ES2279143T3 - Inhibidores de la acetilcolinesterasa del sitio de union dual para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Inhibidores de la acetilcolinesterasa del sitio de union dual para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general (I) Fórmula I en donde: X es el siguiente radical L está seleccionado de forma independiente entre -C(R)(R'''')-, -CO-, -O- o -NR''- n es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez R y R'''' están seleccionados de forma independiente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro y alquiltio D está seleccionado de forma independiente entre -C(R9)-, =C-, o -N- A1, A2, A3, A4, A5, A7, A8, E y G están seleccionados de forma independiente entre -CO-, -C(R10)(R11)-, =C(R10)-, -N(R12)-, =N-, -O-, -S(O)t- R1, R2, R3, R4, R9, R10 y R11 están seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, alquiltio, cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo, -(Z)n-, arilo, heteroarilo, -O(R7), -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)t, ciano, nitro y mercapto, arilo sustuido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio R12 está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio. Z está seleccionado de forma independiente entre -C(R7)(R8)-, -C(O)-, -O-, -C(=NR7)-, -S(O)t, N(R7)- R7 y R8 están seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo, heteroarilo, ciano, nitro, mercapto, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio t es cero, uno o dos, con la exclusión de los siguientes dos compuestos:
Description
Inhibidores de la acetilcolinesterasa del sitio
de unión dual para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere a una nueva familia de
compuestos que se comportan como inhibidores de la
acetilcolinesterasa del sitio dual, así como a la síntesis y a la
evaluación biológica de los compuestos de dicha familia. Estos
compuestos son especialmente útiles para el tratamiento de
trastornos del conocimiento tales como la demencia senil, la
demencia cerebrovascular, alteración leve del conocimiento,
trastorno del déficit de atención, y/o enfermedad de demencia
neurodegenerativa con agregaciones de proteína aberrantes tal como
especialmente la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, ALS, o enfermedades de prion, tal como la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinher. De
este modo, la invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno
neurodegenerativo progresivo que es una de las causas más comunes
del deterioro mental en gente mayor, representando entre
aproximadamente el 50-60% de los casos totales de
demencia entre las personas de más de 65 años de edad. Los datos
demográficos indican que el porcentaje de ancianos en la población
se está incrementando.
Las regiones del cerebro que están asociadas con
las funciones mentales superiores, de forma particular el neocortex
y el hipocampo, son aquellas más afectadas por la patología
característica de la AD. Esto incluye los depósitos extracelulares
de \beta-amiloide (derivados de la proteína
precursora de amiloide, APP) en placas seniles, la formación
intracelular de redes neurofibrilares (conteniendo una forma
anormalmente fosforilada de una proteína asociada a microtúbulo,
tau), y la pérdida de sinapsis neuronal y de neuronas
piramidales.
Las pasadas dos décadas han evidenciado un
considerable esfuerzo investigador dirigido hacia el descubrimiento
de la causa de la AD con la esperanza final de desarrollar
tiramientos farmacológicos seguros y efectivos. Actualmente, la
investigación en la cascada patogénica que caracteriza la AD ha
proporcionado una estructura robusta para nuevos objetivos de
intervención terapéutica.
Sin embargo, las aproximaciones actuales del
tratamiento en esta enfermedad continúan siendo principalmente
sintomáticas, estando la mayor estrategia terapéutica basada en la
hipótesis colinérgica y específicamente en la inhibición de la
acetilcolinesterasa (AChE). El desarrollo exitoso de estos
compuestos está basado en una teoría bien aceptada de que la
disminución en las funciones cognitivas y mentales asociada con la
AD está relacionada con una pérdida de la neurotransmisión
colinérgica cortical. Esta unión entre disfunción colinérgica en el
sistema basal-cortical y las deficiencias cognitivas
ha focalizado esfuerzos científicos en el desarrollo de herramientas
para elucidar el papel neurobiológico del sistema colinérgico en el
conocimiento y para elucidad las intervenciones terapéuticas en el
trastorno. Como resultado, durante la última década, la hipótesis
colinérgica de la AD ha lanzado en el mercado varios fármacos
colinérgicos principalmente inhibidores de AChE tales como tacrina,
donepezilo o rivastigmina, y más recientemente la galantamina,
indicando una mejoría modesta en la función del conocimiento de los
pacientes de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura tridimensional del AChE, tal como
se determinó por cristalografía de rayos-X, reveló
que su sitio activo puede ser alcanzado aparentemente sólo a través
de una profunda y estrecha vía catalítica. Los inhibidores del AChE
actúan en dos sitios objetivo de la enzima, el sitio activo y el
sitio periférico. Los inhibidores dirigidos al sitio activo
previenen la unión de una molécula de substrato, o su hidrólisis,
tanto por la ocupación del sitio con una molécula de elevada
afinidad (tacrina) o por reacción irreversible con la serina
catalítica (organofosfatos y carbamatos). El sitio periférico
consiste en un área menos bien definida, localizada a la entrada de
la vía catalítica. Los inhibidores que se unen a dicho sitio
incluyen pequeñas moléculas, tales como el propidio y toxinas
peptídicas como fasciculinas. Los inhibidores cuaternarios tales
como el decametonio y otros, se unen de forma simultánea a los
sitios activos y periféricos, ocupando de este modo la vía
catalítica entera.
De forma paralela al desarrollo de fármacos
antidemencia, los esfuerzos de la investigación se han focalizado,
entre otros, en el potencial terapéutico de los inhibidores de la
AChE para disminuir la progresión del trastorno. Este hecho estuvo
basado en un margen de evidencia, que mostró que el AChE tiene
funciones no-colinérgicas secunda-
rias.
rias.
