ES2279841T3 - Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Un derivado del grupo A de las estreptograminas de fórmula general: en la que: - R1 representa un radical alcoílo que contiene 1 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada o alquenilo o alquinilo que contiene 3 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada, que puede ser mono o polifluorados, un radical cicloalcoílo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilmetilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo es aromática y representa un ciclo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o piridilo, - R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y - el enlace --- representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble.
Description
Derivados de estreptograminas, su preparación y
las composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados del
grupo A de las estreptograminas de fórmula general:
que presentan una actividad
antibacteriana particularmente
interesante.
Entre las estreptograminas conocidas, la
pristinamicina (RP 7293), antibacteriana de origen natural producida
por Streptomyces pristinaespiralis, fue aislada por primera
vez en 1955. La pristinamicina comercializada con el nombre de
Piostacina® está constituida principalmente por pristinamicina IIA
asociada a la pristinamicina IA.
Otro antibacteriano de la clase de las
estreptograminas: la virginiamicina, se ha aislado a partir de
Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and
Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamicina
(Estafilomicina®) está constituida principalmente por el factor
M_{1} (VM1) asociado al factor S (VS).
F. Le Goffic y cols., Eur. J. Med.
Chem.-Chimica Therapeutica, 16(1), 69-72
(1981) han descrito la preparación de derivados dihidroxilados de
pristinamicina IIA
En la solicitud de patente GB 2 206 879 se han
descrito derivados modificados del grupo A de las estreptograminas
de estructura:
sin embargo estos derivados no
manifiestan actividad por vía
oral.
Se ha descubierto ahora, que los derivados de
estreptogramina del grupo A de fórmula general (I) en la que:
- R_{1} representa un radical alcoílo que
contiene 1 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada o alquenilo o
alquinilo que contiene 3 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada,
que puede ser mono o polifluorados, un radical cicloalcoílo que
contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilmetilo o heterociclilmetilo
cuya parte heterociclilo es aromática y representa un ciclo
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o piridilo,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y
- -
- el
enlace
\quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
presentan una actividad
antibacteriana particularmente interesante, solos o asociados a un
derivado de estreptogramina del grupo
B.
Según la invención, cuando R_{1} es alcoílo
mono o polisustituido por un átomo de flúor, el radical alcoílo
contiene con preferencia 1 o 2 átomos de carbono; cuando R_{1}
representa alquenilo, representa con preferencia alilo y cuando
representa alquinilo, representa con preferencia propargilo.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) pueden prepararse por acción de un derivado de fórmula
general:
(IIa)R_{1}-X
por la que R_{1} se define como
anteriormente y X representa un átomo de halógeno, o un radical
metilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi, en presencia de un agente de
transferencia de fase, en un derivado dihidroxilado de
estreptogramina de fórmula
general:
en la que R_{2} se define como
anteriormente, el enlace
\quimicrepresenta un enlace simple (estereoquímica 27R) o un doble enlace, y cuya función opcionalmente hidroxi en posición 14 y/o la función amida en posición 8 se han protegido previamente, seguido dado el caso de la eliminación del o de los radical(es) protector(es).
Con preferencia, cuando X es un átomo de
halógeno, se hace actuar un derivado de fórmula general (IIa) para
la que X es un átomo de bromo o de yodo.
El agente de transferencia de fase se selecciona
ventajosamente entre los derivados de amonio cuaternario (por
ejemplo las sales de tetraalcoilamonio o de trialcoilbencilamonio
como el cloruro, el bromuro o el sulfato)
La reacción se efectúa generalmente en medio
básico, por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio o de potasio,
o en presencia de carbonato de potasio o de carbonato de cesio, a
una temperatura comprendida entre 10 y 60°C, en medio
hidro-orgánico, por ejemplo en un hidrocarburo
(tolueno por ejemplo), un disolvente halogenado (por ejemplo
diclorometano) o un éster (acetato de etilo principalmente). Con
preferencia se opera a alrededor de 20°C. Con preferencia así mismo
se opera en presencia de un exceso del derivado de fórmula general
(IIa).
La protección y la desprotección del radical
hidroxi en posición 14 o de la amida en posición 8 se efectúan
según métodos habituales que no afectan al resto de la molécula,
principalmente por aplicación de los métodos descritos por T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª
ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), o por Mc Omie,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Por
ejemplo la protección del radical hidroxi la efectúa un radical
alilo que se coloca en el sitio y se elimina por analogía con los
métodos descritos a continuación en los ejemplos. La protección de
la amida puede efectuarse principalmente mediante el radical
t-butoxicarbonilo.
t-butoxicarbonilo.
Cuando la reacción conduce a una mezcla de
isómeros 14- y 16-O-alcoilados,
estos últimos pueden separarse según los métodos habituales que no
alteran el resto de la molécula, principalmente por cromatografía
[Cromatografía líquida de alta resolución (CLHP, del francés) en
fase normal o inversa, en fase quiral o no o por cromatografía
flash] o por cristalización.
Según la invención, los derivados de
estreptograminas de fórmula general (I) pueden prepararse asimismo
por desililación después de
37-O-alcoilación mediante un
derivado de fórmula general (IIa), de un derivado sililado y
14-O-alilado de fórmula general:
en la que R_{2} se define como
anteriormente, el enlace
\quimicrepresenta un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y el radical R_{3} representa un radical protector y R_{4} representa un radical sililado, seguido de la eliminación del radical alilo y del radical protector R_{3}, según los métodos conocidos que no afectan al resto de la molécula.
El radical protector R_{3} es con ventaja
t-butoxicarbonilo.
El radical sililado R_{4} puede seleccionarse
principalmente entre trialcoilsililo, dialcoilfenilsililo o
alcoildifenilsililo (por ejemplo
t-butildifenilsililo o
t-butildimetilsililo).
La desililación se efectúa según los métodos
habituales que no afecten al resto de la molécula. Se opera
principalmente en presencia de una fuente de iones fluoruro como el
fluoruro de tetra-n-butilamonio o un
complejo ácido fluorhídrico-amina, pudiendo ser la
amina por ejemplo la trietilamina o la piridina. La reacción se
efectúa en un disolvente clorado (diclorometano, por ejemplo) o en
un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo) a una temperatura
comprendida entre 20 y 80°C.
