ES2276836T3 - 7-amino-2-alquiltiopteridin-4-il-aminas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las quimioquinas. - Google Patents
7-amino-2-alquiltiopteridin-4-il-aminas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las quimioquinas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: en la que R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estando cada uno de los grupos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, o un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 o trifluorometilo.
Description
7-amino-2-alquiltiopteridin-4-il-aminas
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las
quimioquinas.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos pteridínicos, a procedimientos e intermedios usados para
su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a
su uso en terapia.
Las quimioquinas juegan un papel importante en
las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades
y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como
patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y
aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una
superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa
caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La
superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos
principales que muestran motivos estructurales característicos, las
familias Cys-X-Cys
(C-X-C) y Cys-Cys
(C-C). Estas se distinguen entre sí en base a una
inserción de un único aminoácido entre el par
NH-proximal de los restos de cisteína, y a la
similitud de secuencias.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios potentes
quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como
interleuquina-8 (IL-8) y el péptido
2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de
neutrófilos, tales como proteínas 1-3
quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas
por activación, expresadas y segregadas por las células T
normales), eotaxina y las proteínas 1\alpha y 1\beta
inflamatorias de los macrófagos (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Los estudios han demostrado que las acciones de
las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores
acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores
denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7,
CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CX3CR1. Estos
receptores representan buenas dianas para el desarrollo de
fármacos, puesto que los agentes que modulen a estos receptores
serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales
como los mencionados anteriormente.
Según la presente invención, se proporciona, por
lo tanto, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo:
en la
que
R^{1} representa un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, o un grupo
arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente,
representa un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estos últimos cuatro grupos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de:
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8}, y él mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o OR^{4}; (elimínese halógeno;)
- (c)
- un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
\newpage
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, estos dos últimos
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,
-OR^{11} y -NR^{12}R^{13},
R^{5} y R^{6} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, estos dos últimos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,
-OR_{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16},
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14},
-COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno y
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, estos dos
últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y cada uno de
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15}, R^{16}, R^{17} representa independientemente un átomo
de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6}, o un
grupo fenilo,
con la condición de que cuando R^{1} es
metilo, y tanto R^{2} como R^{3} sean hidrógeno, entonces
R^{4} no represente metilo o fenilo no sustituido.
En el ámbito de la presente memoria descriptiva,
excepto que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alquenilo,
o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser
lineal o ramificado. Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
Los grupos heteroarilo incluyen anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros
que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, O. Los
ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol,
imidazol, tiofeno y furano.
J. Weinstock et al., en J. Med. Chem.,
1968, 11(3), páginas 573-579, describe
4,7-diamino-2-metiltio-6-fenil-pteridina.
El documento GB-A-1009477 describe
4,7-diamino-2-metiltio-6-metil-pteridina.
Algunos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
engloba a todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo los racematos. Los
tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención.
En la fórmula (I) anterior, el grupo R^{1}
representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7},
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno átomos,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} o un grupo arilo
o heteroarilo, pudiendo ambos estar opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos
de átomos halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o
trifluorometilo. Preferiblemente, R^{1} es un grupo CH_{2}
sustituido con tienilo, furilo o fenilo, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno. Compuestos
particularmente ventajosos de la fórmula (I) son aquellos en los
que R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
Más preferiblemente, R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido
con uno o más alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno. Lo más
preferible, R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido con
fluoro, cloro, o bencilo di-sustituido con fluoro,
di-sustituido con fluoro y cloro o fluoro, y
metoxi.
Cuando R^{2} y R^{3} representan un grupo
sustituido con uno o más anillos de 3-8 miembros que
contienen opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S o
NR^{8}, los ejemplos de tales grupos incluyen piperidina,
pirrolidina, piperazina y morfolina.
Preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{8}
sustituido con hidroxi, y uno o más grupos metilo o etilo. Más
preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro
es CH(CH_{3})CH_{2}OH,
CH(Et)CH_{2}OH,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2}. Lo más preferible, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es
CH(CH_{3})CH_{2}OH. Cuando uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno y el otro es
CH(CH_{3})CH_{2}OH o
CH(Et)CH_{2}OH, los compuestos resultantes de
fórmula (I) están preferiblemente en forma del isómero (R).
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
2-[[7-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1,3-propanodiol,
2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-2-metil-1-propanol,
(2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-butanol,
2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-2-metil-1,3-propanodiol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[(fenilmetil)tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(2-fluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(3-clorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(5-metil-2-furanil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[(2-tienilmetil)tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos.
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
que comprende calentar un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1} es como se define
en la fórmula (I), con una amina R^{2}R^{3}NH. La reacción se
puede llevar a cabo en amina pura o en un disolvente adecuado, tal
como 1-metilimidazol, a una temperatura entre 0ºC y
150ºC.
Los compuestos de fórmula (II), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), se pueden preparar
mediante tratamiento de compuestos de fórmula (III), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), con una base tal como
hidróxido de potasio o bicarbonato potásico. La reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente, tal como una mezcla de metanol y
diclorometano o NMP, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (III), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), y X es halógeno, se
pueden preparar mediante tratamiento de compuestos de fórmula (IV),
en la que R^{1} es como se define en la fórmula (I), con
bromoacetonitrilo en presencia de una base adecuada. La reacción se
puede llevar a cabo en un disolvente, tal como DMSO o dioxano,
usando diisopropiletilamina como la base, a una temperatura entre
0ºC y 150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IV), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), se pueden preparar
mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto
de fórmula R^{1}X, en la que R^{1} es como se define en la
fórmula (I) anterior, y X es un grupo saliente tal como bromuro, en
presencia de una base tal como hidróxido potásico, en un disolvente
tal como metanol, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (V) está comercialmente
disponible.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procedimientos de la presente invención, los grupos
funcionales (por ejemplo, los grupos hidroxilo) de compuestos
intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores.
La etapa final en la preparación de los compuestos de la invención
puede implicar la eliminación de uno o más grupos protectores. La
protección y desprotección de grupos funcionales está totalmente
descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
Los nuevos compuestos intermedios forman un
aspecto adicional de la invención. En particular, los compuestos de
fórmula (II) son nuevos, y forman un aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se
pueden convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos, ya sea una sal de adición de bases, tal como la sal
de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc,
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina,
etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de
adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato,
acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato,
metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de
receptores de quimioquinas, y se pueden usar en el tratamiento
(terapéutico o profiláctico) de estados/enfermedades en seres
humanos y animales no humanos que son exacerbadas o provocadas por
producción excesiva o no regulada de quimioquinas. Ejemplos de
tales estados/enfermedades incluyen:
- (1)
- (el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriática y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermititis eccematosas, dermatitis seborréica, líquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia areata y conjuntivitis vernal;
- (4)
- (tubo digestivo) enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos remotos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema;
- (5)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome hiperIgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones pos-operatorias, y septicemia.
- (6)
- (rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
- (7)
- Cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, y metástasis de tumores;
- (8)
- Enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética);
- (9)
- Fibrosis cística, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y otros órganos;
- (10)
- Heridas por quemaduras y úlceras crónicas de la piel;
- (11)
- Enfermedades del aparato reproductor (por ejemplo, trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, dolores antes del parto, endometriosis).
De este modo, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptables del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para
uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de
quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas
CXC; más preferiblemente, el receptor de quimioquinas diana es el
receptor CXCR2.
Los estados particulares que se pueden tratar
con los compuestos de la invención son soriasis, artritis
reumatoide, enfermedades en las que la angiogénesis está asociada
con niveles elevados de quimioquinas CXCR2, y COPD. Se prefiere que
los compuestos de la invención se usen para tratar artritis
reumatoide.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se
define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades o estados mórbidos del ser humano en
los que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor
de quimioquinas.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deben de interpretar en
consecuencia.
La invención aún proporciona adicionalmente un
método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, en la
que la quimioquina se une a un receptor de quimioquinas
(especialmente CXCR2), que comprende administrar a un paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se
define aquí anteriormente.
La invención también proporciona un método para
tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente soriasis, en un
paciente que padece de, o con riesgo de, dicha enfermedad, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define aquí
anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente
mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno diagnosticado.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar
por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más
preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente
de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los
porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se
define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se
define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías
respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o
sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o
por administración subcutánea, o por administración rectal en forma
de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los
compuestos de la invención se administran oralmente.
La invención se ilustrará ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos. En los ejemplos, los
espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se midieron en un
espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400 MHz, y los espectros de
Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro
Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform. Cuando fue necesario,
las reacciones se realizaron en una atmósfera inerte de nitrógeno o
de argón. La cromatografía se realizó generalmente usando Matrex
Silica 60® (35-70 micrómetros) o Prolabo Silica gel
60® (35-70 micrómetros), adecuados para la
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La purificación
mediante cromatografía de líquidos a alta presión se realizó usando
un Waters Micromass LCZ con un controlador de bomba Waters 600, un
detector Waters 2487 y un colector de fracciones Gilson FC024, o un
Waters Delta Prep 4000. Las abreviaturas p.f. y DMSO usadas en los
ejemplos representan el punto de fusión y dimetilsulfóxido,
respectivamente.
A una disolución de polvo de hidróxido potásico
(7,72 g) en metanol (250 ml) se añadió en primer lugar
5,6-diamino-2,4-pirimidinditiol
(10,9 g), seguido de bromuro de 2,3-difluorobencilo
(22,5 g). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a
temperatura ambiente, y después se vertió en agua (500 ml), dando un
precipitado marrón. Éste se aisló mediante filtración, lavando con
isopropanol y éter dietílico, para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido marrón pálido (15,0 g).
MS (APCI) 427 (M+H, 100%).
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
a) (5,0 g), diisopropiletilamina (2,8 ml) y bromoacetonitrilo (1,1
ml), en DMSO (50 ml), se calentó a 100ºC durante 5 horas. Después de
enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un aceite
negro que se purificó mediante cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 10:1 de
diclorometano:acetato de etilo, para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido naranja pálido (1,6 g).
MS (APCI) 466 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (CDCl_{3})
7,95-7,25 (6H, m), 5,15 (2H, br s), 4,45 (2H, s),
4,39 (2H, s), 3,82 (2H, d), 2,78 (1H, t).
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
b) (1,35 g), e hidróxido potásico (114 mg), en metanol (50 ml) y
diclorometano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. Después de la evaporación a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con 5:1 de diclorometano:acetato de etilo, para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (0,37
g).
MS (APCI) 463 (M+H).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
8,13 (1H, s), 8,01 (2H, br s), 7,42-7,28 (4H, m),
\hbox{7,19-7,11 (2H, m), 4,52 (2H, s), 4,49
(2H, s).}
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
c) (0,2 g), en D-alaninol (2 ml), se calentó a 120ºC
durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó para dar un aceite marrón que se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo
con 200:10:1 de diclorometano:metanol:disolución de amoníaco 880,
para dar el compuesto del
\hbox{título como un sólido marrón
pálido (0,08 g).}
p.f. 211-213°C
MS (APCI) 379 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,43 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H,
m), 7,13 (1H, m), 4,82 (1H, t), 4,45 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,48
(2H, m), 1,15 (3H, d).
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
(c) (0,12 g), y serinol (330 mg), en 1-metilimidazol
(1 ml), se calentó a 130ºC durante 90 minutos. Tras enfriar, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de
amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón que se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con 200:20:1 de diclorometano:metanol:disolución
de amoníaco 880, para dar el compuesto del título como un sólido
marrón pálido (0,02 g).
p.f. 251-253°C
MS (APCI) 395 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,96 (1H, s), 7,46 (2H, s), 7,41 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,14 (1H,
m), 4,80 (2H, t), 4,46 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,57 (4H, m).
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
(c) (0,25 g), en
2-amino-2-metilpropanol
(2,5 ml) se calentó en un microondas a 150ºC durante 45 minutos.
Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y cloruro amónico acuoso saturado. La fase orgánico se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un
aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 100:7 de
diclorometano:metanol, y mediante HPLC de fase inversa para dar el
compuesto del título como un sólido blanquecino (0,034 g).
p.f. 226-229°C
MS (APCI) 393 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,94 (1H, s), 7,46 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,16 (2H,
m), 5,21 (1H, t), 4,46 (2H, s), 3,48 (2H, m), 1,36 (3H, d).
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
(c) (0,25 g), y R-2-aminobutanol
(0,24 ml), en N-metilimidazol (1 ml), se calentó en
un microondas a 150ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro
amónico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón que se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice, eluyendo con 100:5 de diclorometano:metanol, y HPLC de
fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido
blanquecino (0,033 g).
p.f. 185-189°C
MS (APCI) 393 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,96 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,40 (3H, m), 7,32 (1H, m), 7,14 (1H,
m), 4,77 (1H, t), 4,44 (2H, dd), 4,11 (1H, m), 3,49 (2H, dm), 1,60
(2H, dm), 0,83 (3H, t).
Una disolución del producto del ejemplo 1, etapa
(c) (0,25 g), y
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
(0,28 ml), en N-metilimidazol (1 ml), se calentó en
un microondas a 160ºC durante 95 minutos. Después de enfriar, la
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de
amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón que se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice, eluyendo con 10:1 de diclorometano:metanol, para dar el
compuesto del título como un sólido marrón pálido (0,031 g).
p.f. 220-227°C
MS (APCI) 409 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, s), 7,56 (2H, s), 7,31 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,15 (1H,
m), 5,01 (2H, t), 4,45 (2H, s), 3,67, 3,56 (2H, 2xm), 1,32 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
etapa (a), usando bromuro de bencilo.
MS (APCI) 355 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el método del ejemplo 1,
etapa (b), usando el producto del ejemplo 6, etapa (a).
MS (APCI) 394 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
etapa (c), usando el producto del ejemplo 6, etapa (b).
MS (APCI) 390 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el método del ejemplo 1,
etapa (d), usando el producto del ejemplo 6, etapa (c).
MS (APCI) 343 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,45-7,20 (5H, m), 4,82
(1H, t), 4,83 (1H, t), 4,38 (2H, m), 4,27 (1H, m),
3,54-3,42 (2H, m), 1,16 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una suspensión del producto del ejemplo 6,
etapa (b) (300 mg), en amoníaco líquido (20 ml), se añadió sodio
metálico hasta que resultó un color azul consistente. Éste se
paralizó entonces con polvo de cloruro amónico. El disolvente se
dejó evaporar, y el residuo se recogió en agua (20 ml), y el pH se
ajustó hasta 5-6 con ácido clorhídrico concentrado.
El producto se recogió entonces mediante filtración (75 mg).
MS (APCI) 253 (M+H, 100%).
A una mezcla del producto del ejemplo 7, etapa
(a) (75 mg), en DMSO (1 ml) y en la base de Hunig (0,2 ml), se
añadió bromuro de 2-fluorobencilo (30 \mul), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla se vertió en agua (10 ml), se extrajo en acetato de etilo, se
secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó entonces
mediante HPLC. El procedimiento anterior se repitió, y ambos
rendimientos se combinaron para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (145 mg).
MS (APCI) 361 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,96 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,34 (2H, s), 7,29-7,11
(3H, m), 4,83 (1H, t), 4,36 (2H, m), 4,26 (1H, m), 4,05 (2H, m),
1,16 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Preparado mediante el método del ejemplo 7,
etapa (b), usando bromuro de
3-cloro-4-metoxibencilo.
El producto se purificó mediante recristalización en
acetonitrilo.
MS (APCI) 407 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,05 (1H,
d), 4,82 (1H, t), 4,37 (2H, m), 4,27 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,49
(2H, m), 1,16 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Preparado mediante el método del ejemplo 7,
etapa (b), usando bromuro de
3-cloro-bencilo.
MS (APCI) 377 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,41 (3H, m), 7,31 (2H,
m), 4,82 (1H, t), 4,39 (2H, m), 4,26 (1H, m),
3,53-3,41 (2H, m), 1,16 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una suspensión del producto del Ejemplo 1
(0,54 g) en acetonitrilo (200 ml) se añadió una disolución de Oxona
(5,4 g) en agua (200 ml), y la mezcla se agitó toda la noche.
Después de eliminar el acetonitrilo mediante concentración, la
disolución acuosa se neutralizó con disolución de hidróxido sódico,
y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón (0,38
g).
MS (ESI) 411 (M+H, 100%).
Una disolución del producto del ejemplo 10,
etapa (a) (0,18 g), y
5-metil-2-furanometanotiol
(75 mg), en DMSO anhidro (3 ml), se trató con disolución de
t-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 0,44 ml), y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se
purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa, en
una columna de sílice Symmetry C8 de 19 x 50 mm de Waters, que se
eluyó con 0,1% de acetato amónico acuoso:acetonitrilo (70:30) para
dar un sólido blanquecino que se secó a presión reducida a 40ºC (8
mg).
MS (APCI) 347 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,40 (2H, br), 6,18 (1H, m), 5,96 (1H,
s), 4,83 (1H, t), 4,37 (2H, s), 4,27 (1H, m),
3,42-3,54 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,17 (3H, d).
Una disolución del producto del Ejemplo 10,
etapa (a) (0,18 g), y 2-tienilmercaptano (70 mg), en
DMSO anhidro (3 ml), se trató con disolución de
t-butóxido de potasio en THF (1,0 M, 0,44 ml), y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se
purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa, en
una columna de sílice Symmetry C8 de 19 x 50 mm de Waters, que se
eluyó con 0,1% de acetato amónico acuoso:acetonitrilo (70:30) para
dar un sólido blanquecino que se secó a presión reducida a 40º (20
mg).
MS (APCI) 349 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,96 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,42 (2H, br), 7,34 (1H, m), 7,08 (1H,
m), 6,92 (1H, m), 4,83 (1H, t), 4,59 (2H, m), 4,29 (1H, m),
3,42-3,54 (2H, m), 1,17 (3H, d).
Se añadió cloruro de tionilo (0,19 ml) a una
disolución enfriada en hielo de
2-fluoro-4-metoxibencenometanol
(0,188 g) en diclorometano (10 ml), y la disolución resultante se
agitó durante 1 hora, y después se concentró. El residuo se
disolvió en DMSO (3 ml), y se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (0,35 ml) y el producto del ejemplo
7, etapa (a) (0,252 g). Después de agitar a temperatura ambiente
toda la noche, la mezcla se purificó directamente mediante HPLC
preparativa de fase inversa, en una columna de sílice Symmetry C8 de
19 x 50 mm de Waters, que se eluyó con 0,1% de acetato amónico
acuoso:acetonitrilo (65:35) para dar un polvo marrón pálido que se
secó a presión reducida a 40º (0,173 g).
MS (APCI) 391 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,41 (2H, br), 6,82 (1H,
m), 6,72 (1H, m), 4,82 (1H, t), 4,33 (2H, s),
4,22-4,29 (1H, m), 3,74 (3H, s),
3,41-3,55 (2H, m), 1,17 (3H, d).
A una disolución de polvo de hidróxido potásico
(2,5 g) en metanol (80 ml) se añadió en primer lugar
5,6-diamino-2,4-pirimidinditiol
(3,6 g), seguido de bromuro de
3-cloro-2-fluorobencilo
(6,3 g). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a
temperatura ambiente, y después se vertió en agua (180 ml), dando un
precipitado marrón. Éste se aisló por filtración, lavando con
alcohol isopropílico y éter dietílico, para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido marrón pálido (5,4 g).
MS (APCI + ve) 459/461/463 (M+H, 100%).
A una disolución del producto del ejemplo 13,
etapa (a) (4,2 g), y diisopropiletilamina (1,2 ml) en dioxano (40
ml) se añadió bromoacetonitrilo (1,2 g), y la mezcla se calentó a
100ºC durante 23 horas. Después de enfriar, la disolución roja de
la reacción se adsorbió sobre sílice, y se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano y después con 95:5 de diclorometano:acetato de
etilo, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido naranja
pálido (3,1 g).
MS (APCI + ve) 498 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,38-7,16 (6H, m), 6,97 (2H, br s), 4,42 (1H, s),
4,34 (4H, s), 3,86 (2H, d).
Una disolución del producto del ejemplo 13,
etapa (b) (1,4 g), e hidróxido de potasio (110 mg) en metanol (80
ml) y diclorometano (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
24 horas. Después de la evaporación a vacío, el residuo dio el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (1,4 g).
MS (APCI + ve) 496/498/500 (M+H).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
8,13 (1H, s), 8,02 (2H, br s), 7,46-7,17 (6H, m),
4,44 (4H, s).
Una disolución del producto del ejemplo 13,
etapa (c) (1,0 g), en D-alaninol (10 ml), se calentó
a 120ºC durante 40 minutos. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico
acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón claro, que se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano y después con 30:1 y
posteriormente 20:1 de diclorometano:metanol, para dar el compuesto
del título como un sólido marrón pálido (0,25 g).
p.f. 224-226°C
MS (APCI) 394/396 (M+H, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,95 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,56 (1H, s), 7,45 (3H, m), 7,16 (1H,
t), 4,83 (1H, t), 4,34 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,50 (2H, m), 1,15
(3H, d).
La [^{125}I]IL-8
(humana, recombinante) se compró a Amersham, R.U., con una actividad
específica de 2.000
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4°C). La preparación de membranas se almacenó a -70°C en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de
glicerol.
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4°C). La preparación de membranas se almacenó a -70°C en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de
glicerol.
Todos los ensayos se realización en placas de
filtración de 0,45 \mum MultiScreen de 96 pocillos (Millipore,
R.U.). Cada ensayo contenía -50 pM de
[^{125}I]IL-8 y membranas (equivalente a
\sim200.000 células) en tampón de ensayo [disolución de sal de
Tyrode suplementada con 10 mM de HEPES (pH 7,4), 1,8 mM de
CaCl_{2}, 1 mM de MgCl_{2}, 0,125 mg/ml de bacitracina y 0,1%
(p/v) de gelatina]. Además, se predisolvió en DMSO un compuesto de
fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió para alcanzar una
concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la
adición de las membranas y, tras 1,5 horas a temperatura ambiente,
las membranas se cosecharon por filtración usando un filtro de
vacío Millipore MultiScreen, y se lavaron dos veces con tampón de
ensayo (sin bacitracina). Las placas posteriores se retiraron del
montaje de placas MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura
ambiente, se perforaron y entonces se contaron en un contador
\gamma Cobra.
Se encontró que los compuestos de fórmula (I)
según los Ejemplos tenían valores de IC_{50} menores que (<) 10
\muM.
Se prepararon neutrófilos humanos a partir de
sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente
(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, p.
70-72), en tampón de almacenamiento [disolución de
sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de
NaH_{2}PO_{4}) suplementada con 5,7 mM de glucosa y 10 mM de
HEPES (pH 7,4)].
La quimioquina GRO\alpha (humana,
recombinante) se obtuvo de R&D Systems (Abingdon, R.U.). Todos
los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Los cambios
en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente
cargando los neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al
calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente
(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, p.
513-519). Las células se cargaron durante 1 hora a
37°C en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de
gelatina) que contiene 5 \muM de éster AM de
fluo-3, se lavaron con tampón de carga y entonces
se resuspendieron en disolución de sal de Tyrode suplementada con
5,7 mM de glucosa, 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino (BSA), 1,8
mM de CaCl_{2} y 1 mM de MgCl_{2}. Las células se pipetearon en
microplacas de 96 pocillos de paredes negras y fondo transparente
(Costar, Boston, U.S.A.), y se centrifugaron (200 g, 5 minutos,
temperatura ambiente).
\newpage
Se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula
(I) según los Ejemplos, y se añadió hasta una concentración final
de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por adición de una
concentración A_{50} de GRO\alpha, y se monitorizó el aumento
transitorio en la fluorescencia de fluo-3
(\lambda_{Ex} = 490 nm y \lambda_{Em} = 520 nm) usando un
FLIPR (Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico,
Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se analizaron los compuestos de fórmula (I)
según los Ejemplos, y se encontró que eran antagonistas del receptor
de CXCR2 en neutrófilos humanos.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
en la
que
R^{1} representa un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, o un grupo
arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente,
representa un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estos últimos cuatro grupos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de:
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8}, y él mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno;
- (c)
- un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, estos dos últimos
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,
-OR^{11} y -NR^{12}R^{13};
R^{5} y R^{6} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, estos dos últimos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,
-OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16};
o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14},
-COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno y
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, estos dos
últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo fenilo,
con la condición de que cuando R^{1} es
metilo, y tanto R^{2} como R^{3} sean hidrógeno, entonces
R^{4} no represente metilo o fenilo no sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente
sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y
el otro es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con
hidroxi y uno o más grupos metilo o etilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
2-[[7-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1,3-propanodiol,
2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-2-metil-1-propanol,
(2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-butanol,
2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-2-metil-1,3-propanodiol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[(fenilmetil)tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(2-fluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(3-clorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(5-metil-2-furanil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[(2-tienilmetil)tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[7-amino-2-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-4-pteridinil]amino]-1-propanol,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que
comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1} es como se define
en la fórmula (I), con una amina R^{2}R^{3}NH, y opcionalmente
después formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (II), en el que
R^{1} es como se define en la fórmula (I).
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
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