Nueva evidencia muestra que el AChE puede tener
un papel directo en la diferenciación neuronal. La expresión
transitoria del AChE en el cerebro durante la embriogénesis sugiere
que el AChE puede funcionar en la regulación del fruto de neurita y
en el desarrollo de tractos de axón. De forma adicional, el papel
del AChE favorece el fruto de neurita en la línea celular de
neuroblastoma mediante un papel adhesivo de la célula. Además,
estudios recientes han mostrado que el sitio aniónico periférico del
AChE está implicado en la actividad neurotrófica de la enzima y
concluye que la función de adhesión del AChE está localizada en el
sitio aniónico periférico. Este descubrimiento tiene implicaciones,
no sólo para nuestra comprensión del desarrollo neural y sus
trastornos, sino también para el tratamiento del neuroblastoma, las
leucemias, y especialmente para la enfermedad de
Alzheimer.
Alzheimer.
Tal como se ha mencionado previamente, las
placas seniles son uno de los sellos patológicos en la AD en las que
el componente principal es el péptido \betaA. Este se encuentra
como una forma agregada escasamente soluble. En contraste el
\betaA soluble es normalmente identificado circulando en los
fluidos del cuerpo humano. Estudios estructurales del \betaA
mostraron que los péptidos sintéticos que contienen las secuencias
1-40 y 1-42 del \betaA pueden
adoptar dos estados conformacionales principales en solución: un
confórmero amiloidogénico (\betaA ac) con un alto contenido de
capa \beta y parcialmente resistente a las proteasas y un
confórmero no amiloidogénico (\betaA nac) con una conformación
enrollada al azar o una hélice \alpha y sensible a la proteasa. El
AChE co-localiza con los depósitos de péptido
\betaA presentes en el cerebro de los pacientes de Alzheimer. Se
postula que el AChE se une a una forma \betaA nac que actúa como
un "acompañante patológico" e induce una transición
conformacional del \betaA nac en el \betaA ac in vitro y
por consiguiente a los fibrilos de amiloide. El AChE favorece
directamente el montaje del péptido \betaA en fibrilos de amiloide
formando complejos \betaA-AChE estables. Estos
complejos son capaces de cambiar las propiedades bioquímicas y
farmacológicas de la enzima y causar un incremento en la
neurotoxicidad de los fibrilos de \betaA. Además, la interacción
entre estas dos moléculas para formar el complejo se confirmó por
experimentos de reticulación. Diferentes estudios dirigidos al
establecimiento del sitio de unión del AChE en A\beta han sugerido
que las interacciones hidrofóbicas pueden jugar un papel en la
estabilización del complejo \betaA-AChE debido
probablemente a la unión específica a los sitios
periféricos.
periféricos.
Considerando los aspectos
no-colinérgicos de la enzima colinérgica AChE, su
relación con los signos del Alzheimer y el papel del sitio
periférico del AChE en todas estas funciones, ha emergido un
objetivo atractivo para el diseño de los nuevos fármacos
antidemencia. Los inhibidores periféricos o de sitio dual del AChE
pueden aliviar de forma simultánea el déficit cognitivo en los
pacientes de Alzheimer y lo que es más importante, evitar la reunión
de beta-amiloide que representa una nueva vía de
retrasar el proceso neurodegenerativo.
Tal como reveló la estructura cristalográfica
del AChE y sus complejos inhibidores, el sitio activo AChE contiene
una tríada catalítica (Ser 200, His 440, Glu 327) localizada en el
fondo de una vía profunda y estrecha, rayada con residuos
aromáticos y un sub-sitio, incluyendo Trp 84,
localizado cerca del fondo de la cavidad. El Trp 84 ha sido
identificado con el sitio de unión del grupo cuaternario de la
acetilcolina, decametonio y edroponio. Además, el Trp 279 en el
sitio periférico, localizado en la apertura de la vía, está
implicado en la unión del segundo grupo cuaternario del decametonio
siendo responsable de la función de adhesión de la enzima.
Estos residuos (Trp 84 y 279) han sido la base
del diseño de una nueva generación de inhibidores de AChE. De este
modo, los ligandos capaces de interaccionar de forma simultánea con
los sitios activos y periféricos pueden implicar diferentes
ventajas respecto a los inhibidores conocidos. Por otra parte, deben
mejorar en gran manera la potencia inhibidora y por otra parte
deben estar implicados en la actividad neurotrófica. Se hace
referencia a la Figura que se incluye. El artículo de Hu,
Ming-Kuan y col. en el Journal of Medicinal
Chemistry, Vol. 45, del 26 de Abril del 2002,
2277-2282 se refiere a "Homodimeric Tacrine
Congeners as Acetylcholinesterase inhibitors".
Se han revisado los derivados que a la vista de
su estructura química pueden ser clasificados como inhibidores AChE
duales, ver A. Castro; A. Martínez, Mini Rev. Med. Chem.,
2001, 1, 267-272. Uno de los compuestos allí
descritos, un inhibidor de la bis-galantamina, ha
sido descrito recientemente por técnicas de modelización molecular
como un ligando bis-funcional para el AChE, ver E.
Luttmann; E. Linnermann; G. Fels. J. Mol. Model., 2002,
8, 208-216.
Los compuestos siguientes también pueden ser
clasificados como inhibidores de AChE duales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la patente US 6.194.403 describe
bis-halotacrinalcanos para uso en el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer.
Hemos aplicado este nuevo concepto para el
diseño de inhibidores AChE duales, con el fin de tener compuestos
que muestran potentes actividades de inhibición de AChE junto con
modificaciones de las propiedades de agregación del
\beta-amiloide.
En particular, después de investigación
extensiva, hemos desarrollado una nueva familia de compuestos que
muestran potentes actividades de inhibición del AChE junto con
modificaciones en las propiedades de agregación del
\beta-amiloide.
