ES2278022T3 - Anticuerpos naturales activos contra el virus vih. - Google Patents
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Abstract
El uso de anticuerpos humanos contra la fracción total de lgG humano, en el que dichos anticuerpos humanos se obtienen por cromatografía de afinidad de suero de individuos normales, no infectados por el VIH, usando resinas acopladas a la fracción total de lgG humano, y son capaces de neutralizar el virus VIH, para la preparación de un medicamento para la inmunoterapia pasiva de infecciones por VIH-1. 9
Description
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Anticuerpos naturales activos contra el virus
VIH.
La presente invención se refiere al uso de
anticuerpos que neutralizan el Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
Dichos anticuerpos están presentes en el suero de sujetos normales y
se pueden usar para prevenir la infección por VIH o retrasar el
comienzo de la enfermedad en pacientes seropositivos. La presente
invención además se refiere a preparaciones farmacéuticas que
contienen dichos anticuerpos y el uso de las mismos en inmunoterapia
pasiva de la infección por VIH.
La inducción de respuesta inmune efectiva al
VIH-1 ha estado restringida con frecuencia por la
incapacidad de cualquier candidato de vacuna para provocar
anticuerpos capaces de neutralizar la inefectividad del aislado de
VIH primario de individuos infectados (1,2). Por otra parte, a
partir del análisis del suero de sujetos infectados resultó que la
neutralización del virus primario tiende a ser débil y esporádica
(3,4). Sin embargo, a pesar de que es difícil activar anticuerpos,
o bien durante la infección, o bien con vacunas experimentales, los
anticuerpos monoclonales existen, tales como lgG1b12, 2F5 y 2G12
(5-7), que son capaces de neutralizar los virus
primarios de los subtipos A-E. Dichos anticuerpos
derivan de individuos infectados por el subtipo B y no se activan
con la vacunación (8).
El anticuerpo específico del
VIH-1 detectable más temprano es del isotipo lgG
(12), que sugiere una respuesta primaria no convencional (13).
Además, existen descubrimientos que indican que los antígenos del
VIH-1 reaccionan con repertorios de anticuerpos
pre-existentes (14). Se han reseñado (15) los
anticuerpos de reacción cruzada que reconocen la envoltura del
VIH-1.
Se había sugerido que una respuesta humoral
temprana fuerte en la infección por VIH-1 puede no
ser beneficiosa (16), ya que podría dar como resultado una
población de anticuerpos monoclonales y policlonales en lugar de la
respuesta policlonal normal (13). Se ha sugerido que el anticuerpo
anti-idiotípico 1F7 puede ampliar la respuesta
inmune a los antígenos del VIH (17).
En nuestros estudios anteriores, se había
previsto (18, 19) la homología de la proteína de envoltura del VIH
con la proteína variable del lgG. Sin embargo, la información
reciente sugiere que el epitope inmunodominante gp120 del
VIH-1 y una fracción de anticuerpos lgG de origen
natural comparten la estructura complementaria (20, 21).
En la actualidad se ha descubierto que un grupo
de anticuerpos presentes en el suero de individuos normales, no
infectados por el VIH, son capaces de neutralizar el virus del
VIH.
La fracción del anticuerpo activo se purificó a
partir del suero de sujetos normales por cromatografía de afinidad
usando una resina Sepharose a la que se había acoplado el lgG humano
total. La observación demostró que tal fracción de anticuerpos
anti-lgG es capaz de neutralizar la infección por
VIH-1 en PBMC. Los experimentos se repitieron
usando preparaciones anti-lgG diferentes de diversas
concentraciones, obtenidas a partir de muestras de suero
comerciales, usando anticuerpos lgG totales purificados por afinidad
como control negativo y anticuerpos HIVIG y mAb 4117C como control
positivo. Este último demostró ser inactivo al 92HT593B. La
neutralización se ha demostrado en un experimento representativo
llevado a cabo con los aislados del VIH-1 primario
92HT593B y SF162WT, así como con el virus recombinante
NLHX-ADA. Los anticuerpos anti-lgG
demostraron ser activos contra 92HT593B y NLHX-ADA
en una concentración de inhibición al 50% que varía entre menos de 1
hasta 7 \mug/ml.
Existe poca posibilidad para los efectos de
neutralización observados con la preparación de anticuerpos
anti-lgG que se debe a las quimioquinas
co-purificadas a partir de suero normal, ya que la
concentración de estas sustancias no supera los 20 ng por ml de
suero, y no se revelaron bandas específicas en PAGE. Además, las
moléculas inferiores a 50 kDa se eliminaron por diálisis de las
preparaciones de anticuerpos. El análisis PAGE de las preparaciones
de anti-lgG revelaron la presencia predominante de
lgG y cantidades muy pequeñas de proteínas contaminantes.
Una explicación posible de los efectos
observados es que los determinantes antigénicos del
VIH-1 comparten la estructura complementaria con
las regiones variables de los anticuerpos naturales que pertenecen a
la red inmune (9,23), pero en ninguna forma esta u otras
explicaciones limitan la invención.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso de
una preparación de anticuerpos humanos activados contra la fracción
total de lgG humano, capaz de neutralizar el VIH-1.
Dicha preparación se obtiene sometiendo el suero de sujetos
normales, no infectados por el VIH-1, a
cromatografía de afinidad usando resinas acopladas a la fracción
total de lgG humano. La concentración final de anticuerpos
anti-lgG aislados estará comprendida preferiblemente
dentro del intervalo de 0,1-1.000 \mug/ml, más
preferiblemente dentro del intervalo de 0,1-100
\mug/ml. El material de partida está compuesto por un acúmulo de
suero de sujetos normales. De acuerdo con otro aspecto, la
invención permite el uso de la preparación de la invención en el
tratamiento profiláctico o terapéutico de la infección por VIH,
preferiblemente infección por VIH-1.
Para el uso en terapia, la preparación de la
invención se formulará de forma adecuada con excipientes
farmacéuticamente aceptables. Estos últimos incluyen agentes
tampón, agentes estabilizantes, solubilizantes, diluyentes, agentes
de isotonicidad y los similares. La preparación se administrará
preferiblemente por vía parenteral, preferiblemente a través de la
vía intravenosa, intradérmica o intramuscular. De acuerdo con una
realización preferida, la preparación se usará en la inmunoterapia
pasiva de la infección por VIH-1.
Ejemplo
1
Los anticuerpos anti-lgG se
prepararon a partir de un acúmulo de dos sueros humanos normales por
cromatografía de afinidad usando perlas de Sepharose (Sepharose 4B
activada por CNBr) a las que el lgG humano total (purificado sobre
columna de afinidad de GammaBind Sepharose 4B) se había acoplado
previamente. En principio, se usaron 5-7 mg de
anticuerpos lgG/0,5-0,6 g de perlas de Sepharose. La
unión se llevó a cabo siguiendo las indicaciones del fabricante. La
columna se equilibró con 5xPBS y el suero inactivado por calor (1
ml) se cargó y se diluyó a 1:1 en 5xPBS. La incubación se llevó a
cabo durante 1 hora a temperatura ambiente o toda una noche a 4°C.
Después de lavar con 30 ml de 5xPBS, los anticuerpos unidos se
hicieron eluir usando citrato 0,1 M, pH = 2,5 en tubos de prueba
que contienen TRIS-base. El eluato recogido se
concentró, se dializó (Centricon YM, corte 30000 MW) y se analizó a
través de SDS-PAGE al 10%, revelando
predominantemente la banda lgG (Fig. 2).
Ejemplo
2
La neutralización del virus se evaluó en PBMC de
acuerdo con un protocolo previamente publicado (22). Los análisis
de neutralización se llevaron a cabo con cuatro preparaciones
diferentes de anticuerpos en cinco experimentos distintos.
La Tabla 1 resume la información de
neutralización frente a dos aislados de VIH primario (92HT593B,
SF162WT) y un virus recombinante
NL-HX-ADA.
HIVG y mAb4117C se usaron como controles
positivos; la Proteína-G lgG se usó como control
negativo.
En esta prueba, todas las preparaciones de
anticuerpos anti-lgG demostraron ser capaces de
inhibir la infección en PBMC por 92HT593B y
NL-HX-ADA, mientras que no se
observó ninguna actividad de neutralización contra SF162WT.
(Continuación)
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (1)
1. El uso de anticuerpos humanos contra la
fracción total de lgG humano, en el que dichos anticuerpos humanos
se obtienen por cromatografía de afinidad de suero de individuos
normales, no infectados por el VIH, usando resinas acopladas a la
fracción total de lgG humano, y son capaces de neutralizar el virus
VIH, para la preparación de un medicamento para la inmunoterapia
pasiva de infecciones por VIH-1.
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