ES2279356T3 - Proceso y productos intermedios para la preparacion de emtricitabina. - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de emtricitabina de fórmula que comprende la reacción de salificación del compuesto intermedio de fórmula disuelto en un disolvente adecuado, por tratamiento con ácidos orgánicos o minerales para obtener la sal correspondiente

Description

Proceso y productos intermedios para la preparación de emtricitabina.
La presente invención se refiere a un proceso nuevo para la preparación de emtricitabina, y más particularmente a un proceso para la preparación de emtricitabina, caracterizado por la formación y aislamiento de compuestos intermedios en forma salificada.
La emtricitabina es un fármaco antiviral conocido de fórmula
1
conocido también bajo el nombre comercial Coviracil® o FTC (Merk Index, Ed. 2001, Nº 3597).
El compuesto, como se ilustra en la figura 1a, es el cis enantiómero que tiene la configuración absoluta 2R, 5S, y su nombre químico es 4-amino-5-fluoro-1-[(2R, 5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidin-2-ona (CAS). Los otros isómeros ópticos, es decir, el cis 2S, 5R enantiómero (Ib) y los trans enantiómeros 2S, 5R (Ic) y 2R, 5R (Id), tienen una actividad terapéutica más baja y, por lo tanto, se ha encontrado que tienen un interés reducido en la aplicación.
El documento EP 0 526 253 A1 describe emtricitabina, sus sales y el uso en el tratamiento de infecciones virales.
En la literatura se describen varias rutas para la síntesis de emtricitabina.
Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 92/14743 (Emory University), la mezcla racémica de cis isómeros se prepara a través de reacciones estándar y por resolución, principalmente resolución enzimática, se obtiene el 2R, 5S enantiómero deseado.
Posteriormente han sido desarrolladas rutas sintéticas estereoselectivas que, por medio del uso de auxiliares quirales, tales como mentol, permiten que sea inducida la estereoquímica deseada y permiten la obtención de emtricitabina directamente como un enantiómero individual. La patente de los Estados Unidos US 5 696 254 (BioChem Pharma Inc.) ilustra precisamente este tipo de método sintético, aplicado a la síntesis de emtricitabina, como se conoce, por ejemplo, en el Esquema 2B (columnas 13 y 14) siguiente:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2B
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En este esquema, se prepara la trans oxatiolano (etapa 1, VIII), que cuando se acetila (etapa 2, IX) y se condensa con 1-mentol, conduce a la mezcla de diastereoisómeros intermedios (etapa 3, X). El diastereoisómero deseado es aislado por cristalización fraccional (etapa 4) y es acoplado con 5-fluorocitosina sililada (III) (etapa 5), lo que conduce al derivado XI (que se refiere a continuación como (XIa) que, finalmente, por eliminación reactiva del auxiliar quiral (etapa 6), proporciona emtricitabina (columnas derechas 15-16, representadas erróneamente por inversión de configuración en la posición 5 de la oxatiolano).
El auxiliar quiral utilizado es 1-mentol (II), cuyos centros quirales tienen la configuración absoluta 1'R, 2'S, 5'R, como se ilustra a continuación:
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No obstante, en la sección experimentadle la patente, se han observado discrepancias con relación a la estereoquímica de los productos intermedios utilizados para obtener emtricitabina.
De hecho, el ejemplo 21 (columna 43) establece de forma correcta que para preparar emtricitabina, cuya fórmula se indica claramente al comienzo de ese ejemplo, la reducción final debería realizarse sobre el compuesto (1'R, 2'S, 5'R)-mentil 5S-(5''-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano-2R-carboxilato- es decir, sobre el producto intermedio XIa del esquema 2B anterior -como se ilustra a continuación:
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La estereoquímica correcta de esta secuencia, es decir, el uso del L-mentol para inducir la quiralidad deseada que corresponde a emtricitabina, fue confirmada experimentalmente pos nosotros y posteriormente fue reforzada como se describe en la patente de los Estados Unidos US 6 051 709 (Glaxo), que se describe más adelante.
En la sección experimental de la patente US 5 696 254 (BioChem Pharma Inc.), no aparece, sin embargo, la preparación del producto intermedio XIa (que tiene la quiralidad 1'R, 2'S, 5'R sobre el mentol y la quiralidad 2R, 5S sobre la oxatiolano), puesto que el Ejemplo 18 se refiere al derivado XI invertido sobre el oxatiolano (XIb, 1'R, 2'S, 5'R-2S, 5R), que es, por lo tanto, inadecuado para producir emtricitabina, mientras que el Ejemplo 19 se refiere al derivado XI invertido sobre el mentol (XIc, 1'S, 2'R, 5'S - R2, 5S).
Además, la patente US 6 051 709 (Glaxo), mencionada anteriormente, describe un proceso estereoselectivo para la síntesis de cis nucleósidos, de manera que este proceso difiere del proceso anterior esencialmente por el uso de grupos saliente (L) distintos a acetato -tal como halo, ciano o sulfonato- en la reacción de acoplamiento del producto intermedio X con la 5-fluoro-citosina III activada.
No obstante, la ilustración experimental está limitada a la preparación de análogo no flúor de emtricitabina, conocido como lamivudina (Merck Index, Ed. 2001, Nº 5367), como se ilustra en el esquema 1, columnas 9-10, sin ninguna indicación con respecto a los rendimientos actuales del proceso. El ejemplo 1 describe la preparación de 5-hidroxioxatiolano requerido haciendo reaccionar 1-mentil glicoxalato y ditianodiol (parte a, columna 10), y la formación siguiente de derivado de cloro (parte b, columna 10), y su reacción de copulación con citosina sililato (último párrafo, columna 10 -primer párrafo, columna 11). El producto resultante, que se precipita a partir del medio de reacción, es recuperado por simple filtración y es sometido a eliminación reductiva del auxiliar quiral para dar la lamivudina bruta, que es purificada, no por cristalización directa de la base, sino de la forma salificada, en particular del salicilato. Es evidente que, por este procedimiento, será necesario un tratamiento básico siguiente para liberar la base de lamivudina a partir de su sal.
Este procedimiento, que no parece presentar dificultades especiales de ejecución en el caso de la lamivudina, es totalmente inaplicable cuando se utiliza para la preparación de emtricitabina.
Específicamente, hemos sido capaces de verificar experimentalmente que el producto XIa, que resulta a partir de la reacción de copulación de la 5-fluorocitosina III activada con el acetato X adecuado (esquema 2B de la patente US 5 696 254) o con el análogo correspondiente de fórmula
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que contiene otro grupo saliente (L) en lugar de acetato (US 6 051 709), no es un sólido que se pueda filtrar, en absoluto, como en el caso de lamivudina, sino un gel que es inseparable de sus licores madre por simple filtración, y se puede purificar solamente por cromatografía.
Toda la síntesis estereoselectiva descrita anteriormente, cuando se aplica a emtricitabina, resulta, por lo tanto, difícil de llevar a la práctica industrialmente teniendo en cuenta los problemas de aislamiento y de purificación del producto intermedio clave XIa.
Hemos encontrado ahora un proceso nuevo que se puede aplicar industrialmente para la preparación estereoselectiva de emtricitabina, que permite obtener el producto deseado con buen rendimiento y sin el uso de técnicas de cromatografía, que son particularmente inconvenientes desde un punto de vista práctico.
Un objeto de la presente invención es, por lo tanto, un proceso para preparar emtricitabina de fórmula
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que comprende la reacción de salificación del compuesto intermedio de fórmula
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disuelto en un disolvente adecuado, por tratamiento con ácidos orgánicos o minerales para obtener la sal correspondiente, que es insoluble o parcialmente insoluble en dicho disolvente, en forma sólida que se puede aislar fácilmente. Estas sales se conocen en la literatura.
El compuesto intermedio de fórmula XIa se puede preparar aplicando uno de los métodos descritos anteriormente, por ejemplo condensando el producto intermedio X (acetato) con la 5-fluorocitosina III activada, por analogía con la descripción dada en el documento US 5 696 254 (Ejemplos 18 y 19, en los que se preparan los productos intermedios XIb y XIc, respectivamente) y como se ilustra a continuación:
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como se muestra en el documento US 6 051 709, a través de la misma reacción de copulación, en la que se utilizan otros grupos aliente L (VII) en lugar de acetato:
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En este caso, la estereoquímica del carbono en posición 5 del anillo de oxatiolano del compuesto VI se puede variar en función del tipo de grupo saliente y del mecanismo de la reacción de sustitución neocleofílica, como se conoce bien por los técnicos en la materia, y será seleccionado de una manera adecuada para obtener la quiralidad correcta del compuesto XIa (5S).
La reacción de condensación no ilustrada se puede representar, por lo tanto, en general, por el esquema siguiente:
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en el que el grupo LG representa cualquier grupo saliente, siempre que sea adecuado para proporcionar la reacción de condensación en consideración.
Con preferencia, LG se elige a partir de acetato, halo, ciano, alquilsulfonatos opcionalmente halogenados, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, triflato, tosilato y bencenosulfonato e incluso más preferentemente a partir de cloro y acetato.
El compuesto de fórmula VI se puede preparar generalmente como se describe en la técnica anterior mencionada más arriba o de acuerdo con las reacciones estándar de conversión del grupo OH del éster de 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexilo de ácido (2R, 5R)-hidroxi[1,3]oxatiolano-2-carboxílico V (descrito en el documento US 6 051 709, Ejemplo 1a), en el grupo saliente adecuado LG de acuerdo con el esquema:
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En la reacción de condensación ilustrada anteriormente, la 5-fluorocitosina III se puede activar en las condiciones descritas en las patentes US 5 696 254 y US 6 051 709 o utilizando otras condiciones de sililación, por ejemplo por medio del tratamiento con haluros de trialquilsililo, tales como cloruro de trimetilsililo, o con mezclas de agentes de sililación en la presencia de catalizadores, tales como sulfato de amonio, y condensados con el producto intermedio VI adecuado para obtener el compuesto XIa deseado.
Otro objeto de la presente invención es, por lo tanto, un proceso para preparar emtricitabina, caracterizado por la formación de la sal descrita anteriormente, que comprende, además, la reacción de condensación entre 5-fluorocitosina de fórmula
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en forma activada adecuadamente, y el compuesto de fórmula
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en la que LG representa un grupo saliente seleccionado a partir de acetato, halo, ciano, alquilsulfonatos opcionalmente halogenados, o anilsulfonatos, para obtener el compuesto de fórmula XIa.
Hemos verificado experimentalmente que, independientemente de la ruta de preparación, el compuesto XIa no se separa del medio de reacción, ya sea por adición de hexano, como tiene lugar, sin embargo, en el caso del análogo no flúor (Ejemplo 1,l columna 11, líneas 9-11), o por centrifugación, como para los diastereoisómeros XIb y XIc (Ejemplos 1 y 19 del documento US 5 696 254), sino que más bien está en forma de un gel que no se puede filtrar.
De acuerdo con la presente invención, dicho producto intermedio bruto XIa, obtenido después de la preparación de la mezcla de reacción en condiciones estándar, se disuelve en un disolvente adecuado y se somete a salificación, para obtener una sal insoluble o parcialmente insoluble del compuesto XIa en la forma sólida fácilmente aislable.
La expresión "forma sólida fácilmente aislable" significa un sólido amorfo o cristalino, con preferencia cristalino, que se separa limpiamente de la mezcla de reacción sin incluir cantidades significativas de disolvente o impurezas, y que se puede aislar entonces con facilidad por filtración o a través de técnicas comunes similares.
El disolvente utilizado en la reacción de salificación debe ser capaz de disolver fácilmente el producto intermedio XIa y no su sal, de manera que esta sal se precipita generalmente de forma espontánea a partir del medio.
Tales disolventes son, en general, alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarburos tales como tolueno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo y acetato de isobutilo, y éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, disolventes clorados, tales como cloruro de metileno o mezclas de estos disolventes, con preferencia alcoholes, ésteres o éteres o mezclas de los mismos, incluso todavía con mayor preferencia metanol, isopropanol y acetato de etilo.
Los ácidos que se pueden utilizar son generalmente ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos mono o policarboxílicos o ácidos sulfónicos, y ácidos minerales, con tal que sean capaces de salificar el grupo amino del compuesto XIa, por ejemplo ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido acético, ido cítrico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido brohídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-clorobencenosulfónico, con preferencia ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico y ácido clorhídrico e incluso con mayor preferencia ácido oxálico.
La cantidad de ácido utilizado es al menos igual a la cantidad estequiométrica.
La precipitación de la sal del compuesto XIa puede ser promocionada opcionalmente a través de técnicas convencionales, tales como refrigeración de la solución, iniciación por la adición de cristales de la misma sal, u otros métodos que son bien conocidos por los técnicos en la materia.
La sal precipitada del compuesto de fórmula XIa se recupera, en general, por filtración, centrifugación o decantación, con preferencia por filtración, aunque se pueden utilizar también otros métodos convencionales conocidos por los técnicos en la materia.
La filtración se forma utilizando medios de filtración estándar, tales como filtro de prensa, filtros estáticos, centrífugas y otras técnicas de filtración industrial estándar.
La sal del compuesto XIa con dichos ácidos orgánicos o minerales constituye otro objeto de la presente invención. Dicha sal se puede obtener por salificación del compuesto XIa con ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-clorobencenosulfónico, con preferencia con ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido 4-clorbencenosulfónico y ácido clorhídrico, y incluso con preferencia es ácido oxálico.
La sal del compuesto XIa aislada como se ha descrito anteriormente se puede purificar adicionalmente, por ejemplo por cristalización, o se puede someter a un tratamiento básico estándar para obtener el compuesto XIa como base libre o con preferencia, se puede utilizar directamente en la reacción siguiente.
El compuesto XIa obtenido de esta manera tiene una pureza muy alta, que se refleja en otra ventaja de la presente invención sobre los procesos de la técnica anterior.
Específicamente, utilizando el producto intermedio XIa del presente proceso en la pasada reductora siguiente, es posible obtener emtricitabina Ia en una pureza que permite su cristalización directa, como base libre, haciendo innecesario realizar etapas de salificación/cristalización/liberación de la base -como se describe para lamivudina en el documento US 6051709- o incluso haciendo innecesario purificar la base de emtricitabina por cromatografía, como tiene lugar en el documento US 5 696 254 (Ejemplo 21).
Este último aspecto del proceso de la invención es particularmente ventajoso cuando se considera que la liberación final de la sal de emtricitabina sugerida por la técnica puede provocar la formación de sales orgánicas o minerales que son difíciles de eliminar, por ejemplo clorhidrato de trietilamina, que puede contaminar entonces el principio activo. En este caso, puesto que el proceso se refiere a un producto de medicina, será necesario entonces realizar etapas de purificación adicionales para asegurar el alto nivel de pureza requerido, con todos los inconvenientes operativos y económicos implicados.
No obstante, en el presente proceso la emtricitabina Ia, obtenida por la siguiente reacción reductora:
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es aislada como un producto bruto, en las condiciones estándar para realizar reacciones reductoras de este tipo, y es cristalizada posteriormente a partir de disolventes adecuados, tales como cloruro de metileno, alcoholes tales como isopropanol o ésteres tales como acetato de etilo o acetato de isopropilo, o mezclas de los mismos, por ejemplo metanol y acetato de isopropilo, o mezclas de los mismos, por ejemplo metanol y acetato de isopropilo, con preferencia a partir de una mezcla de metanol y acetato de isoprolilo, formando de esta manera directamente emtricitabina en alta pureza y con buenos resultados.
Esta reacción de reducción final se puede realizar, por ejemplo, como se describe en el documento US 5 696 254 (Ejemplo 21) o en el documento US 6 051 709 (Ejemplo 1c) o en condiciones similares conocidas por los técnicos en la materia.
En la presente invención, dicha reducción se realiza con preferencia liberando in situ la base del compuesto XIa a partir de su sal aislada (reacción en un envase) a través de un tratamiento básico estándar.
Es evidente para los técnicos en la materia que el proceso que es el objeto de la presente invención, en todas sus variantes, será aplicable a la preparación de otro cis isómero de emtricitabina, es decir, el compuesto (2S, 5R) Ib. En este caso, la reacción de salificación se realizará sobre el producto intermedio clave de fórmula XId, que se puede obtener, a su vez, a través de las mismas reacciones descritas anteriormente para la preparación de emtricitabina, excepto que el auxiliar quiral sea representado por D-mentol.
En una forma de realización preferida del presente proceso, el compuesto V (2'S-isopropil-5'-R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5R)-5-hidroxi[1,3]-oxatiolona-2-carboxilato) se convierte en el derivado de cloro correspondiente (VI, LG = Cl) y luego se hace reaccionar con 5-fluorocitosina sililada (III) hasta que se completa la reacción de condensación.
De una manera alternativa, el compuesto X (2S-isopropil-5R-metil-1R-ciclohexil (2R, 5S)-5-acetoxi-[1,3]oxatiolano-2-carboxilato) se hace reaccionar con 5-fluorocitosina sililada (III) en la presencia de ácidos Lewis hasta que se completa la reacción de condensación.
El producto bruto (XIa) obtenido después de la realización de la reacción se disuelve en metanol y se salifica con ácido oxálico. El compuesto de oxalato XIa se separa por filtración y se utiliza en la misma forma en la reacción de reducción siguiente con borohidruro de sodio. Después de la realización de la reacción, se obtiene un producto bruto que, por cristalización a partir de acetato de metanol/isopropilo, proporciona emtricitabina (Ia) directamen-
te.
A continuación se darán un número de ejemplos prácticos para ilustrar la presente invención más claramente.
Seccion experimental Ejemplo 1 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3] oxatiolano-2-carboxilato oxalato
A. Se añadió cloruro de tionilo (245 g) lentamente a 8ºC aproximadamente a una solución de 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil éster (2R, 5R)-5-hidroxi([1,3] oxatiolano-2-carboxilato (V) (50 g) y ácido metanosulfónico (0,2 ml) en cloruro de metileno (500 ml) y dimetilformamida (15 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 15ºC durante aproximadamente 4 horas y luego se destiló una porción de cloruro de metileno (350 ml aproximadamente) a vacío. Se añadió más cloruro de metileno (150 ml) y parte de éste (50 ml aproximadamente) se evaporó a vacío.
B. En otro matraz, se sometió a reflujo una mezcla de 5-cluorocitosina (20 g), hexametildisilazano (43 ml) y ácido metanosulfónico (0,2 ml) en tolueno (75 ml) en el transcurso de aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se destiló entonces a vacío hasta un residuo, luego se añadió cloruro de metileno (100 ml aproximadamente) y se re-evaporó la mezcla a vacío. El residuo fue redisuelto entonces en cloruro de metileno (250 ml) y se añadió trietilamina (28 ml) por goteo a 20-25ºC. La mezcla de 5-fluorocitosina sililato fue calentado hasta reflujo y la solución preparada en el Punto A fue añadida lentamente por goteo en el transcurso de 2 a 3 horas, manteniendo al mismo tiempo el reflujo. La mezcla de reacción obtenida de esta manera fue sometida a reflujo en el transcurso de aproximadamente 18 horas y luego se refrigeró a 20 - 25 ºC y se añadió agua (150 ml).
La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada 5 veces con agua acidificada (5 x 150 ml) y luego con agua (150 ml). El disolvente fue evaporado a vacío, el residuo fue disuelto en metanol (220 ml) y se añadió dihidrato de ácido oxálico a la solución. La suspensión obtenida de esta manera fue agitada a 20-25ºC en el transcurso de 3 horas y el sólido fue filtrado, lavado con metanol (30 ml) y secado para proporcionar 31,5 g de 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato oxalato (p. m. 152 -153ºC).
\newpage
Se prepararon las siguiente sales de una manera similar:
\bullet
2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato maleato (p. m. 155 -156ºC).
\bullet
2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato succinato (p. m. 196 -197ºC).
\bullet
2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato metanosulfonato (p. m. 183 -184ºC).
\bullet
2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato4-clorobencenosulfonato (p. m. 212 -213ºC).
\bullet
2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato clorhidrato (p. m. 208 - 209ºC).
(2R, 5S)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximeti[1,3]pxatiolan-5-il)-1H-pirimidin-2-ona (emtricitabina)
Se suspendió 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato (31,5 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (140 ml), metanol (28 ml) y agua (46,6 g). Se añadieron bicarbonato de potasio (6,5 g) e hidrógeno fosfato de potasio (14 g). La suspensión fue refrigerada a 0 - 5ºC y se añadió una solución de borohidruro de sodio (11,2 g) y 30% de hidróxido de sodio (1,1 ml) en agua (112 ml) lentamente en el transcurso de aproximadamente 2 - 3 horas. La mezcla de reacción fue agitada entonces a 20 - 25ºC en el transcurso de 1 hora. El pH fue llevado entonces a 4,0 con 37 % de ácido clorhídrico y los disolventes orgánicos fueron evaporados entonces a vacío. La fase acuosa restante fue extraída tres veces con tolueno (3 x 70 ml) y el pH de la solución acuosa fue llevado entonces a 7,3 - 7,4 con 30 % de hidróxido de sodio y el agua fue evaporada a vacío. El residuo fue tomado en isopropanol (100 ml) y fue evaporado a vacío y luego fue tomado de nuevo en isopropanol (200 ml). Las sales minerales fueron filtradas y el filtrado fue evaporado a vacío. El producto bruto fue disuelto en metanol (15 ml) y fue cristalizado añadiendo acetato de isopropilo (35 ml). La suspensión fue agitada durante la noche a 20ºC y el sólido fue filtrado y secado para proporcionar 5 g de emtricitabina.