La invención describe una nueva familia de
compuestos que se comportan como inhibidores de la
acetilcolinesterasa del sitio dual, así como para la síntesis y
evaluación biológica de los compuestos de dicha familia. Estos
compuestos son especialmente útiles para el tratamiento de
trastornos del conocimiento tales como demencia senil, demencia
cerebrovascular, alteración leve del conocimiento, trastornos del
déficit de atención, y/o enfermedad de demencia neurodegenerativa
con agregaciones de proteínas aberrantes como especialmente la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ALS, o
enfermedades de prion, tal como la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinher. La
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
contengan dichos compuestos.
La invención está dirigida a los compuestos
representados por la fórmula general I
\newpage
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
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en
donde:
- X
- es el siguiente radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- L
- está seleccionado de forma independiente entre -C(R)(R'')-, -CO-, -O- o -NR'-
- N
- es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez
R y R'' están seleccionados de
forma independiente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo,
heteroarilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro y
alquiltio
- D
- está seleccionado de forma independiente entre -C(R_{9})-, =C-, o -N-
A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4},
A_{5}, A_{7}, A_{8}, G y E están seleccionados de forma
independiente entre -CO-, -C(R_{10})(R_{11})-,
=C(R_{10})-, -N(R_{12})-, =N-, -O-,
-S(O)_{t}-
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{9}, R_{10} y R_{11} están seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo,
alquiltio, cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo,
-(Z)_{n}-, arilo, heteroarilo, -O(R_{7}),
-C(O)R_{7}, -C(O)OR_{7},
-S(O)_{t},
ciano, nitro y mercapto, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio
ciano, nitro y mercapto, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio
- R_{12}
- está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio
- Z
- está seleccionado de forma independiente entre -C(R_{7})(R_{8})-, -C(O)-, -O-, -C(=NR_{7})-, -S(O)_{t}, N(R_{7})-
R_{7} y R_{8} están
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo,
alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo,
heteroarilo, ciano, nitro, mercapto, arilo sustituido por alquilo,
alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo
sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o
alquiltio
- t
- es cero, uno o dos,
con la exclusión de los siguientes
dos
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente los compuestos de la fórmula (I)
están representados por la fórmula general Ia
Fórmula
Ia
En donde:
- X
- es -C(R^{1a})(R^{2a})-, -CO-, -O- o -NR^{1a}-;
- n
- es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez;
R^{1a} y R^{2a} están
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo,
arilo, halo,
haloalquilo;
R^{3a}, R^{4a} y R^{5a} están
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo,
-(Z)_{n}-arilo, heteroarilo, -OR^{3a},
-C(O)R^{3a}, -C(O)OR^{3a},
-S(O)_{t}-;
- t
- es cero, uno o dos;
- Z
- está seleccionado de forma independiente entre C(R^{3a}) (R^{4a})-, -C(O)-, -O-, -C(=NR^{3a})-, -S(O)_{t}-, N(R^{3a})-.
A no ser que se especifique de otro modo, los
términos siguientes tienen los siguientes significados:
"alquilo" hace referencia a una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende sólo átomos de
carbono e hidrógeno y que no contiene enlaces insaturados, que tiene
entre uno y ocho átomos de carbono y que se une al resto de la
molécula por un enlace simple, por ej. metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc. Los radicales alquilo puede estar
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
de forma independiente entre el grupo que consiste en halógenos,
hidroxilo, alcóxidos, carboxi, ciano, carbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
Preferiblemente, alquilo es alquilo de
C_{1}-C_{5}.
"alcoxi" hace referencia a un radical de
fórmula -OR_{a}, en donde R_{a} es un radical alquilo tal como
se ha descrito anteriormente, por ej., metoxi, etoxi, propoxi,
etc.
"alcoxicarbonilo" hace referencia a un
radical de fórmula -C(O)OR_{a}, en donde Ra es un
radical alquilo tal como se ha descrito anteriormente, por ej.,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.
"alquiltio" hace referencia a un radical de
fórmula -SR_{a}, en donde R_{a} es un radical alquilo tal como
se ha descrito anteriormente, por ej., metilito, etiltio, propiltio,
etc.
"amino" hace referencia a un radical de
fórmula -NH_{2}
"arilo" hace referencia a un radical fenilo
o naftilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
comprende hidroxi, mercapto, halógenos, alquilo, fenilo, alcoxi,
haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y
alcoxicarbonilo tal como se definen en la presente invención.
"acilo" hace referencia a un radical de
fórmula -C(O)-R_{a} y
-C(O)-R_{b}, en donde R_{a} es un radical
alquilo tal como se ha descrito anteriormente y R_{b} es un
radical arilo tal como se ha descrito anteriormente, por ej.,
acetilo, propionilo, benzoilo, y similares.
"carboxi" hace referencia a un radical de
fórmula -C(O)OH
"ciano" hace referencia a un radical de
fórmula -CN
"cicloalquilo" hace referencia a ciclos
estables de 3 a 10 miembros monocíclicos o bicíclicos que están
saturados o parcialmente saturados y que consisten exclusivamente en
átomos de carbono e hidrógeno. Este término también incluye
radicales cicloalquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos
por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente
entre el grupo que comprende alquilo, halógeno, hidroxi, amino,
ciano, nitro, alcoxi, carboxi y alcoxicarbonilo
"halógenos" hace referencia a bromo, cloro,
yodo o flúor
"haloalquilo" hace referencia a un radical
alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido
por uno o más halógenos, tal como se han definido anteriormente, por
ej., trifluorometilo, triclorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
1-fluorometil-2-fluoroetilo,
y similares.
"heterociclo" hace referencia a un radical
heterocíclico. El heterociclo hace referencia a un ciclo estable de
3 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y uno a cinco
heteroátomos seleccionados entre el grupo que comprende nitrógeno,
oxígeno y azufre. Para los objetivos de esta invención, el
heterociclo puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico
que puede incluir anillos fusionados, y los átomos de nitrógeno,
carbono o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el átomo de
nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado, el átomo de nitrógeno
puede estar opcionalmente cuaternizado, y el heterociclo puede estar
parcialmente o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de
estos heterociclos incluyen, pero no están limitados a, azepinas,
bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol,
piperidina, piperacina, purina, quinolina, tiadiazol,
tetrahidrofurano. El heterociclo puede estar opcionalmente
sustituido por R_{3} y R_{4} tal como se ha definido en el
resumen de la invención.
"mercapto" hace referencia a un radical de
fórmula -SH
"nitro" hace referencia a un radical de
fórmula -NO_{2}.
En la cadena
-(L)_{n}-(L)_{n}-(L)_{n}-(L)_{n}-(L)_{n}-,
el o cada grupo -(L)_{n}- es preferiblemente
-(CH_{2})_{n}- (en donde n no es cero), -CO- -NH- o
-NCH_{3}-. Preferiblemente hay al menos uno o dos grupos
-(L)_{n}- en donde n no es cero. Son cadenas adecuadas las
de fórmula -(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}-NR_{a}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}-NR_{a}-CO-(CH_{2})_{n}-
o
-(CH_{2})_{n}-NR_{a}-(CH_{2})_{n}-NR_{a}-CO-,
en donde el o cada n no es cero, y el o cada R_{a} es -NH- o
-NCH_{3}-, normalmente preferiblemente -NH-. El total para la suma
de los n enteros está comprendido preferiblemente en el intervalo 2
a 15.
En la fórmula:
cada grupo A (es decir, A_{1} a
A_{8}) es preferiblemente =CH o -CH_{2}-, si bien uno o ambos de
los A_{2} y A_{7} pueden ser halo, especialmente cloro, cuando
los restantes grupos A son
-CH-.
En la fórmula I, D es preferiblemente -CH-, =C-
o -N-. E es preferiblemente -CO-, -CH_{2}-, =CH-, =N-, -O- o -S-.
G es preferiblemente -CO-, -CH_{2}-, =CH-, o =N-. R_{1} y
R_{4} son preferiblemente hidrógeno.
Dentro de estos compuestos son especialmente
preferidos aquellos en los que X es: ftalimidilo,
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo),
indol-2-ilo,
indanon-2-ilo,
benzimidazol-2-ilo,
indandion-2-ilo,
indazol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotiofen-2-ilo o
benzotriazol-2-ilo.
Los compuestos más preferidos son aquellos en
los que X es ftalimidilo,
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo)
y la parte cíclica de fórmula I representa
9-acridinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilo
o
6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilo.
Algunos de los compuestos preferidos son:
-
2-[6-(acridin-9-ilamino)-hexil]-isoindol-1,3-diona
(6),
-
2-[7-(acridin-9-ilamino)-heptil]-isoindol-1,3-diona
(7),
-
2-[8-(acridin-9-ilamino)-octil]-isoindol-1,3-diona
(8),
-
2-[9-(acridin-9-ilamino)-nonil]-isoindol-1,3-diona
(9),
-
N-[7-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-heptil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida
(10),
(10),
-
N-[3-{[3-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-propil]-metil-amino}-propil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-
isoindol-2-il)-acetamida (11),
isoindol-2-il)-acetamida (11),
-
N-[6-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-hexil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida
(12),
(12),
-
2-[6-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-hexilamino]-indan-1,3-diona
(3),
-
2-[7-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-heptil]-isoindol-1,3-diona
(4), y
-
2-[8-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-octil]-isoindol-1,3-diona
(5)
Los compuestos más preferidos son aquellos en
los que X es
1-indanon-2-ilo y la
parte cíclica de fórmula I representa
1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilo;
dentro de estos compuestos están incluidos, entre otros, los
siguientes compuestos:
-
5,6-dimetoxi-2-{[7-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-heptilamino]-metil}indan-1-ona
(1), y
-
5,6-dimetoxi-2-{[6-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-hexilamino]-metil}indan-1-ona
(2)
Otro objeto de la invención es la síntesis de
los compuestos de la invención.
La síntesis de los compuestos sigue una
estrategia de etapas convergente que puede ser representada en los
esquemas 1a y 1b.
Esquema
1a
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Esquema
1b
Las
9-alquilaminotetrahidroacridinas han sido
sintetizadas siguiendo el procedimiento previamente descrito en la
bibliografía. P.R. Carlier; E.S.-H Chow; Y. Han; J. Liu; J. El
Yazal; Y.-P Pang, J. Med. Chem., 1999, 42,
4225-
4231.
4231.
Son ejemplos específicos los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una solución agitada de
9-(7-aminoheptilamino)-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(134 mg, 0,43 mmol) en una mezcla de etanol:agua 3:1 (3,5 ml) a
temperatura ambiente, se añadió paraformaldehído (26 mg, 0,86 mmol)
y
5,6-dimetoxiindan-1-ona
(83 mg, 0,43 mmol). Se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico al 35%
y se sometió la mezcla a reflujo durante 24 horas. Al final de este
periodo, se enfrió la mezcla de reacción (25ºC), se eliminó el
disolvente a vacío y se trató el residuo con solución saturada de
K_{2}CO_{3} (3,5 ml) y cloruro de metileno (5 ml). Se lavó la
capa orgánica con agua (5 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro).
Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo por
cromatografía de capa fina centrifugal preparativa. La elución con
acetato de etilo: metanol 5: 1 conteniendo amoníaco acuoso al 1%
proporcionó el compuesto del título como un jarabe amarillo (15 mg,
6,8%).
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Ejemplo
2
De acuerdo al procedimiento general del Ejemplo
1, se sometieron a reflujo durante 24 horas
9-(6-amiohexilamino)-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(96 mg, 0.32 mmol), paraformaldehido (19 mg, 0.64 mmol),
5,6-dimethoxyindano-1-ona
(62 mg, 0.32 mmol) y ácido clorhídrico al 35% (pH=3). Se purificó
mediante dos cromatografías de capa fina centrifugales. La elución
con 10:1 de etil acetato: conteniendo el metanol un 2% de amoniaco
acuoso proporcionó el compuesto del título en forma de jarabe
amarillo (8 mg, 5%).
Sobre una solución agitada de oxalato de
(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-il)-hexan-1,6-diamina
(339 mg, 0,87 mmol) en una mezcla de etanol:agua 3:1 (3,5 ml) a
temperatura ambiente, se añadió paraformaldehído (26,4 mg, 0,88
mmol) e indan-1,3-diona (129 mg,
0,88 mmol). Se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico al 35% y se
sometió la mezcla a reflujo durante 24 horas. Al final de este
periodo, se enfrió la mezcla de reacción (25ºC), se eliminó el
disolvente a vacío y se trató el residuo con solución saturada de
K_{2}CO_{3} (3,5 ml) y cloruro de metileno (5 ml). Se lavó la
capa orgánica con agua (5 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro).
Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo por
cromatografía de capa fina centrifugal preparativa. La elución con
acetato de etilo: metanol 5: 1 conteniendo amoníaco acuoso al 1%
proporcionó el compuesto del título como un jarabe amarillo (17 mg,
4,4%).
Sobre una solución de KOH en DMSO se añadió la
9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina
bajo N_{2}, y se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura
ambiente. Después de este tiempo se añadió el derivado de alquil
isoindol bromado y se agitó la solución naranja resultante durante
12 horas a temperatura ambiente, y a continuación se eliminó el
disolvente lavando con agua y extrayendo con acetato de etilo. Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de NaCl, y
a continuación se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro. Se evaporó
el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando como
eluyente mezclas de disolventes en las proporciones indicadas para
cada caso.
Los derivados de alquil isoindol bromados han
sido sintetizados siguiendo el procedimiento previamente descrito en
la bibliografía: Donahoe y col., J. Org. Chem. 22, 1957, 68.
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Ejemplo
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos:
9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(100 mg, 0,42 mmol), DMSO (5 ml), KOH (47 mg, 0,8 mmol), y
2-(7-bromo-heptil)-isoindol-1,3-diona
(278 mg, 0,8 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH/NH_{3} (10:1:0,5%). Jarabe amarillo,
rendimiento: 17 mg (5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos:
9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(100 mg, 0,42 mmol), DMSO (5 ml), KOH (47 mg, 0,8 mmol), y
2-(8-bromo-octil)-isoindol-1,3-diona
(240 mg, 0,8 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH/NH_{3} (10:1:0,5%). Jarabe amarillo,
rendimiento: 30 mg (15%).
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
6
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos:
9-amino-acridina (100 mg, 0,42
mmol), DMSO (5 ml), KOH (47 mg, 0,8 mmol), y
2-(6-bromo-hexil)-isoindol-1,3-diona
(240 mg, 0,8 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH/NH_{3} (10:1:0,5%). Jarabe amarillo,
rendimiento: 30 mg (15%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Reactivos:
9-amino-acridina (60 mg, 0,24 mmol),
DMSO (5 ml), KOH (27 mg, 0,48 mmol), y
2-(7-bromo-heptil)-isoindol-1,3-diona
(80 mg, 0,24 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/ MeOH (10:1:0,1% NH_{3}). Jarabe
amarillo, rendimiento: 80 mg (74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Reactivos:
9-amino-acridina (60 mg, 0,24 mmol),
DMSO (5 ml), KOH (27 mg, 0,48 mmol), y
2-(7-bromo-heptil)-isoindol-1,3-diona
(68,64 mg, 0,24 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH (10:1:0,1% NH_{3}). Jarabe
amarillo, rendimiento: 20 mg (18,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos:
9-amino-acridina (150 mg, 0,60
mmol), DMSO (10 ml), KOH (67,3 mg, 1,2 mmol), y
2-(9-bromo-nonil)-isoindol-1,3-diona
(68,64 mg, 0,24 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/ MeOH (10:1:0,1% NH_{3}). Jarabe
amarillo, rendimiento: 20 mg (18,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una solución de N-ftaloglicina en
THF anhidro se añadió 1,1'-carbonildiimidazol bajo
N_{2}, y se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura
ambiente. Después de este tiempo se añadió la amina y se agitó la
solución ámbar resultante durante 20 horas, y a continuación se
evaporó el disolvente bajo presión reducida, se añadió agua y la
mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con solución de NaCl, y a
continuación se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro. Se evaporó el
solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando como
eluyente mezclas de disolventes en las proporciones indicadas para
cada caso.
Los derivados de la presente invención pueden
prepararse tal como se describe a continuación en el esquema 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
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\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: N-ftaloglicina (83 mg, 0,48
mmol), THF anhidro (5 ml), 1,1'-carbonildiimidazol
(83 mg, 0,51 mmol), y
6-cloro-9-(7-aminohetilamino)-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(165 mg, 0,48 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH/NH_{3} (20:1:0,5%). Jarabe
amarillo, rendimiento: 80 mg (31%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: N-ftaloglicina (160 mg, 0,78
mmol), THF anhidro (10 ml), 1,1'-carbonildiimidazol
(126,5 mg, 0,78 mmol), y
6-cloro-9-(6-aminohexilamino)-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(260 mg, 0,78 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH/NH_{3} (20:1:0,5%). Jarabe
amarillo, rendimiento: 150 mg (37%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: N-ftaloglicina (76 mg, 0,34
mmol), THF anhidro (8 ml), 1,1'-carbonildiimidazol
(55,1 mg, 0,34 mmol), y
6-cloro-9-(6-aminohexilamino)-1,2,3,4-tetrahidroacridina
(200 mg, 0,34 mmol).
Purificación: cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando DCM/MeOH/NH_{3} (20:1:0,5%). Jarabe
amarillo, rendimiento: 60 mg (32%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el método de Ellman y col. (G.
L. Ellman; K. D. Courtney; B. Andres; R. M. Featherstone,
Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95). La
solución de ensayo consistió en tampón de fosfato 0,1 M de pH 8, 200
\muM de 5,5'-ditiobis(ácido
2-nitrobenzoico) (DTNB, reactivo de Ellan), 0,02
unidades/ml de AChE (Sigma Chemical Co. De eritrocitos humanos), y
400 \muM de yoduro de acetiltiocolina como el sustrato de la
reacción enzimática. Los compuestos analizados se añadieron a la
solución de ensayo y se pre-incubaron con la enzima
durante 10 min a 30ºC. Después de dicho periodo, se añadió el
sustrato. Se registraron los cambios de absorbancia a 412 nm durante
5 min con un espectrómetro Perkin-Elmer 550 SE
UV/VIS, se compararon las velocidades de reacción, y se calculó el
porcentaje de inhibición debido a la presencia de los compuestos de
ensayo. Se definió el IC_{50} como la concentración de cada
compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con respecto a
la actividad sin
inhibidores.
inhibidores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad inhibitoria AChE a 25ºC
por el método colorimétrico descrito por Ellman (G. L. Ellman; K. D.
Courtney; B. Andres; R. M. Featherstone, Biochem Pharmacol.
1961, 7, 88-95). La solución de ensayo consistió en
0,02 unidades/ml de AChE de eritrocitos de bovino, 0,1 M de tampón
de fosfato de sodio pH 8, 0,3 mM de
5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico)
(DTNB, reactivo de Ellman-s), y yoduro de
acetiltiocolina 0,5 mM como el sustrato de la reacción enzimática.
Se determinó la actividad enzimática por medición de la absorbancia
a 405 nm durante 10 minutos con un lector de placas Optima de
Fluostar (BMG). Los compuestos ensayados se preincubaron con la
enzima durante 10 minutos a 30ºC. En estas condiciones el compuesto
16 mostró un valor de la IC_{50} de 2,03 E-07
M.
Se obtuvieron preparaciones de la enzima
acetilcolinesterasa (AChE) de células SH-SY5Y,
SK-N-SH y N2A.
Cultivo de células: Se cultivó la línea
celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y en un medio
esencial mínimo, medio F12 de Han suplementado con suero de bovino
fetal al 10% y penicilina al 1%/estreptomicina, y se hizo crecer en
un incubador humidificado de CO_{2} al 5% a 37ºC. Se cultivó la
línea celular SK-N-SH de
neuroblastoma humano en un medio RPMI 1640, suplementado con suero
de bovino fetal al 10% y penicilina al 1%/estreptomicina, y se
creció en un incubador humidificado de CO_{2} al 5% a 37ºC. Se
cultivó la línea celular N2A de neuroblastoma de rata en un medio
DULBECCO'S MOD EAGLE, suplementado con suero de bovino fetal al 10%
y penicilina al 1%/estreptomicina, y se creció en un incubador
humidificado de CO_{2} al 5% a 37ºC. Se colocaron las células en
placas a 250 x 10^{3} células por cada reacción, al menos, 48
horas antes de la medición de la actividad del AChE. Se lavaron las
células y se separaron en tampón de fosfato sódico 0,1 M de pH 8, a
4ºC.
Inhibición de AChE: Se evaluó la
actividad inhibitoria del AChE a 25ºC por el método colorimétrico
descrito por Ellman (G. L. Ellman; K. D. Courtney; B. Andres; R. M.
Featherstone, Biochem. Pharmacol. 1961, 7,
88-95). La solución del ensayo consistió en AChE de
células neuronales, tampón de fosfato 0,1 M de pH 8, 0,3 mM de
5,5'-ditiobis (ácido
2-nitrobenzoico) (DTNB, reactivo de Ellman), y
yoduro de acetiltiocolina como sustrato de la reacción enzimática.
Se determinó la actividad de la enzima por medición de la
absorbancia a 405 nm durante 10 minutos con el lector de placas
Optima de Fluostar (BMG). Se preincubaron los compuestos ensayados
con la enzima durante 10 minutos a 30ºC. Se calculó la velocidad de
reacción con, al menos, mediciones por triplicado, y se calculó el
porcentaje de inhibición debido a la presencia del compuesto de
ensayo en relación con el compuesto libre control. Se determinó la
concentración de compuesto que produce el 50% de inhibición de la
AChE
(IC_{50}).
(IC_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La generación de complejos
AChE-A\beta se llevó a cabo tal como se ha
descrito previamente [39,40]. Se prepararon las soluciones de
reserva de A\beta_{1-40} a 3,5 mM en DMSO. La
cantidad de péptido utilizado en los ensayos fue de 0,1 mM. Se
utilizó el AChE recombinante humano (Sigma-Aldrich)
a una relación molar A\beta-AChE de 200:1. Para
los estudios de agregación se mezcló el péptido con la cantidad
apropiada de AChE en PBS pH 7,4 y se agitó durante 48 horas en una
placa de micro-valoración a temperatura ambiente.
Los fibrilos obtenidos se caracterizaron por la unión del Rajo Congo
(CR).
Para la inhibición de la agregación del
\beta-amiloide, se utilizaron los compuestos
ensayados a la IC_{50} definida en el párrafo previo de la
evaluación biológica. Yoduro de propidio 50 \muM para la
comparación.
Para cuantificar la cantidad de fibrilos
agregados, la unión a CR se llevó a cabo tal como se ha descrito por
Klunk (WE. Klunk; JW. Pettegrew; DJ. Abraham, J. Hystochem.