La reacción de
37-O-alcoilación se efectúa por
acción de un derivado de fórmula general (IIa) tal como el definido
anteriormente, sobre la estreptogramina de fórmula general (III)
desililada. Con preferencia se opera bajo atmósfera inerte (por
ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en medio básico, por ejemplo en
presencia de hidruro de sodio, de hexametildisilamiduro alcalino
(litio, sodio, potasio) o en presencia de un organolítico
(n-butil-litio por ejemplo) o
incluso en presencia de un amiduro (por ejemplo diisopropilamiduro
de litio), en un disolvente inerte como una amida
(dimetilformamida, por ejemplo) o un éter (tetrahidrofurano, por
ejemplo), a una temperatura comprendida entre -20 y 60°C.
La eliminación del radical alilo se efectúa por
ejemplo en presencia de un donante de protones como el ácido
4-metilfenilsulfínico, en presencia de un
catalizador con paladio (paladio tetrakistrifenilfosfina, por
ejemplo), en un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), a
una temperatura comprendida entre 0 y 60°C. Es posible operar
asimismo según los métodos descritos en las referencias citadas
anteriormente. La eliminación del radical
t-butoxicarbonilo se efectúa según los métodos que
no afectan al resto de la molécula, principalmente en un disolvente
tal como el sulfóxido de dimetilo, la dimetilformamida o el éter
difenílico, a una temperatura comprendida entre 130 y 170°C.
El derivado de estreptogramina de fórmula
general (III) puede prepararse por
36-O-alilación, a continuación
37-O-sililación y protección de la
amida en 8 por un radical R_{3}.
La alilación se efectúa según los métodos
habituales tales como los citados en las referencias anteriormente.
Principalmente por acción de un halogenuro de alilo (bromuro, con
preferencia), o de un derivado de metilsulfoniloxi,
p-toluensulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi en
presencia de una base como un carbonato (de potasio o de cesio
principalmente), en un disolvente tal como una cetona
(metiletilcetona por ejemplo), un nitrilo (acetonitrilo, por
ejemplo) o un hidrocarburo (principalmente tolueno), a una
temperatura comprendida entre 40 y 80°C, con preferencia 70°C.
La sililación se efectúa según los métodos que
no alteran el resto de la molécula, principalmente mediante un
halogenuro (con preferencia, cloruro) del radical sililado R_{4}.
Por ejemplo se opera mediante cloruro de trialcoilsililo,
dialcoilfenilsililo o alcoildifenilsililo (por ejemplo
t-butildifenilsililo o
t-butildimetilsililo) operando en un disolvente tal
como un disolvente clorado (diclorometano, por ejemplo), una amida
(dimetilformamida, por ejemplo), un éter (tetrahidrofurano, por
ejemplo) o un nitrilo (acetonitrilo, por ejemplo) a una temperatura
comprendida entre 0 y 60°C, con preferencia se opera a temperatura
ambiente.
La colocación del radical protector R_{3} se
efectúa según los métodos citados anteriormente. Por ejemplo en
presencia de un exceso de dicarbonato de
di-t-butilo, de una base
(trietilamina, piridina) y opcionalmente de un catalizador como la
4-dimetil-aminopiridina, en un
disolvente clorado (diclorometano) o un éter (tetrahidrofurano) a
una temperatura comprendida entre 0 y 80°C.
El derivado dihidroxilado de estreptogramina del
grupo A de fórmula general (II) puede obtenerse por reducción
selectiva del componente de la pristinamicina natural de fórmula
general:
en la que R_{2} se define como
anteriormente y el enlace
\quimicrepresenta un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble, seguido de la separación de la forma epímera 16S.
La reducción se efectúa de manara ventajosa en
presencia de un agente reductor tal como un borohidruro alcalino
por ejemplo el borohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de
sodio, en un disolvente orgánica seleccionado entre los disolventes
clorados (por ejemplo, diclorometano, dicloretano, cloroformo) el
tetrahidrofurano, el ácido acético y alcoholes como el metanol, el
etanol o el 2-propanol, a una temperatura
comprendida entre -78 y 40°C
La separación de la forme epímera 16R y de la
forma epímera 16S se efectúa según los métodos habituales; por
ejemplo la separación de las formas epímeras puede efectuarse por
cromatografía, cromatografía flash, cromatografía líquida de alta
resolución (CLHP, del francés), en fase quiral o no, o cromatografía
por partición centrífuga (CPC), a partir de la mezcla de los
epímeros 16R y 16S. O por cristalización.
Los derivados de pristinamicina de fórmula
general (IV) corresponden respectivamente a la pristinamicina IIA
(PIIA), a la pristinamicina IIB (PIIB), a la pristinamicina IIC
(PIIC), a la pristinamicina IID (PIID), a la pristinamicina IIF
(PIIF) y a la pristinamicina IIG (PIIG) que son componentes
conocidos de la pristinamicina natural. Los componentes PIIF y PIIG
han sido descritos en la solicitud de patente europea EP 614910. La
pristinamicina IIC (PIIC), y la pristinamicina IID (PIID) se pueden
obtener como describe J.C. Barriére y cols., Expert. Opin.
Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1994).
Los derivados de pristinamicina de fórmula
general (III) son productos nuevos.
La preparación y la separación de los
componentes de las estreptograminas naturales del grupo A
[estreptograminas de fórmula general (IV)] se efectúa por
fermentación y aislamiento de los constituyentes a partir del mosto
de fermentación según o por analogía con el método descrito por J.
Preud'homme y cols., Bull. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585
(1968) o en la patente europea EP 614910. Alternativamente la
preparación de los componentes naturales del grupo A se puede
efectuar por fermentación específica, tal como se describe en la
solicitud de patente FR 2.689.518.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) se pueden purificar eventualmente por métodos físicos
tales como la cristalización, la cromatografía o la CPC.
Los derivados de estreptogramina según la
presente invención presentan propiedades antibacterianas y
propiedades sinergizantes de la actividad antibacteriana de los
derivados de estreptogramina del grupo B. Son particularmente
interesantes por su potente actividad solos o asociados.
