ES2278018T3 - Polimorfo del acido 4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1h-bencimidazol-2-il)-1-piperidinil)etil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacetico. - Google Patents

Polimorfo del acido 4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1h-bencimidazol-2-il)-1-piperidinil)etil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacetico. Download PDF

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Abstract

Se describe el polimorfo 1 del ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-a, a-dimetil-bencenoacético de fórmula (I), procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas conteniendo el polimorfo 1 y la utilización del polimorfo 1 para el tratamiento de reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina en mamíferos, tales como el hombre.

Description

Polimorfo del ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-\alpha,\alpha-dimetil-bencenoacético.
La invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina del ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-\alpha,\alpha-dimetil-bencenoacético (en lo sucesivo "bilastina") de fórmula (I)
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A partir de ahora denominado polimorfo 1, a procedimientos usados para prepararlo, a formulaciones farmacéuticas que contienen el polimorfo 1 y a la utilización del polimorfo 1 para el tratamiento de reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina en mamíferos, tales como el hombre.
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Antecedentes de la invención
En la patente estadounidense número 5.877.187 se confieren los derechos a la bilastina, una preparación con propiedades antihistamínicas junto con ausencia de propiedades sedativas y de efectos cardiovasculares. Esta patente también se refiere a un procedimiento de preparación de la bilastina y su empleo para el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos, pero no incluye o sugiere la posible existencia de formas polimórficas de la mis-
ma.
Para la preparación de formulaciones farmacéuticas conteniendo bilastina, para su administración a mamíferos y en particular al hombre, de acuerdo con las especificaciones internacionales de las autoridades sanitarias, es necesario fabricar la bilastina en la forma cristalina más estable posible, especialmente en una forma que posea propiedades físicas constantes.
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Sumario de la invención
Hemos descubierto que la bilastina puede existir en tres formas polimórficas cristalinas diferentes, cada una de ellas con diferentes propiedades físicas.
La invención se refiere a la forma cristalina pura del polimorfo 1 de la bilastina, caracterizada mediante su análisis cristalográfico de rayos-X, con parámetros del cristal que son aproximadamente iguales a los siguientes:
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El polimorfo cristalino 1 de la bilastina se caracteriza además por su espectro de absorción infrarrojo en pastilla de bromuro potásico, que posee las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos:
3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929(f); 2883(m)*; 2857(m); 2797(d); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (d); 1509 (f); 1481 (m); 1459 (mf)*; 1431 (m); 1378 (d); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (d); 1254 (m); 1199 (d); 1157 (d); 1121 (mf); 1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d); 742 (f); 723 (d); 630 (d), *significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 1 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 1 de la bilastina en pastilla de bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un espectro característico de absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 1. (Eje vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda (cm^{-1})).
La Fig. 2 es un espectro característico de absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 2. (Eje vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda (cm^{-1})).
La Fig. 3 es un espectro característico de absorción infrarroja en bromuro potásico del polimorfo 3. (Eje vertical: Transmisión (%); Eje horizontal: Número de onda (cm^{-1})).
Descripción detallada de la invención
Hemos descubierto que la bilastina puede existir en tres formas polimórficas claramente diferentes designadas como polimorfo 1, polimorfo 2 y polimorfo 3.
El procedimiento descrito en la patente estadounidense número 5.877.187 conduce a una mezcla de los polimorfos 2 y 3. Hemos descubierto condiciones experimentales y disolventes específicos para producir formas polimórficas claramente diferentes de bilastina. El polimorfo cristalino 1 de bilastina pura se prepara de acuerdo con los procedimientos de esta invención. Las formas polimórficas 1 y 2 son estables.
El polimorfo 3 no es muy estable y es difícil de obtener en forma pura. Tanto el polimorfo 2 como el polimorfo 3 se convierten en el polimorfo 1 por los procedimientos de esta invención.
El polimorfo 1 de la bilastina tiene un punto de fusión de 200,3ºC. El polimorfo 2 tiene un punto de fusión de 205,2ºC. El polimorfo 3 tiene un punto de fusión de 197,0ºC.
La forma polimórfica cristalina 1 de la bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos:
3430 (f)*; 3057 (d)*; 2970 (f); 2929(f); 2883(m)*; 2857(m); 2797(d); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (d); 1509 (f); 1481 (m); 1459 (mf)*; 1431 (m); 1378 (d); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (d); 1254 (m); 1199 (d); 1157 (d); 1121 (mf); 1045 (d); 1020 (d); 1010 (d); 991 (d): 973 (d); 945 (d); 829 (d); 742 (f); 723 (d); 630 (d), * significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 1 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 1 de la bilastina en una pastilla de bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
La forma polimórfica cristalina 2 de la bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos:
3429 (f)*; 3053 (d)*; 2970(f)*; 2932(f); 2868 (f); 2804 (d); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (f); 1461 (mf)*; 1381 (m); 1351 (f); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (d); 1156 (m); 1121 (mf); 1048 (d); 995 (d); 823 (d); 767 (d); 744 (f);724 (d); 630 (d), * significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 2 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 2 de la bilastina en una pastilla de bromuro potásico registrado en un espectrofotómetro de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
La forma polimórfica cristalina 3 de la bilastina se caracteriza además por su espectro infrarrojo de absorción en bromuro potásico que tiene las siguientes bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos:
3430 (f)*; 3053 (d)*; 2970 (f); 2932(f); 2868 (f); 2804 (d); 1921 (d); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (f); 1461 (mf)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (d); 1156 (m); 1121 (mf); 1048 (d); 995 (d); 823 (m); 767 (d); 744 (f); 724(d); 630 (d); significando (d)=intensidad débil, (m)= intensidad media, (f)= intensidad fuerte, (mf) intensidad muy fuerte. La figura 3 representa el espectro infrarrojo del polimorfo cristalino 3 de la bilastina en una pastilla de bromuro potásico registrado en 
\hbox{un espectrofotómetro de transformada  de
Fourier Perkin Elmer Spectrum One.}
Hemos descubierto que, en condiciones experimentales seleccionadas, la mezcla de las formas polimórficas 2 y 3, obtenidas de acuerdo con la patente estadounidense número 5.877.187, sorprendentemente se transforman en el polimorfo 1. También hemos descubierto que el polimorfo 1 de la bilastina es muy estable y no se transforma en ninguno de los otros polimorfos 2 y 3. Asimismo, en las mismas condiciones experimentales la forma polimórfica 2 pura de bilastina sorprendentemente se transforma en la forma polimórfica 1 pura. La forma polimórfica 3, que es la más inestable, experimenta la misma transformación en las mismas condiciones.
El polimorfo 1 de la bilastina es un polimorfo muy estable a temperatura ambiente y por lo tanto muy útil como principio activo de un preparado farmacéutico. El polimorfo 1 es también estable cuando se almacena a temperaturas superiores a la ambiente.
La forma polimórfica cristalina 1 de la bilastina se caracteriza por los siguientes datos de su análisis cristalográfico de rayos-X como monocristal, con parámetros del cristal que son aproximadamente iguales a los siguientes:
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Durante el desarrollo del polimorfo 1 de la bilastina para preparados farmacéuticos, elaborados de conformidad con los procedimientos de correcta fabricación, hemos descubierto que la cristalización de bilastina (preparada según lo descrito en la patente estadounidense número 5.877.187) de alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol o sus mezclas, conduce a la obtención de la forma polimórfica 1 pura de bilastina con alto rendimiento. La cristalización de acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo y tetrahidrofurano o sus mezclas conduce también a la generación del polimorfo 1, aunque con rendimientos más bajos, por lo que se prefiere utilizar los disolventes mencionados en primer lugar.
El espectro infrarrojo del polimorfo 1 de la bilastina en bromuro potásico se caracteriza por las siguientes bandas, ausentes en los polimorfos 2 y 3:
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En la figura 1 se muestra el espectro infrarrojo completo del polimorfo 1 de la bilastina en bromuro potásico, registrado con un espectrofotómetro infrarrojo de transformada de Fourier Perkin Elmer Spectrum One.
Preparaciones farmacéuticas
Los preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener además de una cantidad efectiva como antialérgico o como antihistamínico del polimorfo 1 de la bilastina como principio activo, diversos excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones farmacéuticas sólidos comprenden polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un excipiente sólido puede ser una o varias sustancias que actúen como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes o desintegrantes, y un material de encapsulación. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 20 por ciento del principio activo. Excipientes sólidos apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión, manteca de cacao y productos similares. El término "preparaciones" incluye la formulación del principio activo con un excipiente para encapsulación, para dar una cápsula en la que el principio activo (con y sin otros excipientes) está rodeado con el excipiente por un material de encapsulación, Comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados como formas apropiadas para administración oral. El principio activo también puede ser incorporado a una goma de mascar, que puede contener edulcorantes, saborizantes y colorantes, según convenga.
Para preparar supositorios, una sustancia de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, es fundida y en ella se dispersa homogéneamente con agitación el principio activo. La masa homogénea fundida se vierte en moldes apropiados, dejándola enfriar hasta que solidifique.
Las preparaciones en forma líquida incluyen suspensiones, soluciones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse que las suspensiones acuosas pueden hacerse mezclando el principio activo finamente dividido en agua con agentes de suspensión. Las soluciones acuosas pueden prepararse poniendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes apropiados, aromas, agentes estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes y espesantes, según convenga.
También se contemplan las preparaciones tópicas útiles para administración nasal, oftálmica y dérmica. Las formulaciones apropiadas para administración nasal pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones oftálmicas pueden ser soluciones, suspensiones y pomadas. Las formulaciones dérmicas pueden ser soluciones, suspensiones, pomadas y cremas. Las pomadas generalmente contienen excipientes lipofílicos tales como aceite mineral o vaselina. Las soluciones para administración oftálmica pueden contener cloruro sódico, ácido y/o base para ajustar el pH, así como agua purificada y conservantes.
Asimismo se contempla una composición para uso transdérmica, consistente en una cantidad terapéuticamente efectiva del principio activo incorporada a un excipiente consistente en un líquido, un gel, una matriz sólida o un adhesivo sensible a la presión, para ser cedida mediante un sistema de administración transdérmica.
La cantidad antialérgica o antihistamínica efectiva del polimorfo 1 de la bilastina para administración tópica varía entre el 0,1 y el 5% del peso total de la composición farmacéutica. La cantidad preferida va del 0,1 al 2% del peso total de la composición farmacéutica.
La cantidad antialérgica o antihistamínica efectiva del polimorfo 1 de la bilastina para administración oral varía de 1 a 50 mg/día, con preferencia aproximadamente de 2 a 20 mg/día en dosis única o fraccionadas.
El polimorfo 1 de la bilastina posee propiedades antihistamínicas que han sido evidenciadas en modelos farmacológicos experimentales, tales como la prevención de la letalidad inducida por histamina en el cobaya y el antagonismo frente al incremento de la permeabilidad capilar cutánea inducido por histamina en la rata.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación del polimorfo 1 de la bilastina
Disolver bilastina (ver la patente estadounidense número 5.877.187) en alcohol isopropílico calentado a reflujo durante aproximadamente 15-20 minutos bajo nitrógeno con agitación. Enfriar la solución a 50ºC a lo largo de 6 horas y cesar la agitación. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente y entonces agitar nuevamente durante 3 horas, filtrar y lavar con alcohol isopropílico frío. Secar el residuo sólido en una estufa de vacío a 35-40ºC hasta peso constante.
Ejemplo 2 Preparación del polimorfo 1 de la bilastina
Calentar una suspensión de bilastina (véase la patente estadounidense número 5.877.187) en n-butanol y refluir durante 3 horas bajo nitrógeno con agitación. Dejar que la solución se vaya enfriando mientras se agita, filtrar el residuo sólido y secarlo en una estufa de vacío a 35-40ºC hasta peso constante.
Ejemplo 3 Preparación del polimorfo 1 de la bilastina
Tratar con acetona caliente una mezcla de polimorfos 2 y 3 de la bilastina durante varias horas. Dejar que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y filtrar el residuo sólido. Secarlo hasta peso constante.
Ejemplo 4 Preparación del polimorfo 1 de la bilastina
Disolver el polimorfo 3 de la bilastina en alcohol isopropílico calentado a reflujo y agitado durante aproximadamente 15-20 minutos bajo nitrógeno. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente manteniendo la agitación, filtrar y lavar con isopropanol frío. Secar el sólido en una estufa de vacío a 35-40ºC hasta peso constante.
Ejemplo 5 Preparación del polimorfo 1 de la bilastina
Disolver el polimorfo 2 de la bilastina en n-butanol calentado a reflujo con agitación durante aproximadamente 3 horas. Dejar que la solución alcance la temperatura ambiente manteniendo la agitación, filtrar y escurrir. Secar el sólido en una estufa de vacío a 35-40ºC hasta peso constante.

