ES2209955T3 - Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido-famacéuticamente aceptables en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a, y el resto son CH, o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a, y el resto son CH; R 1 y R 1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alquiloxi(C1 - 6) opcionalmente sustituido con alquiloxi(C1 - 6), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1 - 6), acilo o aquil (C1 - 6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, tiol, alquilo(C1 - 6)-tio, heterociclil-tio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciloxi o alquil (C1 - 6)-sulfoniloxi; alcoxi(C1 - 6)-alquil(C1 - 6) sustituido; halógeno; alquilo(C1 - 6); alquilo(C1 - 6)-tio; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1 - 6)-sulfonilo; alquil(C1 - 6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1 - 6), acilo o aquil(C1 - 6)-sulfonilo; de modo que cuando uno de Z 1 , Z2 , Z 3 , Z 4 y Z 5 es CR 1a , y el resto son CH, entonces R 1 no es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; o R3 está en la posición 2, 3 ó 4.

Description

Derivados de quinolina y su uso como agentes antibacterianos.

Esta invención se refiere a compuestos novedosos, las composiciones que los contienen y su uso como agentes antibacterianos.

Los documentos de patente DE 2315148A, EP 0030044, NL 7908030, EP 0053964, EP 0031753, EP 0042781 y BE 706646 describen compuestos de quinolina que tienen efectos cardiovasculares, hipnóticos, anticonvulsionantes y antimalaria.

Los documentos de patente EP 0579263, EP 0742207, JP 2169569, EP 0296560, WO 9103243, EP 0449186 describen compuestos de piperidina como los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los antagonistas de receptor sigma.

Los documentos de patente WO 9802438 y WO 9703069 describen determinados compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad de inhibidor de la proteína tirosina-quinasa y actividad de inhibidor de la proliferación celular.

Los documentos de patentes WO 9217475, WO 9802438, WO 9703069 y WO 9639145 describen ciertos compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen una actividad de inhibidor de la colinesterasa, de inhibidor de la proteína tirosina-quinasa, de inhibidor de la proliferación celular y actividad de inhibidor de tipo 2 del receptor del factor de crecimiento epidermal humano.

Los documentos de patente WO 99/37635, WO 00/21948 y WO 00/21952 describen derivados de piperidina que tienen actividad antibacteriana.

Los documentos EP 0926139, GB 1496371 y Kayirere, Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 55-63 describen derivados de quinolina antibacterianos.

Ahora se ha encontrado un nuevo grupo de aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables:

1

en la que:

uno de Z^{l}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a}, y el resto son CH, o uno de Z^{l}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno; hidroxi; alquiloxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o aquil(C_{1-6})-sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, tiol, alquil(C_{1-6})-tio, heterociclil-tio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciloxi o alquil(C_{1-6})-sulfoniloxi; alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6}) sustituido; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquil(C_{1-6})-tio; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; alquil(C_{1-6}) sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o aquil(C_{1-6})-sulfonilo;

de modo que cuando uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son CH, entonces R^{1} no es hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno; o

R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:

carboxi; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo, opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o alquilo(C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituidos con cualquiera de los sustituyentes listados anteriormente para R^{3} y/o hasta 3 grupos R^{12} independientemente elegidos de:

tiol; halógeno; alquil(C_{1-6})-tio; trifluorometilo; azido; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); oxo; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; alquenil(C_{2-6})-sulfonilo; o alquenil(C_{1-6}) aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

además cuando R^{3} está disustituido con un hidroxi o un amino que contiene sustituyente y un sustituyente que contiene carboxi éstos pueden conjuntamente formar un éster cíclico o enlace amida, respectivamente; o

cuando R^{3} está en la posición 3, R^{2} y R^{3} pueden conjuntamente formar un residuo bivalente =CR^{5'}R^{6'} donde R^{5'} y R^{6'} se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), aril-alquilo(C_{1-6}) y aril-alquenilo(C_{2-6}), estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R^{12};

R^{4} es alquilo(C_{5-12}), opcionalmente fenil-alquilo(C_{2-3}) sustituido u opcionalmente fenil-alquenilo(C_{3-4}) sustituido

A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, CO o CH_{2} en el que:

cada R^{6} y R^{7} se elige independientemente de hidrógeno; alcoxi(C_{1-6}); tiol; alquil(C_{1-6})-tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; alquenil(C_{2-6})-sulfonilo; o alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

R^{10} se elige de alquilo(C_{1-4}); alquenilo(C_{2-4}) y arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se define anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}); alquil(C_{1-6})-sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; alquenil(C_{2-6})-sulfonilo; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; y alquenil(C_{2-6})-carbonilo;

y R^{11} es hidrógeno; o alquilo(C_{1-4}) o alquenilo(C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos elegidos de:

carboxi; alcoxi(C_{1-4})-cabonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; aminocarbonilo en el que grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-4}), hidroxi-alquilo(C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquil(C_{2-4})-sulfonilo, trifluorometilsufonilo, alquenil(C_{2-4})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-4})-cabonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo o alquenil(C_{2-4})-carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; tiol; halógeno; alquil(C_{1-4})-tio; trifluorometilo; azido; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-4}); alquenilo(C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; oxo; alquil(C_{1-4})-sulfonilo; alquenil(C_{2-4})-sulfonilo; o alquil(C_{2-4}) aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-4}) o alquenilo(C_{2-4})

en la que

"heterocíclico" es un anillo, sencillo o condensado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos de anillo, dichos anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos elegidos de grupos amino, halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1-6}), hidroxi, carboxi, sales de carboxi, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}), arilo y grupos oxo, y en los que cualquier grupo amino que forme parte de un anillo heterocíclico no aromático sencillo o condensado como se define anteriormente está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol, alquil(C_{1-6})-tio, halo o trifluorometilo, acilo o alquil(C_{1-6})-sulfonilo;

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido;

fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos elegidos de entre los grupos halógeno, mercapto, alquilo(C_{1-6}), fenilo, alcoxi(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), mercapto-alquilo(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquil(C_{1-6})-carboniloxi, alcoxi(C_{1-6})-cabonilo, formilo, y alquil(C_{1-6})-carbonilo.

"acilo" es formilo o alquil(C_{1-6})-carbonilo.

Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en el hombre, cuyo método comprende la administración a un mamífero con necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones por bacterias en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto R^{6} y R^{7} no son alcoxi(C_{1-6}).

Grupos preferidos de compuestos incluyen aquellos donde:

(a) Z^{1} es N, y Z^{2} - Z^{5} son CH,

(b) Z^{1} - Z^{5} son CH, y

(c) Z^{5} es N, y Z^{1} - Z^{4} son CH,

y Z^{3} puede ser en lugar de CF.

Cuando R^{1} o R^{1a} es un alcoxi sustituido, éste es preferentemente alcoxi(C_{2-6}) opcionalmente sustituido con amino N-sustituido, guanidino o amidino, o alcoxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con piperidilo. Ejemplos apropiados de alcoxi R^{1} y R^{1a} incluyen metoxi, n-propiloxi, i-butiloxi. aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi y 2-aminocarbonilprop-2-oxi.

Preferentemente R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, amino-alquiloxi(C_{3-5}), guanidino-alquiloxi(C_{3-5}), piperidil-alquiloxi(C_{3-5}), nitro o flúor, más preferentemente metoxi, amino-alquiloxi(C_{3-5}) o guanidino-alquiloxi(C_{3-5}).

Z^{2} y Z^{4} son preferentemente CH.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferentemente hidrógeno.

Cuando Z^{3} es CR^{1a}, R^{1a} es preferentemente F.

Ejemplos preferentes de R^{3} incluyen hidrógeno; alquilo(C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; carboxi; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxi-alquilo(C_{1-4}); aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; ciano-alquilo(C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil-(alquilo(C_{1-4})). Los grupos R^{3} más preferentes son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxilalquilo por ejemplo CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxilalquilo por ejemplo CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il-(alquilo(C_{1-4})). El R_{3} mas preferentemente es hidrógeno, hidroxilmetilo o aminocarbonilo.

R^{3} está preferentemente en la posición 3.

En un aspecto preferente, cuando R^{3} está en la posición 3, los sustituyentes en la posición 3 y 4 del anillo de piperidina son cis.

Cuando R^{2} y R^{3} juntos forman un grupo =CR^{5'}R^{6'}, este es preferentemente =CHCH_{3}.

A preferentemente es CHOH o CH_{2}, más preferentemente CHOH de R-estereoquímica.

B preferentemente es CH_{2}.

R^{11} preferentemente es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}) por ejemplo metilo, más preferentemente hidrógeno.

\newpage

Grupos apropiados de R^{4} incluyen n-pentilo, n-hexilo. n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, feniletilo, fenilpropilo o 3-fenil-prop-2-en-ilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo, más preferentemente R^{4} es hexilo, heptilo, 5-metilhexilo, 6-metil-heptilo, o 3-fenil-prop-2-en-ilo, especialmente heptilo.

Cuando se usa en la presente invención, el término "alquilo" incluye grupos que tiene cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" se debería interpretar en consecuencia.

Los grupos R^{5} preferentes no están ramificados en la posición \alpha, y donde es apropiado, en posiciones \beta.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y iodo.

Los restos halo-alquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

Cada anillo heterocíclico tiene preferentemente 5 ó 6 átomos por anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Los compuestos de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden tener lugar en dos o más formas tautómeras, dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del perfil de la invención.

Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos mencionados anteriormente incluyen piridilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo, imidazolidinilo y benzotienilo.

Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con preferentemente hasta tres grupos como los definidos.

Alguno de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar a partir de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su perfil solvatos estequiométricos que incluyen hidratos además de compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.

Dado que los compuestos de fórmula (I) están orientados para uso en composiciones farmacéuticas se entenderá que cada uno se proporcionen preferentemente en una forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, mas apropiadamente al menos 75% pura y preferentemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los % son en un peso para una base en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos 1%, más apropiadamente al menos 5% y preferentemente de 10 a 59 % de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos particulares según la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos arriba mencionados de fórmula (I) incluyen las sales de adición ácida o las sales de amonio cuaternarias, por ejemplo sus sales con ácidos minerales por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico, ácido naftalensulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye un compuesto en el que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquiera de sus configuraciones isómeras, siendo preferente el isómero R. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de la otra por medio de métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereospecíficas o asimétricas.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I), y sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, el proceso comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

2

en las que Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} como se definen en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos;

y:

(i) X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W

(ii) X es A' -COW

(iii) X es CR^{6}=CH_{2}

(iv) X es oxirano

en donde W es un grupo lábil por ejemplo halógeno, A' es A como se define en la fórmula (I), o un grupo convertible en el mismo, y el oxirano es:

3

en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I);

y después opcionalmente o si es necesario convertir Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, A', R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, A, R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar su derivado farmacéuticamente aceptable.