Cytochem., 1989, 8, 1293-1297). De forma breve,
se añadió una alícuota de 5,5 \mul de la mezcla de agregación a
132 \mul de una solución de CR 25 M (tampón de fosfato 100 mM pH
7,4, 150 mM de NaCl) y se incubó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se midió la absorbancia a 480 y 540 nm. Se estimó la unión
de CR por CR (M) = (A_{540}/25295)-(A_{480}/46306).
En las condiciones anteriormente descritas, el
derivado de indanona-tacrina 1 mostró una reducción
del 18,7% de la agregación del complejo
amiloide-AChe. El inhibidor periférico propidio
reduce la agregación del complejo
\beta-amiloide-AChE en un 18,1%.
Este compuesto se utilizó como estándar de referencia.
Se evaluó la actividad inhibitoria de AChE a
30ºC por el método colorimétrico descrito por Ellman [G.L. Ellman;
K. D. Courtney; B. Andres; R.M. Featherstone, Biochem.
Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. La solución
del ensayo consistió en tampón de fosfato 0,1 M de pH 8, 0,3 mM de
5,5'-ditiobis (ácido
2-nitrobenzoico) (DTNB, reactivo de Ellman), 0,02
unidades de AChE (eritrocitos de bovino de Sigma Chemical Co.), y
yoduro de acetiltiocolina como sustrato de la reacción enzimática.
Los compuestos ensayados se añadieron a la solución del ensayo y se
preincubaron con la enzima durante 5 min a 30ºC. Después de dicho
periodo, se añadió el sustrato. Se registraron los cambios de
absorbancia a 405 nm durante 5 min con un lector de microplacas
Digiscan 340T, se compararon las velocidades de reacción, y se
calculó el porcentaje de inhibición debido a la presencia de los
compuestos de ensayo. Se calculó la velocidad de reacción con, al
menos, mediciones por triplicado, y se calculó el porcentaje de
inhibición debido a la presencia del compuesto de ensayo en relación
con el compuesto control libre. Se determinó la concentración del
compuesto que produjo el 50% de inhibición del AChE (IC_{50}). Los
resultados se muestran en la
tabla 2.
tabla 2.
Se evaluó la actividad inhibitoria de la BuChE a
30ºC por el método colorimétrico descrito por Ellman [G.L. Ellman;
K. D. Courtney; B. Andres; R.M. Featherstone, Biochem.
Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. La solución
del ensayo consistió en 0,01 unidades de BuChE de suero humano,
tampón de fosfato sódico 0,1 M de pH 8, 0,3 mM de
5,5'-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB, reactivo de Ellman), y yoduro de butiriltiocolina 0,5 mM como sustrato de la reacción enzimática. Se determinó la actividad de la enzima por medición de la absorbancia a 405 nm durante 5 minutos con un lector de microplacas Digiscan 340T. Se preincubaron los compuestos ensayados con la enzima durante 10 minutos a 30ºC. Se calculó la velocidad de reacción con, al menos, mediciones por triplicado. La IC_{50} se definió como la concentración de cada compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con respecto a la actividad sin inhibidores. Los resultados se muestran en la tabla 2.
5,5'-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB, reactivo de Ellman), y yoduro de butiriltiocolina 0,5 mM como sustrato de la reacción enzimática. Se determinó la actividad de la enzima por medición de la absorbancia a 405 nm durante 5 minutos con un lector de microplacas Digiscan 340T. Se preincubaron los compuestos ensayados con la enzima durante 10 minutos a 30ºC. Se calculó la velocidad de reacción con, al menos, mediciones por triplicado. La IC_{50} se definió como la concentración de cada compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con respecto a la actividad sin inhibidores. Los resultados se muestran en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó el efecto citotóxico de las moléculas
en la línea celular de neuroblastoma humano
SH-SY5Y. Estas células se cultivaron en placas de 96
pocillos en un medio esencial mínimo, medio F12 de Han, suplementado
con suero de bovino fetal al 10%, glutamina al 1% y penicilina al
1%/estreptomicina, y se hizo crecer en incubador humidificado de
CO_{2} al 5% a 37ºC.
Las células se colocaron en placas a 10^{4}
células por cada pocillo, al menos, 48 horas antes de la medición
de la toxicidad. Las células se expusieron durante 24 horas a los
compuestos a concentraciones diferentes (de entre 10^{-5} a
10^{-9}), la valoración cuantitativa de la muerte celular se hizo
por medición de la enzima intracelular lactato dehidrogenasa (LDH)
(kit de detección de la citotoxicidad, Roche). Se evaluó la cantidad
de LDH en un lector de microplacas Anthos 2010, a 492 y 620 nm. Se
tomaron controles como una viabilidad del 100%. Los resultados se
muestran en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El propidio muestra un incremento en la
fluorescencia en la unión al sitio periférico del AChE, haciendo de
él una sonda útil para la unión del ligando competitivo a la
enzima.
Se midió la fluorescencia en un lector de placa
Optima Fluostar (BMG). Las mediciones se llevaron a cabo en un
volumen de solución de 100 \mul, en placas de 96 pocillos. El
tampón utilizado fue 1 mM Tris/HCl, pH 8,0. Se incubó 10 M de AChE,
al menos 6 horas, con las moléculas a diferentes concentraciones. Se
añadió 20 \muM de yoduro de propidio antes de la medición de
fluorescencia. La longitud de onda de excitación fue de 485 nm, y la
de emisión, 620 nm. Los resultados se muestran en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Hemos estudiado si estos compuestos son capaces
de bloquear los canales de calcio. Se estimuló la entrada de calcio
en las células SH-SY5Y con 60 mM de K^{+} en
placas de 96 pocillos. Se colocaron las células en placas a 5 x
10^{4} para cada pocillo, al menos, 48 horas antes del
experimento. Para la medición del calcio intracelular, se lavó el
SH-SY5Y con tampón de Krebs/HEPES, de pH 7,4, y las
células se cargaron con el tinte del indicador de calcio
Fluo-4 (molecular Probes) durante 40 min a 37ºC
seguido por 15 min después de la incubación a temperatura ambiente.
