ES2260309T3 - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.

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ES2260309T3 ES01985253T ES01985253T ES2260309T3 ES 2260309 T3 ES2260309 T3 ES 2260309T3 ES 01985253 T ES01985253 T ES 01985253T ES 01985253 T ES01985253 T ES 01985253T ES 2260309 T3 ES2260309 T3 ES 2260309T3
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David T. GlaxoSmithKline DAVIES
Roger E. GlaxoSmithKline MARKWELL
Neil D. GlaxoSmithKline PEARSON
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mism, en la que: uno de: Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR1a y el resto son CH; R1 y R1a son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido por: alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C1-6) o [alquil (C1-6)]sulfonilo, CONH2, hidroxi, [alquil (C1-6)]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C1-6)]sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); [alquil (C1- 6)]tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C1-6)]sulfonilo; [alquil (C1-6)]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo: amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N- sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C1-6) o [alquil (C1-6)]sulfonilo; o cuando Z5 es CR1a, R1a puede ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi; siempre que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean CR1a o CH, entonces R1 no sea hidrógeno, o en el caso de que uno de R3 y R6, R7, R8 o R9 contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, puedan formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.

Description

Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y a su uso como antibacterianos.
En las Patentes Internacionales WO 99/37635, WO 00/21948, WO 00/21952, WO 00/43383, WO 0078748, WO 01/07432, WO 01/07433 se describen derivados de piperidina y piperazina con actividad antibacteriana.
En las Patentes Internacionales WO 9802434, WO 9802438, WO 9703069 y WO 9639145 se describen ciertos compuestos heteroaromáticos bicíclicos con actividad inhibidora de la proteína tirosina cinasa, inhibidora de la proliferación celular e inhibidora del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 2.
Ahora hemos encontrado un nuevo grupo de aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.
Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que:
uno de: Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno o dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son independientemente CR^{1a} y el resto son CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por: alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C_{1-6}) o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil (C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquil (C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo: amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C_{1-6}) o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo;
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi;
siempre que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sean CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos: alquilo (C_{1-4}); carboxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alquil (C_{1-4})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; oxo; [alquil C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})] carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados de:
halógeno; [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbo- nilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se describió anteriormente; además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y sustituyente que contiene carboxi éstos pueden formar juntos una unión de éster cíclico o amida, respectivamente;
R^{4} es un grupo -X^{1}-X^{2}-X^{3}-X^{4} en que:
X^{1} es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{2} es CR^{14}R^{15};
X^{3} es NR^{13}, O, S, SO_{2} o CR^{14}R^{15}; en el que:
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: hidrógeno; halo; alcoxi (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; carboxi; nitro; alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-4})]
carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), siempre que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido o
R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió anteriormente;
dos grupos R^{14} y dos grupos R^{15} en átomos adyacentes representan juntos uniones de manera que X^{2} y X^{3} estén unidos por triple enlace;
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un R^{14} en X^{2} y X^{3} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros y los grupos restantes R^{15a} son como se definió anteriormente;
X^{4} es fenilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, aromático, monocíclico, unido a C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de: O, S y N y opcionalmente C-sustituido por hasta tres grupos seleccionados de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [allcenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, arilo alquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y
opcionalmente N sustituido por trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por: hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
n es 0 ó 1;
A es NR^{11}, O o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y en el que:
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando n=1, R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;
o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} representan juntos oxo;
siempre que:
cuando A sea NR^{11}, B no sea NR^{11} u O;
cuando A sea CO, B no sea CO, O o SO_{2};
cuando n sea 0 y A sea NR^{11}, CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;
cuando A sea CR^{6}R^{7} y B sea SO_{2}, n sea 0;
cuando n sea 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido;
cuando A sea O, B no sea NR^{11}, O, SO_{2} o CO y n=1 y
cuando A-B sea CR^{7}=CR^{9}, n sea 1
R^{10} se selecciona de: alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; [alquenil(C_{2-6})]sulfonilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})
o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, puedan formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.
Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en particular en el ser humano, método que comprende la administración a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, R^{4} no es fenilpropilo o fenilpropenilo en que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por hasta cinco grupos R^{a} en el que R^{a} es: halógeno, mercapto, alquilo (C_{1-4}), fenilo, alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), mercaptoalquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, [alquil (C_{1-4})]carboniloxi, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, formilo o [alquil (C_{1-4})]carbonilo. En un aspecto adicional R^{4} no es fenilpropilo o fenilpropenilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, cuando X^{1} es CH_{2}, X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por hasta cinco grupos R^{a} y X^{2} y X^{3} son cada uno CR^{14}R^{15} uno de R^{14} y R^{15} no pueden ser hidroxi cuando el resto es hidrógeno. En un aspecto adicional cuando X^{1} es CH_{2}, X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido y X^{2} y X^{3} son cada uno CR^{14}R^{15} uno de R^{14} y R^{15} no puede ser hidroxi cuando el resto son hidrógeno.
En otro aspecto, cuando X^{1} es CH_{2}, X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por hasta cinco grupos R^{a}, -X^{1}-X^{2}-X^{3}- no es -(CH_{3})_{2}O- o -(CH_{3})_{2}CO-. En un aspecto adicional cuando _{X}1 es CH_{2}, X^{4} es fenilo opcionalmente sustituido, -X^{1}-X^{2}-X^{3}- no es -(CH_{3})_{2}O- o -(CH_{3})_{2}CO-.
En otro aspecto, R^{4} no es un grupo heteroarilalquilo (C_{1-3}) o heteroaroilalquilo (C_{1-2}) en que el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido por hasta tres grupos R^{b} seleccionados de: amino, halógeno, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), hidroxi, carboxi, sales de carboxi, ésteres carboxílicos tales como grupos: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo(C_{1-4}), arilo y oxo, opcionalmente sustituidos. En un aspecto adicional, R^{4} no es un grupo heteroarilalquilo (C_{1-3}) o heteroaroilalquilo (C_{1-2}) opcionalmente sustituido.
En un aspecto adicional:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;
X^{3} es distinto de S;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-4}); [allcil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbo-
nilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) o R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y uno R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió anteriormente;
En otro aspecto adicional:
uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;
R^{1} y R^{1a} son distintos de trifluorometoxi;
X^{1} es CH_{2};
X^{3} es distinto de S;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbo-
nilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) o R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y sustituido opcionalmente además por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió anteriormente;
A es NR^{11} o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y en el que: cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;
o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} representan juntos oxo;
siempre que:
cuando A sea NR^{11}, B no sea NR^{11}, O o SO_{2};
cuando A sea CO, B no sea CO, O o SO_{2};
cuando n sea 0 y A sea NR^{11}, CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;
cuando A sea CR^{6}R^{7} y B sea SO_{2}, n sea 0;
cuando n sea 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8} y R^{9} sean ambos hidrógeno y
cuando A-B sea CR^{7}=CR^{9}, n sea 1;
y cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino no formen juntos una unión de éster cíclico o de amida.
Preferiblemente Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.
Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido por amino, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido o alcoxi (C_{1-6}) sustituido por piperidilo. Los ejemplos convenientes de alcoxi R^{1} y R^{1a} incluyen: metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, iso-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente R^{1} y R^{1a} son independientemente: metoxi, aminoalquil (C_{3-5})oxi, guanidinoalquil(C_{3-5})oxi, piperidilallcil(C_{3-5})oxi, nitro o fluoro; R^{1} es más preferiblemente: metoxi, aminoalquil(C_{3-5})oxi o guanidinoalquil(C_{3-5})oxi. R^{1a} es más preferiblemente H o F. Lo más preferiblemente R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente: hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente n es 0.
R^{2} es preferiblemente: hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino o [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo opcionalmente sustituido o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo o carboxi. Grupos más preferidos para R^{2} son: hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo, lo más preferiblemente hidrógeno.
Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen: hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Son grupos R^{3} más preferidos: hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ej., CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{Z}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo, por ej., CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il(alquilo C_{1-4}). Lo más preferiblemente R^{3} es hidrógeno.
R^{3} está preferiblemente en la posición 3 ó 4.
Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos una unión de éster cíclico o de amida, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros.
Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.
Preferiblemente A es: NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).
Preferiblemente B es CH_{2} o CO.
Preferiblemente A-B es: CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o NR^{11}-CO.
Se prefieren en particular los compuestos donde n=0, A es NH y B es CO o A es CHOH y B es CH_{2}, cuando más preferiblemente A es el isómero R de CHOH.
Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) por ej., metilo, más preferiblemente hidrógeno.
R^{13}, R^{14} y R^{15} son preferiblemente H o alquilo (C_{1-4}) tal como metilo, más preferiblemente hidrógeno.
X^{1} es preferiblemente CH_{2}.
X^{2} es preferiblemente CH_{2} o junto con X^{3} forma un grupo CH=CH.
X^{3} es preferiblemente CH_{2}, O o NH o junto con X^{2} forma un grupo CH=CH.
Los grupos ligadores preferidos -X^{1}-X^{2}-X^{3}- incluyen: -(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH- o -CH_{2}CONH-.
Los grupos heterocíclicos aromáticos, monocíclicos, para X^{4} incluyen: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo e imidazolilo, 2H-piridazona, 1H-pirid-2-ona. Los grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluyen: pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo y fur-2-ilo. Los sustituyentes preferidos sobre X^{4} heterocíclico incluyen halo especialmente: fluoro, trifluorometilo y nitro.
Los sustituyentes preferidos sobre X^{4} fenilo incluyen: halo, especialmente: fluoro, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxicarbonilo y metilcarbonilamino.
Preferiblemente X^{4} es: 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o tiazol-2-ilo.
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. La terminología "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.
Halo o halógeno incluye: flúor, cloro, bromo y yodo.
Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
A menos que se defina de otro modo, la terminología "heterocíclico" como se usa en la presente memoria incluye anillos solos y fusionados, aromáticos y no aromáticos, opcionalmente sustituidos, que contienen convenientemente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de: oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos por, por ejemplo, hasta tres grupos seleccionados de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos.
Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo se pueden dar en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.
En el caso de que un grupo amino forme parte de un anillo heterocíclico no aromático solo o condensado como se definió anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen: H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por: hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y sustituido opcionalmente además por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "arilo", incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquilo (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenilo (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi (C_{1-4}).
La terminología "acilo" incluye grupo formilo y [alquil (C_{1-6})]carbonilo. Los compuestos de fórmula (I) preferidos incluyen:
2-{1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-etil]piperidin-4-ilamino}-N-fenilacetamida;
4-{trans-1-[3,5-Difluorofenil]-3-propenil}amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]piperidin-1-il}etanol;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-[4-((E)-3-piridin-2-ilalilamino)piperidin-1-il]etanol;
4-[2-(3,5-Difluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
4-[2-(3-Fluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina y
4-[trans-1-(2-tiazolil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)]etilpiperidina
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como los disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, por ejemplo, con una pureza de al menos 60%, más convenientemente una pureza de al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente una pureza de al menos 98% (los porcentajes se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras que se usan en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más convenientemente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos particulares conforme a la invención incluyen aquéllos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de forma básica libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ej., ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico o ácidos orgánicos, por ej., ácido acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-tolueno-sulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o ácidos tartáricos. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. Los compuestos de fórmula (I) con un grupo carboxi libre también se puede preparar como un éster hidrolizable in vivo. La invención se extiende a todos dichos derivados.
Los ejemplos de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables, convenientes, incluyen los que forman ésteres que se descompongan fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos convenientes de este tipo incluyen los de las fórmulas en parte (i), (ii), (iii), (iv) y (v):
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en las que R^{a} es: hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}), cicloalquil (C_{3-7})oxi, [alquil (C_{1-6})]cicloalquilo (C_{3-7}), 1-aminoalquilo (C_{1-6}) o 1-[alquil (C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6}) o R^{a} y R^{b} forman juntos un grupo de 1,2-fenileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo metilo o etilo y R^{d} y R^{e} representan independientemente alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo (C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de: halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por: halógeno, alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, arilo o heteroarilo o R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno (C_{1-6}); R^{j} representa: hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo y R^{k} representa: alquilo (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}), [alcoxi (C_{1-6})]alcoxi (C_{1-6}) o arilo.
Los ejemplos de grupos éster hidrolizables in vivo convenientes incluyen, por ejemplo, grupos aciloxialquilo (C_{1-6}) tales como: acetoximetilo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo, \alpha-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo y (1-aminoetil)-carboniloximetilo; grupos [alcoxi (C_{1-6})]carboniloxialquilo (C_{1-6}), tales como: etoxicarboniloximetilo, \alpha-etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; di[alquil (C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6}) especialmente grupos di[alquil (C_{1-4})]aminoalquilo (C_{1-4}) tales como: dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-([alcoxi (C_{1-6})]carbonil)-2-alquenilo (C_{2-6}) tales como: 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.
Un grupo formador de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable, conveniente, adicional, es el de la fórmula:
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en la que R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo.
R es preferiblemente hidrógeno.
