrógeno, hidroxi o flúor. Los compuestos descritos por P. Hewawasam y col., se preparan generalmente por procedimientos conocidos que emplean isatinas como productos intermedios. También se describe una ruta alternativa por ciclación de un anilino-éster intermedio para la preparación de compuestos en los que R es hidrógeno.
El documento EP 0266033 describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura (I):
2
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}, que comprende la reducción de un compuesto de estructura (II), seguido de ciclación del producto intermedio así formado, caracterizado porque la reducción del compuesto de fórmula (II) se lleva a cabo por hidrogenación de transferencia catalítica en agua como disolvente
3
Puesto que el procedimiento general produce una mezcla racémica de compuestos, también se describe un procedimiento para la inserción estereoespecífica de un resto 3-hidroxi por oxidación selectiva con el agente oxidante quiral adecuado para proporcionar los compuestos que tienen la configuración (3R) o (3S). Sin embargo, en el caso en el que R es flúor y la fluoración se lleva a cabo con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST), se describe una mezcla racémica de oxindoles sustituidos con 3-fluoro-3-arilo, y la separación de las formas enantiómeras del compuesto se logra por separación de la mezcla racémica usando cromatografía líquida de alta presión. La separación de los enantiómeros por cromatografía en columna quiral no es un procedimiento eficaz, especialmente a escala comercial para la preparación de un solo enantiómero.
Los autores de la presente invención ahora han encontrado un procedimiento quiral conveniente y económico para la preparación de enantiómeros sustancialmente puros de 3-aril-oxindoles sustituidos con 3-fluoro y algunos de sus productos intermedios quirales.
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto oxindólico de fórmula
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en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S), usando determinados productos intermedios sustituidos con flúor, racémicos y quirales nuevos, y un procedimiento para su preparación.
La presente invención proporciona productos intermedios racémicos y quirales nuevos, que son útiles para la preparación de determinados moduladores de los canales de potasio activados por calcio de alta conductancia (Maxi-K) descritos en el presente documento, y que tienen la fórmula
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en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S); y R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula IV, y procedimientos para la preparación de derivados de 3-fluoro-oxindol de fórmula
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en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S).
La expresión "alquilo C_{1-6}" y "alquilo C_{1-4}" tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. Más preferiblemente, estos grupos contienen 1 ó 2 átomos de carbono.
La expresión "un catión de una sal de adición" tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, se pretende que incluya sales de metal alcalino tales como de sodio, potasio, calcio y magnesio, la sal de amonio, sales con aminas no tóxicas tales como trialquilaminas, piridina, picolina, dibencilamina, etanolamina, N-metilmorfolina, N-metilglucamina, lisina, arginina, sales como agentes que forman sales ópticamente activas descritos en el presente documento, y otras aminas que se han usado para formar sales de ácidos carboxílicos.
Los agentes de reducción adecuados que se pueden usar en la presente invención son agentes de reducción que reducen eficazmente el grupo nitro a un grupo amino sin afectar a otros grupos funcionales. Son agentes de reducción adecuados el ditionito de sodio, o hierro en ácido acético.
La expresión "enlace ondulado
100
" que está unido a un átomo de flúor, tal como se usa en el presente documento en las estructuras químicas y en las reivindicaciones, se pretende que incluya la mezcla racémica así como los dos estereoisómeros individuales designados en el presente documento como enantiómero (R) y enantiómero (S). Los expertos en la técnica deben entender que esta definición se aplica por igual a los compuestos de 3-fluoro-oxindol cíclicos como a los compuestos de ácido \alpha-fluoro-bencenoacético acíclicos. La expresión "enlace recto (---)" que está unido a un átomo de flúor, tal como se usa en el presente documento en las estructuras químicas y en las reivindicaciones (salvo que el contexto o la estructura química indiquen lo contrario) significa una mezcla racémica.
Puesto que los compuestos de la presente invención tienen un átomo de carbono asimétrico en la posición 3 del anillo de oxindol, la presente invención incluye el procedimiento para la preparación de el racemato así como las formas enantiómeras individuales de los compuestos de Fórmula I, como se describe en el presente documento y en las reivindicaciones. El uso de una sola denominación tal como (R) o (S) se pretende que incluya principalmente un estereoisómero. Las mezclas de isómeros se pueden separar en isómeros individuales de acuerdo con procedimientos que son conocidos por sí mismos, por ejemplo, cristalización fraccionada, cromatografía de adsorción u otros procedimientos de separación adecuados. Los racematos resultantes se pueden separar en los opuestos de la forma habitual después de introducir agrupamientos que formen sales adecuadas, por ejemplo, formando una mezcla de sales diastereoisómeras con agentes ópticamente activos que forman sales, separando la mezcla en las sales diastereoisómeras y convirtiendo las sales separadas en los compuestos libres. Aunque las formas enantiómeras se pueden separar por fraccionamiento en columnas quirales de cromatografía líquida de alta presión, los enantiómeros ópticamente activos de los compuestos de Fórmula I preferiblemente se preparan por procedimientos de síntesis estereoselectiva descritos en esta memoria. El uso de reactivos ópticamente activos combinado con el producto intermedio de Fórmula V adecuado descrito en el presente documento, es el procedimiento preferido para producir el enantiómero deseado del compuesto de Fórmula I.
Algunos de los productos intermedios de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares. Los productos pueden ser verdaderos solvatos, mientras que en otros casos los productos pueden simplemente retener el disolvente adventicio o ser una mezcla de solvato más disolvente adventicio. Los expertos en la técnica entenderán que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que están englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Los grupos protectores de carboxilo que se pueden usar en la presente invención para bloquear o proteger la función ácido carboxílico son conocidos por los expertos en la técnica, y preferiblemente dichos grupos se pueden eliminar, si se desea, por procedimientos que no producen ninguna destrucción apreciable del resto de la molécula, por ejemplo, por hidrólisis química o enzimática, tratamiento con agentes químicos reductores en condiciones suaves, irradiación con luz ultravioleta o hidrogenación catalítica. Los ejemplos de dichos grupos protectores de carboxilo fácilmente eliminables incluyen restos tales como alquilo C_{1-6}, 2,2,2-tricloroetilo, sililo tal como trimetilsililo y t-butildimetilsililo, fenilo, fenilo sustituido en el anillo, por ejemplo, 4-clorofenilo, tolilo y t-butilfenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenil-alquilo(C_{1-4}) sustituido en el anillo, por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, bencidrilo y tritilo, metoximetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benciloximetilo, alcanoiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}) tal como acetoximetilo, propioniloximetilo, alquenilo (C_{2-4}) tal como vinilo y alilo, fenil-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo no sustituido o sustituido tal como benciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo, y alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo tal como aliloxicarbonilo. Los grupos protectores de carboxilo particularmente ventajosos son alquilo C_{1-6}, bencilo, 4-nitrobencilo, 2-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 4-metoxibencilo y similares, y preferiblemente metilo o etilo. Se describen otros grupos protectores adecuados en "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981), Capítulo 5 para el carboxilo, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Los agentes de fluoración que se pueden usar en la presente invención son, por ejemplo, N-fluoro-bis(fenilsulfonil)amina (NFSi), bis(tetrafluoroborato) de 1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (NFTh), bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, 1,1-dióxido de 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-bencisotiazol, triflato de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, triflato de 1-fluoropiridinio, tetrafluoroborato de 1-fluoropiridinio, piridin-heptafluorodiborato de 1-fluoropiridinio, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida, y el agente de fluoración quiral (-)-N-fluoro-2,10-(3,3-diclorocanforsultama) [F.A. Davis y col., Tetrahedron Letters, páginas 3971-3974, (1993)]. Se prefieren tanto el NFSi como el NFTh y están disponibles en Allied Signal, Buffalo Research Lab, 20 Peabody Street, Buffalo, NY.
Los agentes ópticamente activos que forman sales que se pueden usar en la presente invención para resolver la mezcla racémica en enantiómeros individuales por procedimientos de resolución convencionales tales como la cristalización fraccionada, incluyen agentes de resolución tales como: (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina, (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina, (R) y (S)-2-fenilglicinol, (R)-fenilefrina, D-fenilalaninol[(R)-2-amino-3-fenil-1-propanol], L-fenilalaninol[(R)-2-amino-3-fenil-1-propanol], (1R,2S)-norefedrina, (1S,2R)-norefedrina, (1R,2S)-efedrina, (1S,2R)-efedrina, (1R,2S)-N-metilefedrina, (1S,2R)-N-metilefedrina, (R)-ciclohexiletilamina, (S)-ciclohexiletilamina, (1R,2R)-1,2-diaminociclohexano, (1S,2S)-1,2-diaminociclohexano y similares.
El compuesto de Fórmula I modulador del canal de potasio de alta conductancia se puede preparar por diferentes procedimientos, y preferiblemente, usando los productos intermedios de fórmula
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en la que R es como se ha definido previamente. Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de los productos intermedios de Fórmula IV y también proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de los compuestos de Fórmula I.
Esquema de reacción 1
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Como se ilustra en el Esquema de reacción 1, los compuestos de Fórmula IV se pueden preparar por cloración del ácido 2-metoxifenilacético disponible comercialmente, con un agente de cloración tal como cloruro de sulfurilo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano y ácido acético, y después convertirlos en el compuesto con carboxilo protegido de fórmula II. Algunos de los grupos protectores de carboxilo definidos por R^{1} que se pueden usar para bloquear o proteger el resto de ácido carboxílico se describen en el presente documento y otros son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el éster metílico de Fórmula II se preparó a partir del ácido usando sulfato de dimetilo y carbonato potásico anhidro en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo o usando metanol con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La reacción del enolato de litio del éster de Fórmula II con el 4-fluoro-3-nitro-benzotrifluoruro en presencia de un equivalente de hexametildisilazano de litio en THF de aproximadamente -10ºC a -30ºC, dio como resultado una disolución del enolato de litio de Fórmula III, y el tratamiento ácido de la reacción proporciona el éster de Fórmula III deseado. Ventajosamente, el compuesto de fluoro-éster racémico de Fórmula IVa se puede preparar por tratamiento de la disolución que contiene el enolato de litio de Fórmula III in situ con un agente de fluoración electrófilo tal como se describe en el presente documento, y preferiblemente con N-fluoro-bis(fenilsulfonil)amina para producir, después de tratamiento ácido, el compuesto de fluoro-éster de Fórmula IVa deseado.
Cuando se desea preparar el compuesto racémico de Fórmula IA como se muestra en el Esquema de reacción 1, el fluoro-éster de Fórmula IVa se puede tratar con agentes de reducción conocidos en la técnica. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo con ditionito sódico u otro agente de reducción que reducirá el grupo nitro sin afectar al sustituyente flúor. Después, el anilino-éster resultante cicla espontáneamente para proporcionar el 3-fluoro-oxindol racémico de Fórmula Ia deseado.
Esquema de reacción 2
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Las formas enantiómeras sustancialmente puras del 3-fluoro-oxindol de Fórmulas Ib y Ic se preparan ventajosamente a partir de los ácidos resueltos de Fórmulas VIa y VIb, respectivamente, como se muestra en el Esquema de Reacción 2. El fluoro-éster de Fórmula IVa primero se hidroliza en condiciones básicas para proporcionar el ácido racémico de Fórmula V. El enantiómero (S) de Fórmula Ib y el enantiómero (R) de Fórmula Ic se pueden preparar a partir del correspondiente ácido racémico de Fórmula V por procedimientos de resolución convencionales tales como cristalización fraccionada después de introducir un grupo adecuado que forma la sal. La mezcla de sales diastereoisómeras resultante que se forma con un agente ópticamente activo que forma la sal como se describe en el presente documento, se separa y la sal resuelta separada se convierte en un compuesto de Fórmula Ib o Ic. Preferiblemente, los agentes que forman la sal son la (S)-\alpha-metilbencilamina y la (R)-\alpha-metilbencilamina, y el procedimiento de separación es por cristalización fraccionada. La resolución se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte, y preferiblemente, un disolvente alcohol tal como 2-propanol en el que la sal resuelta puede cristalizar en la disolución.
Cuando se desea preparar el enantiómero (S) de Fórmula Ib sustancialmente puro, el ácido racémico de Fórmula V se resuelve primero usando la (S)-\alpha-metilbencilamina, y la sal diastereoisómera resultante se convierte en el ácido ópticamente activo de Fórmula VIa que después se reduce rápidamente y se cicla para proporcionar el compuesto quiral de Fórmula Ib. Siguiendo la misma secuencia que antes con el ácido racémico de Fórmula V, o preferiblemente, con las aguas madres enriquecidas obtenidas de la resolución del ácido de Fórmula VIa, y tratando el ácido con (R)-\alpha-metilbencilamina, se produce el enantiómero (R) de Fórmula Ic sustancialmente puro a partir de la correspondiente sal diastereoisómera separada.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de Fórmula IV tienen la fórmula
12
en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S); y R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo; y (a) se hacen reaccionar con un agente de reducción para producir un compuesto de fórmula
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y (b) se cicla el compuesto reducido de la etapa (a) en condiciones neutras o ácidas, para producir el compuesto oxindólico de fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de 3-fluoro-oxindol de fórmula
14
en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S), que comprende las etapas de:
(a) reducir el compuesto de fórmula
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en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S), y R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo; con un agente de reducción para producir un compuesto de fórmula
16
y (b) ciclar el compuesto reducido de la etapa (a) para producir el compuesto oxindólico de fórmula I.
En una realización preferida, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de el enantiómero (S) de Fórmula Ib y el enantiómero (R) de Fórmula Ic
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Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto racémico de fórmula
18
en la que R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo, que comprende las etapas de (a) fluorar un compuesto de fórmula
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en la que R^{1} es un grupo protector de carboxilo, con un agente de fluoración, y (b) opcionalmente, hidrolizar el grupo protector de carboxilo para producir dicho compuesto racemato en el que R es hidrógeno, o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo.
Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona la resolución del compuesto de Fórmula IVa con un agente de resolución quiral para producir el correspondiente enantiómero (S) de Fórmula VIa y el enantiómero (R) de Fórmula VIb
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Los compuestos de Fórmula I son moduladores de los canales de potasio activados por calcio de alta conductancia, y su utilidad se describe con más detalle en la patente de Estados Unidos, nº 5.565.483 concedida el 15 de octubre de 1996, de P. Hewawasam y col.
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión se registraron en un aparato de punto de fusión capilar Gallenkamp, y los puntos de ebullición se midieron a presiones específicas (kPa), y ambas temperaturas no están corregidas. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN ^{1}H) y resonancia magnética de carbono (RMN ^{13}C) se registraron en un aparato Bruker AC 300. Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados y los desplazamientos químicos se indican en unidades "d" a campo bajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento entre protones se indican en hercios (Hz). Las formas de desdoblamiento se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; ancho, pico ancho; dd, doblete de dobletes; d ancho, doblete ancho; t ancho, triplete ancho; s ancho, singlete ancho; dc, doblete de cuartetes. Los espectros de infrarrojo (IR) usando bromuro potásico (KBr) se determinaron en un espectrómetro Perkin Elmer 781 de 4000 cm^{-1} a 400 cm^{-1}, calibrado a 1601 cm^{-1} con la absorción de una película de poliestireno e indicado por centímetros a la inversa (cm^{-1}). Las rotaciones ópticas [\alpha]_{D}^{25} se determinaron en un polarímetro Perkin-Elmer 241 en los disolventes indicados. El espectro de masas de baja resolución (EM) y el pico molecular aparente (MH^{+}) se determinaron en un aparato Finnigen TSQ 7000. Los análisis elementales se indican como porcentaje en peso. La electroforesis capilar se determinó en un aparato Applied Biosystems 270A-HT CE System (72 cm x 50 \mum d.i., sílice pirolizada) a 30ºC y 15 kV de voltaje (80-90 \muA) con un tampón de ácido taudesoxicólico 0,1 M en fosfato sódico dibásico 0,1 M y detector fijado a 220 nm.
La cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se llevó a cabo con la muestra disuelta en metanol y se inyectó en una columna YMV-Pack ODS-A 150 x 6 mm, S-5 mm, 120 A, usando (A) agua y ácido trifluoroacético al 0,1% en peso, y (B) acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en peso, como disolventes, con el detector fijado a una longitud de onda de 220 mm. El caudal se fijó a 1,0 ml por minuto y la columna se eluyó con un gradiente de (B) al 50% a (B) al 90% en 20 minutos; se mantuvo con (B) al 90% durante 5 minutos; se volvió a (B) al 50% y se mantuvo durante 5 minutos. El HPLC quiral se determinó en una columna Chiracel-OD.
También será evidente para los expertos en la técnica que la sustitución adecuada tanto de los materiales como de los procedimientos descritos en el presente documento producirán los ejemplos ilustrados a continuación y los abarcados por el alcance de esta invención.
Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 5-cloro-2-metoxifenilacético
Etapa A
Ácido 5-cloro-2-metoxi-fenilacético
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, secado con llama, y equipado con un separador, barra agitadora, entrada de argón, termopar y embudo de adición tapado con un separador, se purgó en vacío/argón. El matraz se cargó con ácido 2-metoxifenilacético (300 g, 1,81 moles) disponible comercialmente y THF anhidro (2 litros). La mezcla se enfrió a aproximadamente -15ºC y se agitó hasta que la disolución se hizo homogénea. Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo solo (205 ml, 2,55 moles) mediante un embudo de adición mientras se agitaba durante una hora. La temperatura interna se mantuvo por debajo de -5ºC (en el intervalo entre -15 y -5ºC). Inmediatamente después de completar la adición de cloruro de sulfurilo, el análisis por HPLC mostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (16 litros) con agitación vigorosa. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas y el precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con agua (2 litros), se secó con aire durante aproximadamente 14 h, y se secó con vacío para dar 345,3 g (95% de rendimiento, 97% por HPLC) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino que se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
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Etapa B
Éster metílico del ácido 5-cloro-2-metoxifenilacético
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, secado con llama, y equipado con un tapón, agitador mecánico, entrada de argón, termopar y refrigerante de reflujo, se purgó en vacío/argón. El matraz se cargó con el producto obtenido en la Etapa A (345,0 g, 1,72 moles), carbonato potásico anhidro (285 g, 2,06 moles) y acetonitrilo anhidro (1,7 litros). A la suspensión resultante se añadió sulfato de dimetilo (200 ml, 2,11 moles) en 5 minutos con agitación, y después se calentó a reflujo a aproximadamente 82ºC durante 1,5 h para completar la esterificación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de sulfato de dimetilo se inactivó con trietilamina (70 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 litros), y los filtrados combinados se concentraron en un rotavapor para dar un residuo. Este residuo se repartió entre acetato de etilo (2 litros) y HCl 0,25 N (1 litro). La fase orgánica se separó, se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (2 x 2 litros), disolución saturada de cloruro sódico al 50% (2 litros) y se secó sobre sulfato magnésico. La disolución se filtró y el disolvente se separó en un rotavapor para dar el éster bruto en forma de un aceite marrón oscuro. Este aceite residual se destiló a vacío (170ºC a aproximadamente 3,33 kPa) para dar 310 g (aproximadamente 85% de rendimiento, 97% por HPLC) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido viscoso.
Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 5-cloro-\alpha-fluoro-2-metoxi-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]bencenoacético
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 12 litros, y equipado con un separador, una barra agitadora, entrada de argón, termopar y embudo de adición de 2 litros tapado con un separador, se purgó con argón. Se transfirieron al matraz el éster metílico del ácido 5-cloro-2-metoxifenilacético del Ejemplo 1 (309,15 g, 1,44 moles) y 4-fluoro-3-nitro-benzotrifluoruro (207,5 ml, 310,0 g, 1,48 moles) mediante una cánula y se disolvieron en THF anhidro (750 ml). La disolución de color amarillo claro transparente se enfrió en un baño de acetona/hielo seco a aproximadamente -20ºC. Se transfirió una disolución de hexametildisilazano de litio en THF (1,0 N, 3,16 litros, 3,16 moles; de color naranja oscuro-amarillo) al embudo de adición y después se añadió a la mezcla de reacción en un total de 1,5 horas. La temperatura interna de la mezcla de reacción se mantuvo entre -26 y -16ºC. El análisis por HPLC después de 10 minutos mostró que la reacción se había completado. Después de un total de 40 minutos desde el tiempo de la adición completa del hexametildisilazano de litio, se añadió mediante cánula en la mezcla de reacción una disolución de N-fluoro-bis(fenilsulfonil)amina (NFSi) (Accufluor®) (467,1 g, 1,48 moles, de color rosa, Allied Signal, Buffalo Research Lab, 20 Peabody Street, Buffalo, NY) en THF anhidro (1,25 litros) en 20 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -10ºC durante la adición exotérmica de la disolución de N-fluoro-bis(fenilsulfonil)amina (Accufluor®). Se quitó el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se dejó calentar a aproximadamente 0ºC en aproximadamente 1 h, y el análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético (200 ml) dando como resultado una reacción exotérmica a 40ºC, precipitación del subproducto N-fluorobencenosulfonamida (Acculfuor®), y el color cambió de rojizo oscuro-marrón a naranja. La mezcla se diluyó con agua (4 litros) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 litros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico al 10% (4 x 4 litros), disolución saturada de cloruro sódico al 50% (1 x 4 litros), HCl 0,5 N (1 x 4 litros) y disolución saturada de cloruro sódico (1 x 4 litros). Los dos primeros lavados básicos, la disolución saturada de cloruro sódico al 50% y el lavado con HCl se volvieron a extraer con acetato de etilo (2 litros), y esta fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro sódico (1 litro). Después, las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío a aproximadamente 35ºC en un rotavapor para dar un residuo negro semisólido (87% por HPLC). El aceite residual se secó con etanol formando el azeótropo (2 x 500 ml) para separar el agua y acetato de etilo antes de la cristalización. Un matraz de 5 litros equipado con un agitador mecánico se cargó con este residuo que se disolvió en etanol (1,5 litros) mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua hirviendo. Se añadió lentamente heptano (2,6 litros) y se quitó el baño de agua caliente. La disolución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente (unas 2 horas) para cristalizar el producto. Después de agitar durante 16 horas, la suspensión se enfrió a 0ºC y se agitó durante 2,5 horas. La suspensión enfriada se filtró, se lavó con etanol/heptano 1:1 frío (1 litro). El sólido se secó al aire durante aproximadamente 2 h y después se secó a vacío para dar 478,2 g del compuesto del título (78,8% de rendimiento, 99,3% por HPLC) de un sólido de color blanquecino-melocotón.
P.f. = 125-127ºC (desc.)
Calc. anal. para C_{17}H_{12}O_{5}NClF_{4}: C, 48,42; H, 2,87; N, 3,32; Cl, 8,41; F, 18,02
Encontrado: C, 48,35; H, 2,69; N, 3,23; Cl, 8,34; F, 18,49; H_{2}O, 0,60
Ejemplo 3 (\pm)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fluoro-1,3-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250 ml, y equipado con una barra agitadora y termopar, se cargó con éster metílico del ácido 5-cloro-\alpha-fluoro-2-metoxi-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]bencenoacético (12,5 g, 29,64 mmoles) y se disolvió en THF (50 ml). Se disolvió cloruro de tetrabutilamonio (0,84 g, 3,01 mmoles) en agua (50 ml) y se añadió a la disolución de THF. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60ºC y se añadió en porciones ditionito sódico (24,0 g, 118 mmoles) en forma de un sólido en 75 minutos mientras se agitaba vigorosamente. Después de 5 minutos, el análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se trataron con HCl en metanol 1 N (15 ml) y se calentaron a 55ºC durante unos minutos. El análisis por HPLC mostró que la ciclación fue completa. El THF y el metanol se separaron por concentración en un rotavapor y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y hexano (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N (2 x 50 ml), HCl 1 N (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), disolución saturada de cloruro sódico (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Después, la disolución se diluyó con hexano (100 ml), se trató con carbón activado (5,0 g), se calentó a aproximadamente 60ºC durante 5 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita, y se concentró en un rotavapor para dar 10,54 g (99%) del producto bruto en forma de una espuma. Este material se disolvió en etanol (20 ml) y se calentó a reflujo, y se añadió agua lentamente (10 ml). Preferiblemente, se añadió un cristal iniciador del compuesto del título que dio como resultado la cristalización del producto a aproximadamente 75ºC. El material se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se filtró, se lavó con etanol/agua 1:1 (40 ml), se secó al aire y con vacío para dar 7,77 g del compuesto del título (73% de rendimiento, 97,5% por HPLC) en forma de un sólido blanco cristalino.
P.f. = 165-170ºC (desc.).
Calc. anal. para C_{16}H_{10}O_{2}NClF_{4}: C, 53,43; H, 2,80; N, 3,89; Cl, 9,86; F, 21,13
Encontrado: C, 53,36; H, 2,75; N, 3,77; Cl, 10,00; F, 21,03; H_{2}O, 0,10
Ejemplo 4 Ácido 5-cloro-\alpha-fluoro-2-metoxi-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]-bencenoacético
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 litros, y equipado con un agitador mecánico y un termopar, se suspendió el éster metílico del ácido 5-cloro-\alpha-fluoro-2-metoxi-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]benceno-acético (450 g, 1,067 moles) en metanol (2,0 litros) e hidróxido sódico acuoso 1,0 N (1,10 litros, 1,10 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 horas a aproximadamente 50ºC para completar la hidrólisis (determinada por análisis por HPLC). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un rotavapor para separar la mayor parte del metanol. El residuo se repartió entre éter terc-butilmetílico/hexano (1,2 litros/0,5 litros) y agua (1,4 litros) y se extrajo. La fase orgánica se volvió a extraer con agua (500 ml). Las fases acuosas combinadas se enfriaron en un baño de hielo y mientras se agitaban vigorosamente, se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado a aproximadamente pH 1 (aproximadamente 110 ml). Preferiblemente, se añadieron cristales iniciadores del compuesto del título dando como resultado la cristalización/precipitación del producto. El material se filtró después de agitar durante 3 horas a 0ºC, se secó al aire y a vacío para dar 418,1 g del compuesto del título (96% de rendimiento cuando se hizo la corrección del disolvente, 99,6% por HPLC). Se recristalizó una muestra en tolueno/hexano (1:1,25 a aproximadamente 5 ml/g) para dar el compuesto del título puro.
Ejemplo 5 Ácido (S)-(-)-5-cloro-2-metoxi-\alpha-fluoro-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]-bencenoacético
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 litros, y equipado con un agitador mecánico y termopar, se cargó con el ácido racémico del Ejemplo 4 (392,87 g, 0,964 moles) y se disolvió en isopropanol (2,0 litros) para dar una disolución amarillo claro. Mientras se agitaba vigorosamente la mezcla de reacción se calentó a 50ºC y después se añadió (S)-\alpha-metilbencilamina en cinco minutos, haciendo que la reacción se volviera de color ligeramente verde. Se paró el calentamiento y preferiblemente se añadió un cristal iniciador. Se observó cristalización en 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente en 2 horas mientras se agitaba y después los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con isopropanol (500 ml). Después de secar a vacío, se obtuvieron 208 g del compuesto del título en forma de una sal 1:1 con la (S)-\alpha-metilbencilamina (41% de rendimiento con corrección de aproximadamente 9% de 2-propanol determinado por RMN ^{1}H; aproximadamente 99,9% por HPLC) en forma de un sólido blanco esponjoso. Se encontró que el producto fue 99,3% enantioméricamente puro determinado por electroforesis capilar.
[\alpha]_{D}^{25} = -203º (c = 1, MeOH).
Calc. anal. para C_{16}H_{10}O_{5}NClF_{4}.C_{8}H_{11}N.C_{3}H_{8}O:
C, 55,06; H, 4,96; N, 4,76; Cl, 6,02; F, 12,90
Encontrado: C, 54,94; H, 4,88; N, 4,69; Cl, 6,15; F, 12,91; H_{2}O, 0,11
Ejemplo 6 (3S)-(+)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fluoro-1,3-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
Etapa A
Ácido (S)-(-)-5-cloro-2-metoxi-\alpha-fluoro-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]-bencenoacético
La sal del Ejemplo 5 (8,83 g, 16,70 mmoles) se disolvió en éter terc-butilmetílico (125 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 120 ml), agua (120 ml) y disolución saturada de cloruro sódico (120 ml). La fase orgánica se concentró en un rotavapor para dar el ácido libre del compuesto del título con rendimiento cuantitativo en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa B
(3S)-(+)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fluoro-1,3-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
El ácido libre obtenido en la Etapa A se disolvió en THF (42 ml) y después se añadió agua (42 ml). Se añadió lentamente bicarbonato sódico (5,63 g, 66,83 mmoles) (se observa la evolución de gas) para dar una disolución homogénea. Se añadió en porciones ditionito sódico en forma de sólido (10,32 g, 50,41 mmoles) en 60 minutos, mientras se agitaba vigorosamente (se observa la evolución de gas). El análisis por HPLC después de 15 minutos mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con disolución saturada de cloruro sódico (42 ml) y acetato de etilo (42 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se trató con HCl en metanol 1 N (17 ml) y se calentó a 60ºC durante 5 minutos y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y se concentró en un rotavapor para dar 5,53 g (92%) de producto bruto en forma de un semisólido amarillo. Este material se disolvió en etanol (24 ml) y se calentó a reflujo, y se añadió agua lentamente (24 ml). Preferiblemente, se añadió un cristal iniciador del compuesto del título dando como resultado la cristalización del producto mientras todavía estaba caliente. El material se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró, se lavó con etanol/agua 1:3 (50 ml), se secó al aire y con vacío para dar 4,95 g del compuesto del título (83% de rendimiento, 99% por HPLC) en forma de un sólido cristalino amarillo claro, que se puede decolorar fácilmente con carbón neutro.
P.f. = 202ºC (desc.)
[\alpha]_{D}^{25} = +156º (c = 1, MeOH).
El enantiómero fue idéntico al racemato del Ejemplo 3 con respecto a la RMN ^{1}H y ^{13}C, espectro de masas, IR y análisis elemental, y se encontró que fue 99,9% enantioméricamente puro por HPLC quiral.
Ejemplo 7 Sal del ácido (R)-(+)-5-cloro-2-metoxi-\alpha-fluoro-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]-bencenoacético
Las aguas madres obtenidas de la resolución en el Ejemplo 5 con (S)-\alpha-metilbencilamina se concentraron en un rotavapor hasta sequedad y el residuo resultante se disolvió en éter terc-butilmetílico (aproximadamente 1,2 litros). La disolución se lavó con HCl 1 N (2 x 500 ml). La fase orgánica se diluyó con hexanos (aproximadamente 500 ml) y se extrajo con disolución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N (2 x 500 ml). Se desechó la fase orgánica. La fase acuosa se enfrió a aproximadamente 0ºC y se acidificó lentamente de pH 11,4 a 1,0, con HCl concentrado (durante el ajuste del pH se añadió preferiblemente un cristal iniciador del producto) mientras se agitaba vigorosamente. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora a 0ºC, el sólido se filtró y se lavó con agua para dar el ácido en forma de un sólido amarillo pálido (195 gramos, aproximadamente 49,5% de rendimiento cuando se corrigió el disolvente).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 2 litros, y equipado con un agitador mecánico y termopar, se cargó con el sólido obtenido antes (195 g, 0,48 moles) y se disolvió en isopropanol (600 ml) para dar una disolución de color amarillo claro. Mientras se agitaba vigorosamente, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC y después se añadió (R)-\alpha-metilbencilamina en cinco minutos. Se paró el calentamiento y se empezaron a formar cristales inmediatamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente en 2 horas mientras se agitaba, y después los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con isopropanol (300 ml). Después de secar a vacío, se obtuvieron 203 g del compuesto del título en forma de una sal 1:1 con la (R)-\alpha-metilbencilamina (40% de rendimiento con corrección de aproximadamente 12,7% del 2-propanol, determinado por RMN ^{1}H; aproximadamente 99,9% por HPLC), en forma de un sólido blanco esponjoso. Se encontró que el producto fue 99,7% enantioméricamente puro, determinado por electroforesis capilar.
[\alpha]_{D}^{25} = +204º (c = 1, MeOH).
Ejemplo 8 (3R)-(-)-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fluoro-1,3-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
Etapa A
Ácido (R)-(+)-5-cloro-2-metoxi-\alpha-fluoro-\alpha-[2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]-bencenoacético
La sal obtenida en el Ejemplo 7 (12,24 g, 23,6 mmoles) se disolvió en éter terc-butilmetílico (125 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 120 ml), agua (120 ml) y disolución saturada de cloruro sódico (120 ml). La fase orgánica se concentró en un rotavapor para dar el ácido libre del compuesto del título con rendimiento cuantitativo en forma de un sólido de color blanquecino
Etapa B
(3R)-(-)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fluoro-1,3-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
El ácido libre obtenido en la Etapa A se disolvió en THF (60 ml) y después se añadió agua (60 ml). Se añadió lentamente bicarbonato sódico (8,1 g, 96,2 mmoles) (se observa la evolución de gas) para dar una disolución homogénea. Se añadió en porciones ditionito sódico en forma de sólido (15,04 g, 73,47 mmoles) en 60 minutos, mientras se agitaba vigorosamente (se observa la evolución de gas). El análisis por HPLC después de 15 minutos mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con disolución saturada de cloruro sódico (60 ml) y acetato de etilo (60 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se trató con HCl en metanol 1 N (30 ml) y se calentó a 60ºC durante 5 minutos y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y se concentró en un rotavapor para dar 7,45 g (86%) de producto bruto en forma de un semisólido amarillo. Este material se disolvió en etanol (32 ml) y se calentó a reflujo y se añadió agua lentamente (20 ml). Preferiblemente, se añadió un cristal iniciador del compuesto del título dando como resultado la cristalización del producto mientras todavía estaba caliente. El material se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró, se lavó con etanol/agua 2:1 (20 ml), se secó con aire y a vacío para dar 5,26 g del compuesto del título (61% de rendimiento, 99,6% por HPLC) en forma de un sólido cristalino amarillo claro, que se puede decolorar fácilmente con carbón neutro.
P.f. = 203ºC (desc.)
[\alpha]_{D}^{25} = -158º (c = 1, MeOH).
El enantiómero fue idéntico al racemato del Ejemplo 3 con respecto a la RMN ^{1}H y ^{13}C, espectro de masas, IR y análisis elemental, y se encontró que fue 99,9% enantioméricamente puro por HPLC quiral.

Claims (10)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto oxindólico de fórmula
21
en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S), que comprende las etapas de:
(a) reducir un compuesto de fórmula
22
en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S); y R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo; con ditionito sódico o hierro en ácido acético como agente de reducción para producir un compuesto de fórmula
23
y (b) ciclar el compuesto reducido de la etapa (a) para producir el compuesto oxindólico de fórmula I.
2. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto oxindólico es el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S).
3. Un procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende la etapa de resolver el compuesto de fórmula
24
con un agente de resolución quiral para producir el correspondiente compuesto enantiómero (R) o el compuesto enantiómero (S).
4. Un procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende la etapa de preparar un compuesto racemato de fórmula
25
en la que R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo, que comprende las etapas de (a) fluorar un compuesto de fórmula
26
en la que R^{1} es un grupo protector de carboxilo, con un agente de fluoración, y (b) opcionalmente, hidrolizar el grupo protector de carboxilo para producir dicho compuesto racemato en el que R es hidrógeno o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo.
5. Un procedimiento de la reivindicación 4, en el que el agente de fluoración es N-fluoro-bis(fenilsulfonil)amina.
6. Un compuesto de fórmula
27
en la que el enlace ondulado 100 representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S), y R es hidrógeno, un grupo protector de carboxilo o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es el racemato, y R es hidrógeno o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es el enantiómero (S), y R es hidrógeno o un catión de una sal de adición; o solvato del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es el enantiómero (R), y R es hidrógeno o un catión de una sal de adición de ácido carboxílico; o solvato del mismo.
10. El compuesto de las reivindicaciones 7, 8 ó 9, en el que R es hidrógeno.
ES97909835T 1996-10-11 1997-10-07 Preparacion de derivados de 3-fluoro-oxindol. Expired - Lifetime ES2241041T3 (es)

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