ES2314224T3 - Inhibidores pirimidina y piridina biciclicos de p38 quinasa. - Google Patents
Inhibidores pirimidina y piridina biciclicos de p38 quinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I: (Ver fórmula) en donde: A es N o CH; R 1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 2 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; X es O, NR 3 o S, en donde R 3 es hidrógeno, metilo; e Y es O, NR'', C(=O), CH(OR''), CH(R''), o S(O)n, en donde n es 0, 1, ó 2; y R'' es hidrógeno o alquilo; y R es arilo o heteroarilo; un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores pirimidina y piridina bicíclicos de
la p38 quinasa.
La presente invención se refiere a ciertas
derivados de piridina y pirimidina bicíclicos como inhibidores de
la proteinquinasa p38 ("p38"). En particular, la presente
invención se refiere a compuestos de piridina y pirimidina
amino-bicíclicos 2-sustituidos, un
proceso para su elaboración y preparaciones farmacéuticas
conteniendo los mismos.
Las proteinquinasas activadas mitógenas (MAP) es
una familia de serín/treonin quinasas dirigidas por prolina que
activan sus sustratos por doble fosforilación. Las quinasas se
activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y
osmótico, luz UV, factores de crecimiento, citoquinas inflamatorias
y endotoxinas. Un grupo de MAP quinasas es el grupo de quinasas p38
que incluye varias isoformas (por ejemplo, p38\alpha,
p39\beta, p38\gamma y p38\delta). Las quinasas p38 son
responsables de la fosforilación y activación de los factores de
transcripción así como de otras quinasas, y se activan a ellas
mismas por estrés químico y físico, citoquinas proinflamatorias y
lipopolisacáridos bacterianos.
Más importante, los productos de la
fosforilación p38 han demostrado mediar la producción de citoquinas
inflamatorias, incluyendo TNF, IL-1 y
IL-6, y cicloxigenasa-2. Cada una de
estas citoquinas está implicada en varias enfermedades y
condiciones. Por ejemplo, TNF-\alpha es una
citoquina producida primariamente por monocitos y macrófagos
activados. Su producción excesiva o no regulada ha sido implicada en
el mecanismo del hecho causante de la patogénesis de artritis
reumatoide. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF
ha demostrado tener amplia aplicación en el tratamiento de la
inflamación, enfermedad del intestino inflamable, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y asma.
TNF ha sido también implicado en infecciones
virales, tales como VIH, virus influenza y virus herpes incluyendo
virus herpes simple tipo-1 (VSH-1),
virus del herpes simple tipo-2
(VSH-2), citomegalovirus (CMV), virus de la
varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr,
virus-6 del herpes humano (HHV-6),
virus-7 del herpes humano (HHV-7),
virus-8 del herpes humano (HHV-8),
seudorrabia y rinotraqueitis, entre otros.
Similarmente, IL-1 se produce
por monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas
respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre
y reducción de la resorción ósea.
La inhibición de estas citoquinas por inhibición
de la quinasa p38 es beneficiosa en el control, reducción y alivio
de muchas de estas enfermedades.
En un aspecto (i) la presente invención
suministra compuestos representados por la fórmula:
en
donde:
A es N o CH;
R^{1} es hidrógeno, alquilo o aralquilo;
R^{2} es alquilo, hidroxialquilo,
X es O, N(R^{3}) o S, en donde en
R^{3} es hidrógeno o metilo; e
Y es O, NR', C(=O), CH(OR'),
CH(R'), o S(O)_{n}, en donde n es 0, 1, ó 2;
y R' es hidrógeno o alquilo; y
R es arilo o heteroarilo; e
isómeros o una sal
farmaceúticamente aceptable de los
mismos.
En la WO 99/20624 se describen inhibidores de
kinasa p-38 MAP bicíclicos en donde una fracción de
heteroarilo se acopla directamente al anillo condensado.
En el caso de que A sea CH es evidente para las
personas experimentadas en el campo que entonces el doble enlace
adyacente se convierte en un enlace simple.
Otros aspectos de la presente invención son
(ii) El compuesto de acuerdo con (i), en
donde:
Y es CH_{2} o C(=O); y R es opcionalmente
fenilo sustituido.
(iii) El compuesto de acuerdo con cualquiera
de(i)-(ii), en donde A es N.
(iv) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i)-(iii), en donde X es S.
(v) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i)-( iv), en donde R es fenilo que está opcionalmente sustituido
por alquilo, hidroxialquilo, halo, trifluorometilo, alcoxilo,
trifluorometoxilo, ciano, nitro o amino.
(vi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i)-(v), en donde Y es C(=O).
(vii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i)-(vi), en donde R^{1} es un hidrógeno.
(viii) El compuesto de acuerdo con cualquiera
de (i)-(vii), en donde R^{2} se selecciona del grupo constituido
de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
(ix) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(i)-(viii), en donde R^{2} esheterociclilo.
(x) El compuesto de acuerdo con (i) en donde Y
es O ó S.
(xi) El compuesto de acuerdo a (x), en donde A
es N.
(xii) El compuesto de acuerdo a (x) o (xi), en
donde X es S.
(xiii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(x)-(xii), en donde R^{2} es heterociclilo.
(xiv) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(x)-(xiii), en donde R es arilo.
(xv) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(x)-(xiv), en donde R es fenilo opcionalmente sustituido.
(xvi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(x)-(xv), en donde R^{1} es hidrógeno.
(xxii) El compuesto de acuerdo a (i), en donde R
es arilo.
(xviii) El compuesto de acuerdo a (xvii), en
donde R es fenilo opcionalmente sustituido.
(xix) El compuesto de acuerdo a (xvii) o
(xviii), en donde A es N.
(xx) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xxvii)-(xix), en donde R^{1} es hidrógeno.
(xxi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xvii)-(xx), en donde R^{2} es alquilo, hidroxialquilo,
cicloalquilo, heterocíclilo o arilo.
(xxii) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xvii)-(xx), en donde R^{3} es metilo o fenilo.
(xxiii) El compuesto de acuerdo con (i), en
donde A es N.
(xxiv) El compuesto de acuerdo a (xxiii), en
donde R es arilo.
(xxv) El compuesto de acuerdo a (xxii) o
(xxiii), en donde R^{2} es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo,
heterociclilo o arilo.
(xxvi) El compuesto de acuerdo con cualquiera de
(xxii)-(xx), en donde R^{1} es hidrógeno.
(xxvii) El compuesto de acuerdo con (i), en
donde R es tiofeno.
(xxviii) El compuesto de acuerdo con (i), en
donde:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-hidroxiciclohexilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-clorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-clorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-clorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-clorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidro-1,1-dióxido-2-H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidro-1,1-dióxido-2-H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-(1-metilo-2-metoxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-(1-metilo-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=)O, y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-(1-metilo-2,2-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-clorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 1-(1-metilo-2,2-dimetilo-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR'), y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR'), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR', y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-metilfenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-metoxifenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-metoxifenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR', y
- \quad
- R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR^{3}, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} isopropilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es NR^{3}, R^{3} esmetilo, Y es C(=O), y R es 2-metoxifenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR^{3}, R^{3} es metilo, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR^{3}, X es N, R^{3} esmetilo, Y es CHR', y R es fenilo; o
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR^{3}, R^{3} esmetilo, Y es CHR', y R es fenilo.
(xxix) Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más
compuesto(s) de acuerdo con cualquiera de (i) a (xxviii) en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(xxx) Un proceso para la producción de un
compuesto de la fórmula:
en
donde
A es N o CH;
R es arilo o heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo o
ariloalquilo;
R^{2} es alquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, (R'')_{2}NCO-alquileno (en donde
cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo), cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo o arilo; y
Y^{1} es C(=O), CH(OR'), o
CH(R'), en donde R' es hidrógeno o alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
dicho proceso comprende:
a) poner en contacto un tioéter de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A, R, X y Y^{1} son como se definen
anteriormente; y
R^{a} es alquilo o arilo,
con un agente oxidante para producir un
compuesto alquilsulfónico de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y
b) poner en contacto el compuesto
alquilsulfónico con un compuesto amino de la fórmula
NHR^{1}R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son como se definieron
anteriormente para producir el compuesto de Fórmula IA.
(xxxi) Un proceso de producción de un compuesto
de Fórmula IB:
en
donde
A es N o CH;
R es arilo o heteroarilo;
R^{1} eshidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{2} es alquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, (R'')_{2}NCO-alquileno- (en donde
cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo), cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo o arilo; y
Y^{1} es O, NR', o S(O)_{n},
en donde n es 0, 1, ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
dicho proceso comprende poner en contacto un
compuesto de la fórmula:
en
donde
A, X, R^{1} y R^{2} son como se definieron
anteriormente; y
Z es haluro,
con un compuesto aromático o heteroaromático de
la fórmula HY^{1}-R, opcionalmente en presencia de
una base, para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde
Y^{1} es O, NR', o S,
y cuando Y^{1} es S, dicho proceso posterior
comprende:
poner en contacto el compuesto de Fórmula IB, en
donde Y^{1} es S con un agente oxidante para producir el
compuesto de Fórmula IB, en donde Y^{1} es
S(O)_{n}, en donde n es 1 ó 2.
(xxxii) Un proceso de producción de un compuesto
de Fórmula IC:
en
donde
n es 0, 1 ó 2;
A es N o CH;
R es arilo o heteroarilo;
R^{1} eshidrógeno, alquilo o ariloalquilo;
R^{2} es alquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, (R'')_{2}NCO-alquileno- (en donde
cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo), cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
dicho proceso comprende:
(a) poner en contacto un compuesto de la
fórmula:
en
donde
R^{1}, R^{2}, A y X son como se definieron
anteriormente; y
Z es haluro,
con un agente organometálico; y
(b) añadir un arilo o heteroarilo disulfuro de
la fórmula:
R-S-S-R
para producir un compuesto tioéter
de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando n es 1 ó 2, dicho proceso
además
comprende:
(c) poner en contacto el compuesto tioéter con
un agente oxidante para producir el compuesto de Fórmula IC en
donde n es 1 ó 2.
(xxxiii) Un proceso tal como se reivindica en
cualquiera de (xxx) a (xxxii) en donde X es metilo o fenilo y
R^{2} no es heteroalquilo.
(xxxiv) Unos compuestos tal como se reivindica
en cualquiera de (i) a (xxviii) siempre que se prepare por un
proceso tal como se reivindica en cualquiera de (xxx)
a(xxxi).
(xxxv) El uso de un compuesto tal como se
reivindica en cualquiera de (i) a (xxviii) para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por
proteinquinasa p38.
(xxxvi) El uso de (xxxv), en donde el trastorno
mediado por la proteinquinasa p38 se selecciona del grupo
consistuido por artritis, Enfermedad de Crohn, Enfermedad de
Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de distress
respiratorio, y enfermedad obstructiva pulmonar crónica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y sus sales
anteriormente mencionadas son inhibidores de proteinquinasas, y
exhiben su actividad eficaz contra p38 in vivo. Por
consiguiente, los compuestos se pueden usar para el tratamiento de
enfermedades mediadas por las citoquinas
pro-inflamatorias tales como TNF y
IL-1.
\global\parskip0.900000\baselineskip
No obstante en otro aspecto, la presente
invención se refiere a métodos para la preparación de compuestos
descritos anteriormente.
No obstante en sin embargo otro aspecto, la
presente invención se refiere a métodos para la preparación de
medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades y
condiciones mediadas por p38.
Tal como se usa aqui, el término "alquilo"
indica una fracción hidrocarburo monovalente saturado ramificado o
lineal de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo, terc-butilo,
pentilo, y similares.
"Alquileno" indica una fracción de
hidrocarburo divalente saturado ramificado o lineal de uno a seis
átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, y
similares.
El término "arilo" se refiere a una
fracción hidrocarburo aromática bicíclica o monocíclica monovalente
que está opcionalmente sustituida independientemente con uno o más,
preferiblemente con uno, dos o tres, sustituyentes.
Preferiblemente, cada sustituyente se selecciona independientemente
del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo,
amino, haloalcoxilo, heteroalquilo, metilendioxilo, etiloenodioxilo,
-Y-arilo, -Y-heteroarilo,
-Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo,
-Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q},
-Y-C(O)-R^{p},
-YS(O)_{0-2}R^{p},
-Y-N-S(O)_{2}R^{p},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q},
-Y-N-C(O)NR^{p}R^{q},
en donde Y está ausente o un grupo alquilen
C_{1}-C_{3}, y R^{p \ y} R^{q} están
independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y
heterociclilo. Un grupo particularmente preferido de sustituyentes
arílicos son aquellos seleccionados de alquilo, haloalquilo, halo,
hidroxilo, amino, haloalcoxilo y heteroalquilo. Otros sustituyentes
arilo son ciano y nitro. Dentro de este grupo de sustituyentes
arilo, haluro, alquilo y alcoxilo son especialmente preferidos. Más
específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a,
fenilo, clorofenilo, metoxifenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, y derivados de los mismos.
"Aralquilo" significa una fracción de
fórmula -R^{x}R^{y} en donde R^{x} es un grupo alquileno y
R^{y} es un grupo arilo como se definió anteriormente. Aralquilos
ejemplares incluyen bencilo, feniletileno, y similares.
El término "cicloalquilo" tal como se usa
aquí se refiere a una fracción de hidrocarburo cíclico monovalente
saturada de tres a siete carbonos en el anillo, por ejemplo,
ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, y similares. Cicloalquilo
puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres
sustituyentes. Preferiblemente, cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo constituido por alquilo, hidroxilo,
alcoxilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido,
haloalquilo, halo, cianoalquilo, oxo (esto es, carbonilo oxígeno),
heteroalquilo, heterociclilo, hidroxialquilo, y
-(X)_{n}-C(O)R' (en donde, X
es O o NR'', n es 0 ó 1, R'' es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxilo,
alcoxilo, alquilo o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o
alquilo), y -S(O)_{n}R' (en donde n es 0 a 2). Un
grupo particularmente preferido de sustituyentes cicloalquilo son
aquellos seleccionados de alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
amino monosustituido, amino disustituido, haloalquilo y halo. Entre
este grupo de sustituyentes de cicloalquilo, alquilo, hidroxilo,
alcoxilo, haloalquilo y halo son especialmente preferidos con
hidroxilo siendo el más preferido. Más especificamente, el término
cicloalquilo incluye, ciclopentilo, ciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo, y similares.
El término "halo" "haluro" o
"halógeno", cuando se refiere a un sustituyente indica flúor,
cloro, bromo, o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a
alquilo sustituido por uno o más átomos halógenos iguales o
diferentes, por ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CCl_{3}, y similares, y además incluyen aquellos grupos
alquilo tales como perfluoroalquilo en el cual todos los átomos de
hidrógeno del alquilo están reemplazados por átomos de flúor.
El término "heteroalquilo" usado en este
punto se refiere a la fracción alquilo definida anteriormente, en
donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido remplazados por
un sustituyente seleccionado independientemente del grupo
constituido de -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y
S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un número entero de
0 o 2), comprendiendo que el punto de unión a la fracción
heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a}
es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
R^{b} y R^{c} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; o R^{b} y
R^{c} juntos forman un cicloalquilo o arilcicloalquilo; y cuando
n es 0, R^{d} eshidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquiloalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino,
monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen,
pero no se limitan a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-metiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, metilamino-sulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares.
Cuando R^{a} en la fracción -OR^{a} es hidrógeno,
"heteroalquilo" es también referido como "hidroxialquilo"
e incluye, pero no se limita a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxi-butilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo.
"Amino monosustituido" indica una fracción
-NHR^{e} en donde R^{e} es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo,
aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo,
heterociclilo, o heterocicliloalquilo, por ejemplo, metilamino,
etilamino, fenilamino, bencilamina, y similares. Similarmente, el
término "amino disustituido" se refiere a una fracción
-NR^{g}R^{h} en donde R^{g} y R^{h} son, independientemente
uno del otro, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo, o
heterociclilalquilo, o R^{g \ y} R^{h} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo.
Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a,
dimetilamino, metiletilamino,
di(1-metil-etil)amino,
piperazinilo, piperidinilo y similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Heterociclilo" indica una fracción cíclica
saturada en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
seleccionados de N, O, ó S(O)_{n} (donde n es un
número entero de 0 a 2), siendo los átomos remanentes del anillo C,
donde uno o dos átomos de C pueden contener opcionalmente un grupo
carbonilo oxígeno, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo
pueden ser una fracción de la fórmula -C(=O)-. El anillo
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, alcoxilo, heteroalquilo, y haloalquilo. Más
específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita
a, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y
similares.
"Heteroarilo" se refiere a una fracción
aromática bicíclica o monocíclica monovalente con de 5 a 12 átomos
en el anillo conteniendo uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo
cada uno independientemente seleccionado de N, O, ó S, siendo los
átomos remanentes del anillo C. El anillo heteroarilo puede
opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes,
preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada sustituyente siendo
independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, heterociclilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, acilo,
-(alquileno)_{n}-COOR (en donde n es 0 ó 1
y R es hidrógeno, alquilo, fenilalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroaralquilo opcionalmente sustituido), o
-(alquileno)_{n}-CONR^{a}R^{b} (en
donde n es 0 ó 1, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno
del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
hidroxialquilo, arilo, o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo). Más
específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a,
piridilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiofenilo,
dibenzofurano, y
benzodiazepin-2-ona-5-ilo,
y derivados de los mismos. [Esta lista puede permanecer como
tal].
El término "acilo" se refiere al grupo
-C(O)R^{r} en donde R^{r} es alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo.
"Alcoxilo", "ariloxilo",
"aralquiloxilo", o "heteroaralquiloxilo" indica una
fracción -OR en donde R es alquilo, arilo, aralquilo, o
heteroaralquilo, respectivamente, tal como se define anteriormente
por ejemplo, metoxilo, fenoxilo,
piridin-2-ilmetiloxilo, benciloxilo,
y similares.
"Grupo saliente" tiene el significado
convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética,
esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un
nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, e yodo),
alcanosulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por
ejemplo, acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo,
2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Excipiente aceptable farmacéuticamente" se
refiere a un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni
biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes
que son aceptables para uso veterinario así como para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente aceptable
farmacéuticamente" tal como se usa en la especificación y
reivindicaciones incluyen tanto uno como más de tales
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Tales
sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico,
ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, acido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido
salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2)
sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto
paterno es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de
un metal alcalino, un ión de un alcalino-térreo, o
un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica tal como
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y similares.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco" son intercambiablemente usados aquí y se
refieren a cualquier compuesto el cual libera el fármaco paterno
activo de acuerdo a la Fórmula I in vivo cuando dicho
profármaco se administra a un sujeto mamífero. Profármacos de un
compuesto de Fórmula I se preparan por modificación(es) de
uno o más grupo(s) funcionales presentes en el compuesto de
Fórmula I de tal modo que la(s) modificación(es)
pueden escindirse in vivo para liberar el compuesto paterno.
Profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo
hidroxilo, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I se une
a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para
regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a, ésteres (por ejemplo derivados de acetato, formiato, y
benzoato), carbamatos (por ejemplo,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxilo en compuestos de Fórmula I, y similares.
\newpage
"Grupo protector" se refiere a un grupo de
átomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molécula
enmascara, reduce o previene tal reactividad. Ejemplos de grupos
protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G. Futs,
Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^{nd} ed.
1991) y Harrison y Harrison et al., Compendium of
Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley
& Sons, 1971-1996). Grupos protectores de amino
respresentativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo
(Boc), trimetil sililo (TMS),
2-trimetilsilil-etanosulfonilo
(SES), grupos tritilo y tritilo sustituido, alliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbo-nilo (NVOC),
y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos
incluyen aquellos en donde el grupo hidroxilo está tanto acilado o
alquilado tal como bencil y tritil éteres así como alquil éteres,
tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo,
causando que no se desarrollen los síntomas clínicos de la
enfermedad en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a
la enfermedad pero no haya tenido experiencias o no haya
desarrollado los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la
enfermedad, por ejemplo, contrarrestando o reduciendo el desarrollo
de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) curando la
enfermedad, por ejemplo, causando la regresión de la enfermedad o
sus síntomas clínicos.
"Una cantidad efectiva terapéuticamente"
indica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de la enfermedad, es suficiente para
efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
efectiva terapéuticamente" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a
tratar.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos representados por la fórmula: I
en donde A, R^{1}, R^{2}, X, Y
y R son como se definieron
anteriormente.
Algunos de los compuestos representativos de
fórmula I se muestran en la Tabla 1 que sigue.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En un grupo preferido de compuestos de Fórmula
I, R es arilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo opcionalmente
sustituidos. Fenilos opcionalmente sustituidos particularmente
preferidos son fenilo (esto es, fenilo
no-sustituido), fenilos mono- y
di-halo sustituidos, fenilos alquilsustituidos, y
fenilos alcoxisustituidos. Fenilos opcionalmente sustituidos
especialmente preferidos son fenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, y
2,4-difluorofenilo.
En otro grupo preferido de compuestos de Fórmula
I, Y es C(=O), CH_{2}, CH(OH), un enlace (esto es,
ausente), S y O.
Sin embargo en otro grupo preferido de
compuestos de Fórmula I, A es N.
No obstante en otro grupo preferido de
compuestos de Fórmula I, R^{1} es hidrógeno.
Sin embargo no obstante en otro grupo preferido
de compuestos de Fórmula I, R^{2} es heterociclilo,
preferiblemente heterociclilo se refiere a una fracción cíclica de
seis miembros que contienen N, S (SO o SO2) saturada o una fracción
cíclica de 6 miembros que contiene O la cual está opcionalmente
sustituida, por ejemplo alquilosulfonilo, más preferiblemente
heterociclilo se refiere a piperidinilo, tetrahidropiranilo o
tetrahidrotiopiranilo o
1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo,
además en este grupo preferido R^{2} es también cicloalquilo,
heteroalquilo, preferiblemente heteroalquilo se refiere a alquilo
como se definió aquí sustituido con uno o más, preferiblemente de 1
a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxilo o hidroxilo,
además en este grupo preferido R^{2} es también alquilo, y arilo,
preferiblemente fenilo. Dentro de este grupo de R^{2} es
4-hidroxiciclohexilo,
N-metil-sulfonilpiperidin-4-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo,
1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ilo,
2-metoxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
1,2-dimetil-2-hidroxipropilo,
ciclopentilo, isopropilo, fenilo, y
1-(2-hidroxi-etil)-3-hidroxipropilo.
Además R^{2} es
(1-metil-2,2-dimetil-2-hidroxi)etilo
o
1-(2,2-dimetil-2-hidroxietil)etilo.
En otro grupo preferido de compuestos de Fórmula
I, X es O, S o NR^{3} con R^{3} preferiblemente alquilo o arilo
y arilo es preferiblemente fenilo.
No obstante además, las combinaciones de los
grupos preferidos descritos aquí forman otras realizaciones
preferidas. De esta manera, una variedad de compuestos preferidos
se encuentra dentro de la presente invención. Grupos
representativos de compuestos particularmente preferidos son
descritos posteriormente.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I es
aquel en donde Y es CH_{2} o C(=O); y R es un fenilo opcionalmente
sustituido con un halógeno, metilo,
trifluoro-metilo, alcoxilo, trifluorometoxilo,
ciano, nitro o amino.
Compuestos más preferidos en esta realización
son compuestos de fórmula I, en donde A es N, Y es CH_{2} o
C(=O), X es S. No obstante compuestos más preferidos son compuestos
de fórmula I en donde A es N, Y es C(=O), R^{1} eshidrógeno y
R^{2} es un cicloalquilo, heterocicloalquilo o un arilo.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
I son aquellos en donde A es N, X es S, Y es C(=O) y R es un fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo, trifluorometilo,
alcoxilo e hidroxialquilo, R^{1} es hidrógeno y R^{2} esun
cicloalquilo, heterocicloalquilo o un arilo.
Los compuestos más preferidos son aquellos de
fórmula I en donde A es N, X es S, Y es C(=O), R es un fenilo
sustituido con halógeno, alquilo, trifluorometilo, alcoxilo y
hidroxialquilo, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es un grupo
heterociclilo.
En otra realización preferida de compuestos de
Fórmula I, Y es O ó S. Dentro de este grupo de compuestos de
Fórmula I, preferiblemente A es N. Compuestos más preferidos dentro
de este grupo son aquellos en donde X es S. En particular,
compuestos en donde R^{2} es heterociclilo son no obstante más
preferidos. No obstante otros grupos preferidos de compuestos
dentro de este grupo son aquellos en donde R es arilo, en particular
en donde R es fenilo opcionalmente sustituido. Más particularmente,
aquellos compuestos en donde R^{1} es hidrógeno son especialmente
preferidos.
Aún en otra realización preferida de compuestos
de Fórmula I, R es arilo, preferiblemente fenilo opcionalmente
sustituido. Particularmente preferidos son aquellos en donde A es N.
Los compuestos más preferidos en este grupo de compuestos de
Fórmula I son aquellos en donde R^{1} es hidrógeno. No obstante
los grupos más preferidos de compuestos son aquellos en donde
R^{2} es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o
arilo, con aquellos en donde R^{3} es metilo o fenilo siendo
especialmente preferidos.
En aún otra realización preferida de compuestos
de Fórmula I, A es N. Los compuestos preferidos dentro de este
grupo son aquellos en donde R es arilo, con compuestos en donde
R^{2} es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o
arilo siendo particularmente preferidos. Especialmente preferidos
son aquellos en donde R^{1} es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas,
incluyendo formas hidratadas y con intención de estar dentro del
alcance de la invención. Además, tal como se menciona
anteriormente, la presente invención también incluye todas las sales
farmaceúticamente aceptables de los compuestos y todos los
estereoisómeros tanto en forma quiral pura, mezcla racémica, o
mezcla enantiomérica.
Los compuestos de fórmula I son capaces de
formar además sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida.
Tal como se menciona anteriormente, todas estas formas también se
contemplan dentro del alcance de la invención reivindicada.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales
derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso,
y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales
como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos
fenil-sustituido alcanoicos, ácidos hidroxi
alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
alifático y aromático sulfónicos, etc. Tales sales incluyen sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato,
isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato,
tartarato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan las
sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato,
galacturonato (ver, por ejemplo, Berge et al.,
"Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science,
1977, 66, 1-19).
Las sales de adición ácida de compuestos básicos
se pueden preparar poniendo en contacto la forma de la base libre
con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal
de un modo convencional. La forma de base libre se puede regenerar
poniendo en contacto la sal con una base y aislando la base libre de
un modo convencional. Las formas de base libre pueden diferir de
sus formas de sal respectivas de algún modo en ciertas propiedades
físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro
modo las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para
los propósitos de la presente invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables se pueden formar con iones metálicos o aminas, tales
como iones de metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas
orgánicas. Ejemplos de iones metálicos que se usan como cationes
incluye sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de
aminas apropiadas son N,N'-dibenciletilendiamina,
clororocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina,
N-metilglucamina, y procaína (ver, por ejemplo,
Berge et al., supra).
Las sales de adición básica de compuestos ácidos
se pueden preparar poniendo en contacto la forma del ácido libre
con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal
de un modo convencional. La forma del ácido libre se puede
regenerar poniendo en contacto la forma sal con un ácido y aislando
el ácido libre de un modo convencional. Las formas de ácido libre
pueden diferir de sus respectivas formas de sal de algún modo en
ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes
polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a sus
respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por una variedad de métodos, usando procedimientos
bien conocidos por aquellos entendidos en el campo. Los siguientes
esquemas ilustran los procesos de elaboración de compuestos de la
invención. Las abreviaciones usadas aquí tienen el siguiente
significado:
MCPBA: ácido
m-cloroperbenzoico.
NMP: N-metilpirrolidina.
THF: tetrahidrofurano.
TLC: cromatografía en capa fina.
EtOAc: acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 1 describe el método de preparación
de un compuesto de fórmula I(a) y sus análogos I(b) y
I(c).
El tratamiento de un compuesto de fórmula 1 con
fluoruro de potasio proporciona un compuesto de fórmula 2, que
entonces se convierte en un carboxaldehído 3 de acuerdo con el
procedimiento de la literatura (Ple, N.; Turck, A.; Heynderickx,
A.; Queguiner, G. J.; Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1311). El
carboxaldehído 3 se puede acoplar con los fenaciltioles apropiados
sin necesidad de purificación para dar un compuesto de fórmula 4.
La reacción se lleva a cabo normalmente con trietilamina como base a
alrededor de 0ºC hasta temperatura ambiente.
La oxidación del compuesto 4 con un agente
oxidante, tal como ácido 3-cloroperbenzoico (por
ejemplo, MCPBA) o Oxone®, proporciona una sulfona 5 que se puede
convertir en una variedad de compuestos diana. Normalmente la
oxidación de 5 se realiza en un solvente que es inerte bajo las
condiciones de oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como
agente oxidante, el solvente es preferiblemente un hidrocarburo
alifático halogenado, especialmente diclorometano.
Cuando se usa Oxone® como agente oxidante, el
solvente es normalmente una mezcla de agua y tetrahidrofurano. La
temperatura de reacción depende del solvente usado. Para un solvente
orgánico, la temperatura de reacción es generalmente de alrededor
de -20ºC a alrededor de 50ºC, preferiblemente alrededor de 0ºC hasta
alrededor de temperatura ambiente. Cuando se usa agua como
solvente, la temperatura de reacción va generalmente desde
alrededor de 0ºC hasta alrededor de 50ºC, preferiblemente alrededor
de 0ºC hasta alrededor de temperatura ambiente.
La reacción del compuesto 5 con una amina de
fórmula R^{1}R^{2}NH, en donde R^{1 y} R^{2} son como se
definieron anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula
I(a). La reacción se puede llevar a cabo en presencia o
ausencia de un solvente. Convenientemente, la reacción se lleva a
cabo a temperaturas desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de
200ºC, más preferiblemente dese alrededor de temperatura ambiente
hasta alrededor de 150ºC.
Esquema
1
El compuesto I(a) se puede reducir al
alcohol de fórmula I(b) llevando a cabo la reducción con un
agente reductor, tal como borhidruro sódico en etanol a temperatura
ambiente. El compuesto de fórmula I(b) a su vez se puede
convertir en un compuesto de fórmula I(c). Esta reducción se
lleva a cabo normalmente en diclorometano con trietilsilano y ácido
trifluoroacético.
Alternativamente (no mostrada aquí), la reacción
del compuesto 5 con amoníaco proporciona un compuesto de fórmula
I(a)' (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en donde
R^{1} y R^{2} son hidrógeno). Además la alquilación de
I(a)' entonces proporciona compuestos de fórmula I, en donde
R^{1} y/o R^{2} no son hidrógeno. La reacción se puede llevar a
cabo en presencia o ausencia de solvente. Convenientemente, la
reacción se lleva a cabo a temperaturas desde alrededor de 0ºC
hasta alrededor de 200ºC, más preferiblemente desde alrededor de
temperatura ambiente hasta 150ºC. Alternativamente (no se muestra
aquí), en otros casos que no en los que se usa la sulfona 5, el
sulfuro 4 puede reaccionar directamente con una amina
(R^{1}R^{2}NH) para proporcionar los compuestos de fórmula
I(a).
El Esquema 2 ilustra un método de preparación de
un análogo de pirrol del compuesto I(a). La condensación del
amino aldehído 6 con un bromuro de fenacilo sustituido proporciona
el compuesto 7. La reacción se realiza normalmente en NMP a 80ºC.
El compuesto 7 entonces se oxida a la sulfona 8 por el método
descrito anteriormente bajo el esquema 1. La sulfona 8 entonces
reacciona con una amina apropiada tal como se describe anteriormente
para obtener el compuesto de fórmula II.
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Un análogo de furano del compuesto de fórmula
I(a) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3. Un
compuesto 8 (preparado de acuerdo con métodos descritos en
Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem.
Pharm. Bull. 1986, 34, 2719) se puede convertir en un compuesto
9 mediante un acoplamiento catalizado por paladio con alquinos y
ciclación (ver: Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Watanabe, R.; Yamanaka, H.;
Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 2719). El compuesto 9 entonces
es oxidado al compuesto 10 por métodos descritos anteriormente. El
compuesto 10 entonces reacciona con una amina apropiada de fórmula
HNR^{1}R^{2} para obtener un compuesto de fórmula III.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, el compuesto 8 se puede
convertir en una silil furanopirimidina de fórmula 11 que se puede
acoplar con aril aldehído para dar un alcohol de fórmula 12 por el
procedimiento descrito en la literatura. (Aquila, B.M;.
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2795). El compuesto 12 entonces
se convierte en una sulfona 13 que entonces se puede convertir en
un compuesto de fórmula III (a) por reacción con una amina de
fórmula HNR^{1}R^{2}. El compuesto III(a) entonces se
puede convertir en otros derivados del mismo tal como se describe
anteriormente en el Esquema 1 y también por un número de rutas
disponibles por aquellos experimentados en el campo.
\newpage
Esquema
3A
Un compuesto de fórmula IV se puede preparar de
acuerdo al Esquema 4. Un compuesto de fórmula 14 (preparado de
acuerdo con los métodos descritos en Sakamoto, T.; Kondo, Y.;
Watanabe, R.; Yamanaka, H.; Chem. Pharm. Bull. 1986, 34,
2719) se convierte en un compuesto de fórmula 15 vía una reacción de
acoplamiento catalizada por paladio con un alquino. El compuesto 15
entonces reacciona con metilamina para obtener el compuesto 16. La
ciclación del compuesto 16 para dar el compuesto 17 se puede
realizar por tratamiento con una mezcla de CuI y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. El compuesto 17 entonces
se convierte en la sulfona 18 y finalmente en un compuesto de
fórmula IV por métodos descritos en los esquemas previos.
Esquema
4
Los compuestos de fórmulas Va y Vb se pueden
preparar de acuerdo con el Esquema 5. Un compuesto de fórmula
5-1 entonces reacciona con
\alpha-cianoacetamida de fórmula
5-2 para obtener un compuesto tiofeno de fórmula
5-3. El compuesto tiofeno 5-3
entonces reacciona con una sal de potasio de ditiocarbonato de
O-propilo de fórmula 5-4 para
producir una tienopirimidin-4-ona de
fórmula 5-5. La metilación de la
tienopirimidin-4-ona de fórmula
5-5 con yoduro de metilo entonces proporcionó el
correspondiente tioéter de fórmula 5-6. la oxidación
y la cloración simultánea del tioéter de fórmula
5-6 entonces se obtiene usando POCl_{3} para
obtener tienopirimidina de fórmula 5-7. La
oxidación del tioéter de fórmula 5-7 a un compuesto
sulfonilo de fórmula 5-8 se obtiene usando un
agente oxidante, por ejemplo, Oxone. El sustituyente cloro en el
sistema de anillos de pirimidina entonces se reduce por
hidrogenación usando un catalizador de paladio en carbón para
obtener
2-metanosulfonil-tieno[2,3-d]pirimidina
de fórmula 5-9. El grupo metanosulfonilo de fórmula
5-9 se puede reemplazar con la amina apropiada para
obtener el sustituyente amino deseado. Por ejemplo, tal como se
muestra en el Esquema 5, El grupo metanosulfonilo se desplaza
4-aminotetrahidropirano de fórmula
5-10 para obtener
2-(tetrahidropiran-4-il)amino-sustituida
tienopirimidina de fórmula 5-11. Esta
tienopirimidina de fórmula 5-11 entonces se
halogena, por ejemplo, usando óxido de mercurio (II) e yodo, para
obtener yodo-sustituida tienopirimidina de fórmula
5-12. La yodo-sustituida
tienopirimidina de fórmula 5-12 puede reaccionar con
una variedad de compuestos, tales como fenoles (por ejemplo,
compuesto de fórmula 5-13, y sus correspondientes
compuestos tiofenol, no mostrados) y para metalizarlos mediante
tratamiento con un agente organometálico (por ejemplo alquil litio)
y a continuación reacción con disulfuros (por ejemplo, compuesto de
fórmula 5-14), para obtener sus correspondentes
productos de acoplamiento, por ejemplo, compuestos de fórmulas Va y
Vb, respectivamente.
Esquema
5
Un entendido en el campo entenderá que se
contemplan ciertas modificaciones a los esquemas anteriores y que
se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Por
ejemplo, ciertos pasos podrían implicar el uso de grupos
protectores para los grupos funcionales que no son compatibles con
condiciones de reacción particulares.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmaceúticamente aceptables de compuestos de fórmula I se pueden
usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden
administrar enteralmente, por ejemplo oralmente en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente,
por ejemplo en forma de esprays nasales, o rectalmente, por ejemplo
en forma de supositorios. no obstante, éstos también se pueden
administrar enteralmente, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmaceúticamente aceptables anteriormente mencionadas se pueden
procesar con vehículos farmacéuticamente inertes, orgánicos o
inorgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas.
Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, como
vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina duras. Vehículos apropiados para cápsulas de
gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares;
dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo se puede dar el
caso, no obstante de que no hagan falta vehículos normalmente para
las cápsulas de gelatina blandas. Vehículos apropiados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Vehículos
adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales
o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos
o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Éstos pueden también contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas que no sean compuestos de
fórmula I y su sales farmaceúticamente aceptables anteriormente
mencionadas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
básico de fórmula I con un ácido en asociación con un material
vehículo farmacéuticamente compatible son también un objeto de la
presente invención, como es un proceso para la producción de tales
medicamentos que comprende llevar uno o más de éstos compuestos o
sales y, si se desea, uno o más de otras sustancias terapéuticamente
valiosas en una forma de administración galénica junto con un
vehículo farmacéuticamente compatible.
Tal como se menciona anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmaceúticamente aceptables
mencionadas anteriormente se pueden usar de acuerdo con la
invención como sustancias terapéuticamente activas, especialmente
como agentes anti-inflamatorios o para la prevención
de rechazo del transplante tras la cirugía. La dosis puede variar
dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los
requerimientos individuales en cada caso en particular. En general,
en el caso de la administración a adultos una dosis diaria
conveniente sería de alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 100
mg/kg, preferiblemente alrededor de 0,5 mg/kg hasta alrededor de 5
mg/kg. La dosis diaraia se puede administrar en forma de dosis
simple o divididas, además, el límite de dosis superior referido
anteriormente se podrá exceder siempre que se encuentre que ésto es
lo indicado.
Finalmente, el uso de compuestos de fórmula I y
sus sales farmaceúticamente aceptables mencionadas anteriormente
para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento
o prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos,
oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en
el tratamiento de asma, trastornos del sistema nervioso central o
complicaciones diabéticas o para la prevención de rechazo de
transplantes tras la cirugía, son también un objeto de la
invención.
Los compuestos de Fórmula I son útiles para,
pero no se limitan a, el tratamiento de cualquier trastorno o
enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es exacerbado o
causado por excesiva o desregulada producción de TNF o quinasa p38
por dicho mamífero. Los compuestos de Fórmula I inhiben la quinasa
p38 en ensayos in vitro e inhiben la liberación de
TNF-\alpha en los ensayos basados en células tal
como se describe en los Ejemplos 12 y 13. Por lo tanto, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento de una
enfermedad mediada por citoquinas que comprende la administración
de una cantidad efectiva que interfiera con las citoquinas de un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
tautómero de los mismos.
Los compuestos de Fórmula I son útiles para,
pero no se limitan a, el tratamiento de inflamación en un sujeto, y
para su uso como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. Los
compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de
artritis, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
eritrematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis
gotosa y otras condiciones artríticas. Además, los compuestos de la
presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos
pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de
distress respiratorio del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma,
silicosis, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, los
compuestos de la presente invención son también útiles en el
tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo
sepsis, shock séptico, sepsis de gram negativos, malaria,
meningitis, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia
secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA,
ARC (complejo relacionado con el SIDA), pneumonia, y herpes virus.
Además, los compuestos de la presente invención son también útiles
en el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como
osteoporosis, shock endotóxico, síndromede shock tóxico, lesión por
reperfusión, enfermedades autoinmunes incluyendo rechazo del huésped
del transplante y rechazos de aloinjertos, enfermedades
cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis, trombosis, fallo
cardíaco congestivo, y lesión por reperfusión cardíaca, lesión por
reperfusión renal, enfermedades del hígado y nefritis, y mialgias
debidas a infección.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles para el tratamiento de influenza, esclerosis
múltiple, cáncer, diabetes, lupues eritrematoso sistémico (SLE),
condiciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema,
quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de
cicatrices en el tejido. Los compuestos de la presente invención
son también útiles en el tratamiento de condiciones
gastrointestinales tales como la enfermedad del intestino
irritable, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino
irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la presente
invención pueden también usarse en el tratamiento de endfermedades
oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, uveitis, fotofobia
ocular, y lesiones agudas del tejido ocular. Los compuestos de la
invención también deberían ser útiles para el tratamiento de
angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; condiciones
oftálmicas tales como rechazo del transplante corneal,
neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo
neovascularización siguiendo a lesión o infección, retinopatía
diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; colitis
ulcerosa tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero
no malignas, condiciones tales como hemangiomas, incluyendo
hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis
avascular del hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y
trastornos del sistema reproductivo femenino tal como
endometriosis. Además, los compuestos de la presente invención son
también útiles para prevenir la producción de
cicloxigenasa-2.
Además de ser útil para el tratamiento humano,
los compuestos de la presente invención son también útiles para el
tratamiento veterinario de animales de compañía, exóticos y de
granja, incluyendo, mamíferos, roedores, y similares. Los animales
más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden también usarse en co-terapias, parcialmente o
completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales,
tanto junto con esteroides, inhibidores de la
cicloxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes
inmunosupresores, inhibidores de la 5-lipoxígenasa,
antagonistas LTB_{4} e inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno
mediado por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos
y enfermedades en que TNF desarrolla un papel, tanto mediante
control de TNF por si mismo, o por que TNF cause la liberación de
otra monoquina, tal como pero no limitándose a IL-1,
IL-6 ó IL-8. Una enfermedad en la
que, por ejemplo, IL-1 es el componente principal,
y cuya producción o acción, se exacerba o secreta en respuesta a
TNF, por lo tanto sería considerado un trastorno mediado por
TNF.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno
mediado por p38" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos
y enfermedades en que p38 desarrolla un papel, tanto por control de
p38 por si mismo, o por que p38 cause la liberación de otro factor,
tal como pero no limitándose a IL-1,
IL-6 ó IL-8. Una enfermedad en que,
por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y
cuya producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a
p38, se consideraría por lo tanto un trastorno mediado por p38.
Tal como TNF-\beta tiene una
homología estructural cerrada con TNF-\alpha
(también conocido como caquectina), y desde que cada uno induce una
respuesta biológica similar y se une al mismo receptor celular, la
síntesis de ambos TNF-\alpha y
TNF-\beta está inhibida por los compuestos de la
presente invención y aquí nos referimos colectivamente a ellos como
"TNF" a menos que se especifique de otro modo.
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Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de fórmula y por el método descrito para el esquema 1.
Paso
1
A una solución de 35,7 g (0,22 mol) de
4-cloro-2-metiltiopirimidina
(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 135 mL de
tetraglima se añadieron 18-crown-6
(1,33 g) y fluoruro potásico (Anhidrous, Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, Wisconsin, USA, 80 g). La mezcla se calentó a 150ºC con
agitación durante 16 horas. La mezcla entonces se enfrió y se
destiló bajo presión reducida para dar 20 g (62%) de
4-fluoro-2-metiltiopirimidina
en forma de líquido.
Paso
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A THF (100 mL) a -78ºC se añadió 2,5 M
n-butil litio (20,4 mL). La mezcla se atemperó a 0ºC
y diisopropil amina (8,2 mL) se añadió lentamente. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se enfrió a -78ºC. Una
solución de
4-fluoro-2-metiltiopirimidina
(3,76 g, 22,2 mmol) en 5 mL de THF se añadió lentamente y la mezcla
se agitó durante 2 horas. Se añadió formiato de etilo (4,3 mL, 44,4
mmol) y se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadieron
lentamente 4 N HCl (25 mL), etanol (25 mL), y THF (100 mL) y se
agitó durante 10 min adicionales tras eliminar el baño de hielo. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 mL), agua (200 mL), y
bicarbonato sódico saturado (100 mL). La fase orgánica se separó y
se lavó con salmuera (2x50 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se
filtró. El solvente se eliminó para dar un aceite viscoso (5,66
g).
Paso
3
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A una solución a 0ºC de
4-fluoro-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
bruto obtenido en el paso 2 (2,8 g, aproximadaente 11 mmol) y
trietil amina (1,44 mL) en THF (40 mL) se añadió lentamente una
solución de
2'-cloro-2-tioacetofenona
(1,93 g) en THF (30 mL), (preparada tal como se describe en el Paso
3A posterior). La mezcla entonces se dejó atemperar lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución
resultante se añadió a la mezcla de acetato de etilo (500 mL) y
agua (250 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y
una solución de bicarbonato sódico, se secó, y se evaporó. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, 5-10% EtOAc/hexano) para dar el producto
deseado (1,82 g), pf 137-140,4ºC; MS: 321
(M+H).
Paso
3A
Una mezcla de
2'-cloroacetofenona (25 g, 0,162 mol) y bromuro de
cobre (72,8 g) en acetato de etilo (90 mL) y cloroformo (90 mL) se
sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con
acetato de etilo. Los solventes se eliminaron para dar
2-bromo-2'-cloroacetofenona
bruta (35 g).
Una mezcla del anterior bromuro (14,67 g) y
tioacetato de potasio (7,5 g) en acetona (250 mL) se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron 3,7 g adicionales
de tioacetato de potasio y la mezcla se agitó durante otro día. La
mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se
evaporó, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y
salmuera (150 mL). La fase orgánica se separó, se secó, y se evaporó
para dar
2-(acetiltiol)-2'-cloroacetofenona
bruta (14,4 g).
A una solución del anterior producto (2,29 g, 10
mmol) en metanol (100 mL) se añadió lentamente una solución de
tiometóxido sódico (0,7 g, 10 mmol) en metanol (10 mL). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas y se puso en 200 mL de 0,1 M HCl
y se extrajo con diclorometano (2x150 mL). La fase orgánica se lavó
con salmuera (150 mL), se secó, y evaporó para dar
2'-cloro-2-tioacetofenona
bruta (1,93 g).
\newpage
Paso
4
A una solución del sulfuro (1,6 g) obtenido en
el Paso 3 en THF (80 mL) se añadió una solución de Oxone (Aldrich,
6,13 g) en agua (40 mL) a 0ºC. La mezcla entonces se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron acetato de etilo
(250 mL) y agua (150 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con
agua (2x150 mL), se secó, y evaporó para dar la sulfona (1,56 g),
pf: 164,1-165,4ºC. MS: 352,9 (M+H).
Paso
5
Una mezcla de la sulfona obtenida anteriormente
(352 mg) y 4-aminotetrahidropirano (152 mg) en NMP
(0,1 mL) se calentó a 100ºC durante 3 horas. Se añadió a acetato de
etilo (180 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se separó, se lavó
con salmuera, se secó, y evaporó. El producto bruto se purificó por
TLC preparativa (gel de sílice, 65% EtOAc/ hexanos) para dar 253 mg
del producto final. Se convirtió en la sal hidrocloruro por
tratamiento con 1,5 equivalentes de 1N HCl en éter. MS: 374
(M+H).
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El compuesto anterior se preparó de un modo
similar al descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo
2A
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A una solución de
2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-6-(2-fluorobenzoil)tieno[2,3-d]pirimidina
(300 mg) en etanol (30 mL) se añadió borhidruro sódico (0,4 g) a
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió
acetato de etilo (50 mL) se añadió a la mezcla de reacción. la fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, y evaporó. la
purificación por TLC preparativa (gel de sílice, 50% EtOAc/hexanos)
dió 140 mg del alcohol. MS: 360,2 (M+H).
Ejemplo
2B
El alcohol (140 mg) obtenido en el Ejemplo 2A se
agitó con trietilsilano (1,0 mL) y ácido trifluoroacético (1,5 mL)
en diclorometano (5 mL) durante 4 horas. Los solventes se
eliminaron. El residuo se diluyó con tolueno (5 mL) y entonces se
concentró. Este proceso de dilución-concentración se
repitió tres veces. la purificación con TLC preparativa (50%
EtOAc/Hexanos) dió el producto final. Se convirtió en la sal
hidrocloruro con 1N HCl en éter para dar 65 mg de la sal. pf:
217-219ºC. MS: 344 (M+H).
Este ejemplo ilustra el método de elaborar un
compuesto de fórmula y de acuerdo con el método descrito en el
Esquema 2.
Paso
1
A una solución a 0ºC de 20 g (86 mmol) de
4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
de etilo (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 250
mL de diclorometano se añadió lentamente 35 mL (281 mmol) de una
solución al 33% de metilamina en etanol. Tras agitar durante 30
minutes, se añadieron 150 mL de agua y las fases se separaron. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El
filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 19 g (97%) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
de etilo en forma de sólido de color blanco.
Paso
2
A una suspensión de hidruro de aluminio litio (9
g, 237 mmol) en 300 mL de tetrahidrofurano seco se añadió gota a
gota una solución de 34 g (143 mmol) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
de etilo en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se dejó reposar
durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se
añadieron 18 mL de agua gota a gota seguido de 36 mL de una solución
2 M de hidróxido sódico y 48 mL de agua adicional. La suspensión
resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y
entonces se filtró. El residuo del filtro se lavó dos veces con 100
mL de acetato de etilo, y los filtrados combinados y lavados se
evaporaron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 200 mL
de diclorometano/hexano (2:1) y el sólido se filtró y se secó para
dar 23,5 g (86%) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
en forma de sólido de color amarillo.
Paso
3
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A una solución de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
(20 g, 108 mmol) en 1 L de diclorometano se añadió 87 g (1 mol) de
dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 24
horas y entonces se filtró a través de un filtro apropiado. El
residuo del filtro se lavó con 100 mL de diclorometano y y el
filtrado y los lavados combinados se filtraron bajo presión reducida
para dar 15,8 g (80%) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
en forma de sólido de color blanco.
Paso
4
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Una mezcla del aldehído (0,792 g),
2'-metoxi bromoacetofenona (1,17 g, Aldrich) y
carbonato potásico (1,6 g) en NMP (5mL) se agitó a
70-80ºC durante toda la noche. Se añadió
2'-metoxi bromoacetofenona adicional (0,88 g) y la
mezcla se agitó a 100ºC durante toda la noche. Se añadieron
2'-metoxi bromoacetofenona adicional (0,65 g) y
carbonato potásico (1,12 g) y la mezcla se agitó de nuevo a 100ºC
durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó
con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con salmuera (3x50 mL), se
secó, y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice,
10-30% EtOAc/hexanos) seguido de TLC preparativa
(gel de sílice, 30% EtOAc/hexanos) dió 100 mg del producto. MS: 334
(M+H).
Paso
5
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\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (0,1 g) obtenido en el Paso 4
anterior se agitó con oxone (0,5g) en THF/H_{2}O (2 mL/2 mL)
durante 4 horas. La recogida acuosa con acetato de etilo y salmuera
dió la sulfona bruta.
La sulfona obtenida anteriormente se calentó con
4-aminotetrahidropirano (0,18 g) en NMP (0,2 mL) a
140ºC durante toda la noche. Una recogida acuosa dió el producto
bruto. La purificación por TLC preparativa dió el producto deseado
(2 mg). MS: 367 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de un
compuesto de fórmula y de acuerdo con lo descrito para el Esquema
3.
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Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-metiltio-4-hidroxi-5-yodopirimidina
(2,65 g),
3-fenil-1-propino
(1,49 mL), yoduro de cobre (I) (90 mg) y
bis(trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro (Fluka, 160 mg)
en 20 mL de trietilamina y NMP (7 mL) se agitó a 40ºC durante 6
horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100
mL), se lavó con salmuera (3x50 mL), se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (5% EtOAc/hexanos) para dar 0,57 g de un
producto sólido. pf: 69-72,2ºC. MS: 257,2
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del sulfuro (0,57 g) obtenido en el
Paso 1 anterior en THF (15 mL) se agitó con oxone (2,2 g) en agua
(15 mL) a 0ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 1
hora. Una recogida acuosa proporcionó la sulfona bruta (conteniendo
sulfóxido) (0,63 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la sulfona (60 mg) obtenida de
este modo en 1 mL de aminociclopentano se agitó a 100ºC durante 2
horas. El exceso de aminociclopentano se eliminó. El producto bruto
se purificó por TLC preparativa (40% EtOAc/hexanos) para dar 47 mg
de un producto sólido. MS: 294,2 (M+H).
Este ejemplo ilustra la preparación de
2-(ciclopentilamino)-6-bencil-7-metil-pirrol[2,3-d]pirimidina
de acuerdo con lo descrito en el Esquema 4.
Paso
1
Una mezcla de
2-metanotio-4-cloro-5-yodopirimidina
(6,5 g),
3-fenil-1-propino
(3,4 mL), yoduro de cobre (I) (130 mg),
bis(trifenilfosfina)paladio (II) dicloruro (322 mg), y
trietilamina (25 mL) se calentó en NMP a 40ºC durante 2 horas. La
mezcla se enfrió a 0ºC y 25 mL de 40% metilamina (Aldrich) en
acetonitrilo (15 mL) se añadieron. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se concentró. El
residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con
salmuera (3x100 mL). La fase orgánica se separó, se secó y evaporó
para dar un aceite. La purificación por cromatografía en columna
(5-12% EtOAc/hexanos) dió 3,8 g de un producto
sólido. MS: 270 (M+H).
Paso
2
Una mezcla del alquino obtenido anteriormente
(3,47 g), trietilamina (15 mL), yoduro de cobre (I) (200 mg),
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (200 mg) en
NMP (10 mL) se sometió a reflujo durante 6 horas. La recogida
acuosa proporcionó 4g de residuo oscuro. La purificación por
cromatografía en columna (10-13% EtOAc/hexanos)
proporcionó 1,0 g del producto. MS: 270,2 (M+H).
Paso
3
El sulfuro (0,3 g) en THF (10 mL) se agitó con
una solución de oxone (0,9 g) en agua (10 mL) a
0-5ºC durante 3 horas. La recogida acuosa dio el
sulfóxido (conteniendo sulfona).
Paso
4
Una mezcla del sulfóxido (50 mg) del Paso 3 y
ciclopentilamina (1 mL) se agitó a 100ºC durante toda la noche. El
exceso de ciclopentilamina se eliminó y el residuo se purificó por
TLC preparativa (25% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado
(26 mg). MS: 307,3 (M+H).
Paso
1
2,5-Dihidroxi-1,4-ditiano
(76 g) y cianoacetamida (84 g) se añadieron a la mezcla de metanol
(180 mL), agua (10 mL) y trietilamina (10 g). La mezcla resultante
se calentó a 35-40ºC durante alrededor de 30 minutos
mientras se agitaba, y entonces se calentó a
50-60ºC durante 30 minutos adicionales con
agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se puso en una mezcla de hielo (100 g)/agua (300 mL). El precipitado
final formado tras la adición, que se filtró y se secó durante toda
la noche para dar 100,6 g del compuesto del título en forma de
polvo de color gris pálido ((M+H)^{+} = 143, pf=
159,0-159,6ºC).
Paso
2
La amida del ácido
2-amino-tiofeno-3-carboxílico
(28,4 g, 0,2 mol) y etilxantato de potasio (96 g, 3 eq) se
mezclaron juntos y se añadieron a DMF (1000 mL). La mezcla
resultante se calentó a 150ºC durante alrededor de seis horas. El
solvente (DMF) se eliminó en el rotavapor a elevado vacío a 90ºC. El
residuo se diluyó con 600 mL de ácido cítrico acuoso (5%) y se
enfrió a 0ºC y se agitó durante alrededor de 30 minutos. Entonces
el polvo tostado se filtró y se secó durante toda la noche para dar
25,6 g del compuesto del título ((M+H)^{+} = 185, pf
>300ºC).
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-tioxo-2,3-dihidro-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(25,4 g, 0,138 mol) en NaOH 1N acuosa (600 mL) a temperatura
ambiente se añadió yoduro de metilo (10,3 mL, 1,2 eq). La mezcla
resultante se agitó enérgicamente durante alrededor de 2,5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió ácido acético
(alrededor de 80 mL) hasta que se alcanzó pH=4,5. Un precipitado
fino se filtró y se secó durante toda la noche para proporcionar el
compuesto del título en forma de polvo fino tostado (24,8 g)
(M^{+} = 198, pf = 231,6-235,0ºC).
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metilsulfanil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(12 g, 60,5 mmol) se combinó con POCl_{3} (56 mL), y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante alrededor de 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 50ºC. El
residuo se diluyó con acetato de etilo (700 mL) a 0ºC. Se añadió
lentamente una solución de bicarbonato sódico saturado (600 mL). La
mezcla resultante se agitó enérgicamente a 0ºC durante una hora y
se separaron las fases. Una solución de bicarbonato sódico saturado
(600 mL) se añadió a la fase orgánica a 0ºC, y la mezcla se agitó
enérgicamente durante 20 minutos. Las fases se separaron. Se añadió
salmuera (600 mL) a la fase orgánica y se agitó enérgicamente
durante 5 minutos, y las fases se separaron de nuevo. La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró para
producir el compuesto del título (10,7 g) en forma de polvo tostado
oscuro (M^{+} = 216, pf = 105,0-107,4ºC).
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-cloro-2-metilosulfanil-tieno[2,3-d]pirimidina
(10 g, 46,15 mmol) en tetrahidrofurano (350 mL) a 0ºC se añadió una
solución de OXONE (59,6 g, 2,1 eq) en agua (300 mL) gota a gota con
agitación. la mezcla resultante se atemperó gradualmente a partir
de 0ºC hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo (1000 mL) y agua (300
mL), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (1x300 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera (2x300 mL), se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y se concentraron para dar 10,7 g del
compuesto del título en forma de polvo tostado
(M+H)^{+}=249.
\newpage
Paso
6
Se hizo burbujear nitrógeno gas a través de una
solución de
4-cloro-2-metanosulfonil-tieno[2,3-d]pirimidina
(2,8 g) en etanol (400 mL) y tetrahidrofurano (75 mL) durante 5
minutos. A esta solución se añadió 10% de paladio en carbón
activado (2,8 g). La mezcla resultante se puso en un agitador Parr
bajo 21 bar (30 psi) de hidrógeno gas. Tras 16 horas, se añadió
catalizador adicional (1 g), y la mezcla se puso de nuevo en el
agitador Parr bajo 30 psi de hidrógeno gas durante 6 horas
adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho
de 3 cm de celite. El sedimento del filtro se lavó con
diclorometano. La concentración del filtrado proporcionó el
compuesto del título (2,2 g).
Paso
7
Una mezcla de
2-metanosulfonil-tieno[2,3-d]pirimidina
(1,58 g, 7,37 mmol), 4-aminotetrahidropirano (2,24
g, 3 eq) y
1-metil-2-pirolidinona
(2 mL) se calentó a 100ºC con agitación durante alrededor de 7 horas
y se continuó calentando a 80ºC toda la noche. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato
de etilo (180 mL)/agua (60 mL). Las fases se separaron, y la fase
orgánica se lavó sucesivamente con agua (4x60 mL) y salmuera (1x60
mL). La fase orgánica entonces se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró para dar 1,7 g del producto bruto. La
purificación por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo
con 25% acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del
título en forma de polvo blanco (1,264 g) ((M+H)^{+} =
236, pf = 127,0-130, 0ºC).
Paso
1
A una solución de
(tetrahidro-piran-4-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il-amina
(786 mg, 3,34 mmol) en benceno (40 mL) se añadió óxido de mercurio
(II) (854 mg, 1,18 eq) seguido de yodo (1,00 g, 1,18 eq). La mezcla
resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente toda la
noche. Se añadieron óxido de mercurio (II) adicional (427 mg, 0,6
eq) e yodo (500 mg, 0,6 eq), y la mezcla se agitó de nuevo
enérgicamente a temperatura ambiente durante un día adicional. La
mezcla de reacción entonces se filtró a través de un lecho de 3 cm
de celite y se lavó con acetato de etilo (180 mL). El filtrado se
lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3} (4x50 mL), agua (2x50 mL) y salmuera (1x50
mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
concentró para dar el compuesto del título en forma de polvo rojizo
(823 mg) (M+H)^{+} = 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una mezcla de 2,4-difluorofenol
(0,5 mL, 38 eq), hidruro sódico (205 mg, 37 eq) y
1-metil-2-pirolidinona
(0,6 mL) en un recipiente en un reactor de microondas de 2,5 mL se
agitó durante alrededor de 5 minutos. A esta mezcla se añadió
6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)-amina
(50 mg, 0,14 mmol), y la mezcla resultante se puso en un reactor de
microondas durante 75 minutos a 150ºC. La mezcla de reacción
entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo (85 mL) y se lavó sucesivamente con agua (3x30 mL) y salmuera
(1x30 mL). La fase de acetato de etilo se concentró y entonces se
purificó por Cromatografía en capa fina preparativa eluyendo en dos
placas (20x20 cm, 1000 \muM) de gel de sílice con 40% acetato de
etilo en hexanos. El compuesto del título se aisló en forma de polvo
de color blanco apagado (8 mg) (M+H)^{+} = 364.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Se añadió
2,4-Difluorobencenotiol (0,35 mL, 10,8 eq) a
6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)-amina
(100 mg, 0,277 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda
la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se
calentó a 100ºC con agitación durante 5 horas, tras las que se
añadió
1-metil-2-pirolidinona
(0,2 mL) seguido de carbonato potásico (415 mg, 10,8 eq). La mezcla
resultante se calentó con agitación a 150ºC durante 5 horas
adicionales. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo (35 mL)/agua (20 mL). Las
fases se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua
(3x20 mL) y salmuera (1x20 mL), se secó en sulfato magnésico, se
filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto (452 mg),
que se purificó mediante Cromatografía en capa fina preparativa
eluyendo en cuatro placas (20x40 cm, 1000 \muM) de gel de sílice
con 55% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el
compuesto del título (16 mg) en forma de polvo de color blanco
apagado (M+H)^{+} = 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)-amina
(100 mg, 0,277 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a -78ºC se añadió
2,5M n-butil-litio en hexanos (0,23
mL, 2,1 eq) gota a gota. La mezcla resultante pasó de rojo a
amarillo. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos
antes de añadir lentamente una solución de fenil disulfuro (242 mg,
4 eq) en tetrahidrofurano (3 mL) a -78ºC. La reacción se atemperó
gradualmente de -78ºC a temperatura ambiente durante 4 horas y se
trató por adición de agua (5 mL). La mezcla resultante se diluyó
con acetato de etilo (35 mL)/agua (25 mL). Las fases se
particionaron, y la fase orgánica separada se lavó con salmuera
(1x20 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró
para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en
capa fina preparativa eluyendo en dos placas (20x20 cm, 1000
\muM) de gel de sílice con 50% acetato de etilo en hexanos
proporcionó el compuesto del título (16 mg) en forma de polvo de
color blanco apagado (M+H)^{+} = 344.
Las siguientes son formulaciones representativas
farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
Los siguientes ingredientes se mezclaron
íntimamente y se comprimieron en comprimidos simples.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclaron
íntimamente y se pusieron en una cápsulas de gelatina de cubiertas
duras.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una formulación inyectable.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes anteriores, excepto agua,
se combinan y calientan a 60-70ºC con agitación. Se
añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación enérgica
para emulsionar los ingredientes, y entonces se añade agua c.s.
hasta 100 g.
\newpage
Unos supositorios con un peso final de 2,5 g se
prepararon por mezcla del compuesto de la invención con Witepsol®
H-15 (triglicéridos de aceites grasos vegetales
saturados; Riches-Nelson, Inc., New York), y tienen
la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de quinasa
p-38 MAP de compuestos de esta invención in
vitro se determinó por medición de la transferencia de
\gamma-fosfato desde
\gamma-^{33}P-ATP por la
p-38 quinasa a la proteína básica de la mielina
(MBP), usando una modificación pequeña del método descrito en Ahn,
N. G.; et al. J. de Biol. Chem. Vol. 266(7),
4220-4227, (1991).
La forma fosforilada de la p38 MAP quinasa
recombinante se expresó con SEK-1 y MEKK en E.
Coli (ver, Khokhlatchev, A. et al. J. de Biol.
Chem. Vol. 272(17), 11057-11062, (1997) y
entonces se purificó por cromatografía de afinidad usando una
columna Nickel.
La p38 MAP quinasa fosforilada se diluyó en un
tampón de quinasas (20 mM ácido
3-(N-morfolino)propanosulfónico, pH 7,2, 25
mM \beta-glicerol fosfato, 5 mM ácido etilen
glicol-bis(beta-aminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético, 1mM
vanadato sódico, 1 mM ditiotreitol, 40 mM cloruro de magnesio). El
compuesto del ensayo se disolvió en DMSO o se añadió tan sólo DMSO
(control) y las muestras se incubaron durante 10 min. a 30ºC. La
reacción de quinasa se inició por la adición de un cocktail de
sustratos que contienen MBP y
\gamma-^{33}P-ATP. Tras incubar
durante 20 min. adicionales a 30ºC, la reacción se terminó por
adición de 0,75% ácido fosfórico. La MBP fosforilada entonces se
separó del \gamma-^{33}P-ATP
residual usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod,
MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard,
Meriden, CT).
La actividad inhibitoria de p-38
(expresadas como IC_{50}, la concentración que causa el 50% de
inhibición de la enzima p-38 siendo analizada) de
los compuestos listados en la Tabla 1 en la especificación están
entre 0,01 \muM y 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducida por LPS en las células
TP1.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha se
determinó usando una modificación pequeña de los métodos descritos
en Blifeld, et al. Transplantation,
51:498-503 (1991).
\newpage
Las células TP-1 se suspendieron
en un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL,
Gailtersburg, MD, USA) conteniendo suero fetal bovino 15%, 0,02 mM
2-mercaptoetanol], a una concentración de 2,5 x
10^{6} células/mL y entonces se pusieron en placas de 96 pocillos
(alícuotas de 0,2 mL en cada pocillo). Los compuestos del ensayo se
disolvieron en DMSO y entonces se diluyeron con el medio de cultivo
de modo que la concentración final de DMSO fue de 5%. Alícuotas de
veinticinco \muL de solución a ensayar o sólo de medio con DMSO
(control) se añadieron a cada pocillo. Las células se incubaron
durante 30 min., a 37 oC. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO, USA)
a los pocillos en una concentración final de 0,5 \mug/ml, y las
células se incubaron durante 2 h adicionales. Al fin del periodo de
incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se
determinó la cantidad de TNF-\alpha presente
usando un ensayo de ELISA tal como se describe posteriormente.
La cantidad de TNF-\alpha
humano presente se determinó por un ensayo de ELISA de atrapamiento
específico usando dos anticuerpos
anti-TNF-\alpha
(2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en
Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5),
684-689 (1996).
Las placas de poliestireno de 96 pocillos se
recubrieron con 50 \mul por pocillo de anticuerpos
2TNF-H12 en PBS (10 \mug/mL) y y se incubaron en
una cámara húmeda a 4ºC toda la noche. Las placas se lavaron con
PBS y entonces se bloquearon con 5% de leche desnatada seca en PBS
durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavaron con 0,1% BSA
(albúmina de suero bovino) en PBS.
Los TNF estándar se prepararon a partir de una
solución estoc de TNF-\alpha recombinante humano
(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). La concentración de los
estándar en el ensayo empiezan por 10 ng/mL seguido de 6 diluciones
seriadas a la mitad.
Alícuotas de veinticinco \muL de los
anteriores sobrenadantes del cultivo o estándar TNF o tan sólo medio
(control) se mezclaron con alícuotas de 25 \muL de anticuerpos
monoclonales biotinilados 2TNF-H34 (2 \mug/mL en
PBS conteniendo 0,1% BSA) y entonces se añade lentamente a cada
pocillo. Las muestra se incubaron durante 2 hr a temperatura
ambiente con agitación enérgica y entonces se lavó 3 veces con 0,1%
BSA en PBS. 50 \mul de una solución
peroxidasa-estreptavidina (Zimed, S. San Francisco,
CA, USA) conteniendo 0,416 \mug/mL de
peroxidasa-estreptavidina y 0,1% BSA en PBS se
añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 1 hr
adicional a temperatura ambiente y se lavó 4 veces con 0,1% BSA en
PBS. Cincuenta \muL de una solución de
O-fenilenodiamina (1 \mug/mL
O-fenileno-diamina y 0,03% peróxido
de hidrógeno en 0,2M tampón citrato pH 4,5) se añadió a cada
pocillo y las muestras se incubaron en oscuridad durante 30 min., a
temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la de
referencia se midieron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los
niveles de TNF-\alpha se determinaron a partir de
una gráfica que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la
concentración usada.
El valor IC_{50} se definió como la
concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la
reducción hasta la mitad de la máxima a 450 nm de absorbancia.
Claims (34)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
en
donde:
A es N o CH;
R^{1} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{2} es alquilo, hidroxialquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo;
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, metilo; e
Y es O, NR', C(=O), CH(OR'),
CH(R'), o S(O)_{n}, en donde n es 0, 1, ó 2;
y R' es hidrógeno o alquilo; y
R es arilo o heteroarilo;
un isómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de acuerdo con cualquiera la
reivindicación 1, en donde Y es CH_{2} o C(=O); y R es fenilo
opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde A es N.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde X es S.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R es fenilo que está opcionalmente
sustituido por alquilo, hidroxialquilo, halo, trifluorometilo,
alcoxilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro o amino.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde Y es C(=O).
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{1} es un hidrógeno.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R se selecciona del grupo
consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{2} es heterociclilo.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Y es O ó S.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde A es N.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11, en donde X es S.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 12, en donde R^{2} es heterociclilo.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 13, en donde R es arilo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 14, en donde R es fenilo opcionalmente
sustituido.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 15, en donde R^{1} es hidrógeno.
17. El compuesto de acuerdo con las
reivindicación 1, en donde R es arilo.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en donde R es fenilo opcionalmente
sustituido.
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17 ó 18, en donde A es N.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 19, en donde R^{1} es hidrógeno.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 20, en donde R^{2} es alquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo.
22. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde A es N.
23. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en donde R es arilo.
24. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22 ó 23, en donde R^{2} es alquilo, hidroxialquilo,
cicloalquilo, heterociclilo o arilo.
25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 22 a 24, en donde R^{1} es hidrógeno.
26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R es tienilo.
27. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} es 4-hidroxiciclohexilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-clorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 1-(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-clorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 4-clorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-clorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidro-1,1-dioxido-2-H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidro-1,1-dioxido-2-H-tiopiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 1-(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 1-(1-metil-2-metoxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 1-(1-metil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=)O, y R es 3-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 1-(1-metil-2,2-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-clorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 1-(1-metil-2,2-dimetil-2-hidroxi)etilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-(N-metilsulfonilpiperidinilo), R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR'), y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CH(OR'), y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es S, Y es CHR', y R es 2-fluorofenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-metilifenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 2-metoxifenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es S, Y es C(=O), y R es 3-metoxifenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR^{3}, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} isopropilo, R' es hidrógeno, A es N, X es O, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, A es N, X es NR^{3}, R^{3} es metilo, Y es C(=O), y R es 2-metoxifenilo;
- \quad
- R^{2} es ciclopentilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR^{3}, R^{3} es metilo, Y es CHR', y R es fenilo;
- \quad
- R^{2} es 4-hidroxiciclohexilo, R' es hidrógeno, A es NR^{3}, X es N, R^{3} es metilo, Y es CHR', y R es fenilo; o
- \quad
- R^{2} es 4-tetrahidropiranilo, R' es hidrógeno, A es N, X es NR^{3}, R^{3} es metilo, Y es CHR', y R es fenilo.
28. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más compues-
to(s) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en combinación con un vehículo aceptable terapéuticamente.
to(s) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en combinación con un vehículo aceptable terapéuticamente.
29. Un proceso para la producción de un
compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A es N o CH;
R es arilo o heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{2} es alquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, (R'')_{2}NCO-alquilen- (en donde
cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo), cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo o arilo; y
Y^{1} es C(=O), CH(OR'), o
CH(R'), en donde R' es hidrógeno o alquilo,
dicho proceso comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
a) poner en contacto un tioéter de la
fórmula:
en
donde
A, R, X y Y^{1} son tal como se definieron
anteriormente; y
R^{a} es alquilo o arilo,
con un agente oxidante para producir un
compuesto alquilsulfónico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y
b) poner en contacto el compuesto
alquilsulfónico con un compuesto amina de la fórmula
NHR^{1}R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son tal como se
definieron anteriormente para producir el compuesto de Fórmula
IA.
30. Un proceso para la producción de un
compuesto de Fórmula IB:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A es N o CH;
R es arilo o heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{2} es alquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, (R'')_{2}NCO-alquilen- (en donde
cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo), cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo o arilo; y
Y^{1} es O, NR', o S(O)_{n},
en donde n es 0, 1, ó 2; y R' es hidrógeno o alquilo;
dicho proceso comprende poner en contacto un
compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A, X, R^{1} y R^{2} son tal como se
definieron anteriormente; y
Z es haluro,
con un compuesto aromático o heteroaromático de
fórmula HY^{1}-R, opcionalmente en presencia de
una base, para producir el compuesto de Fórmula IB, en donde
Y^{1} es O, NR', o S,
y cuando Y^{1} es S, dicho proceso además
comprende:
poner en contacto el compuesto de Fórmula IB, en
donde Y^{1} es S con un agente oxidante para producir el
compuesto de Fórmula IB, en donde Y^{1} es
S(O)_{n}, en donde n es 1 ó 2.
31. Un proceso de producción de un compuesto de
Fórmula IC:
en
donde
n es 0, 1 ó 2;
A es N o CH;
R es arilo o heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{2} es alquilo, heteroalquilo,
hidroxialquilo, (R'')_{2}NCO-alquilen- (en donde
cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo), cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y
X es O, NR^{3} o S, en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
dicho proceso comprende:
(a) poner en contacto un compuesto de la
fórmula:
en
donde
R^{1}, R^{2}, A y X son tal como se
definieron anteriormente; y
Z es haluro,
con un reactivo organometálico; y
(b) adición de un aril o heteroaril disulfuro de
fórmula:
R-S-S-R
para producir un compuesto tioéter
de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando n es 1 ó 2, dicho proceso
además
comprende:
(c) poner en contacto el compuesto tioéter con
un agente oxidante para producir el compuesto de Fórmula IC en
donde n es 1 ó 2.
32. Un proceso tal como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44 en donde X es metilo o
fenilo y R^{2} no es heteroalquilo.
\newpage
33. El uso de un compuesto tal como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
mediado por la proteinquinasa p38.
34. El uso de la reivindicación 33, en donde el
trastorno mediado por la proteinquinasa p38 se selecciona del grupo
constituido por artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de
Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de distress
respiratorio del adulto, y enfermedad obstructiva pulmonar
crónica.
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