ES2277941T3 - Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. - Google Patents

Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. Download PDF

Info

Publication number
ES2277941T3
ES2277941T3 ES01970184T ES01970184T ES2277941T3 ES 2277941 T3 ES2277941 T3 ES 2277941T3 ES 01970184 T ES01970184 T ES 01970184T ES 01970184 T ES01970184 T ES 01970184T ES 2277941 T3 ES2277941 T3 ES 2277941T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cefem
aminothiazol
mmol
acetamido
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01970184T
Other languages
English (en)
Inventor
Seiichiro c/o Kenkyusyo of Zenyaku KAWASHIMA
Keiichi Hiramatsu
Hideaki Hanaki
Hiroaki c/o Kenkyusyo of Zenyaku Kogyo YAMAZAKI
Hidenori c/o Kenkyusyo of Zenyaku Kogyo HARADA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zenyaku Kogyo KK
Original Assignee
Zenyaku Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo KK filed Critical Zenyaku Kogyo KK
Application granted granted Critical
Publication of ES2277941T3 publication Critical patent/ES2277941T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
    • G01N21/78—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a change of colour

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)

Abstract

Compuesto cefem o su sal farmacéuticamente aceptable representado por la fórmula I en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representan un átomo de hidrógeno, nitro o ciano; R3 representa un alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con carboxilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o amino; X representa -S- o -SO-, no existiendo ningún caso en el que ambos R1 y R2 sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.

Description

Compuestos cefem y reactivos para la detección de ESBL que los contienen.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto cefem efectivo para la detección de bacterias productoras de \beta-lactamasa de espectro ampliado (ESBL), para las cuales los antibióticos relacionados con cefem de tercera generación son inefectivos. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto cefem o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la detección de bacterias productoras de ESBL y representado por la fórmula I:
1
en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, nitro o ciano; R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido con carboxilo; R_{4} representa un átomo de hidrógeno o amino; X representa -S- o -SO-, no existiendo ningún caso en el que R_{1} y R_{2} sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.
Antecedentes
Desde mediados de los 80, la infección nosocomial a través de Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli productoras de ESBL se ha reconocido como un problema grave en Europa y posteriormente en EE.UU. Recientemente, tales bacterias tienden a incrementarse gradualmente también en Japón.
Las ESBLs hidrolizan incluso antibacterianos de \beta-lactama de tercera generación, de amplio espectro, como cefotaxima (CTX), ceftazidima (CAZ) y aztreonam (AZT), que son estables frente al tipo convencional de \beta-lactamasas, y tienen una susceptibilidad reducida a estas medicamentos. La administración continuada de tales medicamentos frente a bacterias productoras de ESBL, no sería sólo inútil desde el punto de vista de la curación, sino que podría conducir perjudicialmente a la expansión de bacterias productoras de ESBL y al desarrollo de nuevas bacterias resistentes.
Por tanto, es necesario identificar las bacterias productoras de ESBL, a través de ensayos rápidos y apropiados, y usar antibióticos apropiados.
Actualmente, los ensayos de detección de ESBL se pueden realizar, por ejemplo, mediante 1) un método para medir MICs (concentraciones inhibidoras mínimas) frente a CTX, CAZ, AZT, en presencia y ausencia de ácido clavulánico (CVA), 2) método de ensayo de sinergia de disco doble, usando dos tipos de discos, uno de los cuales es para CVA y el otro para CTX, CAZ y AZT, observándose una zona de inhibición alrededor de cada disco, o 3) método de ensayo-E, usando las proporciones MIC de CAZ solo y CAZ con CVA.
Sin embargo, cualquiera de estos métodos requiere medición MIC mediante ensayo de susceptibilidad a medicamentos para determinar la presencia de bacterias productoras de ESBL, lo cual tarda varios días para el aislamiento y cultivo de bacterias, impidiendo actualmente una determinación rápida. Bajo tales circunstancias, se ha querido proporcionar un procedimiento de ensayo que no requiera ninguna operación o dispositivo especial distinto del cultivo de organismos, y que sea más breve para la detección que la medición MIC.