Cuando están asociados con un componente o un
derivado del grupo B de las estreptograminas, estas últimas se
pueden elegir, según se quiera obtener una forma administrable por
vía oral o parenteral, entre los componentes naturales:
pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC,
pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF,
pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 o S4, vernamicina B o C,
etamicina o entre derivados de semisíntesis, tal como se han
descrito en las patentes o solicitudes de patente US 4.618.599, US
4.798.827, US 5.326.782, EP 0772630 o EP 0770132, principalmente de
los derivados de estreptograminas de fórmula general:
en la
que,
- 1.
- Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a para el que R'a es pirrolidinil-3-tio, piperidil-3 (o -4)-tio que pueden estar sustituidos por alcoílo, alcoiltio sustituido con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alcoilamino, dialcoilamino (él mismo opcionalmente substituido por mercapto o dialcoilamino), o sustituido con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituida, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 o -4, o pirrolidinilo-2 ó -3 (que pueden estar sustituidos con alcoílo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a para el que R'a es pirrolidinil-3-amino, piperidil-3 (o -4)-amino, pirrolidinil-3-oxi, piperidilo-3 (o -4)-oxi, pirrolidinil-3-tio, piperidil-3 (o -4)-tio que pueden estar sustituidos por alcoílo, o R'a es alcoilamino, alcoiloxi o alcoiltio sustituidos con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alcoilamino, dialcoilamino (él mismo opcionalmente sustituido con dialcoilamino), o por trialcoilamonio, imidazolilo-4 o -5, o por 1 o 2 ciclos piperazina opcionalmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 o -4, o pirrolidinilo-2 o -3 (que pueden estar sustituidos con alcoílo), o
- Ra es un radical quinuclidinil-3(o -4)tiometilo o bien
- 2.
- Ra es un átomo de hidrógeno y
- a)
- bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N (CH_{3})_{2}],
- b)
- bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alcoíloxi, trifluorometiloxi, tioalcoílo,alcoílo de C_{1} a C_{3} o trihalógenometilo
- c)
- bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcoíloxi o trifluorometiloxi, tioalcoílo,alcoílo de C_{1} a C_{3} o trihalógenometilo
- d)
- bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es halógeno o un radical aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcoíloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcoílo de C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcoíloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcoílo de C_{1} a C_{6} o trihalogenometilo,
- e)
- o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo;
o incluso entre los derivados de
semisíntesis del grupo B de las estreptograminas de fórmula
general:
en la
que
Y es un átomo de nitrógeno o un radical
=CR_{3}-,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical
alcoílo (1 a 8 carbonos), alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcoílo
(3 a 8 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8
eslabones), fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de
halógenos o radicales hidroxi, alcoílo, alcoíloxi, alcoiltio,
alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, amino, alcoilamino o
dialcoilamino] o un radical NR'R'', R' y R'' idénticos o diferentes
que pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alcoílo (1 a 3
carbonos), o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, un heterociclo de 3 a 8 eslabones que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno opcionalmente sustituido [por un radical
alcoílo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcoílo (3 a 6 carbonos),
heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), bencilo,
fenilo o fenilo sustituido tal como el definido anteriormente para
la definición de R_{1}]
o bien cuando Y es un radical =CR_{3}-,
R_{1} puede ser también halogenometilo, hidroximetilo,
alcoiloximetilo, alcoiltiometilo cuya parte alcoílo está
opcionalmente sustituida por NR'R'', alcoilsulfinilmetilo,
alcoilsulfonilmetilo, aciloximetilo, benzoiloximetilo,
ciclopropilaminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'' (siendo n un
número entero del 1 al 4 y estando definidos R' y R'' como
anteriormente), o bien si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1}
puede ser también formilo, carboxi, alcoiloxicarbonilo, o -CONR'R''
para el que R' y R'' están definidos como anteriormente,
o bien cuando Y es un átomo de nitrógeno,
R_{1} puede ser también un radical -XR° para el que X es un
átomo de oxígeno o de azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo, o un
radical NH y R° es un radical alcoílo (1 a 8 carbonos),
cicloalcoílo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado
(3 a 8 eslabones), heterociclilmetilo (3 a 8 eslabones) cuya parte
heterociclilo está unida al radical metilo por un átomo de carbono,
fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de halógeno o
radicales hidroxi, alcoílo, alcoiloxi, alcoiltio, alcoilsulfinilo,
alcoilsulfonilo, amino, alcoilamino o dialcoilamino] o un radical
-(CH_{2})_{n}NR'R'' para el que R' y R'' se definen como
anteriormente y n es un número entero de 2 a 4, o bien, si X
representa NH, R° puede representar también el átomo de
hidrógeno,
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcoílo (1 a 3 carbonos),
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcoílo, carboxi, alcoiloxicarbonilo o carbamoílo de estructura
-CO-NR'R'' en la que R' y R'' se definen como
anteriormente,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen las definiciones
siguientes:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), y Rd es un radical -NMe-R''' para el que R''' representa un radical alcoílo, hidroxialcoílo (2 a 4C), o alquenilo (2 a 8C) opcionalmente sustituido por fenilo, cicloalcoílo(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alcoílo, alcoiloxi, alcoiltio, alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, amino, alcoilamino o dialcoilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno opcionalmente sustituido [por un radical alcoílo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcoílo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo sustituido tal como el definido anteriormente para la definición de R_{1} o de bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo, o -CH_{2}CORe para el que ya sea Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alcoílo (1 a 6 carbonos), alquenilo (2 a 6 carbonos), bencilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno ya sea Re es un radical alcoilamino, alcoilmetilamino, heterociclilamino o heterociclilmetilamino cuya parte heterociclilo está saturado y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno opcionalmente sustituido por un radical alcoílo, bencilo o alcoiloxicarbonilo,