La variante (i) del proceso inicialmente produce un compuesto de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.

La variante (ii) del proceso inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en la que A-B es A-CO.

La variante (iii) del proceso inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-CH_{2}.

La variante (iv) del proceso inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}(OH)CH_{2}.

En la variante (i) del proceso, la reacción es una reacción de formación de sulfonamida estándar bien conocida por aquellos habituados con la técnica. Esta puede ser, por ejemplo la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

En la variante (ii) del proceso la reacción es una reacción de formación de amida estándar que involucra, por ejemplo:

1. Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo a un cloruro ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acil-isourea u otras especies), y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M. A.: Wolfe, J. F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A. L. J. en The Chemistry of Functional Groups(Ed. Patai. S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky. J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff. El ácido y la amida se hacen reaccionar preferentemente en la presencia de un agente de activación tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxilbenzotriazol (HOBT), o

2. Los métodos específicos de:

a. conversión in situ de un ácido al componente amina mediante un procedimiento modificado de la reacción de Curtius (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35,2698).

b. conversión in situ del componente ácido al cloruro ácido bajo condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

La variante (iii) del proceso es una reacción de adición estándar que usa métodos bien conocidos por aquellos habituados con la técnica. El proceso se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico polar, por ejemplo acetonitrilo en presencia de una base orgánica por ejemplo trietilamina.

En la variante (iv) del proceso, el enlace se puede efectuar en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J. E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942). En algunos casos, puede ser beneficioso una temperatura elevada tal como 40-70ºC. Por otra parte, la piperazina se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butilo de litio, y la sal resultante se hace reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferentemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral producirá diastereoisómeros sencillos. Por otra parte, las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar mediante HPLC o mediante resolución convencional a través de la cristalización de las sales formadas a partir de los ácidos quirales.

Un grupo hidroxi de A se puede oxidar a grupo carbonilo por medio de oxidantes bien conocidos por aquellos habituados con la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridina o dicromato de piridina.

Un grupo A-B hidroxi-alquilo CR^{6}(OH)CH_{2} se puede deshidratar para dar el grupo CR^{6}=CH mediante tratamiento con anhídrido ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para la conversión de CR^{6}=CH mediante reducción a CHR^{6}CH_{2} son bien conocidos por aquellos habituados con la técnica, por ejemplo usando la hidrogenación sobre paladio en carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{6}=CH para dar el grupo A-B CR^{6}(OH)CH_{2} son bien conocidos por aquellos habituados con la técnica por ejemplo mediante epoxidación y subsiguiente reducción por medio de hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuración.

Un grupo amido-carbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio.

Un grupo hidroxi en A se puede convertir a un grupo azido mediante activación y desplazamiento por ejemplo bajo condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazoico o mediante tratamiento con difenilfosforilazida y una base, y el grupo azido obtenido se puede reducir sucesivamente a amino mediante hidrogenación.

Los grupos hidrógeno R^{11} se pueden convertir a otros grupos R^{11} mediante métodos convencionales bien conocidos por aquellos habituados con la técnica, por ejemplo alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base inorgánica.

R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son preferentemente R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}. R^{1'} es preferentemente metoxi. R^{2'} es preferentemente hidrógeno. R^{3'} es preferentemente R^{3} tal como hidrógeno, vinilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CONH_{2}, CH(OH)CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN, CH_{2}CN, 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-ilo-(alquilo(C_{1-4})), más preferentemente hidrógeno, vinilo o alcoxi(C_{1-6})-carbonilo. R^{4'} es preferentemente heptilo o un grupo N-protector tal como tert-butoxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} y las interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales apropiados que pueden ser eliminados sin alterar el resto de la molécula incluyen los grupos acilo y alquilsililo.

Por ejemplo, el metoxi R^{1'} es convertible a hidroxi R^{1'} mediante tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo apropiado que lleva un grupo lábil tal como haluro y un grupo amino protegido, piperidilo, amidino o guanidino o grupo convertible en ellos, produce, después de la conversión/desprotección, alcoxi R^{1} opcionalmente sustituido con amino N-sustituido, piperidilo. guanidino o amidino.

El alquenilo R^{3} es convertible a hidroxi-alquilo mediante hidroboración usando un reactivo apropiado tal como 9-borabicicIo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuración.

El 1,2-dihidroxi-alquilo R^{3} se puede preparar a partir del alquenilo R^{3'} usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por aquellos habituados con la técnica (ver Advanced Organic Chemistry. Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737 y las referencias citadas en el mismo) o por epoxidación seguida de hidrólisis (ver Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J. John Wiley and Sons, 1985, p 332, 333 y las referencias citadas en el mismo).

El vinilo R^{3} se puede extender su cadena mediante homologación estándar, por ejemplo mediante conversión a hidroxietilo seguido de oxidación al aldehído, que a continuación se somete a una reacción de Wittig.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con un anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con un anión azida produce un derivado de azida que se puede reducir a la amina. La conversión de la amina al carbamato está seguida por el cierre del anillo con una base para dar el grupo R^{3} que contiene el 2-oxo-oxazolidinilo.

Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo sustituido se pueden preparar a partir del correspondiente aldehído mediante reacción convencional con un equivalente de anión de glicina, seguido de la ciclación del amino alcohol resultante (M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que se puede convertir a otros grupos R^{10} mediante procedimientos estándar.

Los grupos carboxi de R^{3} se pueden preparar mediante oxidación de Jones de los correspondientes alcoholes CH_{2}OH usando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/metanol (E. R. H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1946, 39). Para esta transformación se pueden usar otros agentes oxidantes tales como peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6) , 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al, Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D. E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535), y clorocromato de piridina (D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277).

Otras rutas para la síntesis de grupos carboxi de R^{3} son bien conocidas por aquellos habituados con la técnica.

Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano se pueden preparar mediante conversión de un alcohol a un grupo lábil apropiado tal como el correspondiente tosilato mediante reacción con cloruro de para-toluensulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo, y imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo lábil con anión cianuro (L. A. Paquette et al, J. Org. Chem.,1979, 44(25), 4603; P. A. Grieco et al. J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658). Otros grupos funcionales en R^{3} se pueden obtener mediante conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.

Los tetrazoles se preparan convenientemente mediante reacción de azida de sodio con el grupo ciano (por ejemplo, F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631: K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o mediante reacción de azidotri-n-butilo de estaño con el grupo ciano seguido de hidrolisis ácida (P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-dion-4-ilo (por ejemplo, R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) se puede preparar mediante la siguiente secuencia: (1) un compuesto en donde R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromuración de este compuesto intermedio para dar el correspondiente derivado de bromoetino (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia de la etapa 2 ver D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994. 35(21), 3529): (3) unión catalizada mediante paladio del bromoetino con la 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestanil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) reducción del resto de etino a -CH_{2}CH_{2}- bajo condiciones estándar de hidrógeno y catalizador de paladio sobre carbón (ver Howard et al. Tetrahedron, 1980, 36, 171); y por último (4) hidrolisis ácida del metiletoxiéster para generar el correspondiente grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).

El grupo tetrazoI-5-ilaminocarbonilo se puede preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico y el 2-aminotetrazol mediante deshidratación con agentes de unión péptidos estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med Chem. 1996, 39(11), 2232).

Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenil-suIfonamida mediante deshidratación con agentes de unión péptidos estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem. 1996, 39(11), 2232).

Los grupos ácidos hidroxámicos se preparan a partir de los correspondientes ácidos mediante reacciones de enlace de amida estándar por ejemplo N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375.

Los grupos 2,4-tiazolidindiona se pueden preparar a partir de aldehídos mediante condensación con 2,4-tiazolidindiona y subsiguiente eliminación del doble enlace olefínico mediante hidrogenación.

La preparación de los 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos se describe por Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo se pueden preparar a partir del correspondiente nitrilo mediante reacción con un alcohol bajo condiciones ácidas seguido de reacción con hidrazina y a continuación con un ácido carboxílico activado R^{10}-sustituido (ver J. B. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1, p 762, Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 y J. J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

Otros sustituyentes en el alquilo o alquenilo de R^{3} se pueden interconvertir mediante métodos convencionales, por ejemplo el grupo hidroxi se puede derivar mediante esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir a halógeno, tiol, alquil-tio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo mediante conversión a un grupo lábil y sustitución con el grupo requerido u oxidación apropiada o reacción con ácido activado, isocianato o alquilisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios se pueden oxidar a un aldehído o a una cetona respectivamente y alquilar con un agente apropiado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario apropiado.

Los compuestos de fórmula (I) donde R^{2} y R^{3} son un residuo bivalente =CR^{5'}R^{6'} se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (I) donde R^{3} es alquen-1-ilo con una base fuerte en un disolvente aprótico. Bases apropiadas incluyen Ph_{2}PLi/PhLi (como se describe en Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829), t-BuLi y disolventes apropiados incluyen THF y éter.

Los grupos N-protectores de piperidina se eliminan mediante métodos convencionales y el NH se convierte a NR^{4} mediante medios convencionales tales como alquilación con un haluro de alquilo en presencia de base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.

Se apreciará que las interconversiones pueden interferir bajo ciertas circunstancias, por ejemplo, los grupos hidroxi de A o B en A o B y el grupo NH de la piperidina requerirán protección por ejemplo como un grupo carboxi- o silil-éster para el hidroxi y como un derivado acilo para el nitrógeno de la piperidina, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}.

Los compuestos de fórmula (IV) donde X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W se pueden preparar mediante a ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. De este modo, los compuestos de fórmula (IV) donde X es CH_{2}SO_{2}OH se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido de tratamiento con sulfito de sodio. El grupo lábil W se puede convertir a otro grupo lábil W, por ejemplo un grupo halógeno, mediante métodos convencionales.

Los compuestos 4-alquenilo de fórmula (IV) se pueden preparar mediante procedimientos convencionales a partir de un derivado 4-halógeno correspondiente mediante por ejemplo una síntesis de Heck como se describe en por ejemplo Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los derivados 4-halógeno de compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos por aquellos habituados con la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la correspondiente quinolin-4-ona mediante reacción con oxicloruro de fósforo (POCI_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona mediante reacción con oxicloruro de fósforo (POCI_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y las quinazolinas se pueden preparar mediante rutas estándar como las descritas por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield.

Los derivados 4-metilo de compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante reacciones de Stille de los derivados 4-halógeno con tetrametilo de estaño (Sile, Angewandte International Edition Engl., 1986, 25, 508).

Los derivados carboxi activados X=A'COW de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los derivados X=
A'CO_{2}H apropiados preparados a partir de derivados CO_{2}H mediante métodos convencionales tales como homologación.

Un compuesto de 4-oxirano de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico mediante una primera conversión al cloruro ácido con cloruro de oxalilo y a continuación reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado diazocetona. Reacción subsiguiente con ácido clorhídrico 5 M para dar la clorometilcetona. Reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso para dar la clorohidrina que sufre el cierre del anillo para producir el epóxido en el tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ["DIP-cloruro"] se sustituye por borohidruro de sodio, la clorometilcetona proquiral se convierte a la clorohidrina quiral con valores ee generalmente 85-95% [ver C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da un material en el líquido madre con una pureza óptica mejorada (normalmente ee 95%).

El (R)-epóxido, cuando reacciona con un derivado de piperazina da compuestos de etanolamina como diastereoisómeros sencillos con (R)-estereoquímica en la posición bencílica.

Los derivados 4-carboxi de compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales para la preparación de carboxi-heteroaromáticos bien conocidos por aquellos habituados con la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar mediante rutas estándar como las descritas por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield. Las piridazinas y naftiridinas se pueden preparar mediante rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volúmenes 2 & 3, Ed. A. J. Boulton y A. McKiIlop. Estos derivados 4-carboxi se pueden activar mediante medios convencionales, por ejemplo mediante conversión a un haluro de ácido o anhídrido.

Por otra parte, el epóxido se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído mediante una aproximación Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [ver G. A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o mediante epoxidación de un derivado 4-vinilo.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados 3-aminopiridina mediante reacción con malonato de dietil etoximetileno para producir el derivado del éster del ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con la subsiguiente hidrolisis al ácido, seguida de descarboxilación termal en quinolina (como por ejemplo se describe para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridina-3-carboxilico, Joe T. Adams et al, J.Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir al derivado 4-cloro mediante calentamiento en oxicloruro de fósforo. De manera similar, se pueden preparar derivados de la 6-metoxi-1,5-naftiridina a partir de la 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-Naftiridinas se pueden preparar mediante otros métodos bien conocidos por aquellos habituados con la técnica (por ejemplo ver P. A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, p 581-627, Ed A. R. Katritzky y C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi-cinnolinas se pueden preparar siguiendo los métodos bien conocidos por aquellos habituados con la técnica (ver A. R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofeneona se diazotiza con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinnolina con conversión a derivados de cloro y amino como se describe para las 1,5-naftiridinas.

Para los compuestos de fórmula (V), las aminas apropiadas se pueden preparar a partir del correspondiente ácido o alcohol de piperidina 4-sustituido. En un primer ejemplo, la piperidina N-protegida que contiene un sustituyente ácido, puede sufrir un reordenamiento de Curtius y el isocianato intermedio se puede convertir a un carbamato mediante reacción con un alcohol. La conversión a la amina se puede obtener mediante métodos estándar bien conocidos por aquellos habituados con la técnica, usados para eliminar el grupo que protege a la amina. Por ejemplo, una piperidina N-protegido sustituida con ácido puede sufrir un reordenamiento de Curtius por ejemplo en el tratamiento con azida de difenilfosforilo y calentándola, y el compuesto intermedio de isocianato reacciona en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste sufre una división en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la piperidina N-protegida 4-amina sustituida.

En un segundo ejemplo, una piperidina N-protegida que contiene un sustituyente que tiene un alcohol sufre una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como se revisa por Mitsunobu, Síntesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo mediante tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} se pueden llevar a cabo en los intermedios de las fórmulas (IV) y (V) antes de que su reacción produzca compuestos de fórmula (I) en la misma forma a como se describe arriba para conversiones después de su reacción.

Detalles adicionales para la preparación de compuestos de fórmula (I) se encuentran en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de manera individual o como conjuntos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferentemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los conjuntos de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una aproximación "división y mezcla" de combinaciones o mediante síntesis paralelas múltiples usando química en fase de disolución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por aquellos habituados con la técnica.

Así, según un aspecto adicional de la invención se proporciona un conjunto de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos intermedios novedosos de fórmulas (IV) y (V) son también parte de esta invención.

Los compuestos antibacterianos según la invención se pueden formular para la administración en cualquier vía conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, mediante analogía con otros compuestos antibacterianos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de una infección bacteriana en mamíferos, incluyendo a los
humanos.

La composición se puede formular para la administración mediante cualquier ruta. Las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparados líquidos, tales como disoluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para ojos y gotas para oídos o los ojos, tejidos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del principio activo y emolientes en ungüentos y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de ungüentos o cremas y etanol o alcohol oleico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más normalmente formarán parte hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral pueden ser en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales agentes ligantes, por ejemplo almíbar, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo estereato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como lauril-sulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones liquidas orales pueden ser en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones. emulsiones, jarabes o elixires o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxiletil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estereato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres de aceites tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea agentes de sabor o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorios convencionales, por ejemplo mantequilla de cacao u otros glicéridos.

Para la administración parenteral, las formas de dosis unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferido el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se pude suspender o disolver en el vehículo. En la preparación de las disoluciones, el compuesto se pude disolver en agua para inyección y filtrar el esterilizado antes de llenar una ampolla o vial apropiado y sellarlo.

Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo agentes tales como agentes anestésicos locales, conservantes y tampones. Para aumentar la estabilidad de la composición se pude congelar el vial después de llenarlo y eliminar el agua a vacío. A continuación, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede suministrar un vial de acompañamiento con agua para inyección para reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones parenterales se preparan substancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de ser disuelto y la esterilización no se puede obtener mediante filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición un agente humectante o tensioactivo para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferentemente de 10-60% en peso, de material activo, dependiendo del método de administración. Donde las composiciones comprenden unidades de dosis, cada unidad contendrá preferentemente de 50-500 mg de ingrediente activo. La dosis empleada para el tratamiento en humanos adultos estará preferentemente en el intervalo de 100 a 3000 mg por día, por ejemplo 1500 mg por día dependiendo de la ruta y la frecuencia de administración. Tal dosis se corresponde de 1,5 a 50 mg/kg por día. La dosis apropiada es de 5 a 20 mg/kg por día.

Cuando un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables se administran en el intervalo de dosis arriba mencionado no se indican efectos toxicológicos.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o estar en una combinación con otros agentes antibacterianos. Si el otro agente antibacteriano es una \beta-lactamasa entonces también se puede emplear un inhibidor de \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos frente a un intervalo amplio de organismos que incluyen organismos Gram-negativo y Gram-positivo.

Todas las publicaciones, que incluyen pero no se limitan a las patentes y a las solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan a la presente invención por referencia como si cada publicación individual estuviera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en la presente invención como se muestra más adelante.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) frente a varios organismos bacterianos.

Ejemplo 1 Dioxalato de 1-Heptil-4-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

4

(a) [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano

Una disolución de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxilico (10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó hasta la sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml) se trató con una disolución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se basificó con una disolución de carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se separó cromatográficamente sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g). Un parte de clorometil cetona (20 g) se redujo con (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas seguido de tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se separó cromatográficamente sobre gel de sílice eluyéndolo con acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol (16,8 g), el cual se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se separó cromatográficamente sobre gel de sílice eluyéndolo con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título como un sólido (10,4 g) (84% ee por HPLC quiral). La recristalización a partir de éter-pentano dio un líquido-madre (7,0 g) (90% ee).

MS (+ve ion electrospray) m/z 202 (MH+)

La esteroquímica absoluta se definió que era (R) mediante un estudio RMN sobre los ésteres de Mosher derivados a partir del producto obtenido mediante la reacción con 1-t-butilpiperazina.

(b) 4-Benciloxicarbonil-1-tert-butoxicarbonil piperidina

Una disolución de ácido 1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxílico (20 g) en DMF (100 ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (60 g) y a continuación con bromuro de bencilo (16,43 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se filtró y se evaporó hasta la sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una disolución de carbonato de sodio y agua y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se evaporó para dar un aceite (29 g).

(c) 1-Heptil-4-benciloxicarbonil-piperidina

El éster (1b) se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano durante 3,5 horas y a continuación se evaporó hasta la sequedad. El producto se alquiló con yoduro de heptilo (22,6 g) en DMF (100 ml) que contenía carbonato de potasio (50,2 g) y se separó cromatográficamente sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para producir un aceite (32 g).

(d) 4-Benciloxicarbonilamino-1-heptil-piperidina

El éster (1c) (5 g) se hidrogenó en etanol sobre carbono-paladio 10% y el producto seco se calentó con azida de difenilfosforilo(6,36 g) en reflujo de tolueno (50 ml) que contiene alcohol bencílico (8,3 g) y trietilamina (2,35 g) durante 18 horas. El producto se separó cromatográficamente sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para producir un sólido (3,3 g).

MS (+ve ion electrospray) m/z 333 (MH+).

(e) 4-Amino-1-heptil piperidina

El carbamato (1d) (3,3 g) se hidrogenó en etanol sobre carbono-paladio 10% para producir un aceite (1,8 g).

(f) Compuesto del título

Una disolución de [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-iI) oxirano (1a) (0,25 g) y amino-piperidina (1e) (0,295 g) en acetonitrilo (3 ml) que contiene perclorato de litio (0,131 g) se calentó a 50ºC durante 18 horas y se evaporó hasta la sequedad. El producto se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para producir el compuesto del título (0,085 g) como una base libre de aceite.

MS (+ve ion electrospray) m/z 400 (MH+).

El aceite se trató con 2 moles-equivalentes de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se recogió y trituró con éter, para producir la sal de dioxalato como un sólido blanco.

Ejemplo 2 Dioxalato de cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

5

(a) 4-Bencilamino-1-tert-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Una disolución de 1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil piperidin-4-ona (preparada a partir de 3-ethoxicarbonil piperidin-4-ona y de di-tert-butil-dicarbonato en diclorometano y trietilamina) (25 g) y benciIamina (10,85 g) en tolueno se calentó a reflujo en un aparato Dean y Stark durante 18 horas y a continuación se evaporó hasta la sequedad para dar un aceite.

(b)-cis-4-(S/R)-Bencilamino-1-tert-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil piperidina

La enamina (2a) (25 g) en etanol (300 ml) se hidrogenó sobre óxido de platino (1,5 g) durante 4 días, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. Se separó cromatográficamente sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para producir el compuesto del título como un aceite.

MS (+ve ion electrospray) m/z 363 (MH+).

(c)-cis-4-(S/R)-Amino-1-tert-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil piperidina

La amina (2b) (4 g) en etanol (80 ml) que contenía ácido acético (0,73 g) se hidrogenó a 50 psi (Autoclave de reacción Parr) sobre carbono-paladio 10% (1 g) durante 18 horas, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir la sal de acetato del compuesto del título como un sólido blanco (3 g).

MS (+ve ion electrospray) m/z 273 (MH+).

Este compuesto se convirtió a la base libre de aceite mediante extracción usando diclorometano-carbonato de sodio y secándolo sobre sulfato de sodio.

(d)-cis-1-tert-Butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

Una disolución de [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (0,273 g) y la piperidina (2c) (0,37 g) en acetonitrilo (5 ml) que contiene perclorato de sodio (0,144 g) se calentó a 40ºC durante 72 horas y evaporó hasta la sequedad. El producto se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se separó cromatográficamente sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para producir el compuesto del título (0,34 g).

MS (+ve ion electrospray) m/z 474 (MH+).

(e)-cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

La amina (2d) se trató con diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó hasta la sequedad. Se basificó con una disolución de carbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir un aceite (0,19 g).

(f) Compuesto del título

La amina (2e) en metanol seco (3 ml) se trató con heptaldehído (0,059 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,107 g) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para producir un aceite. La separación cromatográfica sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio el compuesto del título (0,15 g) como un aceite.

MS (+ve ion electrospray) m/z 472 (MH+).

Ejemplo 3 Dioxalato de cis-3-(R/S)-Aminocarbonil-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)]etilamino-piperidina

6

El éster del Ejemplo 2 (0,16 g) en etanol (3 ml) se calentó con amoniaco (3 ml) a 50ºC (recipiente sellado) durante 6 días y se evaporó hasta la sequedad. La separación cromatográfica sobre sílice (acetato de etilo-hexano y a continuación metanol-diclorometano) dio el compuesto del título (0,05 g), como la base libre.

MS (+ve ion electrospray) m/z 443 (MH+).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t), 1,30 (9H, bs), 1,47 (2H, bs), 1,75 (1H, bt), 1,95-2,80 (\sim8H, m), 2,98 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (1H, bt), 5,41 (1H, m), 7,17 (1H, bs), 7,39 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).

La base libre en diclorometano se trató con 2 moles-equivalentes de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se recogió y se trituró con éter, para producir la sal de dioxalato, como un sólido blanco.

Ejemplo 4 Dioxalato de cis-1-Heptil-3-(R/S)-hidroxilmetil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

7

El éster del Ejemplo 2 (0,13 g) en tetrahidrofurano seco (3 ml) a -10ºC se trató con hidruro de aluminio y litio (0,28 ml de una disolución 1M en éter) durante 3 horas y a continuación se apagó mediante la adición de una disolución 2 M de hidróxido de sodio. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio y la disolución se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El producto se separó cromatográficamente sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para producir el compuesto del título (0,04 g), como una base libre de aceite.

MS (+ve ion electrospray) m/z 430 (MH+).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t), 1,30 (9H, bs), 1,45 (2H, bs), 1,9 (3H, m), 2,25 (3H, m), 2,5-3,3 (8H, m), 3,8 (5H, bd), 5,38 (1H, m) 7,20 (1H, m), 7,39 (1H, dd), 7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd), 8,78 (1H, d).

La base libre en diclorometano se convirtió a la sal de dioxalato en la manera normal, produciendo un sólido blanco.

Los siguientes Ejemplos de compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en la sección de metodología de síntesis y en los Ejemplos de preparaciones previos:

Ejemplo 5 Tris-trifluoroacetato de cis-3-(R/S)-carboxi-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

MS (+ve ion electrospray) m/z 444 (MH+).

Ejemplo 6 Dioxalato de 1-HeptiI-4-[2-(S)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina

MS (+ve ion electrospray) m/z 400 (MH+).

Ejemplo 7 Dioxalato de 1-Heptil-4-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etil(N-metil)amino-piperidina

MS (+ve ion electrospray) m/z 414 (MH+).

Actividad Biológica

Se determino MIC (\mug/ml) de los compuestos de prueba frente a varios organismos:

S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2.

Los ejemplos 1-4 tienen un MIC de menos de o igual a 1 \mug/ml frente a uno o más de las bacterias gram positiva y gram negativa del intervalo de arriba.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables:

8

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a}, y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno; hidroxi; alquiloxi(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o aquil(C_{1-6})-sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, tiol, alquilo(C_{1-6})-tio, heterociclil-tio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciloxi o alquil(C_{1-6})-sulfoniloxi; alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6}) sustituido; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6})-tio; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; alquil(C_{1-6})-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o aquil(C_{1-6})-sulfonilo; de modo que cuando uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a}, y el resto son CH, entonces R^{1} no es hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno;

R^{3} es hidrógeno; o

R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:

carboxi; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo, opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o alquilo(C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituidos con cualquiera de los sustituyentes listados anteriormente para R^{3} y/o hasta 3 grupos R^{12} independientemente elegidos de:

tiol; halógeno; alquil(C_{1-6})-tio; trifluorometilo; azido; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil (C_{2-6})-carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo, alquenil(C_{2-6})-carbonilo, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alquenil (C_{2-6})-sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); oxo; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; alquenil(C_{2-6})-sulfonilo; o alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); además cuando R^{3} está disustituido con un hidroxi o amino que contiene sustituyente y un sustituyente que contiene carboxi éstos pueden conjuntamente formar un éster cíclico o enlace amida, respectivamente; o

cuando R^{3} está en la posición 3, R^{2} y R^{3} pueden conjuntamente formar un residuo bivalente =CR^{5'}R^{6'} donde R^{5'} y R^{6'} se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), aril-alquilo(C_{1-6}) y aril-alquenilo(C_{2-6}), estando cualquier resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R^{12};

R^{4} es alquilo(C_{5-12}), opcionalmente fenil-alquilo(C_{2-3}) sustituido u opcionalmente fenil-alquenilo(C_{3-4}) sustituido.

A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, CO o CH_{2} en el que:

cada R^{6} y R^{7} se elige independientemente de: hidrógeno; alcoxi(C_{1-6}); tiol; alquil(C_{1-6})-tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; alquenil(C_{2-6})-carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil(C_{1-6})-sulfonilo; alquenil(C_{2-6})-sulfonilo; alquil(C_{1-6})-aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6});

R^{10} se elige de alquilo(C_{1-4}); alquenilo(C_{2-4}) y arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se define anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo o alquenil(C_{2-6})-carbonilo y opcionalmente además sustituido con alquilo(C_{1-6}) o alquenilo(C_{2-6}); alquil(C_{1-6})-sulfonilo; trifluorometilsulfonilo, alquenil(C_{2-6})-sulfonilo; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; alquil(C_{1-6})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-6})-carbonilo; y alquenil(C_{2-6})-carbonilo;

y R^{11} es hidrógeno; o alquilo(C_{1-4}) o alquenilo(C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos elegidos de:

carboxi; alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo(C_{1-4}), hidroxi-alquilo(C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquil(C_{1-4})-sulfonilo, trifluorometilsufonilo, alquenil (C_{2-4})-sulfonilo, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo o alquenil(C_{2-4})-carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; tiol; halógeno; alquil(C_{1-4})-tio; trifluorometilo; azido; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-4}); alquenilo(C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})-carbonilo; alquil(C_{1-4})-carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})-carbonilo; alquenil(C_{2-4})-carbonilo; oxo; alquil(C_{1-4})-sulfonilo; alquenil(C_{2-4})-sulfonilo; o alquil(C_{2-4})-aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-4}) o alquenilo(C_{2-4})

en la que

"heterocíclico" es un anillo, sencillo o condensado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos de anillo, dichos anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con hasta tres grupos elegidos de grupos amino, halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1-6}), hidroxi, carboxi, sales de carboxi, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}), arilo y oxo, y en los que cualquier grupo amino que forme parte de un anillo heterocíclico no aromático sencillo o condensado como se define anteriormente está opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), tiol, alquil(C_{1-6})-tio, halo o trifluorometilo, acilo o alquil(C_{1-6})-sulfonilo;

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido;

fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos elegidos de entre los grupos halógeno, mercapto, alquilo(C_{1-6}), fenilo, alcoxi(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), mercapto-alquilo(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquil(C_{1-6})-carboniloxi, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, formilo, y alquil(C_{1-6})-carbonilo.

"acilo" es formilo o alquil(C_{1-6})-carbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

(a) Z^{1} es N, y Z^{2} - Z^{5} son CH,

(b) Z^{1}- Z^{5} son cada uno CH, o

(c) Z^{5} es N, y Z^{1} - Z^{4} son CH,

y Z^{3} puede ser en lugar de CF.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, amino-alquiloxi(C_{3-5}), guanidino-alquiloxi(C_{3-5}), piperidil-alquiloxi(C_{3-5}), nitro o flúor.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es hidrógeno; alquilo(C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; carboxi; alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxi alquilo(C_{1-4}); aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; ciano alquilo(C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido o 2-oxo-oxazolidinil-alquilo(C_{1-4}).

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} está en la posición 3 y los sustituyentes en la posición 3 y 4 del anillo de la piperidina son cis.

\newpage

6. Un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones precedentes, en el que A es CHOH o CH_{2}, y B es CH_{2}.

7. Un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones precedentes, en el que R^{11} hidrógeno.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido de:

1-Heptil-4-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;

cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;

cis-3-(R/S)-Aminocarbonil-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)]etilamino-piperidina;

cis-1-Heptil-3-(R/S)-hidroximetil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;

cis-3-(R/S)-carboxi-1-heptil-4-(S/R)-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina;

1-HeptiI-4-[2-(S)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilamino-piperidina; o

1-Heptil-4-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etil(N-metil)amino-piperidina;

o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones por bacterias en mamíferos.

11. Un proceso para preparar a compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

9

en las que Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} como se definen en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos;

y:

(i) X es CR^{6}R^{7}S0_{2}W

(ii) X es A' -COW

(iii) X es CR^{6}=CH_{2}

(iv) X es oxirano y

en donde W es un grupo lábil por ejemplo halógeno, A' es A como se define en la fórmula (I), o un grupo convertible en el mismo, y el oxirano es;

10

en la que R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula (I);

y después opcionalmente o si es necesario convertir Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, A', R^{11'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, A, R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{11}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una de sus sales y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables.