ES2276744T3 - Quinolinas y sus derivados nitrogenados sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperazina y sus uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Quinolinas y sus derivados nitrogenados sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperazina y sus uso como agentes antibacterianos. Download PDF

Info

Publication number
ES2276744T3
ES2276744T3 ES01271361T ES01271361T ES2276744T3 ES 2276744 T3 ES2276744 T3 ES 2276744T3 ES 01271361 T ES01271361 T ES 01271361T ES 01271361 T ES01271361 T ES 01271361T ES 2276744 T3 ES2276744 T3 ES 2276744T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
optionally substituted
alkenyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01271361T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Edward c/o GlaxoSmithKline MARKWELL
Neil David GlaxoSmithKline PEARSON
Christian GlaxoSmithKline SMETHURST
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2276744T3 publication Critical patent/ES2276744T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo, en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto son CH.

Description

Quinolinas y sus derivados nitrogenados sustituidos en posición 4 con un resto que contiene piperazina y su uso como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.
Los documentos WO99/37635, WO00/21948 y WO00/21952 describen derivados de piperidina que tienen actividad antibacteriana.
Los documentos EP0579263, EP0742207, JP2169569 y EP0296560 describen genéricamente compuestos de piperazina como inhibidores de acetilcolinesterasa y antagonistas del receptor sigma.
Los documentos WO92/17475, WO98/02438, WO97/03069 y WO96/39145 describen ciertos compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad como inhibidor de colinesterasa, inhibidor de la proteína tirosina quinasa, inhibidor de la proliferación celular e inhibidor del receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
El documento JP7179407 describe compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad inhibidora de GPIIb/IIIa.
El documento WO97/17973 describe derivados de piperazina que tienen actividades hemorreguladoras.
El documento WO99/05096 describe compuestos de naftamidina que tienen actividad inhibidora de uroquinasa.
Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo:
1
en la que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar ciano, hidroximetilo o carboxi;
R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}) sustituido; halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), con la condición de que cuando ninguno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, R^{1} no sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o
R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es: carboxi; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o
\newpage
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos indicados anteriormente para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12} seleccionados independientemente entre
halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo
(C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}); amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo (C_{1-6}) donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar opcionalmente juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;
R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}); y
R^{4} es un grupo -V-X^{1}-X^{2}-X^{3}-X^{4} en el que:
V es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{1} es CR^{14}R^{15};
X^{2} es NR^{13}, O, SO_{2} o CR^{14}R^{15};
X^{3} es NR^{13}, O o CR^{14}R^{15}; donde:
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente entre hidrógeno; alcoxi (C_{1-4}); alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; ciano; alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), con la condición de que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen entre hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o
R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un grupo R^{14} en X^{1}, X^{2} y X^{3} junto con los átomos a los que están unidos y, si es apropiado, el grupo intermedio X^{2}, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros y los grupos R^{13}, R^{14} y R^{15} restantes son como se han definido anteriormente; o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se ha definido anteriormente;
X^{4} es fenilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, aromático, monocíclico, unido a C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S y N y opcionalmente C-sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); alquilcarboniloxi (C_{1-4}); alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}); y opcionalmente N-sustituido con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
con la condición de que cuando X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido, -V-X ^{1}-X^{2}-X^{3}- no sea -(CH_{2})_{3}O-, -CH_{2}-(alquenilo C_{3})- o -(CH_{2})_{3}CO-;
n es 0 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, con la condición de que R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido y R^{6} y R^{8} no representen un enlace:
o n es 1 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11}, CR^{6}R^{7-}CR^{8}R^{9}, O-CR^{8}R^{9} o NR^{11}-CR^{8}R^{9};
y donde:
cada uno de R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo (C_{1-6}) donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se ha definido anteriormente;
y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos, comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo.
En un aspecto, cuando Z^{5} es N, AB(CH_{2})_{n} es (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3}, CH=CHCH_{2}, NR^{11}(CH_{2})_{2} o O(CH_{2})_{2} y -V-X^{1}-X^{2}-X^{3}- es (CH_{2})_{4}, X^{4} no es fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} es CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o cada uno de CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} es CH.
Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido, preferiblemente es alcoxi (C_{2-6}) opcionalmente sustituido con amino N-sustituido, guanidino o amidino, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Los ejemplos adecuados de R^{1} alcoxi incluyen metoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente, R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}), guanidinoalquiloxi (C_{3-5}), piperidilalquiloxi (C_{3-5}), nitro o flúor; más preferiblemente, metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidinoalquiloxi (C_{3-5}). Preferiblemente, R^{1a} es H o F. Más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, más preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente, n es 0.
Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen hidrógeno; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxialquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil (alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Son grupos R^{3} más preferidos hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ejemplo, CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo, por ejemplo, CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazohdin-5-il (alquilo C_{1-4}). Aún más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
\newpage
Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos una unión de éster cíclico o de amida, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Además se prefiere que el grupo A o B que no forma la unión éster o amida sea CH_{2}.
Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.
Preferiblemente, A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).
Preferiblemente, B es CH_{2} o CO.
Preferiblemente, n = 0.
Aún más preferiblemente:
n es 0 y bien A es CHOH y B es CH_{2} o A es NH y B es CO.
Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metilo, más preferiblemente hidrógeno.
V es preferiblemente CH_{2}.
R^{13}, R^{14} y R^{15} son preferiblemente H o alquilo (C_{1-4}) tal como metilo, más preferiblemente hidrógeno.
X^{1} es preferiblemente CH_{2}.
X^{2} es preferiblemente CH_{2}, o junto con X^{3} forma un grupo CH=CH.
X^{3} es preferiblemente CH_{2}, O o NH, o junto con X^{2} forma un grupo CH=CH.
Los grupos enlazadores -X^{1}-X^{2}-X^{3}- preferidos incluyen -(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH-, -CH(OH) -CH_{2}-NH-, -CH_{2}NHCO- o -CH_{2}CONH-. Cuando el grupo enlazador es un grupo ciclado, dos grupos R^{14} oR^{13} y R^{14} completan un anillo carbocíclico o heterocíclico tal como oxazolidin-2-ona. El grupo enlazador - X^{1}-X^{2}-X^{3}- ciclado es preferiblemente oxazolidin-2-ona-3,5-diilo, donde X^{3} es N.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos para X^{4} incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo e imidazolilo, todos preferiblemente unidos a C, y 2H-piridazona y 1H-pirid-2-ona unidas a N. Los grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluyen pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo y fur-2-ilo.
El grupo heterocíclico X^{4} preferiblemente está sin sustituir o sustituido con un grupo seleccionado entre halo, especialmente flúor, trifluorometilo y nitro, y más preferiblemente está sustituido con flúor.
Los sustituyentes preferidos sobre X^{4} fenilo incluyen halo, especialmente flúor, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxicarbonilo y metilcarbonilamino.
Preferiblemente, X^{4} es 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o 1,3-tiazol-2-ilo.
Cuando se usa en este documento, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" debería interpretarse de acuerdo con esto.
Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
A menos que se defina de otro modo, el término "heterocíclico", como se usa en este documento, incluye anillos individuales y condensados, aromáticos y no aromáticos, que contienen convenientemente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos, por ejemplo, con hasta tres grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); alquilcarboniloxi (C_{1-4}); alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; acilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos. Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solo un anillo heterocíclico. Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden existir en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.
Cuando un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico, no aromático, individual o condensado, como se ha definido anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).
Cuando se usa en este documento, el término "arilo", incluye fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); alquilcarboniloxi (C_{1-4}); alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi (C_{1-4}).
El término "acilo" incluye grupos alcoxicarbonilo (C_{1-6}), formilo o alquilcarbonilo (C_{1-6}).
Los compuestos de fórmula (I) preferidos incluyen:
3 3-(3,5-Difluorofenil)-5-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-ilmetil}oxazolidin-2-ona
3,5-Difluoro-N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)benzamida
(R)-1-(6-Metoxiquinolin-4-il)-2-[4-(4-fenilbutil)piperazin-1-il]etanol
N-(3,5-Difluorofenil)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}propionamida
3-(3-Fluorofenil)-5-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-ilmetil}oxazolidin-2-ona
y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de amonio cuaternario, solvatos y/o N-óxido de los mismos.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes tales como disolventes orgánicos. En tales casos pueden formarse solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse mediante procesos tales como liofilización.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo, con una pureza de al menos 60%, más convenientemente con una pureza de al menos 75% y preferiblemente con una pureza de al menos 85%, especialmente de al menos 98% (los porcentajes están en una base de peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden utilizarse para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más convenientemente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen la forma básica libre o sus sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como el N-óxido. La invención se extiende a todos estos derivados.
Ciertos de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo, mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en los que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
En un aspecto más de la invención, se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I), o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido de los mismos, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
2
en donde n es como se define en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3} y R^{4} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:
(i)
X es A'-COW, Y es H y n es 0;
(ii)
X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
(iii)
X es oxirano, Y es H y n es 0;
(iv)
X es N=C=O e Y es H y n es 0;
(v)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
(vi)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};
(vii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n = 1;
(viii)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;
(ix)
Y es COW y X es NHR^{11'} o NR^{11'}COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
(x)
X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
(xi)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
(xii)
X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiv)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
(xv)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
donde W es un grupo saliente, por ejemplo halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definen en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:
3
donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se ha definido en la fórmula (I); y después, opcionalmente o cuando sea necesario, convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'},Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}, convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del compuesto obtenido.
La variante (i) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es A'-CO.
La variante (ii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.
La variante (iii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}(OH)-CR^{8}R^{9}.
La variante (iv) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NH-CO.
La variante (v) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.
La variante (vi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{8}OH.
Las variantes (vii) y (viii) del proceso producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}=CR^{8}.
La variante (ix) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.
La variante (x) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11}-CHR^{8}.
La variante (xi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.
La variante (xii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CO o NR^{11'}SO_{2} y n = 1.
La variante (xiii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.
La variante (xiv) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es O-CH_{2}.
La variante (xv) del proceso produce inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.
En las variantes (i) y (ix) del proceso, la reacción es una reacción de formación de amida o urea convencional que implica por ejemplo:
1. Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilo-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J. F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley y Sons, 1979), páginas 442-8; Beckwith, A.L.J., en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley y Sons, 1970), pág. 73 ff. El ácido y la amina se hacen reaccionar preferiblemente en presencia de un agente de activación tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); o
2. Los métodos específicos de:
a.
conversión in situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)
b.
conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).
A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.
La variante (ii) del proceso es una reacción de adición convencional que usa métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica. El proceso se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico polar, por ejemplo acetonitrilo en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
En la variante (iii) del proceso, el acoplamiento puede efectuarse en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos puede ser beneficiosa una temperatura elevada, tal como 40-70ºC. Como alternativa, la piperazina resultante puede tratarse con una base, tal como un equivalente de butil litio, y la sal resultante puede hacerse reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral producirá diastereoisómeros individuales. Como alternativa, pueden separarse mezclas de diasteréomeros
por HPLC preparativa o por resolución convencional por cristalización de sales formadas a partir de ácidos quirales.
La variante (iv) del proceso es una reacción de formación de urea convencional a partir de la reacción de un isocianato con una amina y se realiza por métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley y Sons, 1985), pág. 802-3). El proceso se realiza preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.
En la variante (v) del proceso, el proceso se realiza en dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida, alquil-litio o dialquilamida de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la patente alemana DE330945, la patente europea EP31753, la patente europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Se describe una metodología de Claisen similar en Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la variante (vi) del proceso, la reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente un hidruro metálico u organometálico, por ejemplo, NaH, diisopropilamida de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno de -78 a 25ºC (proceso análogo en Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).
En las variantes (vii) y (viii) del proceso si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio por ejemplo, BuLi, un alcóxido de metal por ejemplo, NaOEt, sodamida o dialquilamida de litio, por ejemplo di-isopropilamida. En la patente de Estados Unidos nº 3989691 y M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1972) JACS 94, 6218, se describe un método análogo.
En la variante (x) del proceso, donde Y es CHO, la reacción es una alquilación reductora convencional que usa, por ejemplo, borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico (Gribble, G. W. en Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley y Sons, 1995), pág. 4649).
La variante (xi) del proceso es una reacción de alquilación convencional conocida por los especialistas en la técnica, por ejemplo en la que se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (véase, por ejemplo, March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley y Sons, 1985), pág. 364-366 y pág. 342-343). El proceso se realiza preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.
En la variante (xii) del proceso, la reacción es una alquilación, cuyos ejemplos se describen en J. Med. Chem. (1979) 22(10) 1171-6. El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse a partir del compuesto correspondiente en el que X es NHR^{11'} por acilación con un derivado apropiado del ácido WCH_{2}COOH tal como el cloruro de ácido o sulfonación con un derivado apropiado del ácido sulfónico WCH_{2}SO_{3}H tal como cloruro de sulfonilo.
En la variante (xiii) del procceso, la reacción es una reacción de formación de sulfonamida convencional bien conocida para los especialistas en la técnica. Esto puede ser por ejemplo, la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (xiv) del proceso donde X es W tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, litio diisopropilamida o sodio. Si X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623). Como alternativa, los grupos X=O e Y=CH_{2}OH pueden hacerse reaccionar directamente por activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewante Chemie 1963 75, 377).
En la variante (xv) del proceso la reacción se realiza en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describe por Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los compuestos intermedios X=NR11'SO^{2}W o Y=SP_{2}W pueden formarse a partir de la amina requerida, por ejemplo por reacción con SO_{2}Cl_{2}, de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.
La reducción de un grupo carbonilo A o B para dar CHOH puede realizarse fácilmente usando agentes reductores bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo borohidruro sódico en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la Patente Europea EP53964, la Patente de Estados Unidos nº 384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.
El grupo carbonilo A o B puede reducirse para dar CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol por ejemplo a 130-160ºC en presencia de hidróxido de potasio.
La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico produce un grupo en el que R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.
Un grupo hidroxi en A o B puede oxidarse para dar un grupo carbonilo con oxidantes bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.
Un grupo A-B hidroxialquilo CHR^{6}CR^{8}OH o CR^{6}(OH)CHR^{8} puede deshidratarse para producir el grupo CR^{6}=CR^{8} por tratamiento con un anhídrido ácido tal como anhídrido acético.
Los métodos para la conversión de CR^{6}=CR^{8} por reducción a CHR^{6}CHR^{8} se conocen en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación en paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{6}=CR^{8} para producir el grupo A-B CR^{6}(OH)CHR^{8} o CHR^{6}CR^{8}OH se conocen bien por los especialistas en la técnica, por ejemplo por epoxidación y posterior reducción con hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximarcurización.
Un grupo amidocarbonilo puede reducirse para dar la amina correspondiente usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.
Un grupo hidroxi en A o B puede convertirse en azido por activación y desplazamiento, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y una base, y el grupo azido a su vez puede reducirse para dar amino por hidrogenación.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'} son CR^{1a'} donde R^{1a'} es un grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.
R^{1a'} y R^{1'} son preferiblemente R^{1a} y R^{1}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo N-protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} y las interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, los grupos protectores de hidroxi convencionales adecuados que pueden retirarse sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo.
Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible en el R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo conveniente que soporta un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o grupo convertible en los mismos, produce, después de la conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido.
R^{3} alquenilo es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo conveniente tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.
El 1,2-dihidroxi R^{3} puede prepararse a partir de alquenilo R^{3} usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley y Sons, 1985), pág. 732-737 y refs. citadas en ese documento) o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley y Sons, 1985), pág. 332, 333 y refs. citadas en ese documento).
La cadena del vinilo R^{3} puede extenderse mediante homologación convencional, por ejemplo por conversión en hidroxietilo seguido de oxidación para dar el aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.
La apertura de un grupo epóxido R^{3'} con anión de cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con anión azida produce un derivado de azida que puede reducirse para dar la amina. La conversión de la amina en un carbamato va seguida del cierre del anillo con una base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.
Los sustituyentes en el alquilo o alquenilo R^{3} pueden interconvertirse por métodos convencionales, por ejemplo el hidroxi puede derivatizarse por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxilo pueden convertirse en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido, hidrólisis u oxidación según sea apropiado, o reacción con ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios pueden oxidarse para dar un aldehído o cetona, respectivamente, y alquilar con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario según sea apropiado. Un grupo carboxilato puede convertirse en un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de aluminio y litio.
Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo pueden prepararse a partir del aldehído correspondiente por reacción convencional con un equivalente de anión de glicina, seguido de ciclización del amino alcohol resultante (M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Inglaterra (1994) 33(1) 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que puede convertirse en otros grupos R^{10} por procedimientos convencionales.
Los grupos carboxi dentro de R^{3} pueden prepararse por oxidación de Jones de los alcoholes correspondientes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946,39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación, tales como peryodato sódico catalizado con tricloruro de rutenio (G.F.Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985,50(19),3535, y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277.
Como alternativa, el grupo carboxi puede estar formado por un proceso en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol para dar el aldehído correspondiente usando por ejemplo sulfóxido de dimetilo activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Inglaterra, 1985, 24(2), 77) u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 1987, 1625). El aldehído puede oxidarse después por separado para dar el ácido correspondiente usando agentes de oxidación tales como óxido de plata (II) (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), permanganato potásico (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato sódico catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198).
\newpage
Un grupo R^{3} CO_{2}H también puede prepararse a partir de la escisión oxidativa del diol correspondiente, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado con tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano o carboxi también pueden prepararse por conversión de un alcohol en un grupo saliente adecuado tal como el tosilato correspondiente por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro, usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (LA. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Finalmente, la hidrólisis ácida del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H. Rosemeyer et al, Heterocicles, 1985, 23 (10), 2669). La hidrólisis también puede realizarse con base por ejemplo, hidróxido de potasio (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085).
Otros grupos funcionales en R^{3} pueden obtenerse por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.
Se preparan convenientemente tetrazoles por reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ejemplo, F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o por reacción de azidotri-n-butil-estannano con el grupo ciano, seguido de hidrólisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).
El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ejemplo, R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) puede prepararse por la siguiente secuencia: (1) un compuesto en el que R3 es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina, trifenilfosfina de tetrabromuro de carbono para producir inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CBr_{2}; (2) se realiza la deshidrobromación de este intermedio para producir el derivado de bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en 2 etapas, véase D. Grandjean et al., Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) se realiza el acoplamiento catalizado con paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) reducción del resto etino para dar -CH_{2}CH_{2}- en condiciones convencionales de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbón (véase Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (4) hidrólisis ácida del metiletoxiéster para generar el grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona correspondiente R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).
El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232).
Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del ácido carboxílico correspondiente y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos conencionales tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).
Los grupos ácidos hidroxámicos se preparan a partir de los ácidos correspondientes por reacciones de acoplamiento de amida convencionales, por ejemplo, N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.
Los grupos 2,4-tiazolidindiona pueden prepararse a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidindiona y eliminación posterior del doble enlace olefínico por hidrogenación.
La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos se describe por Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.
Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo pueden prepararse a partir del nitrilo correspondiente por reacción con un alcohol en condiciones ácidas seguida de reacción con hidrazina y después un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véanse JB Polya en "Comprehensive Heterociclic Chemistry" Edición 1 pág. 762, Ed AR Katritzky y CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 y J.J. Ares et al, J. Heterociclic Chem., 1991, 28(5), 1197).
NH se convierte en NR^{4} por medios convencionales tales como la formación de amida o sulfonamida para compuestos en los que V es CO o SO_{2} por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica o, cuando V es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base, reacción con un derivado de vinilo X^{4}-X^{3}-CH=CH_{2}, por ejemplo por calentamiento en un alcohol tal como etanol que contiene un ácido tal como ácido acético, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.
Los ejemplos de grupos R^{4'} convertibles en R^{4} incluyen grupos protectores de N y -V-CH_{2-}CO_{2}H, que pueden reaccionar con una amina X^{4}-NH_{2} en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) para dar R^{4}= -V-CH_{2}-CO-NH-X^{4}. Esta reacción puede realizarse sobre el compuesto de fórmula (V) o después del acoplamiento de (IV) y (V).
Para sustituir la piperazina NH con el grupo R^{4} requerido se usan procedimientos convencionales. Por ejemplo, puede introducirse un grupo oxiranilmetilo por reacción con epiclorhidrina, y el oxirano resultante puede abrirse con una amina X^{4}-NH_{2} adecuada para dar un grupo R^{4} de fórmula -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NH-X^{4}. La ciclación de los grupos hidroxi y amino (R^{14} y R^{13}) puede efectuarse con fosgeno en una base. Los grupos R^{4} de fórmula -CH_{2}-CH_{2}-NH-X^{3}-X^{4} pueden introducirse por alquilación de la piperazina NH. Una síntesis flexible implica la introducción de un grupo intermedio -CH_{2}-CH_{2}-NH_{2} por tratamiento con un éster del ácido 2-haloetilcarbámico seguido de reducción. El grupo intermedio después puede acilarse o alquilarse cuando sea necesario para introducir el grupo -X^{3}-X^{4}. Los grupos R^{4} en los que X^{3} es O pueden prepararse a partir del X^{4}-oxirano que ha reaccionado con un grupo R^{4'} CH_{2}CH_{2}OH en presencia de perclorato de litio.
Se puede realizar interconversión de sustituyentes en el grupo aromático X^{4} convencionalmente en cualquier punto apropiado de la síntesis. Por ejemplo, la piridina puede oxidarse para dar el N-óxido con un agente de oxidación tal como ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de t-butilo después de la protección de cualquier otro átomo de nitrógeno. Se pueden reordenar N-óxidos en ácido trifluoroacético para dar las hidroxipiridinas.
Cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida. Esta unión pueden formarse espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto piperazina o en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos convencionales.
Se apreciará que en ciertas circunstancias, las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, los grupos hidroxi de A o B y la piperazina NH requerirán protección, por ejemplo, como un grupo carboxi o silil-éster para hidroxi y como un derivado de acilo para piperidina nitrógeno, durante la conversión de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase, por ejemplo, Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o se preparan análogamente, véanse, por ejemplo, las referencias citadas anteriormente para la variante de reacción (a).
Los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W pueden prepararse por una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterociclic Chem., 1993, 30(3), 631. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CH_{2}SO_{2}OH pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de 4-metilo correspondiente con N-bromosuccinimida, seguido de tratamiento con sulfito sódico. El grupo saliente W puede convertirse en otro grupo saliente W, por ejemplo, un grupo halógeno, por métodos convencionales.
El isocianato de fórmula (IV) puede prepararse de manera convencional a partir de un derivado de 4-amino tal como 4-amino-quinolina y fosgeno o equivalente de fosgeno (por ejemplo, trifosgeno) o puede prepararse más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una Reacción de Curtius en un recipiente, con difenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
Los derivados de 4-amino están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir del derivado de 4-cloro correspondiente por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).
Los compuestos de 4-alquenilo de fórmula (IV) pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado de 4-halógeno correspondiente, por ejemplo, por una síntesis de Heck como se describe, por ejemplo, en Organic Reactions, 1982, 27, 345.
Los derivados de 4-halógeno de compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos para los especialistas en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5,} Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la quinazolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y las quinazolinas pueden prepararse por rutas convencionales como se describe por T. A. Williamson en Heterociclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield.
Los derivados de 4-carboxi de compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales para la preparación de compuestos carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas pueden prepararse por rutas convencionales como se describe por T.A. Williamson en Heterociclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Estos derivados 4-carboxílicos pueden activarse por medios convencionales, por ejemplo, por conversión en un haluro de acilo o anhídrido.
Las piridazinas pueden prepararse por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterociclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas pueden prepararse por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterociclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.
Un derivado de 4-oxirano de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después por reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro sódico en metanol acuoso da la clorohidrina que experimenta el cierre de anillo para producir el epóxido en el tratamiento con base, por ejemplo, hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.
Alternativamente y preferiblemente, pueden prepararse derivados de 4-oxirano de bromometilcetonas que pueden obtenerse a partir de 4-hidroxicompuestos por otras rutas bien conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos de hidroxi en los 4-trifluorometanosulfonatos correspondientes por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones convencionales (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los butiloxi-vinil-éteres correspondientes puede conseguirse mediante una reacción de Heck con butil-vinil-éter en catálisis de paladio de acuerdo con el procedimiento de W. Cabri et al., J, Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481. (Como alternativa, los mismos compuestos intermedios pueden conseguirse por acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o los derivados de cloro análogos con (1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los alquiloxi-vinil-éteres se convierten después en las bromometilcetonas correspondientes por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.
Los derivados de 4-hidroxi pueden prepararse a partir de un compuesto aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, análoga al método descrito en N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, puede convertirse 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.
Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ["cloruro-DIP"] se sustituye por borohidruro sódico, la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica exaltada (típicamente ee de 95%).
El (R)-epóxido, cuando se trata con un derivado de piperazina, produce compuestos de etanolamina como diastereómeros individuales con estereoquímica (R) en la posición bencílica.
Como alternativa, el epóxido puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído por un método de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G. A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] o por epoxidación de un derivado de 4-vinilo. Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas pueden prepararse a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis para dar el ácido, seguido de descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina puede convertirse en el derivado de 4-cloro por calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el derivado de 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Una 4-amino-1,5-nafiridina puede obtenerse a partir del derivado de 4-cloro, 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi mediante reacción con n-propilamina en piridina.
Análogamente, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina pueden prepararse a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.
Las 1,5-naftiridinas pueden prepararse por otros métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo P.A. Lowe en "Comprehensive Heterociclic Chemistry" Volumen 2, pág. 581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
Las 4-hidroxi y 4-amino-cinolinas pueden prepararse siguiendo métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofeneona se diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión en derivados clorados y amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.
Las piperazinas sustituidas de fórmula (V) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por hidrogenación de las pirazinas correspondientes (por ejemplo, von E. Felder et al. Helv. Chim. Acta 33, 888-896 (1960)] o por reducción con diborano de una lactama adecuada [por ejemplo, H.L. Larkins et al. Tet. Lett. 27, 2721-2724 (1986)].
Las piperazinas quirales pueden prepararse a partir de ácido 2-(S)- y 2-(R)-piperazinacarboxílico quiral. El ácido piperazina-2-carboxílico racémico (disponible en el mercado) puede resolverse por cristalización de las sales de ácido (S)- y (R)-dicanfor-10-sulfónico [siguiendo el método general de K. Stingl et al. Tet. Asymmetry 8, 979-982 (1997)-descrito para la preparación de ácido 2-(S)-piperazinacarboxílico].
El ácido piperazina-2-carboxílico puede desprotegerse diferencialmente [siguiendo el procedimiento de C.F. Bigge et al. Tet. Lett. 30, 5193-5196 (1989)] haciéndose reaccionar primero con 2-(t-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo que selectivamente reacciona en N-4, y haciéndose reaccionar después con cloroformiato de bencilo que reacciona en N-1. Después, el ácido 2-carboxílico se metila (convenientemente con TMS-diazometano). Después, la hidrogenación (en Pd/C) elimina el grupo carbobenciloxi, que puede alquilarse o acilarse con el grupo R^{4} requerido tal como se ha descrito anteriormente para la conversión de R^{4'}=H en R^{4}. La reacción con ácido trifluoroacético (opcionalmente en diclorometano) elimina el grupo N-4-butoxicarboniloxi para producir la 4-H piperazina requerida.
Los ácidos piperazina-2-carboxílicos quirales pueden elaborarse para distintos derivados, por ejemplo, un procedimiento Arndt-Eistert (abarcando la redisposición mediada por sal de plata de una diazocetona) producirá los derivados de ácido 2-acético quirales (inicialmente vía el éster metílico). La reducción del éster intermedio con agentes reductores convencionales tales como hidruro de aluminio y litio producirá un derivado de hidroximetilo.
Los compuestos de fórmula (V) en la que n = 1 pueden prepararse a partir del compuesto en el que n = 0 por homologación, por ejemplo, partiendo de un compuesto de fórmula (V) en la que Y=CO_{2}H.
Los R^{4}-haluros, derivados de vinilo X^{4}-X^{3}-CH=CH_{2}, derivados de acilo X^{4}-X^{3}-X^{2}-X^{1-}COW y X^{4}-X^{3}-X^{2}-X^{1}-SO_{2}W o aldehídos X^{4}-X^{3}-X^{2}-X^{1}-CHO están disponibles en el mercado o se preparan de manera convencional. Los aldehídos pueden prepararse por reducción parcial del éster correspondiente (véase Reductions by the Alumino- and Borohydride in Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N.Y., 1.997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987) con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, o más preferiblemente, por reducción para dar el alcohol con hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico, seguido de oxidación para dar el aldehído con dióxido de manganeso (II). Los aldehídos también pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos por conversión en un anhídrido mixto, por ejemplo, por reacción con cloroformiato de isobutilo seguido de reducción con borohidruro sódico (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar los alcoholes bencílicos y después oxidación con un agente de oxidación convencional tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso (II). Puede prepararse un derivado de acilo por activación del éster correspondiente. Los R^{4}-haluros, tales como bromuros, pueden prepararse a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina. Cuando X^{2} es CO y X^{3} es NR^{13}, el R^{4}-haluro puede prepararse por acoplamiento de una amina X^{4}-NH_{2} y bromuro de bromopropionilo. Los derivados de vinilo X^{4}-X^{3-}CH=CH_{2} pueden prepararse a partir del derivado de dietilaminoetilo correspondiente por cuaternización con sulfato de dimetilo y calentamiento, dando como resultado la eliminación del grupo amino cargado. El derivado de dietilaminoetilo puede prepararse a partir de otro derivado de etilo, por ejemplo, el hidroxietilo por formación convencional de amina. Como alternativa, puede prepararse a partir del derivado de metilo por condensación con dietilamina y formaldehído.
Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} pueden realizarse en los intermedios de fórmulas (IV), (V) y (Vb) antes de su reacción para producir los compuestos de fórmula (I) de la misma manera descrita anteriormente para las conversiones después de su reacción.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y pueden usarse para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos. Los compuestos antibióticos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente para usar en medicina o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
La composición puede formularse para administración por cualquier vía, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse, por ejemplo, como ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis individual, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica convencional. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, preferiblemlente agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarse.
De forma ventajosa, en el vehículo pueden disolverse agentes, tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarse en el vial y el agua puede separarse al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y puede proporcionarse un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Adecuadamente la dosis es de 5 a 20 mg/kg al día.
No se han detectado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o puede emplearse una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de \boxempty-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.
Ejemplos Ejemplo 1 Sal dioxalato de (R)-1-(3,5-difluorofenilamino)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}pro-pan-2-ol
4
(a) Ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó por modificación del procedimiento descrito por W.E. Daering y J.D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586. Una mezcla de quinina (225 g, 0,70 mol), terc-butanol (1 litro) y agua (10 ml) se trató con terc-butóxido de potasio (170 g, 1,5 mol). La mezcla se agitó a 30ºC, mientras se burbujeaba aire durante 3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El éter dietílico y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el material de partida recuperado (aproximadamente 100 g). La fase acuosa se acidificó hasta un valor de pH de 5 con ácido clorhídrico 5 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y metanol y después se secó para producir ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo (64,6 g, 46%).
\deltaH (d-6 DMSO), 6,23-5,95 (1H, m), 5,34-5,06 (2H, m), 3,37-2,92 (5H, m), 2,70 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 1,94-1,52 (2H, m).
(b) (R)-2-(6-Metoxiquinolin-4-il)oxirano
Una solución de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y N,N'-dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml), se trató con una solución 2 M de trimetilsililodiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se alcalinizó con solución de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g). Un lote de la clorometilcetona (20 g) se redujo con (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas seguido de tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido (10,4 g) (84% ee por HPLC quiral).
La recristalización en éter-pentano dio las aguas madre (7,0 g) (90% de ee).
MS (electronebulización de iones +) m/z 202 (MH+).
Se definió que la estereoquímica absoluta era (R) por un estudio de RMN en los ésteres de Mosher derivados del producto obtenido por reacción con 1-terc-butilpiperazina.
(c) Éster terc-butílico del ácido 4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazina-1-carboxílico
Se disolvió (R)-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (4,30 g, 21,37 mmol) en acetonitrilo (30 ml). A la solución se le añadieron éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (7,17 g, 38,47 mmol) y perclorato de litio (2,27 g, 106,4 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío produjo un aceite incoloro que se sometió a purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (7,65 g, 92%).
MS (APCI+) m/z 388 (MH+).
(d) (R)-1-(6-Metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazina-1-carboxílico (3,50 g) en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con metanol y diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado que se utilizó sin purificación adicional.
MS (APCI+) m/z 288 (MH+).
(e) (R)-1-(6-Metoxiquinolin-4-il)-2-(4-(S)-1-oxiranilmetilpiperazin-1-il)etanol
Se disolvió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol (1,80 g, 2,50 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua (5 ml). Se añadió (R)-epiclorhidrina (280 mg, 3,01 mmol) y la solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol y diclorometano para proporcionar un aceite incoloro (240 mg, 11%).
MS (APCI+) m/z 344 (MH+).
(f) Compuesto del título
Se disolvió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-(4-(S)-1-oxiranilmetilpiperazin-1-il)etanol (117 mg, 0,341 mmol) en etanol (3 ml) y después se añadió 3,5-difluoroanilina (88 mg, 0,682 mmol). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 10 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol y diclorometano como eluyente. Esto produjo el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (19 mg, 12%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 8,65-8,23 (1H, d), 7,93-7,89 (1H, m), 7,67-7,87 (1H, d), 7,41-7,37 (2H, m), 6,21-6,14 (2H, m), 6,06-5,97 (1H, m), 5,62-5,46 (1H, dd), 3,93 (3H, s), 3,89-3,85, 3,22-3,00, 2,90-2,45 (15H, m).
MS (APCI+) m/z 473 (MH+).
Se añadió una solución del aceite (19 mg) en diclorometano (1 ml) a ácido oxálico (7 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 2 (R/S)-1-(3,5-Difluorofenilamino)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}propan-2-ol
5
El compuesto del título se preparó de la misma manera que (R)-1-(3,5-Difluorofenilamino)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]piperazin-1-il}propan-2-ol pero partiendo de epiclorhidrina.
MS (APCI+) m/z 473 (MH+).
Ejemplo 3 Sal dimesilato de 3-(3,5-difluorofenil)-5-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)etil]piperazin-1-ilmetil}oxazoli-din-2-ona
Se disolvió (R/S)-1-(3,5-difluorofenilamino)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]piperazin-1-il}
propan-2-ol (Ejemplo 2) en diclorometano (1 ml) y se añadió trietilamina (0,02 ml, 0,16 mmol) seguido de fosgeno (al 20% en tolueno) (0,04 ml, 0,08 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se retiraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice usando metanol y diclorometano como eluyente. Esto produjo el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo (6 mg, 15%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 8,79-8,77 (1H, m), 8,07-8,03 (1H, m), 7,65-7,63 (1H, m), 7,37-7,36 (2H, m), 7,18-7,16 (2H, m), 6,63-6,56 (1H, m), 5,48-5,44 (1H, m), 4,81 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,04-3,65, 2,95-2,50 (14H, m).
MS (APCI+) m/z 499 (MH+).
Se añadió una solución del aceite (6 mg) en diclorometano (1 ml) a una solución 0,1 M de ácido metanosulfónico en éter dietílico (0,24 ml) en más éter dietílico (10 ml) para generar la sal dimesilato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 4 Sal dioxalato de N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}etil)benzamida
6
(a) Éster bencílico del ácido (2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}etil)carbámico
Se suspendió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol (Ejemplo 1d) (2,60 g, 9,04 mmol) en benceno (20 ml) y N,N'-dimetilformamida (6 ml). Se añadió carbonato potásico (1,87 g, 13,57 mmol) seguido de éster bencílico del ácido (2-bromoetil)carbámico (3,50 g, 13,57 mmol). La suspensión resultante se calentó a 70ºC durante 10 horas en atmósfera de argón. La concentración al vacío se continuó por la extracción en acetato de etilo y después el secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío proporcionó un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. Esto produjo el producto deseado (1,01 g, 24%).
MS (APCI+) m/z 465 (MH+).
(b) (R)-2-[4-(2-Aminoetil)piperazin-1-il]-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
Se disolvió éster bencílico del ácido (2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)carbámico (1,00 g, 2,16 mmol) en metanol (10 ml), se trató con catalizador de Pd al 10%-C (20 mg) y después se hidrogenó en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de celite® lavando con metanol (20 ml) y el filtrado se concentró al vacío. Esto produjo el producto deseado (583 mg, 82%) que se usó sin purificación adicional.
MS (APCI+) m/z 331 (MH+).
(c) Compuesto del título
Se disolvió (R)-2-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol (55 mg, 0,166 mmol) en N,N'-dimetilformamida (0,5 ml). Después, se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (48 mg, 0,249 mmol), ácido benzoico (30 mg, 0,249 mmol) y trietilamina (0,07 ml, 0,498 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. Esto produjo la amida deseada (24 mg, 33%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,68-8,66 (1H, d), 7,97-7,41 (9H, m), 5,68-5,63 (1H, dd), 3,96 (3H, s), 3,61-3,56 (2H, m), 2,87-2,71 (12H, m).
MS (APCI+) m/z 436 (MH+).
Se añadió una solución del aceite (24 mg) en diclorometano (1 ml) a ácido oxálico (10 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 5 Sal dioxalato de 3,5-difluoro-N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)benzamida
7
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 4. Esto produjo el compuesto deseado (33 mg, 42%).
MS (APCI+) m/z 471 (MH+).
La sal dioxalato correspondiente se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 Sal dioxalato de (2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}etil)amida del ácido piridina-2-carboxílico
8
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 4. Esto produjo el compuesto deseado (11 mg, 15%).
MS (APCI+) m/z 436 (MH+).
La sal dioxalato correspondiente se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7 Sal dioxalato de (2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}etil)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 4. Esto produjo el compuesto deseado (13 mg, 18%).
MS (APCI+) m/z 441 (MH+).
La sal dioxalato correspondiente se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 Sal dioxalato de (2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}etil)amida del ácido furan-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 4. Esto produjo el compuesto deseado (24 mg, 34%).
MS (APCI+) m/z 425 (MH+).
La sal dioxalato correspondiente se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 9 Sal dioxalato de 3-ciano-N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 4. Esto produjo el compuesto deseado (25 mg, 33%).
MS (APCI+) m/z 460 (MH+).
La sal dioxalato correspondiente se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 10 Sal dioxalato de N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}etil)trifluorometilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
12
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 4. Esto produjo el compuesto deseado (25 mg, 30%).
MS (APCI+) m/z 503 (MH+).
La sal dioxalato correspondiente se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 11 Sal dioxalato de (E)-1-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}-4-fenilbut-3-en-1-ona
13
Se disolvió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol (Ejemplo 1d) (275 mg, 0,96 mol) en N,N'-dimetilformamida (2 ml). Después, se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (276 mg, 1,44 mmol), ácido estirilacético (233 mg, 1,44 mmol) y trietilamina (0,40 ml, 2,87 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice. Esto produjo la amida deseada (56 mg, 14%).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,79-8,77 (1H, d), 8,08-8,04 (1H, d), 7,65-7,63 (1H, d), 7,40-7,13 (7H, m), 6,56-6,26 (2H, m), 5,51-5,46 (1H, dd), 3,90 (3H, s), 3,90-3,30, 2,88-2,48 (12H, m).
MS (APCI+) m/z 432 (MH+).
Una solución del aceite (18,5 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (8 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 12 Dioxalato de (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-[4-(4-fenilbutil)piperazin-1-il]-etanol (a) 4-Fenil-butan-1-al 
\vskip1.000000\baselineskip
14
Se disolvió 4-fenil-butan-1-ol (1,50 g, 9,99 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió clorocromato de piridinio (3,45 g, 15,98 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos. El compuesto deseado se aisló en forma de un aceite amarillo.
MS (APCI+) m/z 147 (M+-1).
(b) Compuesto del título
Se disolvió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol (Ejemplo 1d) (410 mg, 1,42 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadieron metanol (0,5 ml) y 4-fenilbutan-1-al (253 mg, 1,71 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente sobre tamices moleculares de 4 \ring{A} durante 10 horas y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (454 mg, 2,14 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas más. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo (271 mg, 45%)
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 8,76-8,75 (1H, d), 8,05-8,01 (1H, d), 7,65-7,63 (1H, d), 7,39-7,16 (7H, m), 5,47-5,41(1H, dd), 3,91 (3H, s), 2,87-2,49 (14H, m), 1,71-1,48 (4H, m).
MS (APCI+) m/z 420 (MH+).
Una solución del aceite (41 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (18,5 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 13 Sal trioxalato de (S)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-[4-(4-fenilbutil)-piperazin-1-il]etilamina
15
(a) 4-{(S)-1-Azido-2-[4-(4-fenilbutil)piperazin-1-il]etil}-6-metoxiquinolina
Se suspendió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol (Ejemplo 1d) (148 mg, 0,352 mmol) en una mezcla de tolueno (3,5 ml) y diclorometano (0,5 ml). Se añadió difenil fosforil azida (0,23 ml, 1,06 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,16 ml, 1,06 mmol). La suspensión se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente, tiempo después del cual se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a purificación sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano y metanol. Esto produjo el producto deseado en forma de un aceite amarillo (37 mg, 24%).
MS (APCI+) m/z 445 (MH+).
(b) Compuesto del título
Se disolvió 4-{(S)-1-azido-2-[4-(4-fenilbutil)piperazin-1-il]etil}-6-metoxi-quinolina en etanol (2 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg). La suspensión se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 10 horas, el catalizador se retiró por filtración a través de celite® lavando con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (10 mg, 29%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,68-8,66 (1H, d), 7,96-7,93 (1H, d), 7,66-7,65 (1H, d), 7,46-7,05 (7H, m), 5,01-4,96 (1H, dd), 3,97 (3H, s), 2,79-2,34 (14H, m), 1,64-1,59 (4H, m).
MS (APCI+) m/z 419 (MH+).
Una solución del aceite (10 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (6,5 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal trioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 14 Sal dioxalato de N-(3,5-difluorofenil)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}propióni-
co (Ejemplo 1c) (800 mg, 1,93 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío. La sal TFA resultante (121 mg) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (1 ml). A la solución se le añadieron 3,5-difluoroanilina (40 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (60 mg, 0,31 mmol). Esto se siguió de la adición de trietilamina (0,09 ml, 0,62 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre alúmina neutra usando un gradiente de diclorometano/metanol. Esto produjo el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (16 mg, 16%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,49-8,47 (1H, d), 7,77-7,73 (1H, m), 7,51-7,49 (1H, d), 7,25-7,22 (3H, m), 7,10-7,01 (1H, m), 6,50-6,41 (1H, m), 5,49-5,46 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,20-2,40 (14H).
MS (APCI+) m/z 471 (MH+).
Una solución del aceite (16 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (6 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 15 Sal dioxalato de 1-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}-3-fenoxipropan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-piperazin-1-iletanol (Ejemplo 1d) (258 mg, 0,899 mmol) en acetonitrilo (4 ml). A la solución resultante se le añadieron oxirano de 2-fenoximetilo (150 mg, 0,989 mmol) y perclorato de litio (105 mg, 0,989 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 10 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol. Esto permitió el aislamiento del producto deseado (63 mg, 16%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,70-8,69 (1H, d), 7,98-7,93 (2H, m), 7,75-7,73 (1H, m), 7,45-6,94 (6H, m), 5,75-5,72 (1H, m), 4,65-4,60 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,50-2,75 (14H, m).
MS (APCI+) m/z 438 (MH+).
Una solución del aceite (43 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (18 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 16 Dimesilato de 3-(3-fluorofenil)-5-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-ilmetil}oxazolidin-2-ona
18
(a) (R/S)-5-Bromometil-3-(3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona
Se calentaron bromuro de litio (32 mg, 0,362 mmol) y tri-n-butilfosfina (111 mg, 0,507 mmol) en xileno (5 ml) a 140ºC durante 1 hora. Se añadieron (R/S)-2-bromometiloxirano (0,62 ml, 7,25 mmol) e isocianato de 3-fluorofenilo (0,993 g, 7,25 mmol) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 3 horas y después se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos. Esto produjo el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (1,75 g, 88%).
(b) Éster terc-butílico del ácido (R/S)-4-(2-oxo-3-feniloxazolidin-5-ilmetil)piperazina-1-carboxílico
Se disolvió (R/S)-5-bromometil-3-(3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona (0,894 g, 3,251 mmol) en N,N'-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron éster bencílico del ácido piperazina-1-carboxílico (0,715 g, 3,251 mmol) y diisopropiletilamina (0,68 ml, 3,90 mmol). La solución se agitó a 60ºC durante 4 horas y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente un gradiente de acetato de etilo/hexanos. Esto proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro, (0,938 g, 70%).
(c) (R/S)-3-Fenil-5-piperazin-1-ilmetiloxazolidin-2-ona
Se hidrogenó éster terc-butílico del ácido (R/S)-4-(2-oxo-3-feniloxazolidin-5-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (0,93 g, 2,25 mmol) en etanol (50 ml) que contenía catalizador de Pd al 10%-C (0,1 g). La reacción se llevó a la temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual el catalizador se retiró por filtración a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se usó sin purificación adicional.
(d) Compuesto del título
Se disolvió (R)-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (Ejemplo 1b) (140 mg, 0,699 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió (R/S)-3-fenil-5-piperazin-1-ilmetiloxazolidin-2-ona (195 mg, 0,699 mmol) seguido de perclorato de litio (74 mg, 0,699 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual los volátiles se retiraron y el residuo se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un eluyente de metanol/diclorometano. Esto proporcionó una mezcla de los compuestos diastereoméricos en forma de un aceite incoloro (47 mg, 14%).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 8,80-8,72 (1H, m), 8,06-8,02 (1H, m), 7,63-7,60 (1H, m), 7,45-7,17 (5H, m), 6,88-6,82 (1H, m), 5,61-5,56 y 5,48-5,46 (1H, m), 4,87-4,70 (1H, m), 3,96 y 3,95 (3H, s), 4,15-3,65 y 2,90-2,45 (14H, m).
MS (APCI+) m/z 481 (MH+).
A una solución del aceite (47 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (1,96 ml de una solución 0,1 M) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dimesilato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Ejemplo 17 Dioxalato de (S)-1-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-il}-3-fenilaminopropan-2-ol
19
(a) (R)-1-(6-Metoxiquinolin-4-il)-2-(4-(R)-1-oxiranilmetilpiperazin-1-il)etanol
Este compuesto se preparó de la misma manera que (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-(4-(S)-1-oxiranilmetilpiperazin-1-il)etanol (Ejemplo le) partiendo de (S)-epiclorhidrina.
(b) Compuesto del título
Se disolvió (R)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-(4-(R)-1-oxiranilmetilpiperazin-1-il)etanol (10 mg, 0,03 mmol) en etanol (0,5 ml) y se añadió anilina (20 mg, 0,22 mmol). La solución se agitó a 60ºC durante 12 horas, después de lo cual los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución con un gradiente de metanol/diclorometano produjo el producto deseado (12 mg, 94%).
MS (APCI+) m/z 436 (MH+).
Una solución del aceite (8 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (3,5 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal dioxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavando con éter dietílico y secando posteriormente al vacío.
Actividad biológica
Se determinó el MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diversos organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2.
Los Ejemplos 1-5, 7, 12 y 14-16 tienen un valor de MIC menor de 1 \mug/ml, y los Ejemplos 6, 8-11, 12 y 17 tienen un valor de MIC menor de 8 \mug/ml contra una o más de la serie anterior de bacterias gram positivas y gram negativas.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo:
20
en la que:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar ciano, hidroximetilo o carboxi;
R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}),
con la condición de que cuando ninguno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, entonces R^{1} no sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o
R^{3} está en la posición 2 ó 3 y es:
carboxi; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos indicados anteriormente para R^{3} y/o de 0 a 2 grupos R^{12} seleccionados independientemente entre
halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo
(C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}); amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo (C_{1-6}) donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar opcionalmente juntos una unión de éster cíclico o de amida, respectivamente;
\newpage
R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}); y
R^{4} es un grupo -V-X^{1}-X^{2}-X^{3}-X^{4} en el que:
V es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{1} es CR^{14}R^{15};
X^{2} es NR^{13}, O, SO_{2} o CR^{14}R^{15};
X^{3} es NR^{13}, O o CR^{14}R^{15}; donde:
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente entre hidrógeno; alcoxi (C_{1-4}); alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; ciano; alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), con la condición de que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen entre hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o
R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un grupo R^{14} en X^{1}, X^{2} y X^{3} junto con los átomos a los que están unidos y, si es apropiado, el grupo intermedio X^{2} forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros y los grupos R^{13}, R^{14} y R^{15} restantes son como se han definido anteriormente; o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un grupo R^{14} sobre átomos adyacentes juntos representan un enlace y los grupos R^{13}, R^{14} y R ^{15} restantes son como se han definido anteriormente;
X^{4} es fenilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, aromático, monocíclico, unido a C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S y N y opcionalmente C-sustituido con hasta tres grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); alquilcarboniloxi (C_{1-4}); alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}); y
opcionalmente N-sustituido con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
con la condición de que cuando X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido, -V-X^{1}-X^{2}-X^{3}- no sea -(CH_{2})_{3}O-, -CH_{2}-(alquenilo C_{3})- o -(CH_{2})_{3}CO-;
n es 0 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, con la condición de que R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido y R^{6} y R^{8} no representen un enlace:
o n es 1 y AB es NR^{11}CO, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, NR^{11}SO_{2}, CONR^{11}, CR^{6}R^{7-}CR^{8}R^{9}, O-CR^{8}R^{9} o NR^{11}-CR^{8}R^{9};
y donde:
cada uno de R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre H; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo (C_{1-6}) donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})
o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se ha definido anteriormente;
y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} es CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} es CH.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} es hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo o 2-oxo-oxazolidin-5-il (alquilo C_{1-4}).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que n es 0 y A es CHOH y B es CH_{2} o A es NH y B es CO.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que V es CH_{2} y -X^{1}-X^{2-}X^{3}- es -(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH-, -CH(OH) -CH_{2}-NH-, -CH_{2}NHCO- o -CH_{2}CONH-.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que X^{4} es 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o 1,3-tiazol-2-ilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
(R)-1-(3,5-Difluorofenilamino)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}propan-2-ol
(R/S)-1-(3,5-Difluorofenilamino)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}propan-2-ol
3-(3,5-Difluorofenil)-5-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperazin-1-ilmetil}oxazolidin-2-ona
N-(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)-benzamida
3,5-Difluoro-N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)benzamida
(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)amida del ácido piridina-2-carboxílico
(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)amida del ácido furan-2-carboxílico
3-Ciano-N-(2-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)benzamida
N-(2-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}etil)trifluorometilbenzamida
(E)-1-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}-4-fenilbut-3-en-1-ona
(R)-1-(6-Metoxiquinolin-4-il)-2-[4-(4-fenilbutil)piperazin-1-il]etanol
(S)-1-(6-Metoxiquinolin-4-il)-2-[4-(4-fenilbutil)piperazin-1-il]etilamina
N-(3,5-Difluorofenil)-3-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}propionamida
1-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}-3-fenoxipropan-2-ol
3-(3-Fluorofenil)-5-{4-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-ilmetil}oxazolidin-2-ona y
(S)-1-{4-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperazin-1-il}-3-fenilaminopropan-2-ol.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
21
donde n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son tal como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:
(i)
X es A'-COW, Y es H y n es 0;
(ii)
X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
(iii)
X es oxirano, Y es H y n es 0;
(iv)
X es N=C=O e Y es H y n es 0;
(v)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
(vi)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};
(vii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n = 1;
(viii)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;
(ix)
Y es COW y X es NHR^{11'} o NR^{11'}COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
(x)
X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
(xi)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
(xii)
X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiv)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
(xv)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
donde W es un grupo saliente, por ejemplo halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:
22
donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se ha definido en la fórmula (I);
y después opcionalmente o cuando sea necesario convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2} Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, sal de amonio cuaternario, solvato y/o N-óxido del mismo.