Claims (14)

1. Polimorfo 1 de la bilastina caracterizado mediante su análisis cristalográfico de rayos-X, con parámetros de cristal que son aproximadamente iguales a los siguientes:
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2. Polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1, caracterizado por su espectro de infrarrojo en bromuro potásico con las siguientes bandas:
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3. Polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1, caracterizado por su espectro de infrarrojo en bromuro potásico mostrado en la figura 1.
4. Procedimiento para preparar el polimorfo 1 de la bilastina según las reivindicaciones 1, 2 y 3 consistente en calentar la bilastina obtenida de acuerdo con la patente estadounidense número 5.877.187 en un disolvente seleccionado entre alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol, acetona y sus mezclas.
5. Procedimiento para preparar el polimorfo 1 de la bilastina según las reivindicaciones 1, 2 y 3 consistente en calentar los polimorfos 2 y 3 de la bilastina, o sus mezclas, en un disolvente seleccionado entre alcoholes de cadena corta, preferentemente alcohol isopropílico y n-butanol, acetona y sus mezclas.
6. Polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1 para uso como antihistamínico y antialérgico.
7. Polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 2 para uso como antihistamínico y antialérgico.
8. Polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 3 para uso como antihistamínico y antialérgico.
9. Un preparado farmacéutico consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una preparación farmacéutica consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Una preparación farmacéutica consistente en una cantidad efectiva de polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Uso del polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina.
13. Uso del polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina.
14. Uso del polimorfo 1 de la bilastina según la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones alérgicas y de procesos patológicos mediados por la histamina.
ES02724323T 2002-04-19 2002-04-19 Polimorfo del acido 4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1h-bencimidazol-2-il)-1-piperidinil)etil)-alfa,alfa-dimetil-bencenoacetico. Expired - Lifetime ES2278018T3 (es)

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