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi, trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, alcoiltio, alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, alcoílo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 3C), y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 7)
- Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo, así como sus sales,
o incluso entre los derivados de
semisíntesis del grupo B de las estreptograminas de fórmula
general:
en la que R representa un radical
-NR_{1}R_{2} o -SR_{3} [para el cual R_{1} y R_{2}
idénticos o diferentes representan H, alcoílo (1 a 8C)
opcionalmente sustituido por OH, alquenilo (3 a 8C), cicloalcoílo
(3 a 8C), alcoíloxi (1 a 8C), dialcoilamino, fenilalcoílo
opcionalmente sustituido [por uno o varios halógenos o alcoílo,
hidroxialcoílo, alcoiloxi o dialcoilamino], heterociclilalcoílo
saturado o insaturado (3 a 8 eslabones) que contienen 1 o varios
heteroátomos seleccionados entre N, S u O, o bien R_{1} y R_{2}
forman junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo mono o
policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado (3 a 12
eslabones), que contienen opcionalmente otro heteroátomo
seleccionado entre N, S u O, y opcionalmente sustituido [por uno o
varios OH, alcoílo, fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, fenilalcoílo, fenilalquenilo (alquenilo que contiene 2 a
4C), hidroxialcoílo, acilo, alcoiloxicarbonilo, o heterociclilo o
heterociclilcarbonilo cuya parte heterociclilo está saturada o
insaturada (4 a 6 eslabones) y que contiene 1 o varios heteroátomos
seleccionados entre N, S u O,], R_{3} es alcoílo-(1 a 8C) o
cicloalcoílo (3 a 8C) sustituidos por -NR_{1}R_{2} para el que
R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes son H o alcoílo o forman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo
tal como el definido anteriormente, o bien R_{3} es heterociclilo
o heterociclilmetilo saturado o insaturado (3 a 7 eslabones) y
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno y opcionalmente sustituido por un radical
alcoílo;
Ra es un radical Me o Et, y Rb, Rc y Rd se
definen a continuación:
- 1)
- Rb y Rc son H y Rd es H o un radical MeNH o NMe_{2},
- 2)
- Rb es H, Rc es H, Cl o Br, o alquenilo (3 a 5C), y Rd es -NMe-R''', siendo R''' alcoílo, hidroxialcoílo (2 a 4C), o alquenilo (2 a 8C), fenilalquenilo, cicloalcoil(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilmetilo, heterocicliletilo, o bien R''' es -CH_{2}CN, -CH_{2}COOH o -CORe o -CH_{2}CORe para los cuales ya sea Re es -OR'e, ya sea Re es alcoilamino, alcoilmetilamino, heterociclilamino o heterociclilmetilamino,
- 3)
- Rb es H, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es Cl o Br, o alquenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son H y Rc es halógeno, o alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi, trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son H y Rd es halógeno, o etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, alcoiltio, alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, alcoílo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es H y Rc es halógeno o alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 3C), y Rd es halógeno o un radical amino, alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 6C) o trihalogenometilo
- 7)
- Rc es H y Rb y Rd son CH_{3}
así como sus sales cuando
existen.
Se entiende que las asociaciones formadas por
derivados según la invención y estreptograminas del grupo B entran
asimismo en el marco de la presente invención.
Los derivados del grupo B de las
estreptograminas de estructura (B) pueden prepararse según los
métodos descritos en la solicitud internacional PCT/FR 99/00409.
Los derivados del grupo B de las estreptograminas de estructura (C)
pueden prepararse según los métodos descritos en la solicitud
internacional PCT/FR 00/02146.
In vitro en Staphylococcus aureus
IP8203, los derivados de las estreptograminas según la invención
se muestran activos a concentraciones comprendidas entre 0,06 y 32
\mug/ml solos o asociados a un derivado del grupo B como la
pristinamicina IB; in vivo, sinergizan la actividad
antimicrobiana de la pristinamicina I_{B} en las infecciones
experimentales del ratón con Staphylococcus aureus IP8203 a
dosis comprendidas entre 32 y 150 mg/kg por vía oral
(DC_{50}).
Finalmente, los productos según la invención son
particularmente interesantes debido a su baja toxicidad. Ninguno de
los productos ha manifestado toxicidad a dosis de 150 mg/kg en
Staphylococcus aureus IP8203, 2 veces al día, por vía
subcutánea o por vía oral en el ratón.
\newpage
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) para los que:
- -
- R_{1} represente un radical alcoílo, alquenilo o alquinilo,
- -
- R_{2} representa un radical metilo, y
- -
- el
enlace
\quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
son particularmente
interesantes.
Y entre estos productos muy especialmente los
productos descritos a continuación en los ejemplos.
Entre los derivados del grupo A de
estreptograminas según la invención, se citarán igualmente los
productos de fórmula general (I) siguientes:
.
(16R)-16-desoxo-16-trifluorometoxi
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-trifluorometoxi
pristinamicina II_{A}
.
(16R)-16-desoxo-16-difluorometoxi
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-difluorometoxi
pristinamicina II_{A}
.
(16R)-16-desoxo-16-fluorometoxi
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-fluorometoxi
pristinamicina II_{A}
.
(16R)-16-desoxo-16-ciclopropiloxi
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-ciclopropiloxi
pristinamicina II_{A}
.
(16R)-16-desoxo-16-ciclobutiloxi
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-ciclobutiloxi
pristinamicina II_{A}
.
(16R)-16-desoxo-16-isopropiloxi
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-isopropiloxi
pristinamicina II_{A}
.
(16R)-16-desoxo-16-(2-fluoro-propen-3-iloxi)
pristinamicina II_{B}
.
(16R)-16-desoxo-16-(2-fluoro-propen-3-iloxi)
pristinamicina II_{A}
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes, dados a título no
limitativo, ilustran la presente invención.
En los ejemplos que siguen, la nomenclatura
16-desoxo pristinamicina IIA (o IIB) significa la
sustitución de la función cetona en posición 16 por 2 átomos de
hidrógeno. A medida que se realiza la cromatografía, todas las
fracciones se analizan por cromatografía en capa fina (CCM), en
placas de sílice Merck 60F254. Las fracciones correspondientes a
una misma tarea en CCM se reagrupan después de concentradas a
sequedad, a presión reducida (30°C; 2,7 kPa). Los residuos
obtenidos de este modo se analizan por las técnicas espectroscópicas
habituales (RMN; IR; MS) lo que permite identificar el producto
esperado.