La detección rápida de \beta-lactamasas de tipo convencional, como penicilinasa (Pcasa) y cefalosporinasa (CE-Pasa) está relacionada con el anillo de sustrato de \beta-lactama descompuesto, y se puede realizar, por ejemplo, mediante (1) método acidimétrico para captar los cambios de pH en términos de cambio de color de un indicador de pH, (2) método de yodometría para utilizar el cambio de color en la reacción de almidón-yodo como medida, (3) método cromogénico para captar el cambio en un sistema conjugado, en términos de cambio de absorción en la región visible directamente y (4) método UV para captar el cambio en un sistema conjugado, en términos de cambio de absorción en la región ultravioleta; entre estos métodos, el método cromogénico se dice que es el más fácilmente accesible desde el punto de vista de la sensibilidad y en cuanto a que no se requieren dispositivos especiales para medición. Actualmente, están disponibles comercialmente productos que utilizan el método cromogénico, siendo el sustrato nitrocefina (JP-56-18197B, Patente de EE.UU. 3830700 y Patente Británica 1408391); sin embargo, estos reaccionan con todas las \beta-lactamasas, y no hay ninguna esperanza de que se apliquen selectivamente para bacterias productoras de ESBL.
Descripción de la invención
Bajo tales circunstancias, se realizaron investigaciones exhaustivas para sintetizar compuestos de \beta-lactama que se descompongan selectivamente sólo mediante ESBLs y, por tanto, se puedan usar para detección rápida de ESBLs, y se descubrió que los nuevos compuestos de \beta-lactama de fórmula I tienen la característica ideal de ser un sustrato detectable bajo luz visible en el método cromogénico, logrando por tanto la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, mostrada debajo. Los términos usados para la definición de las letras en esta fórmula se definirán y ejemplificarán a continuación.
El término "C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique otra cosa.
El término "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
En los compuestos I de la presente invención, al menos uno de los sustituyentes de R_{1} y R_{2} tiene que ser nitro o ciano, que son grupos extractores de electrones, de forma que el cambio en el sistema conjugado puede estar implicado en la producción del cambio de absorción en la región visible, tras la descomposición del anillo de \beta-lactama. Por tanto, no hay ningún caso en el que R_{1} y R_{2} sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.
Los compuestos según la presente invención pueden ser como sigue, aunque la presente invención no está limitada a estos compuestos:
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-car-
boxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,6-dinitroestiril)-3-cefem-4-car-
boxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-2-(tiazol-4-il)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-car-
boxílico-1-óxido
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2,6-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-l)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,6-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-4-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-4-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-carboximetoxiimino-2-(tiazol-il)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico-1-óxido.
Debido a que los compuestos de fórmula I tienen un grupo vinilo en posición 3, existen los siguientes isómeros cis (i) y trans (ii), estando incluidos los isómeros respectivos y sus mezclas en los compuestos de la presente invención.
2
Respecto al grupo imino en posición 7, existen los siguientes isómeros sin (iii) y anti (iv), estando incluidos los isómeros respectivos y sus mezclas en los compuestos de la presente invención. Los isómeros sin son preferibles
3
en donde R_{3} es como se definió anteriormente.
Además, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables como sales alcalinas, sales de amonio orgánico o sales de adición ácidas. Las sales alcalinas apropiadas que se pueden usar incluyen, por ejemplo, sal de potasio, sal de sodio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y sal de amonio. Las sales de adición ácidas apropiadas que se pueden usar incluyen sales ácidas inorgánicas como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato y fosfato, así como sales ácidas orgánicas como acetato, oxalato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y salicilato.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante el siguiente procedimiento.
Los compuestos I de la presente invención se obtienen eliminando el grupo protector de un intermediario sintético (7) en un disolvente, en presencia de un reactivo que escinde el grupo protector, como ácido clorhídrico, cloruro de aluminio, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico. Por ejemplo, se puede usar como disolvente tetrahidrofurano (THF), diclorometano, cloroformo, benceno, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), acetona o una de sus mezclas. La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas desde enfriamiento a la temperatura del hielo hasta temperatura ambiente, durante 1-6 horas, usando 1-200 veces el número de moles del ácido mencionado anteriormente, por mol del compuesto de fórmula (7). Cuando se va a usar ácido trifluoroacético, se hace reaccionar preferiblemente en presencia de, por ejemplo, anisol, tioanisol o fenol, de forma que se acelere la reacción y se suprima cualquier reacción secundaria.
El compuesto de la presente invención así obtenido se puede separar y purificar según las necesidades, de acuerdo con un método ordinario como extracción, condensación, neutralización, filtración, recristalización o cromatografía sobre columna.
El intermediario sintético (7) de la presente invención se puede obtener mediante un método del siguiente Esquema de reacción 1. Más específicamente, el compuesto 7-amino-3-clorometilcefem representado mediante la fórmula (3), se hace reaccionar con ácido 2-aminotiazolcarboxílico, representado mediante la fórmula (4), en un disolvente como diclorometano, DMF o THF, en presencia de una sustancia condensadora, como diciclohexilcarbodiimida o N,N'-carboxildiimidazol, en el intervalo de temperatura de -20 a 40ºC durante 1-24 horas, para obtener así el compuesto representado mediante la fórmula (5). Luego, el compuesto de fórmula (5) se hace reaccionar con yoduro sódico y trifenilfosfina en un disolvente durante 1-6 horas, y luego con aldehído de fórmula (6), en presencia de una base, para obtener el compuesto de fórmula (7).
Como disolvente, se pueden usar, por ejemplo, acetona, diclorometano, una mezcla de diclorometano con agua, DMF, THF, benceno o acetato de etilo. Como base, se pueden usar, no sólo una base inorgánica como hidrógenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidrato sódico, terc-butóxido potásico, etóxido sódico o metóxido sódico, sino también una base orgánica como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) o 1,5-diazabiclico[4.3.0]non-5-eno (DBN).
Esquema de reacción 1
4
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y X son como se definieron anteriormente.
\newpage
Ejemplo de ensayo
A continuación, se describe la reactividad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula I, frente a \beta-lactamasas, para demostrar su utilidad como reactivos de detección. Los números de compuestos de ensayo en el Ejemplo de ensayo corresponden a los de los Ejemplos a los que se hace referencia más adelante. Se usó como compuesto de referencia un reactivo inespecífico sobre \beta-lactamasa, p.ej., nitrocefina [compuesto A: ácido 3-(2,4-dinitroestiril)-7-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-carboxílico)].
Ejemplo de ensayo 1)
Cada uno de los compuestos de ensayo se disuelve en dimetilsulfóxido. Se prepararon discos de papel con un diámetro de 8 mm, que contenían los compuestos de ensayo en una cantidad de 5 o 25 \mug por disco, y se secaron al aire. A cada uno de estos discos se le añadió gota a gota una solución de \beta-lactamasas (50 \mul), preparada hasta una concentración de 1 U/ml con agua destilada y que se dejó reposar durante 10 minutos. A continuación, se observaron los cambios de color para demostrar las reactividades de los compuestos de ensayo respectivos frente a las \beta-lactamasas, según se muestra en la Tabla 1, debajo.
TABLA 1 Reactividad frente a \beta-lactamasas
5
Como queda claro de los anteriores resultados de la Tabla 1, los compuestos de la presente invención no reaccionaban con PCasa y CEPasa, que son \beta-lactamasas convencionales, y reaccionaban con ESBL en un período corto, cambiando el color de amarillo pálido a un color de amarillo dorado hasta rojo, de forma que se descubrió que eran efectivos para la detección selectiva de ESBL, lo cual ha sido imposible en el caso de los compuestos de referencia, que son reactivos de detección de \beta-lactamasas convencionales.
Se confirmó que los compuestos I de la presente invención tenían resultados similares frente a bacterias productoras de PCasa, CEPasa o ESBL; su aplicación como reactivos de detección de bacterias productoras de ESBL es muy probable.
Cuando los compuestos I de la presente invención se usan como reactivos de detección de bacterias productoras de ESBL, no sólo las bacterias cultivadas y aisladas, sino también las bacterias cultivadas de un espécimen productor de flema pueden ser suficientes como muestras para detección.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como reactivos de detección de ESBL, la presencia de ESBL se puede detectar rápidamente añadiendo gota a gota una solución de cultivo de bacterias (5-10 \mul) a un disco blanco o pálido de celulosa absorbente, como papel de filtro o dextrano impregnado con el compuesto de la presente invención disuelto en un disolvente como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido; se puede observar un cambio de color 10 minutos después del goteo o 30 minutos después como máximo, para determinar fácilmente la presencia o ausencia de ESBL. A este respecto, es preferible un cambio de color a un color fuerte como rojo o naranja, ya que el color de los compuestos de la presente invención antes de la reacción es amarillo pálido.
Los compuestos de la presente invención, que son característicos en el desarrollo de color en un período corto, debido a la descomposición del anillo de \beta-lactama, y utilizables para determinación sin necesidad de dispositivos de medición óptica, como un espectrofotómetro UV-VIS, se pueden utilizar como reactivos de detección simple y rápida para ESBLs.