También se pueden preparar compuestos de fórmula (I) como los correspondientes N-óxidos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ej., diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ej., mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo la invención incluye compuestos en que un grupo A-B CH(OM-CH_{2} está en cualquier configuración isómera, se prefiere el isómero R. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver unas de otras por métodos convencionales o se puede obtener cualquier isómero dado por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
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En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
6
en el que n es como se definió en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos;
Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:
(i)
X es A'-COW, Y es H y n es 0;
(ii)
X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
(iii)
X es oxirano, Y es H y n es 0;
(iv)
X es N=C=O e Y es H y n es 0;
(v)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
(vi)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};
(vii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n = 1;
(viii)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;
(ix)
Y es COW y X es NHR^{11'} o NR^{11'}COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
(x)
X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
(xi)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
(xii)
X es CR^{6}R^{7}W e Y es NHR^{11'} u OH y n = 1 o
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiv)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
(xv)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
(xvi)
X es NR^{11'}COCH_{2}W e Y es H y n = 0;
en que W es un grupo saliente, por ej. halo o imidazolilo; R^{x} y R^{Y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y oxirano es:
7
en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se definió en la fórmula (I);
y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir
A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos
Una variante (i) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es A'-CO.
Una variante (ii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (iii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}(OH)-C_{R}8_{R}9.
Una variante (iv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es NH-CO.
Una variante (v) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.
Una variante (vi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{8}OH.
Una variante (vii) y (viii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{7}=CR^{9}.
Una variante (ix) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.
Una variante (x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11}-CHR^{8}.
Una variante (xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.
Una variante (xii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}R^{7}-NR^{11'} o CR^{6}R^{7}-O.
Una variante (xiii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.
Una variante (xiv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es O-CH_{2}.
Una variante (xv) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.
Una variante (xvi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es NR^{11}'-CO y n=1.
En las variantes (i) y (ix) del procedimiento la reacción es una reacción de formación de amida o urea clásica que implica por ej.:
1.
Activación de un ácido carboxílico (por ej., a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilo-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1.979), págs. 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1.970), pág. 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amida en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o
2.
Los métodos específicos de:
a.
conversión in situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1.987, 35, 2.698)
b.
conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villenouve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1.997, 38, 6.489).
A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.
La variante (ii) del procedimiento es una reacción de adición clásica usando métodos bien conocidos para los expertos en la materia. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar por ej., acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ej., trietilamina.
En la variante (iii) del procedimiento el acoplamiento se pueden efectuar en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5.939-5.942, 1.991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos una temperatura elevada tal como 40 - 70ºC puede ser beneficiosa. Alternativamente, la piperidina se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butil-litio y hacer reaccionar la sal resultante con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral permitirá diasteréomeros únicos. Alternativamente, se pueden separar mezclas de diasteréomeros por HPLC preparativa o por resolución convencional por cristalización de sales formadas a partir de ácidos quirales.
La variante (iv) del procedimiento es una reacción de formación de urea clásica a partir de la reacción de un isocianato con una amina y se lleva a cabo por métodos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1.985), pág. 802-3). El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilforamida.
En la variante (v) del procedimiento el procedimiento es en dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro de sodio o alcóxido, sodarnida, alquil-litio o litio dialquilamida, preferiblemente en un disolvente aprótico por ej., éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la Patente Alemana DE330945, la Patente Europea EP31753, la Patente Europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2.688-2.692 (1.946). Se describe metodología de Claisen similar en Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1.962), 10, 15.
En la variante (vi) del procedimiento la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente hidruro organometálico o de metal por ej., NaH, litio diisopropilamida o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a -78 a 25ºC (procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1.978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).
En las variantes (vii) y (viii) del procedimiento si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio por ej., BuLi, un alcóxido de metal por ej., NaOEt, sodamida o litio dialquilamida por ej., diisopropilamida. En la Patente de EE.UU nº 3989691 y M. Gates et. al. (1.970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1.972) JACS 94, 6.218, se describe un método análogo.
En la variante (x) del procedimiento donde X o Y es CHO la reacción es una alquilación reductora clásica usando, por ej., borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1.995), pág. 4.649).
Las variantes (xi) y (xii) del procedimiento son reacciones de alquilación clásicas bien conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo cuando se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1.985), pág. 364-366 y pág. 342-343). El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetil-
formamida.
En la variante (xiii) del procedimiento la reacción es una reacción de formación de sulfonamida clásica bien conocida para los expertos en la materia. Esto puede ser por ej., la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.
En la variante (xiv) del procedimiento donde X es W tal como: halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como: NaH, litio diisopropilamida o sodio. Donde X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones Mitsunobu (Fletcher et.al. J Chem Soc. (1.995), 623). Alternativamente los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente por activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1.963, 95, 2.997 o Angewante Chemie 1.963 75, 377).
En la variante (xv) del procedimiento la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describió por Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67,1.245, 1.945. Los compuestos intermedios X=NR^{11'}SO_{2}W o Y=SO_{2}W se pueden formar de la amina requerida por ej., por reacción con SO_{2}Cl_{2} análogamente al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1.245, 1.945.
En la variante (xvi) del procedimiento la reacción es una alquilación, ejemplos de lo cual se describen en J. Med. chem. (1.979) 22(10) 1.171-6. El compuesto de fórmula (IV) se puede preparar a partir del correspondiente compuesto donde X es NHR^{11'} por acilación con un derivado apropiado del ácido WCH_{2}COOH tal como el cloruro de ácido.
La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH se puede llevar a cabo fácilmente usando agentes reductores bien conocidos para los expertos en la materia, por ej., borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la Patente Europea EP53964, la Patente de EE.UU. 384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1.978, 100, 576.
El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol, a por ej., 130-160ºC, en presencia de hidróxido de potasio.
La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico produce un grupo donde R^{8} es OH y R^{9} es alquilo.
Un grupo hidroxi en A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo por oxidantes bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.
Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} se puede deshidratar para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.
Los métodos para conversión de CR^{7}=CR^{9} por la reducción a CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo usando hidrogenación sobre paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos para los expertos en la materia por ejemplo por epoxidación y posterior reducción por hidruros de metal, hidratación, hidroboración u oximercuriación.
Un grupo amidocarbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.
Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento por ej., en condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base y el grupo azido a su vez se puede reducir a amino por hidrogenación.
Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en NR^{2} R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Se puede desplazar halógeno por una amina HNR^{2'}R^{4'} por una alquilación convencional.
Cuando Q^{1} Q^{2} forman juntos un grupo oxo protegido éste puede ser un acetal tal como etilenodioxi que se puede eliminar posteriormente por tratamiento ácido para dar un compuesto de fórmula (VI):
8
en la que las variables son como se describió para la fórmula (I)
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) son nuevos y como tales forman parte de la invención.
La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina HNR^{2'}R^{4'} por alquilación reductora convencional como se describió anteriormente para la variante (x) del procedimiento.
Los ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5}' convertibles en Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} incluyen CR^{1a'} donde R^{1a'} es un grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.
R^{1a'}, R^{1'} y R^{2'} son preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente: hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo N-protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.
Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales, convenientes, que se pueden eliminar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos N-protectores se eliminan por métodos convencionales.
Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible en el R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. J. Amer. Chem. Soc., 1.973, 7.829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo conveniente que soporta un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o grupo convertible en los mismos, produce, después de conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido por amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido.
R^{3} alquenilo es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo conveniente tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.
R^{3} 1,2-dihidroxialquilo se puede preparar de R^{3'} alquenilo usando tetraóxido de osmio u otros reactivos bien conocidos para los expertos en la materia (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1.985, pág. 732-737 y refs. citadas en la misma) o epoxidación seguida por hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J. John Wiley and Sons, 1.985, pág. 332,333 y refs. citadas en la misma).
La cadena del R^{3} vinilo se puede extender mediante homologación clásica, p.ej. por conversión en hidroxietilo seguida de oxidación al aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.
La apertura de un grupo R^{3'} que contenga epóxido con anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.
La apertura de un grupo R^{3'} que contenga epóxido con anión azida produce un derivado de azida que se puede reducir a la amina. La conversión de la amina a un carbamato va seguido del cierre del anillo con base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.
Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo sustituido se pueden preparar a partir del correspondiente aldehído por la reacción convencional con un equivalente de anión glicina, seguido por la ciclación del aminoalcohol resultante (M. Grauert et al, Ann. Chem., 1.985, 1.817; Rozenberg et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1.994, 33(1), 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que se puede convertir en otros grupos R^{10} por procedimientos clásicos.
Se pueden preparar grupos carboxi dentro de R^{3} por oxidación de Jones' de los correspondientes alcoholes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1.946, 39). Otros agentes oxidantes se pueden usar para esta transformación tal como peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1.987, 30(6), 1.094), cromo trióxidopiridina (G. Just et al, Synth. Commun., 1.979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1.985, 50(19), 3.535) y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1.988, 29(3), 277).
El grupo carboxi puede estar formado alternativamente por un procedimiento en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol al correspondiente aldehído usando por ejemplo sulfóxido de dimetilo activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1.983, 105, 3.661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1.985, 24(2), 77) u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 1.987, 1.625). El aldehído se puede oxidar después por separado al correspondiente ácido usando agentes oxidantes tales como: óxido de plata (II) (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1,1.983, 1.929), permanganato de potasio (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1.987, 70 (7), 1.937), peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1.988, 61(6), 2.025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1.988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1.982, 104, 2.198).
Un grupo R^{3} CO_{2}H también se puede preparar a partir de la escisión oxidativa del correspondiente diol, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio con un sistema disolvente de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1.988, 29(22), 2.701).
Otras rutas a la síntesis de grupos carboxi dentro de R^{3} son bien conocidas para los expertos en la materia.
Se pueden preparar grupos R^{3} que contengan un grupo ciano o carboxi por conversión de un alcohol en un grupo saliente conveniente tal como el correspondiente tosilato por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1.970, 13, 389) o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1.990, 20, 1.473). La segunda fase es el desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1.979, 44(25), 4.603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1.988, 53(16), 3.658. Finalmente la hidrólisis ácida del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1.985, 23 (10), 2.669). La hidrólisis también se puede llevar a cabo con base por ej., hidróxido de potasio (H. Rapoport, J. Org. Chem.,1.958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1.993, 4 (6), 1.085).
Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden obtener por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.
Se preparan convenientemente tetrazoles por reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ej., F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.996, 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1.993, 36, 2.182) o por reacción de azidotri-n-butil estaño con el grupo ciano seguida por hidrólisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1.994, 59, 7.682 y J. Med. Chem, 1.996, 39(11), 2.219).
El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ej., R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.993, 3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1.992, 35(25), 4.720) se puede preparar por la siguiente secuencia: (1) un compuesto donde R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromación de este compuesto intermedio para dar el correspondiente derivado de bromoetino (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en dos etapas véase D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1.994, 35(21), 3.529); (3) acoplamiento catalizado de paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1.990, 55, 5.359); (4) reducción del resto etino a -CH_{2}CH_{2}- en condiciones estándar de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbono (véase Howard et al, Tetrahedron, 1.980, 36, 171) y finalmente (4) hidrólisis ácida del etoxiéster de metilo para generar el correspondiente grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.993, 3(4), 757).
El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo se puede preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como 1,1'-carbonilodiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1.996, 39(11), 2.232).
Las alquil- y alquenilsulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenilsulfonamida por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos clásicos tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1.996, 39(11), 2.232).
Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los correspondientes ácidos por reacciones de acoplamiento de amida clásicos por ej., N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1.987, 43(22), 5.375.
Se pueden preparar grupos 2,4-tiazolidinodiona a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidinodiona y posterior eliminación del doble enlace olefínico por hidrogenación.
La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos se describe por Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1.995, 5(17), 1.903.
Se pueden preparar grupos 1,2,4-triazol-5-ilo a partir del correspondiente nitrilo por reacción con un alcohol en condiciones ácidas seguida por reacción con hidrazina y después un ácido carboxílico activado sustituido de R^{10} (véase J. B. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1, pág. 762, Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Pres, Oxford, 1.984 y J. J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1.991, 28(5), 1.197).
Otros sustituyentes sobre alquilo o alquenilo de R^{3} se pueden interconvertir por métodos convencionales, por ejemplo hidroxi se puede derivatizar por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en: halógeno, tiol, alquiltio, azido, allcilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido u oxidación cuando sea apropiado o reacción con un ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Se pueden oxidar grupos hidroxi primarios y secundarios a un aldehído o cetona respectivamente y alquilar con un agente conveniente tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario como sea apropiado.
Un sustituyente de NH_{2} sobre piperidina se convierte en NR^{2}R^{4} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo X^{4}-X^{3}-X^{2}-COW o X^{4}-X^{3}-X^{2}-SO_{2}W, para compuestos donde U es CO o SO_{2} o donde U es CH_{2}, alquilación con un haluro de alquilo haluro-R^{4} en presencia de base, acilación/reducción con un derivado de acilo X^{4}-X^{3}-X^{2}-COW o alquilación reductora con un aldehído X^{4}-X^{3}-X^{2}-CHO.
En el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos una unión de éster cíclico o de amida. Esta unión se puede formar espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto de piperidina o en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos clásicos.
Los ejemplos de R^{4'} convertibles en R^{4} incluyen -CH_{2}-CO_{2}H que se pueden hacer reaccionar con una amina X^{4}-NH_{2} en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) para dar R^{4}=X^{4}-NH-CO-CH_{2}-. Esta reacción se puede llevar a cabo sobre el compuesto de fórmula (V) o después de acoplamiento (IV) y (V). La ciclación de los grupos hidroxi y amino (R^{14} y R^{13}) se puede efectuar con fosgeno en base.