ES01271361T 2000-12-20 2001-12-19 Quinolinas y sus derivados nitrogenados sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperazina y sus uso como agentes antibacterianos. Expired - Lifetime ES2276744T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0031086.2A GB0031086D0 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Medicaments
GB0031086 2000-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2276744T3 true ES2276744T3 (es) 2007-07-01

Family

ID=9905479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01271361T Expired - Lifetime ES2276744T3 (es) 2000-12-20 2001-12-19 Quinolinas y sus derivados nitrogenados sustituidos en posicion 4 con un resto que contiene piperazina y sus uso como agentes antibacterianos.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20040077656A1 (es)
EP (1) EP1343765B1 (es)
JP (1) JP2004518660A (es)
AT (1) ATE346046T1 (es)
AU (1) AU2002216214A1 (es)
DE (1) DE60124761T2 (es)
ES (1) ES2276744T3 (es)
GB (1) GB0031086D0 (es)
WO (1) WO2002050040A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6803369B1 (en) 2000-07-25 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
CN1452619A (zh) 2000-07-26 2003-10-29 史密斯克莱·比奇曼公司 具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉和它们的氮杂等排的类似物
EP1719770A3 (en) * 2000-09-21 2008-03-05 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112836D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP4445753B2 (ja) 2002-01-29 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン誘導体
US7109213B2 (en) * 2002-01-29 2006-09-19 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
JP4602903B2 (ja) * 2002-10-10 2010-12-22 モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー 抗菌活性を有する新規化合物
ES2350977T3 (es) 2002-11-05 2011-01-28 Glaxo Group Limited Agentes antibacterianos.
AU2003303956A1 (en) 2002-11-05 2004-11-23 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
DE60324179D1 (de) 2002-12-04 2008-11-27 Glaxo Group Ltd Chinoline und stickstoffhaltige derivatedavon und deren verwendung als antibakterielle mittel
JP2008528604A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
WO2006081182A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1845995A4 (en) 2005-01-25 2010-03-03 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
JP2008528586A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
JP2008528598A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
AU2006230364B2 (en) 2005-03-31 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
JP2009524643A (ja) 2006-01-26 2009-07-02 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド テトラヒドロピラン抗生物質
AU2007217474A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2644850A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US7709496B2 (en) 2006-04-06 2010-05-04 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001002A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
JP5323088B2 (ja) 2007-12-18 2013-10-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５−アミノシクリルメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体
CA2713187C (en) 2008-02-22 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives
JP5490809B2 (ja) * 2008-10-10 2014-05-14 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オキサゾリジニル抗生物質
TW201309689A (zh) 2011-02-07 2013-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 含胺基之吡咯啶酮衍生物
AR089929A1 (es) 2012-02-10 2014-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para manufacturar un derivado de naftiridina
WO2014024056A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties
US11884647B2 (en) 2019-10-18 2024-01-30 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for targeting pathogenic blood vessels
US12590298B2 (en) 2019-10-18 2026-03-31 The Regents Of The University Of California Ex vivo tumor angiogenesis model

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86513E (fr) * 1963-03-25 1966-02-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la quinoléine et leur préparation
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
EP0541486A1 (de) * 1991-11-07 1993-05-12 Ciba-Geigy Ag Polycyclische Konjugate
JP3474941B2 (ja) * 1994-09-19 2003-12-08 ポーラ化成工業株式会社 薬剤耐性克服剤
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
AU2717899A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GB9822450D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822440D0 (en) * 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP2002535323A (ja) * 1999-01-20 2002-10-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としてのピペリジニルキノリン
GB9914486D0 (en) * 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2798656B1 (fr) * 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6403610B1 (en) * 1999-09-17 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
US6803369B1 (en) * 2000-07-25 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
CN1452619A (zh) * 2000-07-26 2003-10-29 史密斯克莱·比奇曼公司 具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉和它们的氮杂等排的类似物
EP1719770A3 (en) * 2000-09-21 2008-03-05 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
US6603005B2 (en) * 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6602884B2 (en) * 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
GB0112836D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US20030203917A1 (en) * 2001-07-25 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation And Smithkline Beecham P.L.C. Compounds and methods for the treatment of neoplastic disease
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE60124761T2 (de) 2007-09-13
DE60124761D1 (de) 2007-01-04
AU2002216214A1 (en) 2002-07-01
GB0031086D0 (en) 2001-01-31
EP1343765B1 (en) 2006-11-22
US20040077656A1 (en) 2004-04-22
EP1343765A1 (en) 2003-09-17
WO2002050040A1 (en) 2002-06-27
ATE346046T1 (de) 2006-12-15
JP2004518660A (ja) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1343765B1 (en) Quinolines and nitrogenated derivatives thereof substituted in 4-position by a piperazine-containing moiety and their use as antibacterial agents
ES2218175T3 (es) Derivados de quinolina como antibacterianos.
ES2260309T3 (es) Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.
ES2246244T3 (es) Derivados de aminopiperidinas como antibacterianos.
ES2269301T3 (es) Derivados de piperazina para tratamiento de infecciones bacterianas.
ES2209955T3 (es) Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos.
ES2278778T3 (es) Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana.
JP4508650B2 (ja) アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
JP4445753B2 (ja) アミノピペリジン誘導体
EP1127057B1 (en) Naphthyridine compounds and thier azaisosteric analogues as antibacterials
JP2002535323A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピペリジニルキノリン
AU2021410119A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof