ES2279361T3 - Derivados de (6-(fenoxi)-pirido-3,4-dipirimidin-2-il)-amina como inhibidores de p38 kinasa para el tratamiento de estados inflamatorios tal como artritis reumatoide. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la **Fórmula**, o un isómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R se selecciona de: (a) C1-8 alquilo sustituido opcionalmente con uno o tres de R17; (b) C3-7 cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de R18; y (c) arilo opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de (6-(fenoxi)-pirido-3,4-dipirimidin-2-il)-amina como inhibidores de p38 kinasa para el tratamiento de estados inflamatorios tal como artritis reumatoide.

La presente invención se refiere a ciertos compuestos quinazolina útiles como inhibidores de la proteín quinasa p38. En particular, la presente invención se refiere un compuestos 7-azaquinazolina 2-amino-6-fenioxi sustituidos, preparaciones farmacéuticas que los comprenden, y métodos para usarlos.

Las proteínquinasas activadas por mitógeno (MAP) son una familia de serín/treonín quinasas dirigidas por prolina que activan sus sustratos por doble fosforilación. Las quinasas se activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, citoquinas inflamatorias y endotoxinas. Un grupo de MAP quinasas es el grupo de quinasas p38 que incluye varias isoformas (por ejemplo, p38\alpha, p39\beta, p38\gamma y p38\delta). Las quinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción (así como de otras quinasas), y se activan a ellas mismas por estrés químico y físico, citoquinas proinflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos.

Más importante, los productos de la fosforilación p38 han demostrado mediar la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF, IL-1 y IL-6, y cicloxigenasa-2 (COX-2). Cada una de estas citoquinas está implicada en varias enfermedades y condiciones. Por ejemplo, TNF-\alpha es una citoquina producida primariamente por monocitos y macrófagos activados. Su producción excesiva o desregulada ha sido implicada como causante en la patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF ha demostrado tener amplia aplicación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedad del intestino inflamable, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y asma.

TNF también ha sido implicado en infecciones víricas, tales como VIH, virus de la gripe y virus herpes incluyendo virus herpes simplex tipo-1 (VHS-1), virus herpes simplex tipo-2 (VHS-2), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela zóster (VVZ), virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano 6 (VHH-6), virus del herpes humano 7 (VHH-7), virus del herpes humano 8 (VHH-8), pseudorrabia y rinotraqueitis, entre otros.

Similarmente, IL-1 se produce por monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea.

La inhibición de estas citoquinas por inhibición de la quinasa p38 sería beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchas de estas enfermedades. Los inhibidores de la p38 MAP quinasa han demostrado eficacia en varias enfermedades modelo incluyendo la artritis y otras enfermedades de articulaciones, sepsis, ataque al corazón, lesión en el miocardio, enfermedades inflamatorias respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma, y un amplio rango de condiciones inflamatorias. La presente invención proporciona ciertos compuestos quinazolina 2-amino-6-fenioxi sustituidos útiles en la inhibición de la p38quinasa. La solicitud de patente estadounidense con el Nº de serie 60/463467, archivada y documentada de forma concomitante a ésta y asignada al presente beneficiario, revela compuestos quinazolina 2-amino-6-fenioxi sustituidos útiles como inhibidores de la p38quinasa, y el contenido íntegro de dicha solicitud se incorpora aquí a modo de referencia.

En un primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) ó (II):

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e isómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R

se selecciona de:

(a)

alquilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R^{17};

(b)

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de R^{18}; y

(c)

arilo opcionalmente sustituido;

Q

se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, y alquilo sustituido con uno, dos o tres de halógeno, ciano, -OR^{8}, -SR^{8}, -C(=O)R^{8}, -C(O)_{2}R^{8}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{p}R^{10}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido;

R^{6}

es hidrógeno o alquilo inferior;

R^{7}

se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, aquilamino, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo, arilo, o heteroarilo;

R^{8} y R^{9} son (i) seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; o (ii) cuando R^{8} y R^{9} están unidos al mismo átomo de nitrógeno (como en -C(=O)NR^{8}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, y -NR^{8}R^{9}), R^{8} y R^{9} se pueden tomar juntamente para formar un anillo heterocíclico opcionalmente heterociclo sustituido anillo;

R^{10}

es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;

R^{17}

es en cada ocasión independientemente seleccionado de halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, alcoxilo, o fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, feniloxilo, benciloxilo, o cicloalquilo;

R^{18}

es en cada ocasión independientemente seleccionado de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, alcoxilo, acilo, alcoxicarbonilo, aquilsulfonilo, o fenilo opcionalmente sustituido, feniloxilo, benciloxilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; y

p

es 1 ó 2.

También, en los compuestos tal como se han definido anteriormente [serán referidos a partir de aquí como (i)], son preferidos los siguientes compuestos:

(ii) el compuesto de (i), en donde:

Q

se selecciona de un alquilo o alquilo sustituido teniendo la fórmula -C(R^{1}R^{2}R^{3});

R^{1}, R^{2} y R^{3} son seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -(C_{1-4}alquileno)-S(O)_{p}R^{10}, -(C_{1-4}
alquileno)-C(O)_{2}R^{8}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo y heterociclo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con hasta uno de R^{12} y hasta uno de R^{14}; y

R^{12} y R^{14} son independientemente seleccionados donde la valencia lo permite a partir de C_{1-4}alquilo, hidroxilo, oxo (=O), -O(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O)(C_{1-4}alquilo), -C(O)_{2}H, -C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo), y -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo).

(iii) El compuesto de (i) ó (ii), en donde R es fenil sustituido con de uno a dos alquilo inferior, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, y nitro.

(iv) El compuesto de (iii), en donde R es:

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R^{4} y R^{5} son seleccionados de halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, y ciano.

(v) El compuesto de (iv), en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos halógenos.

(vi) El compuesto de cualquiera de (i) a (v), en donde:

R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno.

(vii) El compuesto de (i), en donde Q es C_{1-6}alquilo o hidroxi(C_{1-6}alquilo).

(viii) El compuesto de (i), en donde Q es un C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.

(ix) El compuesto de (viii), en donde:

Q

es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo, en donde cada uno de dichos anillos a su vez están opcionalmente sustituidos con hasta dos alquilos inferiores, -OH, -C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo) y/o -S(O)_{2}(CH_{3}).

(x) El compuesto de (i), que tiene la fórmula:

(xi) El compuesto de (i), que tiene la fórmula:

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en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;

X

es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, o -CH(R^{12b})-;

R^{12a}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo);

R^{12b}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo);

R^{14}

se selecciona de C_{1-4}alquilo, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo);

R^{15}

se selecciona de hidrógeno y C_{1-4}aquilo;

q

es 0 ó 1; y

r

es 0, 1 ó 2.

(xii) El compuesto de (xi), en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos flúor.

(xiii) El compuesto de (xi) ó (xii), en donde X es -NR^{12a}-, R^{12a} es -S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo), y q es 1.

(xiv) El compuesto teniendo la fórmula (Ip),

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o un isómero, profármaco, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

Q

es alquilo, alquilo sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo, siempre que Q no sea un arilalquilo o heteroarilalquilo; y

R^{4} y R^{5} son ambos halógenos.

(xv) El compuesto de (xiv), en donde R^{4} y R^{5} son ambos flúor.

(xvi) El compuesto de (xiv), en donde Q es un cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterociclo.

En un segundo aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o una sal de la misma y un excipiente.

En un tercer aspecto, esta invención proporciona procesos revelados aquí que son útiles para la preparación de compuestos de Fórmula (I) o (II).

En un cuarto aspecto, esta invención proporciona intermedios nuevos revelados aquí que son útiles para la preparación de compuestos de Fórmula (I) o (II).

En un quinto aspecto, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en terapia médica o diagnóstico, especialmente para el uso en el tratamiento del trastorno p38-mediado.

En un sexto aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del trastorno mediado por p38.

A menos que se diga lo contrario, los siguiente términos utilizados en la especificación y reivindicaciones tienen el significado dado posteriormente.

Tal como aquí se utiliza, el término "alquilo" significa una porción de hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado de uno a ocho átomos de carbono (preferiblemente de uno a seis átomos de carbono), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, terc-butilo, pentilo. "Alquilo inferior" significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Cuando el subíndice se utiliza aquí siguiendo un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener dicho grupo. Así, por ejemplo, C_{1-4}alquilo significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono (es decir, alquilo inferior) incluyendo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, y terc-butilo.

"Alquileno" significa una porción de hidrocarburo divalente saturado, ramificado o lineal, de uno a ocho (preferiblemente de uno a seis) átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno. Cuando se hace referencia a un grupo de unión alquileno, como en -Y-S(O)_{2}R, -Y-C(O)_{2}NRR, -Y-S(O)_{2}NRR, en donde Y es alquileno, se debería entender que el alquileno puede ser un alquileno lineal o ramificado, y el sustituyente referenciado puede estar unido a cualquier átomo de carbono del alquileno de cadena lineal o ramificada. Así, por ejemplo, el grupo -Y-S(O)_{2}R, puede incluir, sin limitación, -CH_{2}-S(O)_{2}R, -CH_{2}-CH[S(O)_{2}R]-CH_{3}, -CH_{2}-CH{CH_{2}CH[S(O)_{2}R]CH_{3}}CH_{3}.

Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo siguiendo a otro término, como en "fenilalquilo," o "hidroxialquilo", se pretende referir a un grupo alquilo, tal como está definido anteriormente, estando sustituido con uno o más, (preferiblemente uno) sustituyente seleccionado del otro grupo específicamente denominado. Por lo tanto, "fenilalquilo" incluye bencilo, feniletilo, 2-fenilbutilo. "hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 3,4-dihidroxibutilo. En consecuencia, tal como aquí se utiliza, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos posteriormente. En el caso de que un "cicloaquilalquilo sustituido", éste pretende referirse a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, estando sustituido con de uno a dos grupos cicloalquilos, tal como se define posteriormente, y de igual manera, un "heterocicloaquilalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, siendo sustituido con de uno a dos grupos heterociclo sustituidos, tal como se definen posteriormente.

El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se define anteriormente teniendo un, dos, tres, o cuatro sustituyentes (preferiblemente de uno a dos), independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}, -C(O)_{2}R^{a},
-C(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y R^{c} se selecciona de C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de R^{a}, R^{b}, y R^{c} a su vez está opcionalmente sustituido con un, dos, o tres alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, aquilamino, SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo, y/o a C_{1-4} alquilo sustituido con de uno a dos de halo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, aquilamino, -SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.

"Acilo" se refiere al grupo -C(=O)R', en donde R' es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo.

"Alcoxilo" se refiere al grupo OR', en donde R' es alquilo o alquilo sustituido. Un "alcoxilo inferior" es un grupo -OR' en donde R' es C_{1-4}alquilo.

"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo COOR', en donde R' es alquilo o alquilo sustituido tal como se ha definido anteriormente.

"Aquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}R', en donde R' es alquilo o alquilo sustituido tal como se ha definido anteriormente.

Cuando aquí se hace referencia a un grupo carboxamida -CO_{2}NRR (por ejemplo, como en -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}), debería ser entendido que esto se pretende referir al grupo -O-C(=O)-NRR.

Cuando el término "oxi" se usa como un sufijo siguiendo a otro grupo específicamente denominado, como en "ariloxilo", "heteroariloxilo," o "arilalquiloxilo", esto significa que un átomo de oxígeno está presente como un agente de unión al otro grupo específicamente denominado. Por lo tanto, por ejemplo, "ariloxilo" se refiere al grupo -O-R, en donde R es arilo; "heteroariloxilo" se refiere al grupo -O-R', en donde R' es heteroarilo; y "arilalquiloxilo" se refiere al grupo -O-R", en donde R" es un arilalquilo tal como bencilo. Similarmente, un "ariloxilo sustituido" significa el grupo -O-R, en donde R es arilo sustituido, y un "heteroariloxilo sustituido" significa el grupo -O-R', en donde R' es heteroarilo sustituido.

"Amino" se refiere al grupo NH_{2}. Por lo tanto, un aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente amino, por ejemplo, -CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{3}. un aquilamino se refiere a grupos monoaquilamino con la fórmula -NHR, así como también grupos diaquilamino teniendo la fórmula -NRR, en donde cada R es independientemente alquilo, alquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido. Consecuentemente, un aquilaminoalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido por de uno a dos de -NHR y/o -NRR. Un "aminoalquilo inferior" se refiere a un grupo -NHR' ó -NR'R', en donde cada R' es C_{1-4}alquilo.

El término "arilo" se refiere a una porción bicíclica o monocíclica, monovalente en la que al menos uno de los anillos es una porción carbocíclica aromática. Por lo tanto, el término "arilo" incluye fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. El término "arilo" también incluye anillos fenilo teniendo fusionados a ellos un segundo anillo carbocíclico no aromático, o un heteroarilo o anillo heterocíclico tal como benzotienilo, benzopirazolilo, benzopiperadinilo, benzociclohexilo, sobreentendiendo, sin embargo, que el punto de unión estará en el anillo fenilo. Preferiblemente, "arilo" es un radical hidrocarburo aromático bicíclico o monocíclico de 6 a 10 átomos en el anillo.

Un "arilo sustituido" es un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente que tiene uno o más (preferiblemente un, dos, o tres) sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{p}, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q}, -Y-C(=O)R^{p}, -Y-C(O)_{2}R^{p}, -Y-C(=O)NR^{p}R^{q}, -Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q}, -Y-S(O)_{0-2}R^{p}, -Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, donde Y está ausente o es un grupo C_{1}-_{4}alquileno, R es hidrógeno, alquilo inferior, o hidroxiC_{1-4}
alquilo, y R^{p} y R^{q} son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{p} o -Y-NRS(O)_{2}R^{p}, entonces R^{p} en estos casos no es hidrógeno. En cada caso, cada uno de R^{p} y/o R^{q} a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos de alquilo, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, aquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aquilaminoalquilo, -SO_{2}(aquilo), CO_{2}H, CO_{2}(aquil), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo. Un grupo preferido de sustituyentes arilo son aquellos seleccionados de alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, amino, aquilamino, haloalcoxilo y alcoxilo. En este grupo, los sustituyentes arilo especialmente preferidos son halo, alquilo, y alcoxilo. Más específicamente, el término "arilo sustituido" incluye, pero no está limitado a, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo.

El término "fenilo sustituido" significa un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo tal como se ha definido anteriormente para arilos sustituidos.

El término "carbocíclico" significa una porción cíclica en la que todos los átomos del anillo son átomos de carbono, incluyendo anillos saturados, parcialmente insaturados, y anillos insaturados. Preferiblemente, carbocíclico es una porción de 3 a 10 átomos por anillo.

El término "cicloalquilo" tal como aquí se utiliza se refiere a porciones carbocíclicas monocíclicas, monovalentes, parcialmente saturadas o insaturadas de tres a siete átomos de carbono por anillo y además incluye tales anillos que tienen un puente carbono-carbono de un, dos, o tres átomos de carbono en la cabeza del puente, y/o teniendo un segundo anillo unido allí mismo, entendiendo que dicho segundo anillo fusionado puede ser un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático, en cuyo caso el punto de unión estará en la porción del anillo carbocíclica no aromática. Por lo tanto, el término "cicloalquilo" incluye tales anillos como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, y similares. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden ser una porción de la fórmula -C(=O)-. Preferiblemente, "cicloalquilo" es un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos del anillo y uno o dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo pueden opcionalmente contener un grupo oxígeno carbonilo.

Un "cicloalquilo sustituido" es a grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente que tiene un, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{s}, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t}, -Y-C(=O)R^{s}, -Y-C(O)_{2}R^{s}, -Y-C(=O)NR^{s}R^{t}, -Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t}, -Y-S(O)_{0-2}R^{s}, -Y-NRS(O)_{2}R^{s},-Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y esta ausente o es un grupo C_{1}-_{4}alquileno, R es hidrógeno, alquilo inferior, o hidroxiC_{1-4}alquilo, y R^{s} y R^{t} son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{s} o -Y-NRS(O)_{2}R^{s},entonces R^{s} en este ejemplo no es hidrógeno. En cada ejemplo, cada uno de R^{s} y/o R^{t} a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilo inferior, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, aquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aquilaminoalquilo, -SO_{2}(aquilo), CO_{2}H, CO_{2}(aquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo. Los sustituyentes preferidos para grupos cicloalquilo sustituidos incluyen -(alquileno)_{n}-hidroxilo, -(alquileno)_{n}-alcoxilo inferior, -(alquileno)_{n}-S(O)_{2}(alquilo inferior), y -(alquileno)_{n}-CO_{2}(alquilo inferior), en donde es 0, 1, ó 2.

El término "halo," "haluro" o "halógeno," cuando se refiere a un sustituyente significa flúor, cloro, bromo, o yodo (preferiblemente flúor o cloro).

El término "haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos halo diferentes o iguales, por ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y además incluye aquellos grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en el que todos los átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazados por átomos de flúor.

El término "haloalcoxilo" indica un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, éste incluye -O-CH_{2}Cl, -O-CF_{3}, -O-CH_{2}CF_{3}, -O-CH_{2}CCl_{3}.

El término "heteroalquilo" tal como aquí se utiliza significa una porción de alquilo definida anteriormente, en donde uno, dos ó tres átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -OR^{d}, -NR^{d}R^{e}, y S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2), entendiendo que el punto de unión de la porción de heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{d} y R^{e} se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido (pero no incluyendo arilalquilo o heteroarilalquilo), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido, excepto cuando R^{d} está unido a S(O)_{n}R^{d} y n es 1 ó 2, entonces R^{d} no es hidrógeno. Además, cuando R^{d} y R^{e} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden tomar juntamente para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo.

"Heterociclo,""heterociclilo," o "heterocíclico" se refieren a una porción bicíclica o monocíclica no aromática parcialmente insaturada o saturada, en la que uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, ó S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a 2), los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, y además uno o dos átomos de carbono pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden ser una porción de la fórmula -C(=O)-. Por lo tanto, el término heterociclo incluye anillos tales como tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo. En el caso de un heterocíclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un anillo carbocíclico no aromático estando, sin embargo, el punto de unión en el anillo heterocíclico. Preferiblemente, "heterociclo," "heterociclilo," o "heterocíclico" es una porción de 3 a 10 átomos del anillo.

Un "heterociclo sustituido" se refiere a un grupo heterociclo tal como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos, o tres sustituyentes (preferiblemente de uno a dos sustituyentes) seleccionado del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{s}, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t}, -Y-C(=O)R^{s}, -Y-C(O)_{2}R^{s}, -Y-C(=O)NR^{s}R^{t}, -Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t}, -Y-S(O)_{0-2}R^{s}, -Y-NRS(O)_{2}R^{s},-Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y, R, R^{s} y R^{t} son tal como se han definido anteriormente para grupos cicloalquilo sustituidos, tales que R^{s} y R^{t} están, a su vez, en cada caso opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a dos grupos como se ha referido anteriormente en la definición para cicloalquilo sustituido. Sustituyentes preferidos para grupos heterocíclicos sustituidos incluyen -(alquileno)_{n}-hidroxilo, -(alquileno)_{n}-alcoxilo inferior, -(alquileno)_{n}-S(O)_{2}(alquilo inferior), y -(alquileno)_{n}-CO_{2}(alquilo inferior), donde n es 0, 1, ó 2.

"Heteroarilo" indica una porción aromática monocíclica, monovalente, de 5 a 6 átomos de anillo que contienen uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno independientemente seleccionado de N, O, ó S, los átomos de anillo restantes siendo carbono, y esté también incluye tales anillos que tienen un segundo anillo fusionado de cinco a seis átomos en el anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser carbocíclio, heterocíclico, o un anillo heteroarilo, entendiendo, sin embargo, que en tales casos el punto de unión será a un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Por lo tanto, el término heteroarilo incluye, peor no está limitado a, piridilo, furilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiofenilo, dibenzofuran, y benzodiazepin-2-ona-5-ilo, y derivados del mismo.

Un "heteroarilo sustituido" es un anillo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{p}, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q}, -Y-C(=O)R^{p}, -Y-C(O)_{2}R^{p}, -Y-C(=O)NR^{p}R^{q}, -Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q}, -Y-S(O)_{0-2}R^{p}, -Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, en donde Y, R, R^{p} y R^{q} son tal como se ha definido anteriormente para grupos arilo sustituidos, tales que R^{p} y R^{q} están, a su vez, en cada caso opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a dos sustituyentes como se ha referido anteriormente en la definición para arilo sustituido. Sustituyentes preferidos para grupos heteroarilo sustituidos incluyen alquilo, haloalquilo, heterociclilo, halo, nitro, ciano, y -(alquileno)_{n}-CO_{2}R (donde n es 0 ó 1 y R es hidrógeno o alquilo).

"Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazados por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcanslufoniloxilo, arensulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometansulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo, N,O-dimetilhidroxilamino.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento descrito a continuación puede pero no es necesario que ocurra, e incluye casos donde el acontecimiento ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a ambos grupos cicloalquilo y grupos cicloalquilo sustituidos, tal como se ha definido anteriormente. Cuando el término "opcionalmente sustituido" precede un número de diferentes tipos de anillos en línea o cadena, por ejemplo, como en "cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo", o "anillo heterociclico o carbocíclico opcionalmente sustituido," o "arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo," se pretende que el término "opcionalmente sustituido" modifique cada uno de los anillos identificados en la línea o cadena.

Cuando el término "opcionalmente sustituido" se usa respecto a un grupo cíclico particularmente denominado, tal como "ciclohexilo opcionalmente sustituido," o "piperidinilo opcionalmente sustituido," debería ser entendido que los sustituyentes opcionales para tales anillos particularmente denominados pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes referido anteriormente con respecto al que el género al que el grupo particularmente denomindado es miembro. Por lo tanto, por ejemplo, un "ciclohexilo opcionalmente sustituido" puede ser un ciclohexilo no sustituido o un grupo ciclohexilo que tiene uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de aquellos referidos anteriormente para cicloalquilo sustituido.

Cuando aquí se hace referencia a los átomos de carbono

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C5, C6, 7-aza, o C8 del anillo quinazolina, la numeración de los átomos del anillo pretende ser tal como sigue a continuación:

Los radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones son dadas anteriormente son aquellos específicamente ejemplificados en los Ejemplos.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" indica un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no es ni biológicamente ni de otro modo indeseable. El término incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye uno y más de uno de tales excipientes.

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"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es generalmente segura, no tóxica y que no es ni biológicamente ni de otro modo indeseable, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfonico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) las sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto padre es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión de un alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o compuestos de coordinación con un una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina.

Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" son usados de manera intercambiable aquí y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco padre activo de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando tal profármaco es administrado a sujetos mamíferos. Profármacos de un compuesto de Fórmula I son preparados mediante la modificación de uno o más grupo(s) funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal manera que la(s) modificación(es) pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto padre. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I, en donde un hidroxilo, amino, o grupo sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está unido a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para regenerar el hidroxilo, amino, o grupo sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo en compuestos de Fórmula I.

"Grupo protector" se refiere a un átomo o grupo de átomos que está unido a un grupo reactivo en una molécula y enmascara, reduce, o previene la reactividad del grupo al que está unido. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2ª ed. 1991), y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996). Grupos amino protectores representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxilo está acilado o alquilado tal como éteres con bencilo o alquilo inferior y éteres de tritilo así como con éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres triaquilsililo, y éteres de alilo.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en mamíferos que pueden estar expuestos o predispuestos a la enfermedad, pero que aún no experimentan o muestran síntomas de la enfermedad; (2) inhibición de la progresión de la enfermedad, es decir, paralizar o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas; y (3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas.

"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar un tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de tales factores como el compuesto que es administrado, el tipo de enfermedad que está siendo tratada, la progresión o gravedad del estado de la enfermedad, y la edad, peso, y salud general de los mamíferos a tratar.

Compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o la configuración de sus átomos en el espacio son denominados "isómeros". Isómeros que difieren en la configuración de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros". Estereoisómeros que no son imagen especular el uno del otro son denominados "diastereómeros," y aquellos que son imagen especular no superponible el uno del otro, son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado mediante la configuración absoluta de su centro asimétrico, y está descrito mediante las reglas de secuenciación (R) y (S) de Cahn y Prelog, o mediante la manera en la que la molécula rota el plano de luz polarizada y se designan como dextrorotatorio o levorotatorio (es decir, como (+) o (-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de mismo. Una mezcla que contiene diferentes enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto ser producidos como (R)- o (S)-estereoisómeros individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto en particular en la especificación y reivindicaciones pretende incluir los enantiómeros individuales y las mezclas (racémicas o de otro modo) de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en el campo (see March, Advanced Organic Chemistry, Chap. 4, 4ª edición, John Wiley and Sons, New York [1992]).

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Mientras que la definición de esta invención se ha descrito anteriormente, se prefieren algunos compuestos de Fórmula (I).

Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos que tienen la Fórmula (Ip),

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e isómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R

es un arilo opcionalmente sustituido;

Q

es un alquilo sustituido con uno, dos o tres de -OR^{8}, -SR^{8}, -C(=O)R^{8}, -C(O)_{2}R, -C(=O)NR^{8}R^{9}, -S(O)_{p}R^{10}, -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido;

R^{8} y R^{9} son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R^{10}

es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y

p

es 1 ó 2.

Más preferibles son los compuestos de Fórmula (Ip), tal como se han definido anteriormente, en donde

R \hskip0,6cm es 8 y R^{4} y R^{5} son ambos halógenos

De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos preferibles son compuesto de Fórmula (Ip), tal como se han definido anteriormente, en donde Q se selecciona de C_{1-6}alquilo ó C_{1-6}alquilo sustituido con de uno a dos hidroxilo, -O(C_{1-4}alquilo), -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo), C_{3-7}ciclo-alquilo, y/o un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a seis miembros, en donde cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con hasta un R^{12} y/o hasta un R^{14}; y R12 y R^{14} son independientemente seleccionados donde la valencia lo permite de C_{1-4}alquilo, hidroxilo, oxo (=O), -O(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O)(C_{1-4}alquilo), -C(O)_{2}H, -C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo), y -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo).

De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de Fórmula (I) y (Ip), en donde Q es un alquilo o alquilo sustituido teniendo la fórmula -C(R^{1}R^{2}R^{3}), en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -(C_{1-4}alquileno)-S(O)_{p}R^{10}, y -(C_{1-4}alquileno)-C(O)_{2}R^{8} (en donde R^{8} y R^{10} son alquilo inferior).

De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de Fórmula (I) y (Ip), en donde Q es un C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido, C_{3-7}cicloaquilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo. Mas preferidos son los compuestos donde Q es un C_{1-4}alquilo sustituido con un ciclohexilo opcionalmente sustituido, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo. Preferiblemente, dicho cicloalquilo y grupos heterocíclicos están sin sustituir o a su vez, están sustituidos con OH, -O(C_{1-4}alquilo), -C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo) y/o -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo), más preferiblemente con un -C(O)_{2}(Et) ó -S(O)_{2}(CH_{3}).

En compuestos de Fórmula (I) y (Ip), preferiblemente R es un fenilo disustituido, más preferiblemente fenilo 2,4-disustituido, y aún más preferiblemente fenilo 2,4-dihalosustituido. Más preferidos son los son compuestos en donde R es 2,4-difluorofenilo.

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Otro grupo de comopuestos preferido son aquellos que tienen la fórmula,

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en donde Q es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, o C_{1-6}alquilo sustituido con un, dos o tres halógenos, ciano, haloalcoxilo, -OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)_{p}R^{10}, -C(O)_{2}R^{8}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido, en donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo, y R^{10} es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo.

Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos que tienen la fórmula:

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en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos halógenos (más preferiblemente flúor);

X

es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, o -CH(R^{12b})-;

R^{12a}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquil);

R^{12b}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquil);

R^{14}

se selecciona de C_{1-4}alquilo, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo);

R^{15}

es en cada caso seleccionado de hidrógeno y C_{1-4}alquilo;

p

es 0 ó 1; y

r

es 0, 1 ó 2.

Aún más preferidos son los compuestos definidos anteriormente, en donde X es -NR^{12a}-, R^{12a} es S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo), y q es 1.

Compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de cualquier estado humano de trastorno o enfermedad, o en otros mamíferos, que está exacerbado o causado por citoquinas proinflamatorias excesivas o no reguladas (es decir, TNF, IL-1, etc.), o por la activación de quinasa p38 por tales mamíferos. Compuestos de Fórmula I inhiben la quinasa p38 en ensayos in vitro e inhiben la liberación de TNF-\alpha o IL-1\beta en ensayos basados en células.

En vista de su actividad como inhibidores de la quinasa p38, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de destrucción ósea, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades víricas. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de artritis, incluyendo pero no limitándose a artritis reumática, espondilitis, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritrematoso (LSE), artritis juvenil, y otras condiciones artríticas. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria, sarcodiosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas y virales, incluyendo sepsis, choque séptico, sepsis por gram negativos, malaria, meningitis, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), neumonía, y virus herpes. Además, compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de la resorción ósea, tales como osteoporosis, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, daño de reperfusión, enfermedad autoinmune incluyendo transplante vs. reacción del huésped y rechazos de alotransple, enfermedades cardiovasculares, incluyendo el infarto de miocardio, ateroesclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión de reperfusión cardiaca, daño de reperfusión renal, enfermedad hepática y nefritis, y mialgias debidas a infección.

Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de la gripe, diabetes, condiciones relacionadas con la piel tal como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de tejido de cicatrización. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, y colitis ulcerosa. Los compuestos de la presente invención pueden también ser utilizados en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas, tales como retinitis, retinopatias, uveitis, fotofobia ocular, y daño agudo en el tejido ocular. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer y la angiogénesis, incluyendo neoplasia y metástatis; condiciones oftalmológicas tales como rechazo del transplante, neovascularización ocular, neovascularización de la retina incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas como úlcera gástrica; condiciones patológicas pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de nasofaringe y necrosis avascular ósea; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como el Alzheimer, esclerosis múltiple, y depresión.

Además, los compuestos de la presente invención son también útiles para la prevención de la producción de la cicloxigenasa-2 y por lo tanto son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades responsables de la inhibición de COX-2, tal como fiebre, edema y dolor, incluyendo el dolor de cabeza, dolor neuromuscular, dolor dental, dolor artrítico y dolor causado por cáncer.

Además de ser útil para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, exóticos y de granja, incluyendo mamíferos, roedores. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.

Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros agentes antiinflamatorios convencionales, tal como juntamente con esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDs, aspirina, DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas del LTB_{4} e inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.

Tal como aquí se utiliza, el término "trastorno mediado por TNF" se refiere a cualquier y a todos los estados de trastorno y enfermedad en los que el TNF juega un papel importante, tanto por el control del TNF mismo, o porque el TNF causa la liberación de otra monoquina, tal como pero no limitándose a IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta al TNF, sería por lo tanto considerado un trastorno mediado por TNF.

Tal como aquí se utiliza, el término "trastorno mediado por p38" se refiere a cualquier y a todos los estados de trastorno y enfermedad en los que p38 juega un papel importante, tanto por el control de p38 mismo, o porque p38 causando la liberación de otro factor, tal como pero no limitándose a IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a p38, podría ser por lo tanto considerado un trastorno mediado por p38.

Como TNF-\beta tiene una homología estructural cercana con TNF-\alpha (también conocido como caquectina), y desde que induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis de ambos TNF-\alpha y TNF-\beta es inhibida por los compuestos de la presente invención. Cuando aquí se hace referencia en general a la inhibición de "TNF", se pretende abarcar la inhibición de ambos TNF-\alpha y TNF-\beta, a menos que se diseñe específicamente de otra manera.

Para simplificar la referencia, se utilizan las siguientes abreviaciones en los esquemas sintéticos generales y Ejemplos posteriores:

EtOH= etanol

MeOH= metanol

EtOAc= acetato de etilo

DCE= 1,2-dicloroetano

DCM= diclorometano

DMF= dimetilformamida

NaOH= hidróxido de sodio

NMP= 1-metil-2-pirrolidinona

Pd/C= paladio en carbono

TEA o Et_{3}N= trietilamina

TFA= ácido trifluoroacético

THF= tetrahidrofurano

TLC= cromatografía en capa fina

Pf= punto de fusión

PM= peso molecular

h= hora(s)

ta.= temperatura ambiente.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de un número de maneras conocidas para cualquier experimentado en el campo. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos generales de síntesis descritos posteriormente.

Los materiales de partida y los reactivos utilizados están tanto disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Enika Chemie o Sigma (St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960), etc.; o pueden ser preparados mediante métodos conocidos por aquellos experimentados en el campo siguiendo los procedimientos establecidos en adelante en la literatura. Estos esquemas son simplemente ilustrativos; se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas y serán aparentes para algún experimentado en el campo.

Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. En los esquemas, las variables Q, R, R^{6}, R^{7} etc., son definidas tal como se han descrito anteriormente en esta especificación y reivindicaciones.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema general 1

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El compuesto (2) puede prepararse a partir de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (1) mediante tratamiento con un oxidante tal como dicromato sódico dihidrato en ácido sulfúrico concentrado, seguido por esterificación con un agente apropiado tal como trimetilsilildiazo metano. El compuesto (2) puede convertirse en el deseado 2-alcoxi o ariloxi 5-nitro-isonicotinato de metilo (3) mediante tratamiento con un alcohol apropiado ROH y una base tal como hidruro sódico. El tratamiento del compuesto (3) con hidrógeno gas proporciona el compuesto (4), que cuando reacciona con urea proporciona piridopirimidina-2,4-diona (5). El compuesto (5) puede reaccionar con oxicloruro de fósforo y N,N-dietil anilina para proporcionar el compuesto dicloro (6), el cual bajo tratamiento con amoniaco en un disolvente apropiado tal como MeOH proporciona el compuesto (7), que a su vez se puede convertir en el compuesto (8) bajo tratamiento con terc-butilnitrito en un disolvente como THF. El acoplamiento del compuesto (8) con una amina NH_{2}-Q sustituida de forma apropiada en un disolvente como NMP proporciona compuestos de fórmula (I). El Cl en el Compuesto (6) a (8) es un grupo saliente, y este puede ser otro grupo saliente descrito antes en esta especificación.

Esquema General 2

Preparación de N-óxidos

12

Los compuestos de la fórmula general (I) pueden convertirse en los correspondientes N-óxidos de fórmula (II) mediante tratamiento con un agente oxidante apropiado tal como dimetil dioxirano, peróxido de urea, o metiltrioxorenio/
H_{2}O_{2}.

Ejemplos Ejemplo 1 [6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina

13

1A. 2-Cloro-5-nitro-isonicotinato de metilo

14

A una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (Aldrich Chemical Co.) (5,0 g, 29,0 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (60 ml) con agitación a 0ºC, se añadió una solución de dicromato sódico dihidrato (14,3 g, 1,65 eq) en ácido sulfúrico concentrado (100 ml) en una relación que mantiene la temperatura interna por debajo de 10ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó desde 0ºC a temperatura ambiente durante 6 horas. Mediante TLC, la reacción no se completó, por lo que se añadió dicromato sódico dihidrato adicional (8,4 g, 1 eq) directamente a la solución a 0ºC. La solución resultante se agitó desde 0ºC a temperatura ambiente toda la noche. la reacción se completó mediante TLC la siguiente mañana, y se vertió en una mezcla de hielo (1 L) y EtOAc (900 ml). La mezcla resultante se agitó durante alrededor de 10 minutos y luego se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (2X600 ml), y la fase de EtOAc se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. Con agitación a temperatura ambiente, se añadió trimetilsilil diazometano (2,0M en hexanos, 15 ml) al filtrado de EtOAc. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Mediante TLC, no sobró ácido, y entonces se añadió MeOH (150 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró y entonces se añadió EtOAc (700 ml) al residuo que se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró y se bombeó para proporcionar el compuesto del título (1A) como un polvo blanco apagado (5,79 g, M^{+}= 216, P.F. = 60,5-64,1ºC).

1B. 2-(2,4-Difluoro-fenoxi)-5-nitro-isonicotinato de metilo

15

A 2,4 difluorofenol (Aldrich Chemical Co.) (2,68 ml, 1,1 eq) en THF (60 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (1,123 g, 1,1eq), y la mezcla resultante se agitó desde 0ºC a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución se añadió a un compuesto (1A) (5,79 g, 26,7 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis de TLC confirmó que la reacción se completó, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (300 ml) y agua (100 ml), la mezcla resultante se repartió, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (3X100 ml) y salmuera (1X100 ml). Entonces la fase EtOAc se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró, y bombeó para proporcionar el compuesto del título (1B) como un polvo blanco apagado (7,99 g, M^{+}=310, Pf = 90,2-91,4ºC.)

1C. 5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-isonicotinato de metilo

16

El compuesto (1B) (7,99 g, 25,6 mmol) se extrajo en EtOH (350 ml), y se burbujeó nitrógeno gas a través de la solución durante 5 minutos antes de añadir cuidadosamente 10% Pd/C (1,6 g). La mezcla resultante se puso en el agitador Parr bajo 60Psi de hidrógeno gas durante 4 horas. Mediante TLC, no quedó material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de 3 cm de celite, y el filtrado se concentró para proporcionar 7,0 g del producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo sobre 130 g de gel de sílice con un gradiente de 5% de EtOAc en hexanos a través de 10% de EtOAc en hexanos proporcionó el compuesto del título (1C) como un polvo blanco apagado (4,223 g, (M+H)^{+}=281, Pf = 102,0-103,9ºC).

1D. 6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-1H-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diona

17

El compuesto (1C) (4,2 g, 15,0 mmol) y urea (9,0 g, 10 eq) se calentaron hasta fundirse a 160ºC con agitación. Tras 2 horas, el fundido solidifica y mediante TLC la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (250 ml), y la mezcla resultante se dejó aclimatar durante 1 hora. Entonces los sólidos se partieron con una espátula y la mezcla se agitó enérgicamente durante 1 hora. Tras la filtración por succión, se recogió un polvo tostado que se secó por aire durante dos días. El secado por alto vacío a 56ºC proporcionó el compuesto del título (1D) como un polvo tostado (4,307 g, (M-H)^{-}=290, P.F. > 300ºC).

1E. 2,4-Dicloro-6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidina

18

El compuesto (1D) (4,2 g, 14,4 mmol) se extrajo en oxicloruro de fósforo (55 ml), y entonces se añadió N,N-dietil anilina (1,34 ml, 0,6 eq). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. El análisis TLC confirmó que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 55ºC y luego EtOAc (600 ml) se añadió al residuo. A 0ºC, se añadió lentamente una solución de carbonato sódico _{(}_{ac}_{)} (pH=12) (300 ml), y entonces la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Se separaron las fases, entonces se añadió 300 ml de una solución de carbonato sódico _{(}_{ac}_{)} (pH=12), y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutes. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1X200 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron finalmente con salmuera (1X300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante elución en cromatografía en columna sobre 130 g de gel de sílice con 3% EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1E) como un polvo blanco apagado (3,584 g, M^{+}=327, Pf =144,3-146,2ºC.)

1F. 2-Cloro-6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidina-4-ilamina

19

El compuesto (1E) (1,75 g, 5,33 mmol) se situó en un tubo sellado, y se añadió amoníaco 7N en MeOH (Aldrich Chemical Co.) (30 ml). El tubo se selló, y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La siguiente mañana, el TLC confirmó que la reacción se completó. La mezcla se transfirió a un frasco de fondo redondo y se concentró bajo presión reducida a 55ºC. El residuo se extrajo en EtOAc (700 ml) y agua (250 ml). Las fases se repartieron y luego se separaron. La fase orgánica se secó con agua (2X250 ml) y salmuera (1X250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró, y se bombeó para proporcionar el compuesto del título (1F) como un polvo blanco apagado (1,859 g, (M-H)^{-}=307, Pf > 300ºC).

1G. 2-Cloro-6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidina

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20

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El compuesto (1F) (1,8 g, 5,83 mmol) se extrajo en THF (100 ml) y se añadió terc-butilnitrito (Aldrich Chemical Co.). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 48 horas y se añadió terc-butil nitrito adicional en porciones (total 5 ml). Mediante TLC, se completó la reacción. Tras enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó bajo presión reducida a 55ºC. Se añadieron al residuo EtOAc (180 ml) y agua (60 ml), y las fases se repartieron y separaron. La fase orgánica se secó con agua (3X60 ml) y salmuera (1X60 ml). Tras secar sobre sulfato magnésico, la fase orgánica se filtró, se concentró y se bombeó para proporcionar un aceite bruto (3,14 g). La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo sobre 68 g de gel de sílice con 5% EtOAc en hexanos proporciona el compuesto del título (1G) como un polvo amarillo (0,546 g, M^{+}=293).

1H. [6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina (Ejemplo 1)

El compuesto (1G) (200 mg, 0,68 mmol) y 1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilamina (365 mg, 3 eq) en NMP se calentaron a 90ºC con agitación durante 1 hora. Mediante TLC, la reacción se completó y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (80 ml) y agua (40 ml), y las fases se repartieron y se separaron. La fase orgánica se secó con agua (3X40 ml) y salmuera (1X40 ml). La fase de EtOAc se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró. La purificación mediante TLC preparativa eluyendo con 5% MeOH en DCM proporcionó el anterior compuesto del título (Ejemplo 1) como un polvo amarillo (0,185 g, (M+H)^{+}=436, Pf =209,9-211,9ºC).

Ejemplos 2-5

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21

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Los compuestos con la Fórmula (Ib) anterior, en donde Q posee los valores publicados en la Tabla 1, se prepararon siguiendo el mismo método o similar como el descrito antes para el Ejemplo 1, excepto la amina sustituida de forma apropiada que se usó en lugar de 1-(metilsulfonil) piperidin-4-il amina en el paso 1H.

TABLA 1

22

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Ejemplo 6

Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) o (II).

Formulación de comprimidos

Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y presionados en comprimidos simples ranurados.

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Ingrediente comprimido, mg	Cantidad por
compuesto de esta invención	400
almidón de maíz	50
croscarmelosa sódica	25
lactosa	120
estearato magnésico	5

Formulación de cápsulas

Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y se cargaron en una cápsula de gelatina dura.

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Ingrediente cápsula, mg	Cantidad por
compuesto de esta invención	200
lactosa, secada en espray	148
estearato magnésico	2

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Formulación de Suspensión

Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para la administración oral.

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Ingrediente	Cantidad
compuesto de esta invención	1,0 g
ácido fumárico	0,5 g
cloruro sódico	2,0 g
metil paraben	0.l5 g
propil paraben	0,05 g
azúcar granulado	25,5 g
Sorbitol (solución 70%)	l2,85 g
Vitamina K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
aromatizante	0,035 ml
colorantes	0,5 mg
agua destilada	c.s. a l00 ml

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Formulación Inyectable

Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una formulación inyectable.

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Ingrediente	Cantidad
compuesto de esta invención	0,2 g
solución tampón de acetato sódico, 0,4 M	2,0 ml
HCl (1N) o NaOH (1N)	c.s. a pH adecuado
agua (destilada, estéril)	c.s. para 20 ml

Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinaron y calentaron a 60-70°C con agitación. Una cantidad suficiente de agua a 60ºC se añadió entonces con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y entonces se añadió agua c.s. para 100 g.

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Formulación de supositorios

Un supositorio de peso total 2,5 g se preparó mediante la mezcla del compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., New York), y posee la siguiente composición:

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compuesto de la invención	500 mg
Witepsol® H-15	equilibrio

Ejemplo 7 Ensayo de Inhibición de la Quinasa p-38 (MAP) -In Vitro

La actividad inhibidora de la quinasa p-38 MAP por parte de los compuestos de esta invención in vitro se determinó mediante la medición de la transferencia del fosfato-\gamma del \gamma-^{33}P-ATP mediante la quinasa p-38 a la Proteína Mielina Básica (MBP), usando la modificación menor del método descrito en Ahn et al., J. of Biol. Chem., Vol. 266(7), 4220-4227 (1991).

La forma fosforilada de la quinasa recombinante p38 MAP se expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli (ver Khokhlatchev et al., J. of Biol. Chem. Vol. 272(17), en las págs. 11057-11062 (1997)), y se purificó por cromatografía de afinidad usando una columna de Nickel.

La quinasa p38 MAP fosforilada se diluyó en tampón quinasa (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico 20 mM, pH 7,2, fosfato \beta-glicerol 25 mM, ácido etilen glicol-bis(beta-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM, vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro de magnesio 40 mM). El compuesto prueba se disolvió en DMSO o sólo se añadió DMSO (control), y las muestras se incubaron durante 10 min. a 30°C. La reacción quinasa se inició mediante la adición de una combinación de sustratos que contienen MBP y \gamma-^{33}P-ATP. Tras incubar durante 20 min. adicionales a 30°C, la reacción se terminó mediante la adición de ácido fosfórico 0,75%. El MBP fosforilado se separó luego del \gamma-^{33}P-ATP residual usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT).

Ejemplo 8

Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro para evaluar la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en células THP1.

La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-\alpha se determinó usando una modificación menor de los métodos descritos en Blifeld, et al. Transplantation, 51:498-503 (1991).

(a) Inducción de la biosíntesis de TNF

Las células THP-1 se suspendieron en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) que contiene suero fetal bovino al 10%, 2-mercaptoetanol 0,02 mM], a una concentración de 2,5 x 10^{6} células/mL y luego se situaron en placas de 96 pocillos (alícuotas de 0,2 ml en cada pocillo). Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron con el medio de cultivo para que la concentración final de DMSO fuese del 5%. Alícuotas de 25 \mul de la solución prueba o sólo el medio con DMSO (control) se añadió a cada pocillo. Las células se incubaron durante 30 min., a 37 C. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los pocillos a una concentración final de 0,5 \mug/ml, y las células se incubaron durante 2 h adicionales. Al final del periodo de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y la cantidad de TNF-\alpha presente se determinó usando un ensayo de ELISA como se describe a continuación.

(b) Ensayo de ELISA

La cantidad de TNF-\alpha humano presente se determinó mediante un ensayo específico de atrapamiento de ELISA utilizando dos anticuerpos anti-TNF-\alpha (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).

Se recubrieron placas de poliestireno de 96 pocillos con 50 \mul por pocillo de anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (5 \mug/ml) y se incubaron en una cámara humidificada a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron con PBS y se bloquearon con 3% de leche desnatada en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavaron con BSA 0,1% (albúmina de suero bovino) en PBS.

Los estándares de TNF se prepararon a partir de una solución stock de TNF-\alpha humano recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los estándares en el ensayo comienza en 10 ng/ml seguido por 6 diluciones seriadas logarítmicas a la mitad.

Se mezclaron alícuotas de 25 \muL de los anteriores sobrenadantes de cultivo o estándares de TNF o medio sólo (control) con alícuotas de 25 \muL de anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (1 \mug/ml en PBS conteniendo BSA 0,1%) y luego se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 2 h. a temperatura ambiente con agitación y luego se lavó 3 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a cada pocillo una solución de 50 \mul de peroxidasa-estreptavidina (Zimed, S. San Francisco, CA) que contiene 0,416 \mug/ml de peroxidasa-estreptavidina y BSA 0,1% en PBS. Las muestras se incubaron durante 1 hora adicional a temperatura ambiente y luego se lavó 3 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a cada pocillo 50 \muL de solución O-fenilendiamina (1 \mug/ml O-fenilen-diamina y 0,03% de peróxido de hidrógeno en tampón citrato 0,2 M pH 4,5) y las muestras se incubaron en oscuridad durante 30 min., a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de TNF-\alpha se determinaron a partir de una gráfica que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración utilizada.

El valor de CI_{50} se definió como la concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la mitad de la reducción máxima en la absorbancia a 450 nm.

Los compuestos descritos en los Ejemplos se probaron en el ensayo anterior y se encontró tener un nivel medible de actividad inhibidora de p-38. Como en la ilustración, la Tabla 2 siguiente lista aproximadamente las actividades inhibitorias de p-38 que se detectaron mediante ciertos compuestos de acuerdo con la invención (expresado como IC_{50}, la concentración causante del 50% de la inhibición del enzima p-38 que esta siendo analizado).

TABLA 2

23

La anterior discusión de la invención ha sido presentada con propósitos de ilustrar y describir. Todo lo anterior no tiene la intención de limitar la invención a las formas descritas aquí. Aunque la descripción de la invención ha incluido una o más realizaciones y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la invención, pej., como pueden estar dentro de las habilidades y conocimiento de aquellos ilustrados en la materia. Se intenta obtener los derechos que incluyen las realizaciones alternativas hasta el alcance permitido, incluyendo estructuras alternativas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o pasos de aquello reivindicado, tanto si tales estructuras alternativas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o pasos se describen aquí o no, y sin pretender públicamente dedicar ningún sujeto patentable. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (22)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I) o (II):

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24

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o un isómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:

R

se selecciona de:

(a)

C_{1-8} alquilo sustituido opcionalmente con uno o tres de R^{17};

(b)

C_{3-7} cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de R^{18}; y

(c)

arilo opcionalmente sustituido;

Q

se selecciona de C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, y C_{1-8} alquilo sustituido con uno, dos o tres halógeno, ciano, -OR^{8}, -SR^{8}, -C(=O)R^{8}, -C(O)_{2}R^{8}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, -S(O)_{p}R^{10}, -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido;

R^{6}

es hidrogeno o C_{1-4} alquilo;

R^{7}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8} alquilamino, y C_{3-7} cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo, arilo, o heteroarilo;

R^{8} y R^{9} son (i) independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alquilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; o (ii) cuando R^{8} y R^{9} están unidos al mismo átomo de nitrógeno (como en -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, y -NR^{8}R^{9}), R^{8} y R^{9} pueden cogerse juntos para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido;

R^{10}

es C_{1-8} alquilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;

R^{17}

es en cada caso independientemente seleccionado de halógeno, halo C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxilo, o fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, feniloxilo, benciloxilo, o C_{3-7} cicloalquilo;

R^{18}

es en cada caso independientemente seleccionado de C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido, halógeno, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, C_{1-8} alcoxilo, acilo, C_{1-8} alcoxicarbonilo, C_{1-8} alquilsulfonilo, o fenilo opcionalmente sustituido, feniloxilo, benciloxilo, C_{3-7} cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; y

p

es 1 ó 2;

en donde

el término "alquilo sustituido" indica un grupo C_{1-8} alquilo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, halo C_{1-8} alcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}, -C(O)_{2}R^{a}, -C(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionado de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, y R^{c} se selecciona de C_{1-6} alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de R^{a}, R^{b}, y R^{c} a su vez está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de C_{1-8} alquilo, halo, halo C_{1-8} alquilo, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, amino, C_{1-8} alquilamino, SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H, y/o C(=O) C_{1-8} alquilo, y/o un C_{1-4} alquilo sustituido con uno a dos de halo, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, amino, C_{1-8} alquilamino, -SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H, y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;

el término "acilo" indica el grupo -C(=O)R', en donde R' es C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido, arilo, o aril C_{1-8} alquilo;

el término "arilo" indica una fracción monovalente, monocíclica o bicíclica en la que al menos uno de los anillos es aromático, porción carbocíclica, sobreentendiendo que el punto de unión estará en el anillo aromático;

el término "arilo sustituido" indica un grupo arilo con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{p}, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y- C_{3-7} cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q}, -Y-C(=O)R^{p}, -Y-C(O)_{2}R^{p}, -Y-C(=O)NR^{p}R^{q}, -Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q}, -Y-S(O)_{0-2}R^{p}, -Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, en donde Y está ausente o un grupo C_{1}-_{4} alquileno, R es hidrógeno, C_{1-4} alquilo, o hidroxil C_{1-4} alquilo, y R^{p} y R^{q} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{p} o -Y-NRS(O)_{2}R^{p},entonces R^{p} en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de R^{p} y/o R^{q} a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos de C_{1-8} alquilo, halo, ciano, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8} alquilamino, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, amino C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilamino C_{1-8} alquilo, -SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H, y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;

el término "cicloalquilo" indica porciones monocíclicas carbocíclicas monovalentes, saturadas o parcialmente insaturadas, de un anillo de tres a siete átomos de carbono y además incluye tales anillos con un enlace carbono-carbono de uno, dos, o tres átomos de carbono en la cabeza del puente, y/o con un segundo anillo fusionado a él, sobreentendiendo que dicho anillo fusionado puede ser un anillo heterocíclico o carbocíclico no-aromático en cuyo caso el punto de unión estará en la porción del anillo carbocíclico no aromático, y además, uno o dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo pueden contener opcionalmente un grupo carbonilo oxígeno;

el término "cicloalquilo sustituido" es un grupo cicloalquilo con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{s}, -Y-cicloalquilo,
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t}, -Y-C(=O)R^{s}, -Y-C(O)_{2}R^{s}, -Y-C(=O)NR^{s}R^{t}, -Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t}, -Y-S(O)_{0-2}R^{s}, -Y-NRS(O)_{2}R^{s}, -Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y está ausente o es un grupo C_{1}-_{4} alquileno, R es hidrógeno, C_{1-4} alquilo, o hidroxil C_{1-4} alquilo, y R^{s} y R^{t} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{s} o -Y-NRS(O)_{2}R^{s},entonces R^{s} en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de R^{s} y/o R^{t} a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos de C_{1-4} alquilo, halo, ciano, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8} alquilamino, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, amino C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilamino C_{1-8} alquilo, -SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H, y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;

el término "heterociclo," "heterociclilo," o "heterocíclico" indica una fracción monocíclica o bicíclica no aromática, saturada o parcialmente insaturada en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a 2), los restantes átomos del anillo son átomos de carbono, y además, uno o dos átomos de carbono pueden contener opcionalmente un grupo carbonil oxígeno, y en el caso de un heterociclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un anillo carbocíclico no aromático con el punto de unión, no obstante, estando en el anillo heterocíclico;

el término "heterociclo sustituido" indica un grupo heterociclo con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{s}, -Y- C_{3-7} cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t}, -Y-C(=O)R^{s}, -Y-C(O)_{2}R^{s}, -Y-C(=O)NR^{s}R^{t}, -Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t}, -Y-S(O)_{0-2}R^{s}, -Y-NRS(O)_{2}R^{s},-Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y, R, R^{s} yR^{t} son tal como se han definido antes para grupos cicloalquilo sustituidos, tal como R^{s} y R^{t} son, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos más tal como se ha mencionado antes en la definición para cicloalquilo sustituido;

el término "heteroarilo" indica una porción aromática monocíclica monovalente, de 5 a 6 átomos por anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos por anillo, cada uno independientemente seleccionado de N, O, ó S, los restantes átomos del anillo son carbonos, y también incluyen tales anillos con un segundo anillo fusionado a él de cinco o seis átomos por anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser carbocíclico, heterocíclico, o un anillo heteroarilo, sobreentendiendo que en dichos casos el punto de unión estará en un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo;

el término "heteroarilo sustituido" es un anillo heteroarilo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{p}, -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y- C_{3-7} cicloalquilo, -Y-heterociclilo, -Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q}, -Y-C(=O)R^{p}, -Y-C(O)_{2}R^{p}, -Y-C(=O)NR^{p}R^{q}, -Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q}, -Y-S(O)_{0-2}R^{p}, -Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, en donde Y, R, R^{p} y R^{q} son como se ha definido antes para grupos arilo sustituidos, tales como R^{p} y R^{q} son, a su vez, en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes más tal como se ha mencionado antes en la definición para arilo
sustituido;

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el término "fenilo sustituido" indica un grupo fenilo con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo tal como se ha definido antes para arilo sustituido.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

Q

se selecciona de un C_{1-8} alquilo o C_{1-8} alquilo sustituido que posee la fórmula -C(R^{1}R^{2}R^{3});

R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, -(C_{1-4} alquileno)-S(O)_{p}R^{10}, -(C_{1-4} alquileno)-C(O)_{2}R^{8}, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo C_{1-8} alquilo, heterociclo, o heterociclo C_{1-8} alquilo, en donde dichos grupos C_{3-7} cicloalquilo y heterociclo están, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta un R^{12} y hasta un R^{14}; y

R^{12} y R^{14} son independientemente seleccionados donde la valencia permite de C_{1-4} alquilo, hidroxilo, oxo (=O), -O(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H, -C(=O)(C_{1-4} alquilo), -C(O)_{2}H, -C(O)_{2}(C_{1-4} alquilo), y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R es fenilo sustituido con uno a dos de C_{1-4} alquilo, halógeno, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, y nitro.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R es:

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R^{4} y R^{5} se seleccionan de halógeno, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, y ciano.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos halógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es C_{1-6} alquilo o hidroxi(C_{1-6} alquilo).

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es un C_{3-7} cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde:

Q es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo, en donde cada uno de dichos anillos a su vez están opcionalmente sustituidos con hasta dos C_{1-4} alquilo, -OH, -C(O)_{2}(C_{1-4} alquilo) y/o -S(O)_{2}(CH_{3}).

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la fórmula:

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11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la fórmula:

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en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos halógeno;

X

es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, o -CH(R^{12b})-;

R^{12a}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-4} alquilo, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo);

R^{12b}

se selecciona de hidrógeno, C_{1-4} alquilo, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo);

R^{14}

se selecciona de C_{1-4} alquilo, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo);

R^{15}

se selecciona de hidrógeno y C_{1-4} alquilo;

q

es 0 o 1; y

r

es 0, 1 o 2.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:

R^{4} y R^{5} son ambos flúor.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde X es -NR^{12a}-, R^{12a} es -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo), y q es 1.

14. Un compuesto con la Fórmula (Ip),

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en donde:

Q

es C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido o un C_{3-7} cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos, siempre que Q no sea arilalquilo o heteroarilalquilo; y

R^{4} y R^{5} sean ambos halógeno;

en donde cicloalquilo sustituido y heterociclo sustituido son como se han definido en la reivindicación 1.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R^{4} y R^{5} son ambos flúor.

\newpage

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Q es un anillo C_{3-7} cicloalquilo o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido.

17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

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en donde R, R6, R7 y Q son tal como se definen en la reivindicación 1, que comprende

(i) proporcionar un compuesto de fórmula (8); y

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en donde X es un grupo saliente; y

(ii) poner en contacto dicho compuesto de fórmula (8) con un compuesto de la fórmula NH_{2}Q en un disolvente aprótico polar.

18. El proceso de la reivindicación 17, en donde dicho compuesto de fórmula (8) se proporciona mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (7) con t-butilnitrito:

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19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal de los mismos como medicamentos.

20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal de los mismos para la elaboración de un medicamento que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal de los mismos para el tratamiento de un trastorno mediado por p38.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno mediado por p38 se selecciona del grupo consistente de artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzeihmer, síndrome adulto de dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, ataque al corazón, sepsis, infarto de miocardio, y espondilitis.

22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal de los mismos y un excipiente.