Se midió el calcio intracelular de forma fluorométrica en un lector
de placa Optima de Fluostar (BMG), con un grupo de longitudes de
onda de excitación a 485 nm y emisión a 520 nm. Los compuestos
ensayados se preincubaron con las células durante 10 minutos antes
de la despolarización con K^{+}. Los resultados se muestran en
la
tabla 2.
tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar si estos compuestos tenían
propiedades antioxidantes se expusieron células
SH-SY5Y 24 horas a 100 M de H_{2}O_{2},
previamente estas células se pre-trataron durante 1
hora con las moléculas a diferentes concentraciones (entre 10^{-5}
y 10^{-9}). Se evaluó la actividad antioxidante midiendo la
viabilidad celular, utilizando el ensayo de LDH. Se cultivaron las
células SH-SY5Y en placas de 96 pocillos como en los
experimentos de toxicidad. Los resultados se muestran en la tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Hemos ensayado si algunos de estas moléculas
interfieren con la toxicidad del péptido amiloide. Se cultivaron las
células SH-SY5Y en placas de 96 pocillos como en los
experimentos de toxicidad. Las células se
pre-trataron durante 1 hora con los compuestos a
diferentes concentraciones (entre 10^{-5} y 10^{-9}), se indujo
inmediatamente la muerte neuronal añadiendo el péptido sintético
\beta-amiloide, fragmento 25-35
(A_{25-35}) a 200 \muM. Se valoró la viabilidad
de las células en las últimas 24 horas con el ensayo de LDH; los
resultados están descritos en relación a los pocillos no tratados.
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Claims (15)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general (I)
Fórmula
I
en
donde:
- X
- es el siguiente radical
- L
- está seleccionado de forma independiente entre -C(R)(R'')-, -CO-, -O- o -NR'-
- n
- es cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez
R y R'' están seleccionados de
forma independiente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, arilo,
heteroarilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro y
alquiltio
- D
- está seleccionado de forma independiente entre -C(R_{9})-, =C-, o -N-
A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4},
A_{5}, A_{7}, A_{8}, E y G están seleccionados de forma
independiente entre -CO-, -C(R_{10})(R_{11})-,
=C(R_{10})-, -N(R_{12})-, =N-, -O-,
-S(O)_{t}-
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{9}, R_{10} y R_{11} están seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo,
alquiltio, cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo,
-(Z)_{n}-, arilo, heteroarilo, -O(R_{7}),
-C(O)R_{7}, -C(O)OR_{7},
-S(O)_{t},
ciano, nitro y mercapto, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio
ciano, nitro y mercapto, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio
- R_{12}
- está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, o alquiltio; y heteroarilo sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio. Z está seleccionado de forma independiente entre -C(R_{7})(R_{8})-, -C(O)-, -O-, -C(=NR_{7})-, -S(O)_{t}, N(R_{7})-
R_{7} y R_{8} están
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo,
alcoxi, alquiltio, cicloalquilo, haloalquilo, halo, arilo,
heteroarilo, ciano, nitro, mercapto, arilo sustituido por alquilo,
alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o alquiltio; y heteroarilo
sustituido por alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro o
alquiltio
- t
- es cero, uno o dos,
con la exclusión de los siguientes dos
compuestos:
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde D es -CH-, =C- o -N;
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en donde E es -CO-, -CH_{2}-, =CH-, =N-,
-O- o -S-.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde G es -CO-, -CH_{2}-, =CH- o
=N-.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{1} a R_{4} son
hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X está seleccionado entre ftalimidilo,
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo),
indol-2-ilo,
1-indanon-2-ilo,
benzimidazol-2-ilo,
indandion-2-ilo,
indazol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotiofen-2-ilo, o
benzotriazol-2-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde X es ftalimidil
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo)
y la parte cíclica de fórmula I representa
9-acridinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilo
o
6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es:
-
2-[6-(acridin-9-ilamino)-hexil]-isoindol-1,3-diona
(6),
-
2-[7-(acridin-9-ilamino)-heptil]-isoindol-1,3-diona
(7),
-
2-[8-(acridin-9-ilamino)-octil]-isoindol-1,3-diona
(8),
-
2-[9-(acridin-9-ilamino)-nonil]-isoindol-1,3-diona
(9),
-
N-[7-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-heptil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida
(10),
(10),
-
N-[3-{[3-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-propil]-metil-amino}-propil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-
isoindol-2-il)-acetamida (11),
isoindol-2-il)-acetamida (11),
-
N-[6-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-hexil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida
(12),
(12),
-
2-[6-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-hexilamino]-indan-1,3-diona
(3),
-
2-[7-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-heptil]-isoindol-1,3-diona
(4), o
-
2-[8-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-octil]-isoindol-1,3-diona
(5).
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde X es
1-indanon-2-ilo y la
parte cíclica de fórmula i representa
1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 que es:
-
5,6-dimetoxi-2-{[7-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-heptilamino]-metil}indan-1-ona
(1), o
-
5,6-dimetoxi-2-{[6-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-ilamino)-hexilamino]-metil}indan-1-ona
(2).
11. Una formulación farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un compuesto tal como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un medicamento.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de trastornos
del conocimiento tales como demencia senil, demencia
cerebrovascular, alteración leve del conocimiento, trastornos del
déficit de atención, y/o enfermedad de demencia neurodegenerativa
con agregaciones de proteínas aberrantes como especialmente la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ALS, o
enfermedades de prión, tal como la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinher.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos del conocimiento
tales como demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración
leve del conocimiento, trastornos del déficit de atención, y/o
enfermedad de demencia neurodegenerativa con agregaciones de
proteínas aberrantes como especialmente la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, ALS, o enfermedades de prión, tal como
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o la enfermedad
de
Gerstmann-Straussler-Scheinher.
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