Se puede llevar a cabo interconversión de sustituyentes en el grupo aromático X^{4} convencionalmente en cualquier punto apropiado en la síntesis. Por ejemplo se puede oxidar piridina al N-óxido con y agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de terc-butilo después de la protección de cualquier otro átomo de nitrógeno. Se pueden reordenar N-óxidos en ácido trifluoroacético para dar las hidroxipiridinas.
Se apreciará que en ciertas circunstancias pueden interferir las interconversiones, por ejemplo, los grupos hidroxi en A o B y el sustituyente NH_{2} de la piperidina requerirá protección por ej., como un grupo carboxi- o silil-éster para hidroxi y como un derivado de acilo para NH_{2} de piperidina, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase por ejemplo Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1.946, 68, 1.301) o se preparan de manera análoga.
Los compuestos de fórmula (IV) donde X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar por una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1.993, 30(3), 631. Así los compuestos de fórmula (IV) donde X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ej., un grupo halógeno, por métodos convencionales.
El isocianato de fórmula (IV) se puede preparar de manera convencional a partir de un 4-aminoderivado tal como 4-amino-quinolina y fosgeno o equivalente de fosgeno (por ej., trifosgeno) o se puede preparar más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una Reacción de Curtius "one-pot" con difenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2.698-2.704 (1.987)].
Los 4-aminoderivados están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un correspondiente 4-cloro o 4-trifluorometanosulfonatoderivado por tratamiento con amoníaco (O. G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1.942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1.986).
Los 4-alquenilcompuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un correspondiente 4-halógenoderivado por ej., por una síntesis de Heck como se describió por ej., en Organic Reactions, 1.982, 27, 345.
Los 4-halógenoderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos para los expertos en la materia. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5} Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se pueden preparar por rutas clásicas como se describe por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1.957) Ed. R. C. Elderfield.
Se pueden preparar carboxiderivados activados X=A'COW de fórmula (IV) a partir de derivados de X=A'CO_{2}H preparados a su vez a partir de derivados de CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.
Los 4-carboxiderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos convencionales para la preparación de carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas clásicas como se describe por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1.957) Ed. R. C. Elderfield. Estos 4-carboxiderivados pueden ser activados por medios convencionales, por ej., por conversión en un haluro de acilo o anhídrido.
Los 4-carboxiderivados tales como ésteres se pueden reducir a hidroximetilderivados con, por ejemplo hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de mesilo y trietilamina daría el derivado de mesilato.
Un 4-oxiranoderivado de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometil cetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da la clorohidrina que experimenta cierre de anillo para producir el epóxido en el tratamiento con base, por ej., hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.
Alternativamente y preferiblemente, se pueden preparar 4-oxiranoderivados de bromometil cetonas que se pueden obtener a partir de 4-hidroxicompuestos por otras rutas bien conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden convertir hidroxicompuestos en los correspondientes 4-trifluorometanosuIfonatos por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones estándar (véase K. Ritter, Synthesis, 1.993, 735). La conversión en los correspondientes butil oxivinil éteres se puede conseguir por una reacción de Heck con butil vinil éter bajo catálisis de paladio conforme al procedimiento de W. Cabri et al, J, Org. Chem, 1.992, 57 (5), 1.481. (Alternativamente, los mismos compuestos intermedios se pueden conseguir por acoplamiento Sdlle de los trifluorometanosulfonatos o los cloroderivados análogos con (1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1.996, 61, 4.623.) Los alquil oxivinil éteres se convierten después en las correspondientes bromometil cetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1.983, 48, 3.621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1.996, 61, 4.623.
Los 4-hidroxiderivados se pueden preparar a partir de un aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, análogo al método descrito en N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1.969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.
Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ["cloruro -DIP"] es sustituido por borohidruro de sodio, la clorometil cetona proquiral se convierte en la clorohidrina quiral con valores de ee generalmente 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1.169-1.190, (1.992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica exaltada (típicamente ee de 95%).
El epóxido (R), cuando se hace reaccionar con un derivado de piperidina da compuestos de etanolamina como diasteréomeros únicos con estereoquímica (R) en la posición bencílica.
Alternativamente, el epóxido se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído por un criterio de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1.987, 24, 853-857] o por epoxidación de un 4-viniloderivado.
Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumen 3, Ed A. J. Boulton y A. McKillop y se pueden preparar naftiridinas por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumen 2, Ed A. J. Boulton y A. McKillop.
Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenomalonato de dietilo para producir el derivado del éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis al ácido, seguido por descarboxilación térmica en quinolina (en cuanto al ejemplo descrito para ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1.946, 68, 1.317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el 4-cloroderivado por calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometano-sulfoniloxiderivado por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Se puede obtener una 4-amino 1,5-naftiridina a partir del 4-cloroderivado por reacción con n-propilamina en piridina.
De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.
Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo véase P. A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, pág. 581-627, Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Pres, Oxford, 1.984).
Las 4-hidroxi y 4-amino-cinolinas se pueden preparar siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la materia [véase A. R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2.100 (1.955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión en derivados clorados y amino como se describió para las 1,5-naftiridinas.
Los compuestos de fórmula (V) están bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos convencionales.
Para los compuestos de fórmula (V), se pueden preparar aminas adecuadas (Q^{1} = NH2 y Q^{2} = H) a partir del correspondiente ácido o alcohol de piperidina 4-sustituido. En un primer caso, una piperidina protegida en N que contiene un sustituyente que soporta un ácido, puede experimentar un reordenamiento de Curtius y el compuesto intermedio isocianato se puede convertir en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede conseguir por métodos clásicos bien conocidos por los expertos en la materia usados para la eliminación del grupo protector amina. Por ejemplo, una piperidina N-protegida sustituida de ácido puede experimentar un reordenamiento de Curtius por ej., en el tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento y se hace reaccionar el compuesto intermedio isocianato en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1.984, 25, 3.515). Éste experimenta escisión en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la piperidina N-protegida sustituida de 4-amina.
En un segundo caso, una piperidina con el N protegido que contiene un sustituyente que lleva un alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como en la revisión de Mitsunobu, Synthesis, (1.981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (V) que contienen un R^{3'} en la posición 4 se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de 4-amino, 4-alcoxicarbonil-piperidina a partir del ácido comercialmente disponible. Las transformaciones clásicas en este éster o ácido produce el grupo R^{3'} requerido.
La adición de YCH_{2} a piperidina puede ser por alquilaciones clásicas usando por ejemplo un haluro de alquilo tal como YCH_{2}Br o alquilación reductora con un aldehído YCHO. La adición de grupos acilo Y a piperidina por ej., carbonilo o sulfonilo se puede llevar a cabo por formación convencional de amida/sulfonamida.
Los haluros R^{4}, acilderivado X^{4}-X^{3}-X^{2}-COW y X^{4}-X^{3}-X^{2}-SO_{2}W o aldehídos X^{4}-X^{3}-X^{2}-CHO están comercialmente disponibles o se preparan de manera convencional. Los aldehídos se pueden preparar por reducción parcial del correspondiente éster (véase Reductions by the Alumino- and Borohydrides en Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N.Y., 1.997; JOC, 3.197, 1.984; Org. Synth. Coll., 102, 1.990; 136, 1.998; JOC, 4.260, 1.990; TL, 995, 1.988; JOC, 1.721, 1.999; Liebigs Ann./Recl., 2.385, 1.997; JOC, 5.486, 1.987) con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio o más preferiblemente por la reducción al alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, seguida por oxidación al aldehído con dióxido de manganeso (IT). Los aldehídos también se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos en dos fases por conversión en un anhídrido mixto por ejemplo por reacción con cloroformiato de isobutilo seguida por la reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1.989) para dar los alcoholes bencílicos y después oxidación con un agente oxidante clásico tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso (II). Se puede preparar aciloderivado por activación del correspondiente éster. Se pueden preparar R^{4}-haluros tales como bromuros a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina. Cuando X^{2} es CO y X^{3} es NR^{13} el R^{4}-haluro se puede preparar por acoplamiento de una amina X^{4}-NH_{2} y bromuro de bromoacetilo.
Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están comercialmente disponibles o se preparan de manera convencional. Por ejemplo las aminas X^{4}-X^{3}-X^{2}-CH_{2}NH_{2} se pueden preparar a partir de un bromometilderivado por reacción con azida de sodio en dimetilformamida (DMF), seguida por hidrogenación del azidometilderivado sobre paladio-carbono. Un método alternativo es usar ftalimida de potasio/DMF para dar el ftalimidometilderivado, seguido por reacción con hidrazina en DCM para liberar la amina primaria. Las aminas donde X^{2} es CO y X^{3} es NR^{13} se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de glicina protegido en N HO_{2}C-X^{1}-NH_{2} con X^{4}-NH_{2} por acoplamiento convencional usando por ej., EDC.
Se pueden llevar a cabo las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4}' en los compuestos intermedios de las fórmulas (IV) y (V) previamente a su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera como se describió anteriormente para conversiones después de su reacción.
En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por separado o como bibliotecas de compuestos que comprenden por lo menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos y más preferiblemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las colecciones de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante un enfoque combinatorio de "fraccionamiento y mezclado" o por múltiples síntesis paralelas usando bien química de fase solución o de fase sólida, por procedimientos conocidos por los especialistas en la materia.
Así, según un aspecto adicional de la invención se proporciona una colección de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I) o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos intermedios nuevos de las fórmulas (IV) y (V) también son parte de esta invención.
Los compuestos antibacterianos según la invención se pueden formular para administración en cualquier manera conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquéllas que se encuentran en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo humanos.
La composición se puede formular para administración por cualquier ruta. Las composiciones pueden ser en la forma de: comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüentos y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales portadores pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más a menudo constituirán hasta aproximadamente el 80% de la formulación.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo: jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o se pueden presentar como un producto seco para redisolverlo con agua u otro vehículo conveniente antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes potenciadores del sabor o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
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Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar bien suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla conveniente y sellarlo.
Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservante y agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenar el vial y eliminarse el agua a vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50-500 mg del ingrediente activo. La dosis empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3.000 mg por día, por ejemplo 1.500 mg por día dependiendo de la ruta y de la frecuencia de administración. Dicha dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Convenientemente la dosis es de 5 a 20 mg/kg por día.
No se indican efectos toxicológicos cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en el intervalo de administración mencionado anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una combinación con otros antibacterianos. Si el otro antibacteriano es una \beta-lactama después también se puede emplear un inhibidor de la \beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos gramnegativos como grampositivos.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente por referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada a la presente por referencia como expuesta en su totalidad.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.
Ejemplos Ejemplo 1 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-fenilacetamida 
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(a) [R]-2-(6-Metoxiquinolin-4-il)oxirano
Se calentó para hacer hervir a reflujo una solución de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (10 g) en diclorometano con cloruro de oxalilo (5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó a sequedad. Se trató el residuo, en diclorometano (100 ml) con una solución 2 M de trimetilsililodiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se alcalinizó con solución de carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g). Se redujo un lote de la clorometil cetona (20 g) con (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas seguido por tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. Una mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo - hexano para dar el compuesto del título como un sólido (10,4 g) (84% ee por HPLC quiral). La recristalización en éter-pentano dio aguas madres (7,0 g) (ee del 90%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 202 (MH+).
Se definió que la estereoquímica absoluta fuera (R) por un estudio de RMN sobre los ésteres de Mosher procedentes del producto obtenido por reacción con 1-terc-butilpiperazina.
(b) 1-[2-(R)-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etil-4-oxopiperidina, etileno cetal
Se disolvieron [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (470 mg) y 1,4-dioxa-8-azaespiro-[4,5]-decano (0,33 ml) en diclorometano seco (5 ml) y se añadió triflato de y terbio (30% en moles). se agitó la mezcla durante 6 horas, se filtró por celite, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano después metanol-diclorometano).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 345 (MH+).
(c) 4-Oxo-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
El cetal (1b) se escindió por tratamiento con HCl 5 M (10 ml) en acetona (20 ml) a 60ºC durante la noche. La mezcla se alcalinizó con solución de bicarbonato de sodio y se concentró. La extracción en diclorometano, la evaporación y la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano después metanol-diclorometano) dio una goma amarilla (482 mg).
(d) Compuesto del título
La cetona (1c) (0,113 g), 2-amino-N-fenilacetamida (preparada a partir de éster de N-terc-Boc-glicina y N-hidroxisuccinimida y anilina seguido por desprotección en ácido trifluoroacético-diclorometano) (0,065 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,08 g) se añadieron juntos a metanol seco (2 ml), seguido por tamices moleculares 3A y se agitó la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró, se evaporó y se trató con solución de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo después metanol-diclorometano) para producir el compuesto del título (0,093 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50-2,90 (10 H, m); 3,25 (2H, m); 3,40 (2H, s); 3,95 (3H, s); 5,45 (1H, m); 7,10 (1H, a t); 7,15 (1H, d); 7,30-7,70 (7H, m); 8,05 (1H, d); 8,78 (1H, d); 9,30 (1H, a s).