Una solución de 0,6 g de
(16R)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B} en 15 cm^{3} de
N,N-dimetilformamida se lleva a ebullición durante
2,5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 200 cm^{3} de agua
helada, después se extrae la fase acuosa por 3 veces 100 cm^{3} de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan, se lavan 3 veces
en 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, después se
concentran a presión reducida a sequedad (2,7 kPa) para dar 0,65 g
de un aceite amarillo que se purifica por
cromatografía-flash en sílice [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Tras la
concentración de las fracciones que contienen el producto esperado,
se obtienen 0,16 g de un merengue amarillo que se recristaliza en
caliente en 3 cm^{3} de acetonitrilo para dar 0,13 g de
(16R)-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B}, en forma de polvo blanco, que funde hacia
124°C (grados).
\newpage
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,70 (ddd, J = 14-7 y
3 Hz: 1H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,82 (s: 3H); 1,89 (d, J = 3 Hz:
1H); 2,14 (mt: 1H); 2,75 (mt: 1H); 2,80 (dd, J = 16 y 8,5 Hz: 1H);
3,18 (dd, J = 16 y 3,5 Hz: 1H); 3,45 (s: 3H); 3,50 (mt: 1H); 3,75
(mt: 1H); 3,95 (mt: 2H); 4,45 (mt: 1H); 4,70 (mt: 1H); de 4,75 a
4,85 (mt: 2H); 5,37 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,72 (ddd, J =
16-8 y 4,5 Hz: 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 y 1,5 Hz:
1H); 6,07 (mt: 1H); 6,18 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 y 5
Hz: 1H); 8,10 (s: 1H).
La
(16R)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A una solución de 0,41 g de
p-toluensulfinato de sodio en 14 cm^{3} de
diclorometano, se vierten a 0°C, bajo una atmósfera de argón, 2,4
cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N, después se deja volver a
temperatura ambiente en quince minutos. Esta solución se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra, después se vierte a 20°C, bajo una
atmósfera de argón, sobre una solución de 0,93 g de
(16R)-14-O-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B} y de 0,31 g de paladio
tetrakistrifenilfosfina en 18 cm^{3} de diclorometano. Después de
treinta minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vierte sobre 100 cm^{3} de agua y después se decanta.
La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar
1,66 g de un aceite amarillo que se purifica por
cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 en volúmenes)].
Después de la concentración de las fracciones que contienen el
producto esperado, se obtienen 0,63 g de un merengue amarillo que se
agita en 5 cm^{3} de pentano, después se filtra y se seca a
presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,6 g de
(16R)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo pálido.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (mt: 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,35
a 2,15 (mt: 7H); 1,57 (s: 9H); 1,81 (s: 3H); 2,41 (d, J = 2,5 Hz:
1H); 2,77 (mt: 1H); 2,87 (dd, J = 16 y 8 Hz: 1H); 3,21 (dd, J = 16 y
4 Hz: 1H); 3,46 (s: 3H); de 3,70 a 3,95 (mt: 3H); 4,12 (dd ancho, J
= 14 y 4,5 Hz: 1H); 4,62 (dd, J = 14 y 9 Hz: 1H); 4,72 (mt: 1H);
4,81 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 4,89 (dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 5,52 (d
ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,67 (ddd, J = 16-9 y 4,5 Hz:
1H); 6,28 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,94 (dd. J = 16 y 1,5 Hz: 1H); 7,04
(dd, J = 16 y 4 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H).
La
(16R)-14-O-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 0,4 g de
(16R)-14-O-alil-8-N-terc-butiloxycarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B} en solución en 5 cm^{3} de
N,N-dimetilformamida, se añaden a 25°C, bajo
atmósfera de argón, 0,19 cm^{3} de yodometano y 0,043 g de hidruro
de sodio al 50% en vaselina. Después de 4 horas de agitación, la
mezcla de reacción se diluye con 20 cm^{3} de acetato de etilo,
después se vierte sobre 40 cm^{3} de agua. La fase orgánica se
decanta, después se lava en 40 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra, después se concentra a presión reducida a sequedad (2,7 kPa)
para dar 0,31 g de un aceite amarillo que se purifica por
cromatografía-flash en sílice [eluyente:
diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 en volúmenes)].
Después de la concentración de las fracciones que contienen el
producto esperado, se obtienen 0,06 g de
(16R)-14-O-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz:
3H); de 1,40 a 2,15 (mt: 7H); 1,57 (s: 9H); 1,82 (s: 3H); 2,78 (mt:
1H); 2,96 (dd, J = 16 y 6 Hz: 1H); 3,06 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H);
3,38 (s: 3H); de 3,70 a 3,85 (mt: 2H); 3,90 (mt: 2H); 3,98 (dd
ancho, J = 12 y 5 Hz: 1H); 4,21 (dd, J = 15 y 4 Hz: 1H); 4,37 (mt:
1H); 4,60 (dd, J = 15 y 8,5 Hz: 1H); 4,84 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H);
4,89 (dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 5,15 (dd, J = 10 y 1 Hz: 1H); 5,24
(dd, J = 18 y 1 Hz: 1H); 5,35 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,70 (ddd, J
= 16-8,5 y 4 Hz: 1H); 5,89 (mt: 1H); 6,28 (d, J = 16
Hz: 1H); 6,98 (d, J = 16 Hz: 1H); 7,04 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H);
8,15 (s: 1H).
La
(16R)-14-O-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 16,05 g de
(16R)-14-O-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-8-N-terc-butiloxi-carbonil-16-desoxo
pristinamicina II_{B} en solución en 80 cm^{3} de diclorometano,
se añaden 90 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina. Después
de 17 horas de agitación a 40ºC, la mezcla de reacción se diluye con
100 cm^{3} de diclorometano, después se vierte sobre 300 cm^{3}
de agua. El pH de la fase acuosa se ajusta a 8 mediante adición
lenta de bicarbonato de sodio. La fase orgánica obtenida se decanta,
después se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a
presión reducida a sequedad (2,7 kPa) para dar 16,5 g de un aceite
amarillo que se purifica por cromatografía-flash
sobre sílice [eluyente: diclorometano/acetonitrilo/metanol
(93/3,5/3,5 en volúmenes)]. Después de la concentración de las
fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 10,23 g
de
(16R)-14-O-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B}, en forma de merengue amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (mt: 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,43 (s:
9H); de 1,35 a 2,15 (mt: 6H); 1,78 (s: 3H); 2,27 (d mt, J = 15 Hz:
1H); 2,77 (mt: 1H); 2,83 (dd, J = 16 y 8 Hz: 1H); 3,05 (dd, J = 16 y
5,5 Hz: 1H); 3,55 (d, J = 1,5 Hz: 1H); de 3,70 a 3,95 (mt: 3H);
4,06 (dd ancho, J = 12 y 5 Hz: 1H); 4,15 (dd, J = 14,5 y 4 Hz: 1H);
4,31 (mt: 1H); 4,53 (t desdoblado, J = 9 y 4 Hz: 1H); 4,63 (dd, J =
14,5 y 9 Hz: 1H); 4,86 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 4,91 (dd, J = 10 y
2 Hz: 1H); 5,19 (dd, J = 10 y 1 Hz: 1H); 5,25 (dd, J = 17,5 y 1 Hz:
1H); 5,42 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,66 (ddd, J =
16-9 y 4 Hz: 1H); 5,91 (mt: 1H); 6,31 (d, J = 16 Hz:
1H); 6,92 (d, J = 16 Hz: 1H); 7,02 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H); 8,14 (s:
1H).
La
(16R)-14-O-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A une solución de 1 g de
(16R)-14-O-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-16-desoxo
pristinamicina II_{B} y de 3,4 g de
di-terc-butil-dicarbonato
en 30 cm^{3} de diclorometano, se añaden 0,20 cm^{3} de
trietilamina y 0,12 g de
4-N,N-dimetilaminopiridina a 25°C.
La mezcla de reacción se agita 16 horas a temperatura ambiente, se
diluye con 30 cm^{3} de diclorometano, después se vierte sobre 60
cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La
fase orgánica obtenida se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a sequedad para dar 1,65
g de un aceite amarillo que se purifica por
cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo (60/40 en volúmenes)]. Después de la
concentración de las fracciones que contienen el producto esperado,
se obtienen 0,71 g de
(16R)-14-O-alil-16-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-(terc-butildimetilsililoxil)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de aceite espeso amarillo pálido.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,10 (s: 6H); 0,92 (s: 9H); 0,96 (mt: 6H); 1,15
(d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,43 (s: 9H); de 1,50 a 2,10 (mt: 7H); 1,83 (s:
3H); 2,77 (mt: 1H); 2,93 (dd, J = 14,5 y 5 Hz: 1H); 2,99 (dd, J =
14,5 y 3 Hz: 1H); 3,77 (dd ancho, J = 13 y 6 Hz: 1H); 3,90 (mt:
2H); 3,99 (dd ancho, J = 13 y 5 Hz: 1H); 4,12 (mt: 1H); de 4,25 a
4,35 (mt: 2H); 4,65 (mt: 1H); 4,83 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 4,89
(dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 5;14 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,25 (dd, J
= 18 y 1,5 Hz: 1H); 5,39 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,68 (ddd, J =
16-9 y 4,5 Hz: 1H); 5,89 (mt: 1H; 6,32 (d, J = 16
Hz: 1H); 6,99 (d, J = 16 Hz: 1H); 7,06 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H);
8,16 (s: 1H).
La
(16R)-14-O-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-16-desoxo
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A une solución de 2 g de
(16R)-14-O-alil-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} y de 2,64 g de
terc-butildimetilclorosilano en 15 cm^{3} de
diclorometano, se añaden a 20ºC bajo atmósfera de argón, 3,06
cm^{3} de diisopropiletilamina y 0,43 g de
4-N,N-dimetilaminopiridina. Después
de 17 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluye con 50
cm^{3} de diclorometano, después se vierte sobre 50 cm^{3} de
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica
se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se
concentra a presión reducida a sequedad (2,7 kPa) para dar un
residuo que se agita durante 2 horas en 30 cm^{3} de éter
diisopropílico. Se obtiene, después de la filtración y secado a
presión reducida (2,7 kPa), 1,57 g de
(16R)-14-O-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-16-desoxo
pristinamicina II_{B} en forma de polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,10 (s: 6H); 0,89 (s: 9H); 0,96 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,06 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,60 (mt:
1H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,82 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,75 (mt:
1H); 2,88 (dd, J = 16 y 7,5 Hz: 1H); 2,95 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H);
3,47 (mt: 1H); 3,79 (dd, J = 12 y 6 Hz: 1H); de 3,90 a 4,05 (mt:
3H); 4,13 (mt: 1H); 4,25 (mt: 1H); 4,50 (mt: 1H); de 4,70 a 4,85
(mt: 2H); 5,15 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,19 (d ancho, J = 9 Hz:
1H); 5,23 (dd, J = 17,5 y 1,5 Hz: 1H); 5,71 (ddd, J =
16-8,5 y 5 Hz: 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 y 1,5 Hz:
1H); 5,88 (mt: 1H); 6,20 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,28 (mt: 1H); 6,49
(dd, J = 16,5 y 5 Hz: 1H); 8,05 (s: 1H).
La
(16R)-14-O-alil-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A una solución de 20 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} en 450 cm^{3} de
2-butanona, se añaden a 20°C, 36,57 g de carbonato
de potasio y 65,35 cm^{3} de bromuro de alilo. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante 76 horas. Tras enfriamiento a
20°C y filtración, la mezcla de reacción se concentra a presión
reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 200 cm^{3} de
diclorometano, después se lava sucesivamente 2 veces con 100
cm^{3} de agua y 300 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de
cloruro sódico. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de
magnesio, después se concentra a presión reducida a sequedad (2,7
kPa) para dar 27,8 g de un merengue amarillo que se purifica por
cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano/acetonitrilo/metanol (94/3/3 en volúmenes)]. Después
de la concentración de las fracciones que contienen el producto
esperado, se obtienen 7,80 g de
(16R)-14-O-alil-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B}, en forma de merengue amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 6H); 1,80 (s:
3H); 2,12 (mt: 1H); 2,74 (mt: 1H); 2,79 (dd, J = 16,5 y 5,5 Hz: 1H);
2,99 (dd, J = 16,5 y 7 Hz: 1H); 3,15 (d, J = 3 Hz: 1H); 3,42 (dd, J
= 16-10 y 4 Hz: 1H); de 3,80 a 3,95 (mt: 2H); de
3,95 a 4,10 (mt: 2H); 4,27 (mt: 1H); de 4,45 a 4,60 (mt: 2H); 4,78
(dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J = 9 y 3,5 Hz: 1H); 5,18 (dd,
J = 10,5 y 1,5 Hz: 1H); 5,25 (dd, J = 18 y 1,5 Hz: 1H); 5,34 (d
ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,65 (ddd, J = 16-10 y 4,5 Hz:
1H); 5,79 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H); de 5,85 a 6,00 (mt: 2H); 6,22
(d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 8,15 (s:
1H).
La
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Una suspensión de 11,35 g de borohidruro de
sodio en 550 cm^{3} de diclorometano se calienta a reflujo durante
20 minutos. Se añaden entonces 68,6 cm^{3} de ácido acético gota a
gota en alrededor de 30 minutos, después una solución (previamente
secada sobre sulfato de sodio) de 52,75 g de pristinamicina II_{B}
en 230 cm^{3} de diclorometano en alrededor de 45 minutos. La
mezcla de reacción se agita 4,5 horas a reflujo, después 16 horas
20ºC. Se añade entonces a la mezcla de reacción 500 cm^{3} de
diclorometano y 1500 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta y
la fase acuosa se extrae con 500 cm^{3} de cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se agrupan y el pH se ajusta a 8 mediante una
adición lenta de 1000 cm^{3} de una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica resultante se lava
sucesivamente con 1000 cm^{3} de agua y 1000 cm^{3} de una
solución acuosa saturada en cloruro de sodio, después se trata con
carbón vegetal 3S, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra sobre
Celite® y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para
dar 50 g de un sólido amarillo claro. A una solución del sólido
anterior en 900 cm^{3} de cloruro de metileno, se añaden 20ºC,
378 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de amonio 0,5 M.
Después de 16 horas de agitación a 20ºC se decanta la fase orgánica,
se lava con 1000 cm^{3} de agua, después con 1000 cm^{3} de una
solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato
de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida
(2,7 kPa) para dar 46 g de un sólido amarillo pálido que se purifica
por cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
gradiente cloruro de metileno/metanol (98/2 y 97/3 en volúmenes)].
Después de la concentración de las fracciones que contienen el
producto esperado, se obtienen 8,57 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B}, en forma de merengue blanco desvaído que
funde hacia 140ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 6H); 1,81 (s:
3H); de 2,05 a 2,20 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,84 (dd, J = 16 y 5,5
Hz: 1H); 3,00 (dd, J = 16 y 7 Hz: 1H); 3,04 (d, J = 4 Hz: 1H); 3,45
(ddd, J = 16-9 y 4 Hz: 1H); 3,90 (mt: 1H); 4,04 (mt:
1H); 4,27 (mt: 1H); 4,48 (ddd, J = 16 - 9 y 4 Hz: 1H); 4,80 (dd, J =
10 y 2 Hz: 1H); 4,84 (dd, J = 9 y 3,5 Hz: 1H); 4,88 (mt: 1H); 5,44
(d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,67 (ddd, J = 16-9 y 4 Hz:
1H); 5,80 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 111); 5,95 (dd, J = 9 y 4 Hz: 1H);
6,19 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 8,16
(s: 1H).
A una solución de 8 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} (preparada como se describe en el ejemplo 1)
en 40 cm^{3} de diclorometano y 40 cm^{3} de agua, se añaden a
25ºC, 1,2 g de hidróxido sódico, 0,50 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio y 4,70 cm^{3}
de yodometano. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a
temperatura, después se decanta. La fase orgánica se lava 3 veces
con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 10,7 g de un
merengue crema que se purifica por
cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 en volúmenes)]. Tras
la concentración de las fracciones que contienen el producto
esperado, se obtienen 1,2 g de un merengue amarillo pálido que
recristaliza en caliente en 7 cm^{3} de acetonitrilo para dar 1,15
g de
(16R)-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B}, en forma de cristales blancos que funde
hacia 125ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,70 (ddd, J = 14-7 y
3 Hz: 1H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,82 (s: 3H); 1,92 (d, J = 4 Hz:
1H); 2,14 (mt: 1H); 2,75 (mt: 1H); 2,80 (dd, J = 16 y 8,5 Hz: 1H);
3,18 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H); 3,45 (s: 3H); 3,50 (mt: 1H); 3,75 (mt:
1H); 3,95 (mt: 2H); 4,45 (mt: 1H); 4,70 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85
(mt: 2H); 5,36 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,72 (ddd, J =
16-8 y 4,5 Hz: 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 y 1,5 Hz:
1H); 6,06 (mt: 1H); 6,18 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 y 5
Hz: 1H); 8,10 (s: 1H).
A una solución de 7 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} (preparada como se describe en el ejemplo 1)
en 50 cm^{3} de diclorometano y 50 cm^{3} de agua, se añaden a
25ºC, 1,06 g de hidróxido sódico, 0,40 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio y 11,49 cm^{3}
de bromuro de alilo. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas
a temperatura, después se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces
con 100 cm^{3} de solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a
presión reducida (2,7 kPa) para dar 7,15 g de un merengue amarillo
que se purifica por cromatografía-flash sobre sílice
[eluyente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 en
volúmenes)].