Además, la estandarización de la concentración de reactivos de detección y del período de tiempo de incubación de las muestras para detección, permitirá la medición cuantitativa.
Modo preferido de realización de la invención
La presente invención se puede ilustrar más específicamente mediante referencia a los siguientes Ejemplos. Hay que señalar, no obstante, que la presente invención no está limitada a éstos.
Ejemplo 1 Preparación de ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxi-imino)acetamido]-3-(2.4-dinitroestiril)- 3-cefem-4-carboxílico (compuesto 1)
(1) Se disolvió éster benzhidrílico del ácido 7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (940 mg, 0,97 mmoles) en acetona (10 ml) y se añadió a yoduro sódico (145,4 mg, 0,97 mmoles) y trifenilfosfina (254,4 mg, 0,97 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se condensó a presión reducida hasta un punto en el que la acetona se redujo a la mitad. Luego, a la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (10 ml), agua (10 ml), 2,4-dinitrobenzaldehído (760,9 mg, 3,88 mmoles) e hidrógenocarbonato sódico (244,4 mg, 2,91 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa de diclorometano se eliminó y la capa de agua se extrajo con diclorometano (20 ml) y se combinó con la última capa de diclorometano, y se secó sobre sulfato magnésico. El filtrado obtenido se añadió a Gel Wako® C-200 (10 g) y el disolvente se eliminó a presión reducida para adsorción, y se sometió a cromatografía mediante cromatografía sobre columna seca, rellena con gel Wako® C-200. Las impurezas se eliminaron con 400 ml de acetato de hexano-etilo (4:1) y el objeto elegido como objetivo se eluyó con acetato de hexano-etilo (1:1). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cristalizó con hexano-éter (1:1), para obtener 730 mg (rendimiento: 67,7%) de éster benzhidrílico del ácido 7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico, en forma de polvo de color naranja.
El espectro de NMR indicaba que este espécimen era el isómero Z.
1H-NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,36 (3H,s), 1,37 (3H,s), 1,41 (9H,s), 2,92 (1H, d, J=18,3Hz), 5,04 (1H, d, J=5,0Hz), 6,05 (1H, dd, J=8,6Hz, 5,0Hz), 6,70 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=13,0Hz), 6,84 (1H, d, J=13,0Hz), 6,89 (1H, ancho), 6,93 (1H, s), 7,2-7,4 (25H, m), 7,47 (1H, d, J=8,6Hz), 8,19 (1H, d, J=8,6Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 8,85 (1H, d, J=2,3Hz).
(2) Se añadió gota a gota una mezcla del compuesto obtenido (500 mg, 0,45 mmoles) con anisol (1ml, 9,0 mmoles) a ácido trifluoroacético (5,2 ml, 67,5 mmoles) con enfriamiento en agua helada, y se agitó a la temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a éter isopropílico (50 ml) y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con éter isopropílico y se secó para obtener 160 mg (rendimiento: 46,7%) del compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era el isómero E.
1H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta:
1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,75 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,09 (1H, d, J=17,5Hz), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,90 (1H, dd, J=8,2Hz, 5,0Hz), 6,78 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=16,5Hz), 7,60 (1H, d, J=16,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz), 9,52 (1H, d, J=8,2Hz).
Ejemplo 2 Preparación de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4- carboxílico (compuesto 2)
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido 7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (775 mg, 0,8 mmoles), yoduro sódico (120 mg, 0,8 mmoles), trifenilfosfina (210 mg, 0,8 mmoles), 4-nitrobenzaldehído (483 mg, 3,2 mmoles) e hidrógenocarbonato sódico (200 mg, 2,4 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener 568 mg (rendimiento: 66%), de éster benzhidrílico del ácido 7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarboniletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-nitroestiril) -3-cefem-4-carboxílico, en forma de polvo amarillo.
El espectro de NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 3:1).
1H-NMR (CDCl_{3}) \delta:
(isómero Z)
1,43 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,11 (1H, d, J=18,3 Hz), 3,32 (1H, d, J=18,3Hz), 5,08 (1H, d, J=5,1Hz), 6,09 (1H, dd, J=8,7Hz, 5,1Hz), 6,58 (1H, d, J=12,2Hz), 6,65 (1H, d, J=12,2Hz), 6,73 (1H, s), 6,88 (1H, ancho), 6,92 (1H, s), 7,2-7,5 (24H, m), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,27 (1H, d, J=8,7Hz).
(isómero E)
1,41 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,64 (1H, d, J=17,5Hz), 3,77 (1H, d, J=17,5Hz), 5,14 (1H, d, J=5,1Hz), 6,04 (1H, dd, J=8,7Hz, 5,1Hz), 6,74 (1H, d, J=16,3Hz), 6,75 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,88 (1H, ancho), 6,92 (1H, s), 7,2-7,5 (27H, m), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,27 (1H, d, J=8,7Hz).
(2) Se usaron el compuesto obtenido (400 mg, 0,38 mmoles), anisol (1 ml, 9,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (5 ml), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (2) del Ejemplo 1, para obtener 175 mg (rendimiento: 65%) del compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 3:1).
1H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta:
(isómero Z)
1,43 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,16 (1H, d, J=17,5Hz), 3,59 (1H, d, J=17,5Hz), 5,31 (1H, d, J=5,0Hz), 5,86 (1H, dd, J=8,1Hz, 5,0Hz), 6,66 (1H, d, J=12,2Hz), 6,72 (1H, d, J=12,2Hz), 6,77 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz), 8,16 (2H, d, J=8,7Hz), 9,45 (1H, d, J=8,1Hz).
(isómero E)
1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,75 (1H, d, J=17,5Hz), 4,09 (1H, d, J017,5Hz), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,90 (1H, dd, J=8,2Hz, 5,0Hz), 6,78 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=16,5Hz), 7,60 (1H, d, J=16,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz), 9,52 (1H, d, J=8,2Hz).
Ejemplo 3 Preparación de 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico (compuesto 3)
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido 7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (775 mg, 0,8 mmoles), yoduro sódico (120 mg, 0,8 mmoles), trifenilfosfina (210 mg, 0,8 mmoles), 4-cianobenzaldehído (428 mg, 3,2 mmoles) e hidrógenocarbonato sódico (200 mg, 2,4 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener 464 mg (rendimiento: 55%) de éster benzhidrílico del ácido 7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarboniletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico, en forma de un polvo de color crema.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 1:1).
1H-NMR(CDCl_{3}) \delta:
(isómero Z)
1,43 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,10 (1H, d, J=18,1Hz), 3,30 (1H, d, J=18,1Hz), 5,08 (1H, d, J=5,0Hz), 6,0-6,1 (1H, m), 6,57 (2H, dx2, J=12,2Hz), 6,73 (1H, s), 6,89 (1H, ancho), 6,92 (1H, s), 7,2-7,6 (29H, m), 8,18 (1H, d, J=8,7Hz).
(isómero E)
1,41 (9H, s), 1,61 (6H, s), 3,63 (1H, d, J=17,5Hz), 3,75 (1H; d, J=17,5Hz), 5,14 (1H, d, J=5,0Hz), 6,0-6,1 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,89 (1H; ancho), 7,07 (1H, s), 7,2-7,6 (31H, m), 8,25 (1H, d, J=8,7Hz).
\newpage
(2) Se usaron este compuesto (398 mg, 0,38 mmoles), anisol (1 ml, 9,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (5 ml, 67,5 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (2) del Ejemplo 1, para obtener 154 mg (rendimiento: 58%) del compuesto del epígrafe, en forma de polvo de color crema.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (1:1).
Ejemplo 4 Preparación de ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico (compuesto 4)
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (395 mg, 0,47 mmoles), yoduro sódico (70 mg, 0,47 mmoles), trifenilfosfina (123 mg, 0,47 mmoles), 4-nitrobenzaldehído (284 mg, 1,88 mmoles) e hidrógenocarbonato sódico (120 mg, 1,4 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener 242 mg (rendimiento: 55%) de éster benzhidrílico del ácido 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico, en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(CDCl_{3}) \delta:
(isómero Z)
3,12 (1H, d, J=18,3Hz), 3,35 (1H, d, J=18,3Hz), 4,07 (3H, s), 5,09 (1H, d, J=4,9Hz), 5,9-6,0 (1H, m), 6,62 (2H, dx2, J=12,0Hz), 6,74 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,9Hz), 6,93 (1H, s), 7,02 (1H, ancho), 7,2-7,5 (27H, m), 8,16 (2H, d, J=8,9Hz).
(isómero E)
3,66 (1H, d, J=17,5Hz), 3,79 (1H, d, J=17,5Hz), 4,09 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5,0Hz), 5,9-6,0 (1H, m), 6,75 (1H, d, J=16,3Hz), 6,76 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,6Hz), 7,09 (1H, s), 7,2-7,5 (27H, m), 7,53 (1H, d, J=16,3Hz), 8,10 (1H, d, J=8,9Hz).
(2) Se usaron este compuesto (210 mg, 0,22 mmoles), anisol (0,5 ml, 4,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,5 ml, 33,8 mmoles) para realizar un procedimiento similar al mostrado en (2) del Ejemplo 1, para obtener 100 mg (rendimiento: 70%) del compuesto del epígrafe, en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta:
(isómero Z)
3,18 (1H, d, J=17,8Hz), 3,57 (1H, d, J=17,8Hz), 3,87 (1H, s), 5,28 (1H, d, J=4,8Hz), 5,82 (1H, dd, J=8,2Hz, 4,8Hz), 6,69 (2H, sx2, J=12,0Hz), 6,79 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz), 8,16 (2H, d, J=8,7Hz), 9,65 (1H, d, J=8,2Hz).
(isómero E)
3,75 (1H, d, J=17,0Hz), 4,05 (1H, d, J=17,0Hz), 3,89 (1H, s), 5,28 (1H, d, J=4,8Hz), 5,82 (1H, dd, J=8,2Hz, 4,8Hz), 6,60-6,75 (2H, dx2, J=12,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=16,3Hz), 7,61 (1H, d, J=16,3Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz), 9,71 (1H, d, J=8,2Hz).
Ejemplo 5 Preparación de ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico (compuesto 5)
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido 7-[2-terc-butoxicarbonilmetoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (500 mg, 0,53 mmoles), 2,4-dinitrobenzaldehído (416 mg, 2,12 mmoles), yoduro sódico (79,4 mg, 0,53 mmoles), trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmoles), e hidrógenocarbonato sódico (133,6 mg, 1,59 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener 350 mg (rendimiento: 61%) de éster benzhidrílico del ácido 7-[2-carboximetoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico, en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era el isómero Z.
\newpage
1H-NMR(CDCl_{3}) \delta:
(isómero Z)
1,42 (9H, s), 2,94 (1H, d, J=18,1Hz), 3,23 (1H, d, J=18,1Hz), 4,73 (2H; s), 5,04 (1H, d, J=5,0Hz), 5,93 (1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (2H, s), 6,92 (1H, s), 6,99 (1H, ancho), 7,2-7,4 (25H, m), 7,50 (1H, d, J=8,7Hz), 8,31 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,3Hz), 8,56 (1H, d, J=7,9Hz), 8,85 (1H, d, J=2,3Hz).
(2) Se usaron este compuesto (238 mg, 0,22 mmoles), anisol (0,5 ml, 4,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,5 ml, 33,8 mmoles), para realizar un procedimiento similar al mostrado en (2) del Ejemplo 1, para obtener 120 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era el isómero E.
1H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta:
3,75 (1H, d, J=17,6Hz), 4,00 (1H, d, J=17,6Hz), 4,63(2H, s), 5,30(1H, d, J=4,8Hz), 5,90 (1H, dd, J=8,1Hz, 4,8Hz), 6,86 (1H, s), 7,26(1H, d, J=16,0Hz), 7,56 (1H, d, J=16,0Hz), 8,00 (1H, d, J=8,7Hz), 8,51 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,3Hz), 8,74 (1H, d, J=2,3Hz), 9,64 (1H, d, J=8,1Hz).
Ejemplo 6 Preparación de ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino-acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico (compuesto 6)
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido 7-[2-terc-butoxicarbonilmetoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (470 mg, 0,5 mmoles), yoduro sódico (75 mg, 0,5 mmoles), trifenilfosfina (131 mg, 0,5 mmoles), 4-nitrobenzaldehído (302 mg, 2 mmoles) e hidrógenocarbonato sódico (126 mg, 1,5 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener 260 mg (rendimiento: 50%) de éster benzhidrílico del ácido 7-[2-carboximetoxi-imino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico, en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de los isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(CDCl_{3}) \delta:
(isómero Z)
1,44 (9H, s), 3,12 (1H, d, J=18,3Hz), 3,29 (1H, d, J=18,3Hz), 4,76 (2H, s), 5,09 (1H, d, J=5,0Hz), 5,98 (1H, dd, J=8,3Hz, 5,0Hz), 6,58 (1H, d, J=12,0Hz), 6,65 (1H, d, J=12,0Hz), 6,80 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,00 (1H, ancho), 7,2-7,5 (27H, m), 8,15 (2H, d, J=8,7Hz), 8,66 (2H, d, J=8,3Hz).
(isómero E)
1,42 (9H, 2), 3,63 (1H, d, J=17,2Hz), 3,76 (1H, d, J=17,2Hz), 4,78 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5,0Hz), 5,92 (1H, dd, J=8,3Hz, 5,0Hz), 6,74 (1H, d, J=16,3Hz), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,2-7,5 (27H, m), 7,51 (1H, d, J=16,3Hz), 8,10 (2H, d, J=8,7Hz), 8,79 (2H, d, J=8,3Hz).
(2) Se usaron este compuesto (257 mg, 0,25 mmoles), anisol (0,5 ml, 4,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,5 ml, 33,8 mmoles) para realizar un procedimiento similar al mostrado en (2) en el Ejemplo 1, para obtener 126 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta:
(isómero Z)
3,19(1H, d, J=18,0Hz), 3,59 (1H, d, J=18,0Hz), 4,61 (1H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,84 (1H, dd, J=8,3Hz, 5,0Hz), 6,60-6,75 (2H, dx2, J=12,0Hz), 6,83 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=8,9Hz), 8,16 (2H, d, J=8,9Hz), 9,57 (1H, d, J=8,3Hz).
(isómero E)
3,75 (1H, d, J=17,2Hz), 4,06 (1H, d, J=17,2Hz), 4,62 (1H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,54 (1H, dd, J=8,6Hz, 5,0Hz), 6,85 (2H, s), 7,16 (1H, d, J=16,3Hz), 7,61 (1H, d, J=16,3Hz), 7,70 (2H, d, J=8,9Hz), 8,23 (2H, d, J=8,9Hz), 9,62 (1H, d, J=8,6Hz).
Capacidad de explotación industrial
Los compuestos cefem según la presente invención, que pueden desarrollar color en un corto período, debido a la descomposición del anillo de \beta-lactama, se pueden usar para la detección selectiva de ESBLs, sin necesidad de dispositivos de medición óptica, como espectrofotómetro de UV-VIS y, por tanto, se pueden usar como reactivos de detección simple y rápida para ESBLs. Adicionalmente, la estandarización de la concentración de reactivos de detección y del período de tiempo de incubación para muestras para detección, permitirá la medición cuantitativa.

Claims (9)

1. Compuesto cefem o su sal farmacéuticamente aceptable representado por la fórmula I
6
en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representan un átomo de hidrógeno, nitro o ciano; R_{3} representa un alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con carboxilo; R_{4} representa un átomo de hidrógeno o amino; X representa -S- o -SO-, no existiendo ningún caso en el que ambos R_{1} y R_{2} sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -S-.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} es metilo, que puede estar sustituido con carboxilo, o propilo sustituido con carboxilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} es amino.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -S- y R_{3} es metilo, que puede estar sustituido con carboxilo, o propilo sustituido con carboxilo y R_{4} es amino.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula I es
ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico o
ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula I es ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxi-imino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula I es ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino-acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico.
9. Un reactivo de detección de \beta-lactamasas de espectro ampliado (ESBL), que contiene un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como colorante.
ES01970184T 2000-09-22 2001-09-21 Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. Expired - Lifetime ES2277941T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000288719 2000-09-22
JP2000-288719 2000-09-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2277941T3 true ES2277941T3 (es) 2007-08-01

Family

ID=18772253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01970184T Expired - Lifetime ES2277941T3 (es) 2000-09-22 2001-09-21 Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6897304B2 (es)
EP (1) EP1325923B1 (es)
JP (1) JP4475868B2 (es)
KR (1) KR100785155B1 (es)
CN (1) CN1225468C (es)
AT (1) ATE347558T1 (es)
AU (2) AU9025601A (es)
CA (1) CA2423328C (es)
DE (1) DE60125053T2 (es)
DK (1) DK1325923T3 (es)
ES (1) ES2277941T3 (es)
WO (1) WO2002024707A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004166694A (ja) * 2002-10-29 2004-06-17 Showa Yakuhin Kako Kk β−ラクタマーゼ検出試薬組成物、検出キット及び検出方法
CN1729299A (zh) * 2002-10-29 2006-02-01 昭和药品化工株式会社 β－内酰胺酶检测试剂组合物、检测试剂盒及检测方法
FR2881755B1 (fr) * 2005-02-10 2012-11-30 Biomerieux Sa Milieux pour la detection specifique de micro-organismes resistants
CA2681619C (en) 2006-12-19 2017-03-14 Becton, Dickinson And Company Chromogenic medium for the detection and identification of vancomycin resistant enterococci and method therfor
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
WO2009051838A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Becton Dickinson And Company Methods and compositions for the detection of beta-lactamases
US9834807B2 (en) 2008-10-20 2017-12-05 Becton, Dickinson And Company Compositions for the detection of intracellular bacterial targets and other intracellular micororganism targets
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
FR2956868B1 (fr) 2010-03-01 2014-01-10 Bio Rad Pasteur Procede rapide de detection d'enzymes et de microorganismes
JP6403289B2 (ja) * 2013-03-12 2018-10-10 グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン
GB201712671D0 (en) * 2017-08-07 2017-09-20 Mast Group Ltd Chromogenic Carbapenemase detection method
WO2025078568A1 (en) * 2023-10-12 2025-04-17 Coris Bioconcept Beta-lactamase substrate compounds and electrochemical detection methods using them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789817A (fr) 1971-10-07 1973-04-06 Glaxo Lab Ltd Perfectionnements aux composes de cephalosporine
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
JPH0635464B2 (ja) * 1988-09-02 1994-05-11 明治製菓株式会社 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
JP4437849B2 (ja) 1999-05-14 2010-03-24 栄研化学株式会社 基質拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌の鑑別方法
JP2004166694A (ja) * 2002-10-29 2004-06-17 Showa Yakuhin Kako Kk β−ラクタマーゼ検出試薬組成物、検出キット及び検出方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE60125053T2 (de) 2007-06-21
EP1325923A1 (en) 2003-07-09
JPWO2002024707A1 (ja) 2004-01-29
EP1325923A4 (en) 2005-08-03
KR20030040485A (ko) 2003-05-22
CN1225468C (zh) 2005-11-02
US20040019202A1 (en) 2004-01-29
CA2423328C (en) 2010-01-12
CA2423328A1 (en) 2003-03-20
KR100785155B1 (ko) 2007-12-11
WO2002024707A1 (en) 2002-03-28
US6897304B2 (en) 2005-05-24
CN1474823A (zh) 2004-02-11
AU9025601A (en) 2002-04-02
DE60125053D1 (de) 2007-01-18
ATE347558T1 (de) 2006-12-15
JP4475868B2 (ja) 2010-06-09
AU2001290256B2 (en) 2006-04-06
EP1325923B1 (en) 2006-12-06
DK1325923T3 (da) 2007-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6351511B2 (ja) 非対称Ｓｉローダミン及びロドールの合成
ES2277941T3 (es) Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen.
US8143069B2 (en) Fluorescent probe and method of measuring hypochlorite ion
US6903226B2 (en) Fluorescent probe for the quantitation of zinc
ES2552311T3 (es) Derivados heterocíclicos
JP4899046B2 (ja) 新規ルシフェリン誘導体
KR20030031468A (ko) 활성산소 측정용 시약
US7939330B2 (en) Fluorescent probe
Emandi et al. Fluorescent imidazole-based chemosensors for the reversible detection of cyanide and mercury ions
JP5228190B2 (ja) パーオキシナイトライト蛍光プローブ
Essawy et al. DFT calculations, spectroscopic, thermal analysis and biological activity of Sm (III) and Tb (III) complexes with 2-aminobenzoic and 2-amino-5-chloro-benzoic acids
WO2008059910A1 (en) pH-SENSITIVE FLUORESCENT PROBE
JP2006219453A (ja) キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子
US7696245B2 (en) Fluorescent probe for zinc
Woo et al. Fluorescence ratiometric zinc sensors based on controlled energy transfer
US7541467B2 (en) Fluorescent zinc ion sensor
EP3870044B1 (en) Complexes and ligands
JP2016193897A (ja) ｐＨ依存性蛍光化合物
WO2009139452A1 (ja) 活性酸素測定用試薬
KR20240063873A (ko) 단백질 표지를 위한 광활성 형광 화합물로서 2-디아조-3-옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,9'-크산텐] 유도체 및 유사한 화합물
US5128069A (en) Luciferin derivatives
JP2004315501A (ja) 亜鉛蛍光プローブ
JPS58225092A (ja) ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体
WO2022118054A1 (en) Red fluorescent sensor compounds for the detection of metal ions
JP2012020978A (ja) 近赤外生物発光基質