La base libre en diclorometano se trató con 2 equivalentes molares de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se recogió, se trituró con éter, para producir la sal de dioxalato como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Dioxalato de cis-2-{1-(2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-3-(R/S)-etoxicarbonilpiperidin-4-(S/R)-ilamino}-N-fenilacetamida
10
(a) 4-Bencilamino-1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
Una solución de 1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona (preparada a partir de 3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona y dicarbonato de di-terc-butilo en diclorometano y trietilamina) (25 g) y bencilamina (10,85 g) en tolueno se calentó para hacerlo hervir a reflujo en un aparato Dean and Stark durante 18 horas y después se evaporó a sequedad para dar un aceite.
(b) cis-4-(S/R)-bencilamino-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonilpiperidina
La enamina (2a) (25 g) en etanol (300 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (1,5 g) durante 4 días, se filtró y se evaporó a sequedad. Se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título como un aceite.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 363 (MH+).
(c) cis-4-(S/R)-amino-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonilpiperidina
La amina (2b) (4 g) en etanol (80 ml) que contenía ácido acético (0,73 g) se hidrogenó a 344,5 kPa (50 psi) (recipiente de reacción Parr) sobre paladio-carbono al 10% (1 g) durante 18 horas, se filtró y se evaporó a sequedad para dar la sal de acetato del compuesto del título como un sólido blanco (3 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 273 (MH+).
Se convirtió en la base libre oleosa por extracción usando diclorometano-carbonato de sodio y secando sobre sulfato de sodio.
(d) cis-[1-terc-Butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonilpiperidin-4-(S/R)-ilamino]-N-fenil-acetamida
Una solución de la amina (2c) (0,8 g) en dimetilformamida seca (5 ml) que contiene carbonato de potasio anhidro (1,5 g) se trató con 2-bromo-N-fenilacetamida (0,664 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se añadió salmuera y se extrajo la solución con diclorometano. La fracción orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar un aceite (0,82 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 406 (MH+).
(e) cis-[3-(R/S)-Etoxicarbonilpiperidin-4-(S/R)-ilamino]-N-fenilacetamida
Una solución de la acetamida (2d) (0,81 g) en diclorometano (30 ml) se trató con ácido trifluoroacético (30 ml) y se dejó la solución a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se evaporó a sequedad, se añadió solución de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó para dar un aceite (0,6 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 306 (MH+).
(f) Compuesto del título
Se dejó una solución de [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (0,13 g) y la piperidina (2e) (0,197 g) en acetonitrilo (3 ml) que contenía perclorato de litio (0,068 g) a temperatura ambiente, durante 5 días y se evaporó a sequedad. El producto se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar una espuma (0,162 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 507 (MH+).
La base libre se trató con 2 equivalentes molares de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se recogió, se trituró con éter, para dar la sal de dioxalato como un sólido blanco.
Ejemplo 3 Dioxalato de cis-2-{1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-3-(R/S)-hidroximetilpiperidin-4-(S/R)-ilamino}-N-fenilacetamida
11
El éster del Ejemplo (2) (0,095 g) en tetrahidrofurano seco (3 ml) a 0ºC se trató con hidruro de litio y aluminio (0,36 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano) durante 4 horas y después se enfrió rápidamente por la adición de hidróxido de sodio 2 M. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio y la solución se filtró y se evaporó a sequedad. El producto se cromatografió en gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar el compuesto del título (0,031 g), como una base libre oleosa.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70-3,10 (10H, m); 3,40 (2H, a s); 3,95 (3H, d); 4,10 (2H, m); 5,45 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,30 (4H, m); 7,60 (3H, m); 8,05 (1H, d); 8,76 (1H, d); 9,15 (1H, d a).
La base libre se convirtió en la sal de dioxalato en la manera normal, dando un sólido blanco.
Ejemplo 4 Dioxalato de cis-2-{1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-3-(R/S)-aminocarbonilpiperidin-4-(S/R)-ilamino}-N-fenilacetamida
12
El éster del Ejemplo (3) (0,035 g) en metanol (2 ml) se calentó con amoníaco (2 ml) y cianuro de sodio (1 mg) a 50ºC (bomba sellada) durante 72 horas y se evaporó a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo después metanol-diclorometano) dio el compuesto del título (0,015 g), como la base libre.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60-3,30 (10H, m); 3,50 (2H, m); 3,90 (3H, d); 5,45 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,30 (4H, m); 7,60 (3H, m); 8,0 (1H, m); 8,70 (1H, m); 9,40 (1H, d a).
La base libre en diclorometano-éter se convirtió en la sal de dioxalato de la manera normal, dando un sólido blanco.
Ejemplo 5 Oxalato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida del ácido cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-(fenilcarbamoilmetilamino)piperidin-1-carboxílico
13
(a) 4-Amino-6-metoxiquinolina
El reordenamiento de Curtius del ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (4 g, 20 mmoles) con difenilfosforilazida (4,3 ml, 20 mmoles) y trietilamina (3,5 ml) en terc-butanol (25 ml) a 85ºC dio, después de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-diclorometano) el N-terc-butoxicarbamato (2,47 g). El tratamiento con ácido clorhídrico acuoso para hacerlo hervir a reflujo, seguido por alcalinización y extracción con acetato de etilo dio la 4-aminoquinolina
(0,74 g).
Este compuesto también se puede preparar a partir de 4-hidroxi-6-metoxiquinolina por cloración con oxicloruro de fósforo, para dar la 4-cloroquinolina, seguido por tratamiento con hidrocloruro de n-propilamina.
(b) 4-(1-Imidazolilcarbonil)amino-6-metoxiquinolina
Una suspensión de 4-amino-6-metoxiquinolina (5a) (2,0 g,11 mmoles) en etanol-sin cloroformo (60 ml) se trató con 4-N,N-dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,4 mmoles) y carbonildiimidazol (2,6 g, 15,9 mmoles). La suspensión llegó a estar clara más de 1 hora después de que tuviera lugar precipitación. Después de unas 2 horas adicionales, la filtración dio el producto como un sólido blanco que se secó a vacío (1,8 g, 59%).
(c) (6-metoxiquinolin-4-il)-amida del ácido cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-(fenilcarbamoilmetilamino)piperidin-1-carboxílico
Una solución de 4-(1-imidazolilcarbonil)amino-6-metoxiquinolina (5b) y amina (2e) (0,211 g) en DMF seco (0,5 ml) se calentó a 50ºC durante 3 horas y se evaporó a sequedad. Se añadieron carbonato de sodio y salmuera y se extrajo la mezcla con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etil) para dar un aceite (0,092 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 506 (MH+).
La base libre en diclorometano-éter se convirtió en la sal de oxalato de la manera normal, dando un sólido blanco.
Ejemplo 6 Oxalato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida del ácido cis-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-(fenilcarbamoilmetilamino)piperidin-1-carboxílico
14
Éste se preparó a partir del éster del Ejemplo (5c) (0,096 g) por reducción con hidruro de litio y aluminio por el Método del Ejemplo 3 para dar un aceite (0,031 g)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (1H, m); 1,85 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,80-3,15 (3H, m); 3,40 (2H, d); 3,75 (2H, a d); 3,85 (3H, s); 4,05 (1H, m); 4,37 (1H, a d); 4,50 (1H, d a); 7,10 (3H, m); 7,15 (1H, d); 7,30 (3H, t); 7,60 (2H, d); 8,05 (1H, d); 8,35 (1H, d); 9,00 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464 (MH+).
La base libre en diclorometano-éter se convirtió en la sal de oxalato de la manera normal, dando un sólido blanco.
Los siguientes Ejemplos 7-12 se prepararon por el Método del Ejemplo 1:
Ejemplo 7 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(3-piridil)acetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436 (MH+).
Ejemplo 8 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(4-piridil)acetamida
MS (electropulverización de iones+ve) mlz 436 (MH+).
Ejemplo 9 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilaminol-N-(1,3-dimetilpirazoll-5-il)acetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 453 (MH+).
Ejemplo 10 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(1-metilpirazol-5-il)acetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 439 (MH+).
Ejemplo 11 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-metil-N-fenilacetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449 (MH+).
Ejemplo 12 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il-N-metilamino}-N-fenilacetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449 (MH+).
Ejemplo 13 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-piridin-2-ilacetamida
15
(a) N-(2-Piridil)-2-bromoacetamida
A una solución de 2-aminopiridina (0,38 g, 4 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió trietilamina (0,7 ml, 5 mmoles) y bromuro de bromoacetilo (0,44 ml, 5 mmoles) gota a gota. Se agitó la mezcla durante la noche y después se enfrió rápidamente con solución de bicarbonato de sodio (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y se separaron las capas, se evaporó la capa orgánica y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un sólido de color café claro (300 mg; 35%).
(b) 4-terc-Butoxicarbonilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
A una solución agitada de [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (8,07 g, 40,3 mmoles) y perclorato de litio (4,44g, 40,3 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) se añadió hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (11,0 g, 45,7 mmoles) y carbonato de potasio (6,72 g, 48,4 mmoles). La mezcla se calentó a 90ºC durante 26 horas, después se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar una goma (11,11 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402 (MH+).
(c) 4-Amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(b-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
El compuesto terc-butoxicarbonilamino (13b) (11,11g, 27,7 mmoles) se disolvió en diclorometano (30 ml), se enfrió en hielo y se trató con ácido trifluoroacético (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se evaporó a vacío. Después de la adición de tolueno (50 ml) y re-evaporación, el residuo se trató con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml). El sólido resultante se trituró, se separó por filtración y se lavó con éter. Esto después se recristalizó por solución en metanol caliente, concentrándose la solución y diluyendo con diclorometano, para dar la sal de trihidrocloruro (9,4 g). Esto se disolvió en agua, se alcalinizó a pH 9 y se evaporó a sequedad. El residuo se extrajo varias veces con metanol-diclorometano al 10% (total 600 ml). Los extractos se filtraron y se evaporaron para dar la base libre como una espuma semisólida (6,45 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (MH+).
(d) Compuesto del título
Se disolvió N-(2-piridil)-2-bromoacetamida (13a) (55 mg, 0,18 mmoles) en dimetilformamida (2 ml). Se añadió la amina (I3c) (55 mg, 0,18 mmoles) y carbonato de potasio (28 mg, 0,20 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de diclorometano (10 ml). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (36 mg; 45%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m); 2,0 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,55 (2H, m); 2,85 (2H, m); 3,25 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 7,05 (1H, dt); 7,15 (1H, dt); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 7,70 (1H, dt); 8,00 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,30 (1H, dd); 8,75 (1H, d); 9,8 (1H, s a).
El aceite se trató con ácido oxálico en la manera normal para dar la sal de dioxalato.
Los siguientes Ejemplos 14-28 se prepararon por el Método del Ejemplo 13:
Ejemplo 14 Dioxalato de N-(2,3-difluorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
16
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m); 2,0 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,55 (2H, m); 2,85 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (3H, s); 5,45 (1H, dd); 6,90 (1H, m); 7,10 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,60 (1H, d); 8,00 (1H, d); 8,15 (1H, t); 8,75 (1H, d); 9,85 (1H, s a).
Ejemplo 15 Dioxalato de N-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
17
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 487 (MH+).
Ejemplo 16 Dioxalato de N-(2,5-Difluorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
18
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471 (MH+).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m); 2,0 (2H, m); 2,20 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,55 (2H, m); 2,85 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,90 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 6,75 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,00 (1H, d); 8,25 (1H, m); 8,80 (1H, d); 9,85 (1H, s a).
Ejemplo 17 Dioxalato de N-(3,4-difluorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
19
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471 (MH+).
Ejemplo 18 Dioxalato de N-(3,4-diclorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperedin-4-ilamino}acetamida
20
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 503, 505 (MH+).
Ejemplo 19 Dioxalato de N-(2-cianofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
21
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460 (MH+).
Ejemplo 20 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(2-nitrofenil)acetamida
22
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480 (MH+).
Ejemplo 21 Dioxalato de N-(2,3-diclorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
23
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 503, 505 (MH+).
Ejemplo 22 Dioxalato de N-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)ace- tamida
24
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
Ejemplo 23 Dioxalato de N-(3,5-diclorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
25
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 503, 505 (MH+).
Ejemplo 24 Dioxalato de N-[2-(1,1-difluorometoxi)fenil]-2-{1-[(R)-hidroari-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino) acetamida
26
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 501 (MH+).
Ejemplo 25 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(3-nitrofenil)acetamida
27
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480 (MH+).
Ejemplo 26 Dioxalato de N-[3-acetilfenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
28
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 477 (MH+).
Ejemplo 27 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(2-metoxicarbonilfenil)acetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 493 (MH+).
Ejemplo 28 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}-N-(3-metoxicarbonilfenil)acetamida
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 493 (MH+).
Ejemplo 29 Dioxalato de N-(3,5-difluorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
29
(a) 2-Bromo-N-(3,5-difluorofenil)acetamida
A una solución de 3,5-difluoroanilina (0,5 g) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,75 ml) y bromuro de bromoacetilo (0,37 ml), gota a gota. se agitó la mezcla durante 3 horas y después se enfrió rápidamente con solución de bicarbonato de sodio (20 ml). Se añadió diclorometano y las capas se separaron, la capa orgánica se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido de color café claro.