Ejemplo 2 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)[1,3]oxatiolano-2-carboxilato
Se sometió a refluji una mezcla de 5-fluorocitosina (3,8 g), hexametil disilazano (8,1 ml) y un ácido metanosulfónico (0,02 ml) en tolueno (27 ml) en el transcurso de aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción muy destilada entonces hasta la sequedad a vacío y se añadió entonces cloruro de metileno (aproximadamente 16 ml) y se re-evaporó a vacío. El residuo fue resuelto entonces en cloruro de metileno (30 ml) y se añadió una solución de 2S-isopropil-5R-metil-1R-ciclohexil (2R, 5S)-5-acetgoxi[1,3] oxatiolamo-2-carboxilato (12,1 g) en cloruro de metileno (30 ml). Se añadió lentamente trimetiliyodosilano (5,3 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas aproximadamente. La mezcla fue disuelta con cloruro de metileno (400 ml) y la fase acuosa fue lavada con solución de metabisulfito de sodio saturado (100 ml) y luego con agua (100 ml) y con solución de cloruro de sodio saturado (100 ml).
La fase orgánica fue evaporada y el residuo fue disuelto en metanol (100 ml) y se añadió dihidrato de ácido oxálico (4,7 g). La suspensión obtenida de esta manera fue agitada a 20 - 25ºC en el transcurso de 3 horas y el sólido fue filtrado, lavado con metanol (10 ml) y secado para obtener 9,2 g de 2'S-isopropil-5'R-metil-1'R-ciclohexil (2R, 5S)-5-5(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2-H-pirimidin-1-il)[1,3] oxatiolano-2-carboxilato oxalato (p.m. 152 - 153ºC).

Claims (13)

1. Proceso para la preparación de emtricitabina de fórmula
15
que comprende la reacción de salificación del compuesto intermedio de fórmula
16
disuelto en un disolvente adecuado, por tratamiento con ácidos orgánicos o minerales para obtener la sal correspondiente.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto intermedio de fórmula XIa se disuelve en un disolvente adecuado por tratamiento con ácidos orgánicos o minerales para proporcionar la sal correspondiente en forma sólida que se puede aislar fácilmente.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente está seleccionado a partir de alcoholes, hidrocarburos, ésteres, éteres y disolventes clorados, o mezclas de los mismos.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente está seleccionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, tolueno, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, tetrahidrofurano, dioxano y cloruro de metileno, o mezclas de los mismos, con preferencia a partir de metanol, isopropanol y acetato de etilo, o mezclas de los mismos.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho ácido está seleccionado a partir de ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido 4-clorobencenosulfónico.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho ácido está seleccionado a partir de ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido 4-clorbencenosulfónico y ácido clorhídrico, y con preferencia es ácido oxálico.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha sal está aislada por filtración.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende, además, la reacción de condensación entre 5-fluorocitosina de fórmula
17
en forma activada adecuadamente, y el compuesto de fórmula
18
en la que LG representa un grupo saliente seleccionado a partir de acetato, halo, ciano, alquilsulfonatos opcionalmente halogenados, o anilsulfonatos, para obtener el compuesto de fórmula XIa.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que LG representa un grupo saliente seleccionado a partir de acetato, cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, triflato, tosilato y bencenosulfonato, y con preferencia a partir de cloro y acetato.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, que comprende, además, la reacción de reducción librando in situ la base del compuesto XIa a partir de su sal aislada a través de un tratamiento básico.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque dicha reacción de reducción se realiza liberando in situ la base de compuesto XIa desde su sal aislada a través de un tratamiento básico.
12. Uso de una sal de compuesto XIa como un producto intermedio para la preparación de emtricitabina (Ia).
13. Proceso para la preparación del compuesto de fórmula
19
que comprende la reacción de salificación del compuesto intermedio de fórmula
20
disuelto en un disolvente adecuado, mediante tratamiento con ácidos orgánicos o minerales para obtener la sal correspondiente, que es insoluble en dicho disolvente, en forma sólida fácilmente aislable.
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