(b) Compuesto del título
Se disolvió 2-bromo-N-(3,5-difluorofenil)acetamida (29a) (21,4 mg) en dimetilformamida (1 ml). Se añadieron la amina (13c) (50 mg) y carbonato de potasio (25,2 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de diclorometano (10 ml). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (30 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 471 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m); 1,98 (2H, a t); 2,25 (1H, t a); 2,41 (1H, t a); 2,55 (2H, t a); 2,85 (2H, dd); 3,30 (1H, d a); 3,40 (2H, s); 3,95 (3H, s); 5,45 (1H, m); 6,57 (1H, t a); 7,20 (3H, m); 7,45 (1H, dd); 7,62 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,78 (1H, d); 9,50 (1H, s a).
El aceite se trató con ácido oxálico en la manera normal para dar la sal de dioxalato.
Ejemplo 30 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)amida del ácido 4-(fenilcarbamoilmetilamino)piperidin-1-carboxílico
30
(a) Ester etílico del ácido 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridin-3-carboxílico
Se calentó para hacerlo hervir a reflujo 3-amino-6-metoxipiridina (12,41 g) y malonato de dietiletoximetileno (20,2 ml) en Dowtherm A (400 ml), en atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se vertió en pentano (1 litro). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con pentano y se secó para dar un sólido (24,78 g, crudo).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 249 (MH^{+}).
(b) Ácido 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico
El éster (30a) (0,642 g) se calentó a reflujo durante 1,5 horas en hidróxido de sodio acuoso al 10% (115 ml). La mezcla de reacción se enfrió, después se acidificó con ácido acético glacial. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar un sólido beige (0,542 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 221 (MH^{+}).
(c) 4-Cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridina
El ácido (30b) (6,82 g) se calentó en quinolina (20 ml) para hacerlo hervir a reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en éter y el sólido naranja se filtró y se lavó con éter. Una muestra (3,87 g) del sólido seco se trató con oxicloruro de fósforo (30 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se enfrió rápidamente con hielo picado (200 g). La mezcla se alcalinizó con solución de amoniaco y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano (10 x 100 ml), que se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano como eluyente) para dar un sólido amarillo (3,0 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 195, 197 (MH^{+}).
(d) 4-Amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina
Una solución del compuesto de cloro (30c) (2,0 g) en piridina (30 ml) se trató con hidrocloruro de n-propilamina (6,0 g) y la mezcla se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol en diclorometano) dio un sólido amarillo (1,0 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,05 (3H, s); 5,36 (2H, s a); 6,71 (1H, d, J=5 Hz); 7,08 (1H, d); 8,10 (1H, d); 8,40 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z: 176 (MH^{+});
(e) 4-terc-Butoxicarbonilamino-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina
A una solución de 4-amino-6-metoxi-[1,5]-naftiridina (30d) (2,1 g,13,5 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (1,62 g) en cloroformo anhidro (45 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (3,28 g, 20,1 mmoles). Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se disolvió en DMF anhidro (45 ml). Se añadieron hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (3,34 g, 13,5 mmoles) y carbonato de potasio (1,89 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se mezcló con agua. El sólido se separó por filtración y se secó (3,89 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402 (MH+).
(f) 4-Amino-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina
El compuesto terc-butoxicarbonilamino (30e) (3,88 g, 9,7 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se evaporó a vacío. Después de la adición de tolueno y re-evaporación, el residuo se trató con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml). El sólido resultante se trituró, se separó por filtración y se lavó con éter. El hidrocloruro bruto se disolvió en agua y se lavó dos veces con diclorometano, se alcalinizó a pH 9 y se evaporó a sequedad. La extracción con metanol-diclorometano al 10% dio la base libre (3,45 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (MH+).
(g) Compuesto del título
2-Bromo-N-fenil-acetamida [preparada a partir de anilina y bromuro de bromoacetilo por el método del Ejemplo (13a)] (71 mg) se disolvió en dimetilformamida (2 ml). Se añadieron la amina (30f) (100 mg) y carbonato de potasio (50 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de diclorometano. Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) para dar un aceite incoloro.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435 (MH+).
El aceite se trató con ácido oxálico en la manera normal para dar la sal de oxalato.
Ejemplo 31 Dioxalato de 2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etil]-piperidin-4-ilamino}-N-fenilacetamida
31
(a) 4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina
Se agitó 5-amino-2-metoxipiridina (55 g, 0,44 moles) en metanol (1.000 ml) con propiolato de metilo (40 ml, 0,44 moles) durante 48 horas, después se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) seguido por recristalización en diclorometano-hexano (44,6 g, 48%).
El éster insaturado (10,5 g, 0,05 moles) en Dowtherm A (50 ml) caliente se añadió durante 3 minutos para hacer hervir a reflujo Dowtherm A y después de unos 20 minutos adicionales para hacerlo hervir a reflujo la mezcla se enfrió y se vertió en éter. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (6,26 g, 70%).
(b) Bromometil-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)cetona
La naftiridina (31a) (10 g, 0,057 moles) en diclorometano (200 ml) que contienen 2,6-lutidina (9,94 ml, 0,086 moles) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,0057 moles) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 0,063 moles). Después de agitar durante 2,5 horas la mezcla se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice (diclorometano). Se calentó el triflato (13,2 g, 0,044 moles) en DMF (200 ml) con trietilamina (12 ml, 0,086 moles) butil vinil éter (22 ml, 0,17 moles), acetato de paladio (II) (0,97 g, 0,0044 moles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,77 g, 0,0044 moles) a 60ºC, durante 3 horas, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido amarillo (10,7 g, 95%). Esto se disolvió en THF (250 ml), agua (40 ml) y se trató con N-bromosuccinimida (7,4 g, 0,042 moles) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar la cetona (10,42 g, 98%).
(c) [R]-2-Bromo-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etanol
La cetona (31b) (6,6 g, 0,023 moles) en tolueno se trató con (+)-cloruro-DIP (12 g, 0,037 moles) y se agitó durante la noche, después se añadió dietanolamina (15 g, 0,14 moles) y se agitó la mezcla durante 3 horas, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio un sólido blanco (4,73 g, 73%).
(d) [R]-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano
El alcohol (31 c) (4,8 g, 0,017 moles) en metanol (20 ml) se agitó con carbonato de potasio (2,6 g, 0,019 moles) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano-diclorometano) para dar un sólido (3,14 g, 92%), (91% de ee por HPLC quiral).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 203 (MH+).
(e) 4-terc-Butoxicarbonilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó a partir de [R]-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano (31d) (3,0 g, 14,9 mmoles) por el método del Ejemplo (13b), para dar una espuma (5,34 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 403 (MH+).
(f) 4-Amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó a partir del compuesto terc-butoxicarbonilamino (31e) (5,15 g) por el método del Ejemplo (13c), para dar un sólido (3,15 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 303 (MH+).
(g) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de la amina (31f) (0,1 g) y 2-bromo-N-fenilacetamida (0, 07 1 g) por el método del Ejemplo (30g) para dar la base libre del compuesto del título (0,020 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45-2,65 (9H, m); 2,85 (1H, m); 3,05 (1H, dd); 3,30 (1H, m); 3,45 (2H, s); 3,95 (3H, s); 5,70 (1H, m); 7,10 (2H, m); 7,35 (2H, t); 7,65 (2H, d); 7,78 (1H, m); 8,20 (1H, d); 8,78 (1H, d); 9,40 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436 (MH+).
Éste se convirtió en la sal de dioxalato (0,027 g) en la manera normal
Ejemplo 32 Dioxalato de N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
32
La cetona del Ejemplo (26) (23 mg, 0,05 mmoles) se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió borohidruro de sodio (1,8 mg, 0,05 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y solución de bicarbonato de sodio (5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite incoloro (23 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH+).
La sal de dioxalato se preparó en la manera normal.
Ejemplo 33 Dioxalato de N-[2-carboxifenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
33
El éster del Ejemplo (27) (36 mg, 0,07 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió solución de hidróxido de sodio 2 M (1 ml, 0,2 mmoles) seguido por agua (0,5 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico 5 M hasta que la solución tuvo pH 4. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadió metanol (5 ml). La solución de metanol se filtró para dar un sólido, en rendimiento cuantitativo.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH+).
La sal de dioxalato se preparó en la manera normal.
Ejemplo 34 Dioxalato de N-[3-cianofenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil)piperidin-4-ilamino)acetamida
34
(a) Éster bencílico del ácido (1-bencilpipendin-4-ilamino)acético
Se agitaron 1-bencil-4-piperidona (23,5 g, 124 mmoles) y éster bencílico de glicina (124 mmoles) en diclorometano (500 ml) con tamices moleculares 3 A, a 0ºC, durante 1 hora y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (18,2 g) poco a poco durante 15 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Una mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió solución de bicarbonato de sodio y se separó la capa orgánica, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (amoníaco-metanol-acetato de etilo) para producir un aceite (29,21 g).
(b) Éster bencílico del ácido [(1-bencilpiperidin-4-il)-terc-butoxicarbonilamino]acético
La amina (34a) (29,21 g) en diclorometano (200 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (20,66 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,10 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-diclorometano) para dar un aceite (28,1 g).
(c) Éster 1-cloroetílico del ácido 4-[(benciloxicarbonilmetil)-(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-carboxílico
Se trató la piperidina (34b) (5,15 g) en diclorometano (50 ml) a 0ºC, con diisopropiletilamina (1,8 g) y cloroformiato de 1-cloroetilo (1,4 ml) durante 1 hora, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-diclorometano) para dar un aceite (4,3 g).
(d) Éster bencílico del ácido (terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)acético
El carbamato (34c) (11,9 g) en metanol (100 ml) se dejó a temperatura ambiente durante 4 días, se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La fracción orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice para dar un aceite (1,2 g).
(e) Ester bencílico del ácido ((terc-butoxicarbonil)-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amino)acético
La piperidina (34d) (500 mg, 1,44 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) en argón a temperatura ambiente se trató con [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (290 mg, 1,44 mmoles) y perclorato de litio (153 mg, 1,44 mmoles). Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 96 horas, después el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (529 mg, 67%).
(f) Ácido ((terc-butoxicarbonil)-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}amino)acético
El éster (34e) (520 mg, 0,93 mmoles) se disolvió en etanol (50 ml) y se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,5 g). La mezcla se hidrogenó durante 4 horas, después se filtró y se evaporó. El sólido incoloro (427 mg) obtenido se usó bruto en la siguiente etapa.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460 (MH+).
(g) ((terc-Butoxicarbonil)-N-[3-cianofenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il-ami- no)acetamida
El ácido (34f) (100 mg, 0,22 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilocarbodiimida (42 mg, 0,22 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en diclorometano durante 10 minutos. Se añadió 3-cianoanilina (26 mg, 0,22 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron diclorometano y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano y los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (42 mg, 34%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 560 (MH+).
(h) Compuesto del título
La piperidina (34 g) (42 mg, 0,07 mmoles) se trató con diclorometano (3 ml) y ácido trifluoracético (1 ml) durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con ácido oxálico en la manera normal para dar el dioxalato (43 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460 (MH+).
\newpage
Los siguientes Ejemplos 35-36 se prepararon por el Método del Ejemplo 34:
Ejemplo 35 Dioxalato de N-[4-cianofenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
35
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 460 (MH+).
Ejemplo 36 Dioxalato de N-[4-fluoro-3-nitrofenil]-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)acetamida
36
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 498 (MH+).
Ejemplo 37 Dioxalato de 2-{1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-4-metoxicarbonilpiperidin-4-ilamino}-N-fenilacetamida
37
(a) 4-Benciloxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de metilo
Se disolvió ácido 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico (18,0 g) en hidróxido de sodio acuoso 0,03 M (750 ml) y 1,2-dimetoxietanol (DME, 100 ml). El pH se ajustó a 9,5 con ácido clorhídrico diluido y la suspensión se añadió a una solución enfriada en hielo de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (28,8 g) en DME (100 ml). El pH se mantuvo a 9,5 por adición de hidróxido de sodio acuoso y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió más N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (3 g) después de 7 horas, después se continuó agitando durante la noche. Después de evaporación, el residuo acuoso se extrajo con éter después se acidificó a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. Este extracto se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua y salmuera, se secó y se evaporó. La trituración del residuo oleoso dio ácido 4-benciloxi-carbonilamino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico (23 g). Este ácido (23 g) se esterificó por tratamiento con yoduro de metilo (3,8 ml) y carbonato de potasio (16,6 g) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. La filtración, evaporación, división del residuo entre diclorometano y agua y evaporación de la fase orgánica dio el éster metílico (21,05 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 293 (MH^{+}- t-BOC).
(b) Amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de metilo
La piperidina (37a) (12,77 g) se trató con etanol (100 ml) y paladio sobre carbono al 10% (2 g). La mezcla se hidrogenó durante 72 horas, se filtró y se evaporó para dar un aceite incoloro (5,66 g, 65%).
(c) [1-terc-Butoxicarbonil-4-metoxicarbonilpiperidin-4-ilamino]-N-fenilacetamida
La amina (37b) (3,57 g, 12,6 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (20 ml). Se añadieron carbonato de potasio (1,79 g, 13 mmoles) y N-fenilbromoacetamida (2,8 g, 13 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de diclorometano. Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (4,35 g, 93%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 392 (MH+).
(d) [4-Metoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)-N-fenilacetamida
La piperidina (37c) (4,35 g, 11,7 mmoles) se trató con diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con solución de bicarbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) que contenía producto impuro (1,5 g, desechados). La capa acuosa se trató con solución de hidróxido de sodio 2 M hasta pH 11 y después se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para dar un aceite incoloro (1,86 g, 55%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 292 (MH+).
(e) Compuesto del título
La piperidina (37d) (286 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (2 ml) en argón a temperatura ambiente se trató con [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (201 mg, 1 mmol) y perclorato de litio (106,4 mg, 1 mmol). Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 20 horas, después se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y se extrajo la porción acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (258 mg, 52%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 493 (MH+).
Una porción se trató con ácido oxálico para producir la sal de dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 38 Dioxalato de 2-{1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-4-hidroximetilpiperidin-4-ilamino}-N-fenilacetamida
38
El éster del Ejemplo (37) (109 mg, 0,22 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) en argón y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (0,22 ml, 0,22 mmoles) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente solución de hidróxido de sodio 2 M (10 ml) seguido por diclorometano (15 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano, los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (34 mg, 31%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 465 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (4H, m); 2,55 (3H, m); 2,85 (3H, m); 3,35 (2H, s); 3,50 (2H, s); 3,85 (3H, s); 5,45 (1H, dd); 7,15 (1H, d); 7,35 (3H, m); 7,40 (1H, dd); 7,60 (2H, d); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,75 (1H, d); 9,30 (1H, s a).
Se trató con ácido oxálico para producir la sal de dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 39 Oxalato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida del ácido 4-metoxicarbonil-4-(fenilcarbamoilmetilamino)piperidin-1-carboxílico
39
La piperidina (37d) (291 mg, 1 mmol) se calentó en dimetilformamida (2 ml) con 4-(1-imidazolilcarbonil)amino-6-metoxiquinolina (5b) (268 mg, 1 mmol) a 70ºC, durante 12 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con diclorometano. Se evaporaron las capas orgánicas combinadas y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (154 mg, 31%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 492 (MH+).
Se trató con ácido oxálico para producir la sal de oxalato en la manera normal.
Ejemplo 40 Oxalato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida del ácido 4-hidroximetil-4-(fenilcarbamoilmetilamino)piperidin-1-carboxílico
40
El éster del Ejemplo 39 (140 mg, 0,28 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) en argón y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M (0, 14 ml, 0,14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Además se añadió hidruro de litio y aluminio (0,14 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente solución de hidróxido de sodio 2 M seguido por diclorometano. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano, los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro (57 mg, 44%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464 (MH+).
Se trató con ácido oxálico para producir la sal de oxalato en la manera normal.
Ejemplo 41 Dioxalato de N-(4-fluorofenil)-2-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidin-4-ilamino}acetamida
41
(a) Ester bencílico del ácido {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino}acético
Una solución de cetona (1c) (0,5 g) y glicinato de bencilo (0,37 g) en diclorometano (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,47 g). Después de 16 horas la mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio el producto como un sólido blanco (0,27 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH+).
(b) Ester bencílico del ácido (terc-butoxicarbonil-{1-[(R)-2-terc-butoxicarboniloxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidin-4-il}amino)acético
Una solución de (41a) (0,27 g) en cloroformo (5 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (0,4 g) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (40 mg) durante 16 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para dar un aceite (0,16 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 650 (MH+).
(c) Ácido (terc-butoxicarbonil-{1-[(R)-2-terc-butoxicarboniloxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}ami- no)acético
Una solución de (41b) (0,16 g) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (0,2 g) durante 2 horas. La filtración y evaporación dio una mezcla de (49c) y ácido (terc-butoticarbonil-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil)piperidin-4-il}amino)acético como un aceite (0,12 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 560 (MH+) (41 c).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 444 (MH+) (subproducto).
(d) Ester terc-butílico del éster (R)-2-(4-{terc-butoxicarbonil-[(4-fluorofenilcarbamoil)-metil]amino}piperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etílico del ácido carbónico
Se trató una solución de (41c) (0,12 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) con 4-fluoroanilina (30 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg). Después de 16 horas la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de acetato de etilo se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-acetato de etil) dio (41d) como un aceite (40 mg).
Las fracciones más tempranas de la columna dieron éster terc-butílico del ácido [(4-fluorofenilcarbamoil)metil]-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}carbámico como un aceite (17 mg).
(e) Compuesto del título
Una solución de (41 d) (40 mg) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó durante 2,5 horas, después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de acetato de etilo se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) dio el compuesto del título como un aceite (20 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 453 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 42 Dioxalato de N-(4-fluorofenil)-2-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidin-4-ilamino}acetamida
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster terc-butílico del ácido [4-fluorofenilcarbamoil)metil]-{1-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}carbámico (17 mg) (véase fracción más temprana en (41d) anteriormente) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 1 hora, después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de acetato de etilo se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) produjo el compuesto del título como un aceite (9 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 437 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 43 Dioxalato de 4-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
43
(a) (3,5-Difluorofenol)acetaldehído
Se trató una solución de bromoacetaldehídodimetilacetal (1 g) y 3,5-difluorofenol (0,8 g) con carbonato de potasio (0,8 g) y se calentó a 100ºC, durante 24 horas. La mezcla se repartió entre éter y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. El extracto de éter se secó y se evaporó para dar 1-(2,2-dimetoxietoxi)-3,5-difluorobenceno como un aceite (0,2 g). Esto se disolvió en una solución al 2% de agua en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con resina Amberlist-15 ácida (0,75 g) y se calentó a 60ºC, durante 10 horas. La mezcla se filtró y se evaporó dando el aldehído del título como un aceite (0,1 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 173 (MH+).
(b) Compuesto del título
Se trató una mezcla de aldehído (43a) (0,1 g) y amina (13c) (0,09 g) en diclorometano-metanol (2 ml/0,2 ml) con tamices moleculares de 3 A (0,2 g), luego después de 0,5 horas con triacetoxiborohidruro de sodio (0,2 g). Después de 16 horas la mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio el producto como un sólido blanco (0,075 g, 55%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,00 (2H, t); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, m); 4,05 (2H, m); 5,45 (1H, dd); 6,45 (3H, m); 7,20 (1H, d); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,80 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 458 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato tratando una solución de deuterocloroformo con una solución de ácido oxálico (36 mg) en éter. El precipitado se aisló por centrifugación, se resuspendió en éter y se aisló de nuevo por centrifugación. El secado a vacío dio el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg).
Ejemplo 44 Dioxalato de 4-(2-fenoxietil)amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
44
Una solución de la cetona (1c) (1,0 g) y 2-fenoxietilamina (0,5 g) en diclorometano se trató con tamices moleculares de 3 A (0,5 g) y se agitó durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g) y se agitó una mezcla durante 24 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. La cromatografía sobre sílice que se eluyó con un gradiente de metanol/diclorometano dio el producto como un aceite (0,97 g). Esto se convirtió en la sal de dioxalato (0,9 g) por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422 (MH+).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,05 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,02 (2H, t); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, m); 4,08 (2H, m); 5,50 (1H, dd); 6,95 (3H, m); 7,20 (1H, d); 7,30 (2H, m); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,80 (1H, d).
Ejemplo 45 Dioxalato de 4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
45
(a) 2-(Piridin-2-iloxi)etilamina
Ésta se preparó en rendimiento del 71% a partir de 2-cloropiridina y etanolamina según el procedimiento de G. Tarrago et al, Tetrahedron, 1.988, 44, 91.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 139 (MH+).
(b) Compuesto del título
Éste se preparó por alquilación reductora con amina (45a) (70 mg) y cetona (1c) (0,15 g) según el mismo procedimiento que para el Ejemplo (44), dando el compuesto del título (base libre) como una espuma blanca (95 mg, 45%), que se convirtió en la sal de dioxalato (120 mg) por el mismo procedimiento que para el Ejemplo 43.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m); 1,95 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,08 (2H, t); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, m); 4,45 (2H, t); 5,45 (1H, dd); 6,78 (1H, d); 6,90 (1H, t); 7,25 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,55 (1H, m); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,20 (1H, m); 8,80 (1H, m).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 423 (MH+).
Ejemplo 46 Oxalato de 4-(2-fenoxietilamino)-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina
46
Una solución de amina (30f) (0,1 g) y fenoxiacetaldehído (0,16 g) en diclorometano y metanol (1 ml) se agitó durante 0,5 horas, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,11 g). Después de 6 horas la mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. La cromatografía sobre sílice (metanol-diclorometano) dio la base libre del compuesto del título como un sólido (0,025 g). Esto se convirtió en la sal de oxalato (0,024 g) por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (44).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,85 (1H, m); 3,05 (2H, t); 4,10 (7H, m); 6,95 (3H, m); 7,15 (1H, d); 7,30 (2H, m); 8,20 (1H, d); 8,30 (1H, d); 8,65 (1H, d); 9,10 (1H, s a).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de oxalato (0,024 g) por el mismo procedimiento que para el Ejemplo 44.
Ejemplo 47 Dioxalato de 4-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino-4-hidroximetil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpi- peridina
47
(a) 4-Benciloxicarbonilaminopiperidina-4-carboxilato de alilo
El compuesto intermedio ácido descrito en el Ejemplo 37a (9,62 g) se esterificó por tratamiento con bromuro de alilo (2,2 ml), carbonato de potasio (7,04 g) y yoduro de potasio (catalítico) en acetona (100 ml) para hacerlo hervir a reflujo durante 20 horas. La evaporación, el reparto del residuo entre diclorometano y agua y la evaporación de la fase orgánica dio el éster alílico (10,2 g). Esto después se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano, durante 1,5 horas, a temperatura ambiente, para dar después de alcalinización de la sal de triflato y extracción con diclorometano-metanol, la base libre (6,58 g).
(b) Ester alílico del ácido 4-benciloxicarbonilamino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-carboxílico
Se trató una solución de piperidina (47a) (1,85 g, 5,8 mmoles) y oxirano (1a) (1,2 g, 5,8 mmoles) en acetonitrilo (10 ml), con perclorato de litio (0,62 g, 5,8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio el producto como un aceite (1,6 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 520 (MH+).
(c) Ester propílico del ácido 4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-piperidin-4-carboxílico
Una solución de (47b) (1,58 g) en etanol (100 ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (0,1 g) durante 16 horas. La filtración, evaporación y cromatografía sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) dio el producto como un aceite (0,53 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 388 (MH+).
(d) (R)-2-(4-Amino-4-hidroximetilpiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol
Una solución de éster (47c) (0,52 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) se trató a 0ºC con una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M; 1,4 ml, 1,4 mmoles). Después de 1 hora se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 M, 20 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (30 ml). El secado, la evaporación y la cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio el producto como un aceite (0,24 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 332 (MH+).
(e) Compuesto del título
Una solución de la amina (47d) (0,14 g) y trans-(2-furil)propenal (0,06 g) en diclorometano (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,1 g). Después de 16 horas, se añadió metanol (1 ml) seguido por borohidruro de sodio (50 mg). Después de 0,25 horas se repartió la mezcla entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía sobre sílice (metanol-diclorometano) dio un aceite (45 mg) que se convirtió en la sal de dioxalato (58 mg) por el procedimiento del
Ejemplo (43).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (4H, m); 2,70 (2H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, d); 3,50 (2H, s); 3,95 (3H, s); 4,05 (2H, m); 5,55 (1H, dd); 6,15-6,25 (2H, m); 6,35-6,50 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,30-7,40 (2H, m); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 462 (MH+).
Ejemplo 48 Dioxalato de 4-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
48
Se calentaron la aminopiperidina (13c) (0,60 g, 1,99 mmoles) y trans-3-(2-furil)propenal (0,24 g), para hacerlo hervir a reflujo en cloroformo (10 ml) sobre sulfato de magnesio (2,5 g) durante 19 horas. Después de filtración y evaporación de disolvente, el residuo se disolvió en metanol (10 ml), se enfrió en hielo y se añadió borohidruro de sodio (90 mg). Después de 4 horas agitando a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar un aceite (0,63 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,50 (2H, m); 1,97 (2H, t ancho); 2,22 (1H, td); 2,37-2,67 (3H, m); 2,82 (2H, m); 3,26 (1H, m); 3,43 (2H, d); 3,93 (3H, s); 5,43 (1H, dd); 6,21 (1H, d); 6,26 (1H, t); 6,35 (1H, m); 6,39 (1H, d); 7,18 (1H, d); 7,34 (1H, s); 7,36 (1H, dd); 7,64 (1H, d); 8,03 (1H, d); 8,77 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 408 (MH+).
La base libre (102 mg) en diclorometano se trató con ácido oxálico 0,1 M en éter (5 ml) para dar la sal de dioxalato (126 mg).
Ejemplo 49 Dioxalato de 4-[trans-1-fenil-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
49
Éste se preparó a partir de amina (13c) y cinamaldehído según el mismo procedimiento que en el Ejemplo (43) dando un aceite (11 mg, 15%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,20-2,60 (4H, m); 2,80 (2H, m); 3,25 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,95 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 6,30 (1H, dt); 6,50 (1H, d); 7,20-7,40 (7H, m); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,75 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 418 (MH+).
Esto se convirtió en el dioxalato (14 mg) por el mismo procedimiento que el Ejemplo (1).
Ejemplo 50 Dioxalato de 4-[-3-fenilpropil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina 
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50 
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó a partir de amina (13c) y 3-fenilpropionaldehído según el mismo procedimiento que el Ejemplo (43) dando un aceite (19 mg, 14%), que se convirtió en la sal de dioxalato (18 mg) por el mismo procedimiento que el Ejemplo (1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m); 1,80-2,00 (4H, m); 2,20 (1H, t); 2,40 (1H, t); 2,55 (2H, m); 2,65 (4H, m); 2,85 (2H, m); 3,25 (1H, m); 3,90 (3H, s); 5,40 (1H, dd); 7,15 (3H, m); 7,25 (3H, m); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,00 (1H, d); 8,80 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 420 (MH+).
Ejemplo 51 Dioxalato de cis-3-(R/S)-aminocarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
51
(a) cis-1-terc-Butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]-aminopiperidina
La aminopiperidina (2c) (1,20 g) se alquiló reductoramente con trans-3-(2-furil)propenal (0,54 g) por el método del Ejemplo (48). El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar el compuesto [trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino (1,06 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 379 (MH+).
(b) cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]aminopiperidina
La 1-terc-butoxicarbonilpiperidina (51a) (1,06 g) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y 1,3-dimetoxibenceno (3,12 ml) en diclorometano (1). Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla y el residuo se trituró con éter, se disolvió en bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y se evaporaron y el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar la piperidina (0,34 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 279 (MH+).
(c) cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
La piperidina (51b) (0,17g), [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (0,12 g) y el perclorato de litio (64 mg) se agitaron en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente, durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar la hidroxietilpiperidina (0,16 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480 (MH+).
(d) Compuesto del título
La 3-etoxicarbonilpiperidina (51c) (50 mg) se calentó con amoníaco líquido (2 ml) y cianuro de potasio (1-2 mg) en metanol (2 ml), a 60ºC, en una bomba de presión. Después de 48 horas, se añadió más amoníaco y se continuó el calentamiento durante 48 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio la base libre (12 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,60 (0,5H, d ancho); 1,7-2,0 (1,5H, m); 2,15 (0,5 H, d); 2,3-2,5 (2H, m); 2,5-2,65 (2H, m); 2,65-2,8 (2H, m); 2,82 (0,5H, m); 2,96 (1H, m); 3,16 (0,5H, d ancho); 3,35-3,6 (3H, m); 3,89 y 3,90 (3H, 2s); 5,40 y 5,54 (1H, 2 dd); 5,94 y 6,04 (1H, 2 s ancho); 6,17 (1H, dt); 6,21 (1H, m); 6,37 (2H, m); 7,12 y 7,19 (1H, 2d); 7,31 (1H, m); 7,35 (1H, s); 7,58 y 7,63 (1H, 2d); 8,00 (1H, dd); 8,72 (1H, m); 9,14 y 9,34 (1H, 2 s ancho).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dioxalato por el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 52 Dioxalato de 4-[3-(2-furil)propil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
52
Una solución del Ejemplo (48) (120 mg) en etanol (10 ml) se hidrogenó sobre paladio/carbono al 10% (20 mg), durante 3 horas. Después de filtración y evaporación del disolvente, el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar la base libre (80 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,92 (2H, m); 2,19 (5H, m); 2,35 (1H, t); 2,56 (1H, dd); 2,76 (2H, t); 2,89 (4H, m); 3,35 (1H,d); 3,93 (3H,s); 5,46 (1H, d); 6,07 (1H, d); 6,28 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,31 (d); 7,36 (1H, dd); 7,63 (1H, d); 8,03 (1H, d); 8,77 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 410 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dioxalato por el método del Ejemplo 1
Ejemplo 53 Oxalato de cis-4-(S/R)-[3-(2-furil)propil]amino-3-(R/S)-hidroximetil-[6-metoxiquinolin-4-il)]aminocarbonilpiperi-dina
53
(a) cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]amino-1-(6-metoxiquinolin-4-il)aminocarbo- nilpiperidina
Ésta se preparó a partir de 4-amino-6-metoxiquinolina (Ejemplo 5a) y cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-[trans-1-(2-furil)-3-propenil]aminopiperidina (Ejemplo 51b) por formación de urea por el método del Ejemplo (5b,c).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH+).
(b) Compuesto del título
El éster (53a) (90 mg) en THF (2 ml) se trató con hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 0,4 ml), a 0ºC. Después de 4 horas se trató la mezcla con hidróxido de sodio diluido, se diluyó con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) dio una mezcla de 1-(2-furil)-3-propenilamino y 3-(2-furil)propilaminocompuestos, que se hidrogenó en etanol sobre paladio-carbono al 10%, durante 6 horas, para dar la base libre del compuesto del título (26 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,59 (2H, m); 1,87 (3H, m); 2,29 (1H, ancho); 2,70 (3H, m); 3,03 (2H, m); 3,18 (1H, d); 3,55-3,7 (2H, m); 3,86 (2H, m); 3,93 (3H, s); 4,36 (2H, t); 6,06 (1H, d); 6,29 (1H, d); 7,34 (2H, m); 7,50 (1H, d); 7,76 (1H, d); 7,84 (1H, d); 8,48 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 439 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de oxalato por el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 54 Dioxalato de 4-[trans-1-(2-nitrofenil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
54
Este compuesto se preparó a partir de la aminopiperidina (Ejemplo 13c) (0,6 g) y trans-2-nitrocinamaldehído (0,25 g) por el método del Ejemplo (43) para dar la base libre (0,65 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,49 (2H, m); 2,00 (2H, t ancho); 2,25 (1H, td); 2,39-2,70 (3H, m); 2,85 (2H, m); 3,29 (1H, m); 3,52 (2H, d); 3,94 (3H, s); 5,44 (1H, dd); 6,28 (1H, dt); 7,01 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,39 (2H, m); 7,59 (2H, m); 7,64 (1H, d); 7,93 (1H, d); 8,04 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 463 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dioxalato por el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 55 Dioxalato de 4-[trans-3-(2-aminofenil)propil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo (54) por hidrogenación sobre paladio sobre carbono al 10%, se convirtió en la sal de dioxalato (52 mg) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo (1).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 435 (MH+).
Ejemplo 56 Dioxalato de 4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 440 (MH+).
Ejemplo 57 Dioxalato de 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 440 (MH+).
Ejemplo 58 Dioxalato de 4-[2-(3-trifluorometilfenoxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó a partir de cetona (1c) y 2-(3-trifluorometilfenoxi)etilamina según el mismo procedimiento que el Ejemplo (44). La base libre se convirtió en la sal de dioxalato por el mismo procedimiento que el Ejemplo (1).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 490 (MH+).
Ejemplo 59 Dioxalato de 4-[2-(piridin-3-iloxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (45).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 423 (MH+).
Ejemplo 60 Dioxalato de 4-[2-(piridin-4-iloxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo (45).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 423 (MH+).
Ejemplo 61 Dioxalato de 4-[2-(4-cianofenoxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (43).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 447 (MH+).
Ejemplo 62 Dioxalato de 4-[2-(pirimidin-2-iloxi)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo (45).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 424 (MH+).
Ejemplo 63 Dioxalato de 4-[(trans-1-(4-fluorofenil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperi- dina
Éste se preparó a partir de 4-fluorofenilcinamaldehído por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (48).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 436 (MH+).
Ejemplo 64 Dioxalato de 4-[trans-1-(2-metoxifenil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Este se preparó a partir de 2-metoxicinamaldehído por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (48).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 448 (MH+).
Ejemplo 65 Dioxalato de 4-[trans-1-(4-metoxifenil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
Éste se preparó usando 4-metoxicinamaldehído por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (48).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 448 (MH+).
Ejemplo 66 Dioxalato de 4-{trans-1-[3,5-difluorofenil]-3-propenil}amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperi- dina
55
(a) (trans)-3-(3,5-Difluorofenil)-prop-2-en-1-ol
Una solución de ácido (trans)-3-(3,5-difluorofenil)acrílico (1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató a 0ºC con trietilamina (0,9 ml), después se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (0,8 ml). Después de 1 hora, se filtró la mezcla y el líquido filtrado se diluyó con hielo/agua (10 g). Se añadió borohidruro de sodio (0,5 g). Después de 3 horas, se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M. La mezcla se repartió entre diclorometano y salmuera. El extracto orgánico se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio el alcohol como un aceite (0,4 g). (Véase R. J. Alabaster et al, Synthesis 1.989, 598 para un procedimiento relacionado).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 171 (MH+).
(b) (trans)-3-(3,5-Difluorofenil)propenal
Una solución de (66a) (0,2 g) en diclorometano (3 ml) se trató con dióxido de manganeso (II) (0,52 g). Después de 16 horas, se filtró la mezcla y se evaporó para dar el aldehído como un sólido blanco (0,18 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 169 (MH+).
(c) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de aldehído (66b) (0,73 g) y amina (13c) (0,1 g) por alquilación reductora usando borohidruro de sodio usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 48, dando el compuesto del título como un aceite (0,08 g) después de la cromatografía.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,40-2,65 (3H, m); 2,85 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,50 (2H, d); 3,90 (3H, s); 5,45 (1H, dd); 6,30 (1H, m); 6,45 (1H, d); 6,65 (1H, m); 6,85 (2H, m); 7,15 (1H, m); 7,35 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,75 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 454 (MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 67 Dioxalato de 4-{trans-1-[piridin-2-il]-3-propenil}amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
56
Éste se preparó a partir de ácido (trans)-3-piridin-2-ilacrílico por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (66).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,35-2,70 (3H, m); 2,85 (2H, m); 3,28 (1H, m); 3,55 (2H, d); 3,90 (3H, s); 5,45 (1H, dd); 6,68 (1H, m); 6,80 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,25-7,40 (2H, m); 7,65 (2H, m); 8,05 (1H, d); 8,50 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 419 (MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 68 Dioxalato de (R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]piperidin-1-il}etanol
57
(a) 1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ona
Ésta se preparó por reacción del naftiridinoxirano (31d) con 1,4-dioxa-8-azaespiro-[4.5]-decano, seguido por hidrólisis ácida del cetal para dar la cetona, por los mismos procedimientos que para el Ejemplo (1c).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (MH+).
(b) Compuesto del título
Éste se preparó por alquilación reductora de la cetona anterior (68a) con 2-(piridin-2-iloxi)etilamina según el procedimiento para el Ejemplo 45, dando el compuesto del título como un aceite (62 mg, 55%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,35-2,70 (3H, m); 2,85 (2H, m); 3,05-3,15 (3H, m); 3,30 (1H, m); 3,95 (3H, s); 4,45 (2H, t); 5,70 (1H, dd); 6,75 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,55 (1H, m); 7,85 (1H, d); 8,15 (1H, m); 8,20 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 424 (MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 69 Sal de dioxalato de (R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-[4-((E)-3-piridin-2-ilalilamino)piperidin-1-il]etanol
58
Ésta se preparó por alquilación reductora de la amina (31f) con aldehído (66b) según los procedimientos del Ejemplo 66, dando un aceite (35 mg, 32%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,25 (1H, m); 2,35-2,70 (3H, m); 2,85 (2H, m); 3,28 (1H, m); 3,55 (2H, d); 4,00 (3H, s); 5,45 (1H, dd); 6,66 (1H, m); 6,75 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,30 (1H, m); 7,65 (1H, dt); 7,80 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,55 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 420 (MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 70 Dioxalato de 4-[2-(3,5-difluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
59
Una solución del Ejemplo 29 (0,16 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M; 1,4 ml, 1,4 mmoles). Después de 7 h se trató la mezcla con solución acuosa de hidróxido de sodio al 8%, acetato de etilo y sulfato de sodio. La filtración, la evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano dio un aceite (38 mg, 25%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,5 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,23 (1H, m); 2,35-2,60 (3H, m); 2,80-2,95 (4H, m); 3,10-3,30 (3H, m); 3,92 (3H, s); 4,48 (1H, a s); 5,43 (1H, dd); 6,13 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,38 (1H, dd); 7,69 (1H, d); 8,04 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 457 (MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 71 Dioxalato de 4-[2-(3-fluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina
60
(a) 2-(3-Fluorofenilamino)etilamina
Una mezcla de 3-fluoroanilina (1 g, 9 mmoles), hidrobromuro de 2-bromoetilamina (1,8 g, 9 mmoles) y tolueno (10 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo en argón, durante 8 h. El tolueno se separó por decantación y se disolvió el residuo en agua, se alcalinizó con hidróxido de potasio y se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para dar un aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano dio un aceite (0,44 g, 32%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 155 (MH+).
(b) Compuesto del título
Éste se preparó por alquilación reductora de amina (71c) y cetona (1c) usando triacetoxiborohidruro de sodio según el procedimiento del Ejemplo 44, dando el compuesto del título como un aceite (0,42 g, 79%):
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,5 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,23 (1H, m); 2,35-2,60 (3H, m); 2,80-2,95 (4H, m); 3,10-3,30 (3H, m); 3,94 (3H, s); 4,40 (1H, a s); 5,45 (1H, dd); 6,30-6,50 (3H, m); 7,15 (1H, m); 7,20 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,70 (1H, d); 8,08 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 439 (MH+).
La base libre se convirtió en el dioxalato en la manera normal.
Ejemplo 72 Oxalato de (E)-3-furan-2-il-N-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-il}acrilamida
61
A una solución de ácido (E)-3-furan-2-ilacrílico (28 mg, 0,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,2 mmoles) en diclorometano seco (1,5 ml) y aminopiperidina (13c), (50 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano seco (1 ml). La mezcla se agitó durante un periodo breve, después se permitió que reposara durante la noche. Se lavó la mezcla después bien con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluido con metanol/diclorometano al 0-5% para dar la base libre del compuesto del título (46 mg, 64%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,6 (2H, m); 2,09 (2H, m); 2,34 (1H, m); 2,53 (2H, m); 2,82 (1H, m); 2,87 (1H, dd); 3,27 (1H, m); 3,93 (3H, s y 1H, m); 5,45 (1H, dd); 5,59 (1H, d); 6,29 (1H, d); 6,47 (1H, m); 6,56 (1H, d); 7,17 (1H, d); 7,38 (1H, dd); 7,44 (2H, m); 7,64 (1H, d); 8,04 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422 (MH+).
La base libre en cloroformo/diclorometano se trató con un equivalente de ácido oxálico en éter para dar la sal de oxalato.
Ejemplo 73 Dimetanosulfonato de 4-[trans-1-(2-tiazolil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)] etilpiperidina
62
(a) (E)-3-Tiazol-2-ilpropenal
Una mezcla de formilmetilenotrifenilfosforano (0,9 g) y tiazol-2-carboxaldehído (0,33 g) en tolueno (20 ml) se calentó a 40ºC durante 4 h. La mezcla se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-diclorometano dando un sólido blanco (0,25 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,90 (1H, dd); 7,55 (1H, d); 7,65 (1H, d); 8,00 (1H, d); 9,75 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 140 (MH+).
(b) Compuesto del título
Éste se preparó por alquilación reductora de amina (31f) y aldehído (73a) según el procedimiento del Ejemplo 48 dando la base libre del compuesto del título como un aceite (0,4 g, 80%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 1,45-1,55 (2H, m); 1,90-2,05 (2H, m); 2,20 (1H, m); 2,40-3,10 (5H, m); 3,60 (2H, d); 4,05 (3H, s); 5,75 (1H, dd), 6,68 (1H, t); 6,80 (1H, s); 7,10 (1H, d); 7,20 (1H, d); 7,73 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,78 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 426 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de dimetanosulfonato por adición de una solución de éter de ácido metanosulfónico (2 equivalentes) a una solución de la base libre en cloroformo, seguido por aislamiento por centrifugación (0,45 g).
Ejemplo 74 Dioxalato de 4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]-1-[2-(R)-hidroxi-2-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) 8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-ol
2-Fluoro-4-metoxifenilamina (3,80 g; 26,7 mmoles) y propiolato de metilo (2,37 ml, 0,267 moles) en metanol (100 ml) se agitaron durante 72 horas a temperatura ambiente, después se calentó a 50ºC, durante 24 horas. Se evaporó y se purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (1,66 g), una porción del que se recristalizó en diclorometano-hexano.
Se añadió éster insaturado (0,96 g) en Dowtherm A caliente (5 ml) durante 3 minutos para que hirviera a reflujo Dowtherm A (15 ml) y después de unos 20 minutos adicionales hirviendo a reflujo se enfrió la mezcla y se vertió en éter. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0,50 g, 61%).
(b) Bromometil-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)cetona
Ésta se preparó a partir de (74a) por el método del Ejemplo (31b).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 298/300 (MH+).
(c) 8-Fluoro-6-metoxi-4-(R)-oxiranilquinolina
La bromometilcetona (74b) (8,6 g) se convirtió en el oxirano (1,04 g) por los métodos de los Ejemplos (31c,d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 220 (MH+).
(d) 1-[(R)-2-(8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-2-hidroxietil]piperidin-4-ona
Ésta se preparó a partir de oxirano (74c) (1,04 g) por el método del Ejemplo (1b,c) para dar la cetona (1,1 g) como una espuma.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 319 (MH+).
(e) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de cetona (74d) y amina (45a) según el procedimiento del Ejemplo 45, dando la base libre como un aceite (84 mg, 65%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, m); 1,95 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,50 (3H, m); 2,80 (2H, m); 3,08 (2H, t); 3,25 (1H, m); 3,95 (3H, s); 4,45 (2H, t); 5,45 (1H, dd); 6,75 (1H, d); 6,85 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,40 (1H, dd); 7,60 (1H, m); 7,70 (1H, m); 8,15 (1H, m); 8,80 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 441 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxalato (112 mg) en la manera normal.
Ejemplo 75 Dioxolato de 5-fluoro-1-(3-{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]piperidin-4-ilamino}propil)-1H-pirimidin-2,4-diona
64
(a) 1-(3,3-Dimetoxipropil)-5-fluoro-1H-pirimidin-2,4-diona
Una mezcla de 5-fluoro-1H-pirimidin-2,4-diona (1 g), carbonato de potasio (1 g) y 3-bromo-1,1-dimetoxipropano (1,4 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó durante la noche a 70ºC. Una mezcla se repartió entre éter y agua. El extracto de éter se secó y se evaporó para dar un aceite (0,8 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 233 (MH+).
(b) 3-(5-Fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)propionaldehído
El compuesto anterior se disolvió en una solución al 2% de agua en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con resina Amberlist-15 ácida (0,75 g) y se calentó a 60ºC durante 10 horas. La mezcla se filtró y se evaporó dando el aldehído como un aceite (0,2 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 187 (MH+).
(c) Compuesto del título
Éste se preparó a partir de aldehído (75b) (0,2 g) y aminopiperidina (13c) (0,15 g) por alquilación reductora según el procedimiento del Ejemplo 43b para dar el compuesto del título como un aceite (23 mg).
RMN ^{1}H (d-6 MeOH) \delta 1,6-1,8 (2H, m); 2,0-2,2 (4H, m); 2,3-2,4 (2H, m); 2,7-2,8 (2H, m); 2,9-3,0 (2H, m); 3,2-3,3 (2H, m); 3,7 (1H, m); 3,8 (2H, m); 3,95 (3H, s); 5,60 (1H, m); 7,30-7,40 (2H, m); 7,65 (1H, d, 7,85 (1H, d); 7,95 (1H, d); 8,65 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 472 (MH+).
Esto se convirtió en la sal de dioxolato (30 mg) en la manera normal.
Los siguientes Ejemplos de la Tabla I se prepararon por métodos análogos.
A: por el método del Ejemplo 43
B: por el método del Ejemplo 55
C: por el método del Ejemplo 62
D: por el método del Ejemplo 48
E: por el método del Ejemplo 52
F: por el método del Ejemplo 44
G: por el método del Ejemplo 71
H: por el método del Ejemplo 45
I: por el método del Ejemplo 70
J: por el método del Ejemplo 13
K: por el método del Ejemplo 1
L: por el método del Ejemplo 33
M: Preparado en rendimiento de 2% ca por alquilación de carbamoilmetilamida del ácido 4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]piperidin-4-carboxílico con (E)-(3-bromopropenil)benceno.
N: por el método del Ejemplo 72
O: por el método del Ejemplo 75
Sales
AY = dioxalato
DZ = dimesilato
G = oxalato.
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68 
\newpage
Actividad Biológica
Se determinó el MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diversos organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis 1, E. faecalis 7, H. influenzae Q1, H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502, E. coli 7623, E.coli 120.
Los Ejemplos 1, 2, 13, 17, 19, 20, 29, 43-52, 54, 56-58, 63, 66-71, 73, 74, 200-217, 219, 221, 222, 225, 300, 301 304, 310, 401, 404, 500, 501, 507, 601-604 presentan un MIC menor que o igual a 0,25 \mug/ml; 3, 4, 11, 18, 21-25, 38, 41, 42, 53, 55, 59, 62, 64, 72, 218, 220, 223, 224, 231, 302, 303, 402, 403, 405, 502-504, 506, 605, 606, 610-614 presentan un MIC menor que o igual a 2 \mug/ml; 5, 6, 12, 26-28, 34, 36, 37, 75, 226-230, 232, 311, 400, 505, 607-610 presentan un MIC menor que o igual a 32 \mug/ml; otros presentan un nivel de MIC >32 ug/ml frente a uno o más del intervalo anterior de bacterias gram-positivas y gram-negativas.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:
69
en la que:
uno de: Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno o dos de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son independientemente CR^{1a} y el resto son CH;
R^{1} y R^{1a} son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por: alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C_{1-6}) o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil (C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquil (C_{1-6})]sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo: amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos: alquilo, acilo (C_{1-6}) o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo;
o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser en su lugar: ciano, hidroximetilo o carboxi; siempre que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sean CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:
amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos: alquilo (C_{1-4}); carboxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alquil (C_{1-4})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; oxo; [alquil C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
R^{3} es hidrógeno o
R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:
carboxi; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})] carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente sustituido además por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o
alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados de:
halógeno; [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarboni- lo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se describió anteriormente; además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y sustituyente que contiene carboxi éstos pueden formar juntos una unión de éster cíclico o amida, respectivamente;
R^{4} es un grupo -X^{1}-X^{2}-X^{3}-X^{4} en que:
X^{1} es CH_{2}, CO o SO_{2};
X^{2} es CR^{14}R^{15};
X^{3} es NR^{13}, O, S, SO_{2} o CR^{14}R^{15}; en el que:
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: hidrógeno; halo; alcoxi (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; ciano; carboxi; nitro; alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-4})]car-
bonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), siempre que R^{14} y R^{15} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido o
R^{14} y R^{15} representan juntos oxo;
R^{13} es: hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un R^{14} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se definió anteriormente;
dos grupos R^{14} y dos grupos R^{15} en átomos adyacentes representan juntos uniones de manera que X^{2} y X^{3} estén unidos por triple enlace;
dos grupos R^{14} o un grupo R^{13} y un R^{14} en X^{2} y X^{3} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros y los grupos restantes R^{15a} son como se definió anteriormente;
X^{4} es fenilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros, aromático, monocíclico, unido a C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de: O, S y N y opcionalmente C-sustituido por hasta tres grupos seleccionados de: [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; [allcenil (C_{2-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, arilo alquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y
opcionalmente N sustituido por trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por: hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});
n es 0 ó 1;
A es NR^{11}, O o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y en el que:
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carboni- lo; [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo; [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});
o cuando n=1, R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definió anteriormente;
o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} representan juntos oxo;
siempre que:
cuando A sea NR^{11}, B no sea NR^{11} u O;
cuando A sea CO, B no sea CO, O o SO_{2};
cuando n sea 0 y A sea NR^{11}, CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;
cuando A sea CR^{6}R^{7} y B sea SO_{2}, n sea 0;
cuando n sea 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido;
cuando A sea O, B no sea NR^{11}, O, SO_{2} o CO y n=1 y
cuando A-B sea CR^{7}=CR^{9}, n sea 1
R^{10} se selecciona de: alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por un grupo R^{12} como se definió anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por: alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; [alquenil(C_{2-6})]sulfonilo; [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y
R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por: [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}).
o en el caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, puedan formar juntos una unión de éster cíclico o de amida.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.
3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} es: hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo o carboxialilo.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} es: hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxialquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido en la posición
3 ó 4.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que n es 0, A-B es CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o NR^{11}-CO y R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}).
7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que -X^{1}-X^{2}-X^{3}- es: -(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH- o -CH_{2}CONH-.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que X^{4} es: 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o tiazol-2-ilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
2-{1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etil]piperidin-4-ilamino)-N-fenilacetamida;
4-{trans-1-[3,5-Difluorofenil]-3-propenil}amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etilamino]piperidin-1-il}etanol;
(R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-[4-((E)-3-piridin-2-ilalilamino)piperidin-1-il]etanol;
4-[2-(3,5-Difluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina;
4-[2-(3-Fluorofenilamino)etil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina y
4-[trans-1-(2-tiazolil)-3-propenil]amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)]etilpiperidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar compuestos según la reivindicación 1, procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
70
en la que n es como se definió en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;
y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:
(i)
X es A'-COW, Y es H y n es 0;
(ii)
X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;
(iii)
X es oxirano, Y es H y n es 0;
(iv)
X es N=C=O e Y es H y n es 0;
(v)
uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};
(vi)
X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{8};
(vii)
X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9} y n = 1;
(viii)
X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;
(ix)
Y es COW y X es NHR^{11'} o NR^{11'}COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;
(x)
X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;
(xi)
X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;
(xii)
X es CR^{6}R^{7}W e Y es NHR^{11'} u OH y n = 1; o
(xiii)
X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n = 0;
(xiv)
X es W u OH e Y es CH_{2}OH y n es 1;
(xv)
X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H y n es 0;
(xvi)
X es NR^{11'}COCH_{2}W e Y es H y n = 0;
en que W es un grupo saliente, por ej. halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR ^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y oxirano es:
71
en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se definió en la fórmula (I);
y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario convertir Q ^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de fórmula (VI):
72
en la que las variables son como se describió para la fórmula (I) en la reivindicación 1.
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