Tras la concentración de las fracciones que
contienen el producto esperado, se obtienen 1,2 g de un merengue
blanco pálido que se recristaliza en caliente en 5 cm^{3} de
acetonitrilo para dar 0,68 g de
(16R)-16-aliloxi-16-desoxopristinamicina
II_{B}, en forma de cristales blancos que funden hacia 114ºC
(dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,73 (ddd, J = 15-7,5
y 3 Hz: 1H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,81 (s: 3H); 2,14 (mt: 1H);
2,74 (mt: 1H); 2,82 (dd, J = 16 y 8,5 Hz: 1H); 3,16 (dd, J = 16 y
3,5 Hz: 1H); 3,50 (ddd, J = 16-8,5 y 3,5 Hz: 1H);
3,91 (mt: 1H); 3,94 (mt: 2H); 4,00 (dd desdoblado, J = 12,5 y 5,5
Hz: 1H); 4,17 (dd desdoblado, J = 12,5 y 5,5 Hz: 1H); 4,45 (ddd, J
= 16-9 y 5 Hz: 1H); 4,71 (mt: 1H); 4,76 (dd, J = 9 y
3,5 Hz:1H); 4,78 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,22 (dd, J = 10 y 1,5
Hz: 1H); 5,32 (dd, J = 17,5 y 1,5 Hz: 1H); 5,35 (d ancho, J = 9 Hz:
1H); 5,73 (ddd, J = 16-8,5 y 5 Hz: 1H); 5,81 (dd, J
= 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,11 (mt: 1H); 6,17 (d ancho, J
= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 8,08 (s: 1H).
Operando de manera análoga a la descrita en el
ejemplo 2, pero a partir de 7 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} en solución en 40 cm^{3} de diclorometano,
se añaden a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,7 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio, 1,06 g de
hidróxido sódico, 40 cm^{3} de agua y 5 cm^{3} de bromuro de
propargilo. Después de 18 horas de agitación y tratamiento, se
obtienen 7,23 g de un sólido anaranjado que se purifica por
cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 en volúmenes)].
Después de la concentración de las fracciones que contienen el
producto esperado, se obtienen 1,58 g de un sólido amarillo que se
recristaliza en caliente en 40 cm^{3} de acetonitrilo. Después de
filtración sobre vidrio sinterizado Nº 4, lavado de los cristales
con 40 cm^{3} de acetonitrilo, secado a presión reducida (2,7
kPa), se obtienen 1,36 g de
(16R)-16-desoxo-16-(prop-2-iniloxi)
pristinamicina II_{B}, en forma de cristales blancos que funde
hacia 112°C con descomposición.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,75 (ddd, J = 16-7,5
y 3,5 Hz: 1H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,84 (s: 3H); 1,85 (d, J =
3,5 Hz: 1H); 2,15 (mt: 1H); 2,48 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 2,75 (mt: 1H);
2,87 (dd, J = 16 y 9 Hz: 1H); 3,21 (dd, J = 16 y 3,5 Hz: 1H); 3,50
(ddd, J = 16-8 y 3,5 Hz: 1H); 3,94 (mt: 2H); 4,09
(mt: 1R); 4,25 (dd, J = 16 y 2,5 Hz: 1H); 4,31 (dd, J = 16 y 2,5 Hz:
1H); 4,46 (mt: 1H), de 4,65 a 4,80 (mt 2H); 4,78 (dd, J = 10 y 1,5
Hz: 1H); 5,36 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,74 (ddd, J =
16-8,5 y 5 Hz: 1H); 5,82 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H);
de 6,10 a 6,25 (mt: 1H); 6,18 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J
= 16 y 5,5 Hz: 1H); 8,10 (s: 1H).
Operando de manera análoga a la descrita en el
ejemplo 2, pero a partir de una solución de 8 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi
pristinamicina II_{A} en 40 cm^{3} de diclorometano y 40
cm^{3} de agua, se añaden a 25ºC, 1,2 g de hidróxido sódico, 0,49
g de bromuro de tetra-n-butilamonio
y 4,7 cm^{3} de yoduro de metilo. Después de 96 horas de agitación
y tratamiento, se obtiene, después de purificación por
cromatografía-flash sobre sílice [eluyente:
diclorometano/acetonitrilo/metanol (96/2/2 en volúmenes)] y
concentración de las fracciones que contienen el producto esperado,
0,38 g de un merengue que está diluido en 40 cm^{3} de acetato de
etilo, luego se lava sucesivamente con 20 cm^{3} de solución de
ácido clorhídrico 0,1 N, 20 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de
solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión
reducida (2,7 kPa) para dar 0,15 g de
(16R)-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{A} en forma de polvo blanco, que funde hacia
151°C con descomposición.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,98 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,13 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,50 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 1,75 (d, J
= 1 Hz: 3H); 1,88 (ddd, J = 16-10,5 y 3 Hz: 1H); de
1,95 a 2,10 (mt: 2H); de 2,60 a 2,90 (mt: 4H); 3,14 (dd, J = 14 y 3
Hz: 1H); 3,26 (mt: 1H); 3,44 (s: 3H); 3,87 (d muy ancho J = 17 Hz:
1H); de 4,15 a 4,45 (mt: 3H); 4,53 (mt: 1H); 4,86 (d ancho, J = 9
Hz: 1H); 4,96 (dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 5,66 (ddd, J =
16-5 y 3,5 Hz: 1H); 5,93 (d ancho, J = 16 Hz: 1H);
6,02 (dd, J = 16,5 y 1 Hz: 1H); 6,14 (d, J = 3 Hz: 1H); 6,62 (dd, J
= 16,5 y 7,5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,40 (mf: 1H); 7,89 (s: 1H).
La
(16R)-16-hidroxi pristinamicina
II_{A} puede prepararse según F. Le Goffic; M-L.
Capmau, J. Abbe, L. Charles y J. Montastier; EUR. J. MED. -
CHIMICA THERAPEUTICA; ENERO - FEBRERO, 1981 - 16, Nº 1, págs.
69-72.
La presente invención se refiere igualmente a
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado
de la estreptogramina según la invención, en estado puro, asociado
al menos a un derivado de estreptogramina del grupo B, eventualmente
en forma de sal y/o en forma de una asociación con uno o varios
diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones según la invención se pueden
utilizar por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en
aerosoles.
Como composiciones sólidas para la
administración oral pueden utilizarse comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos o gránulos. En estas composiciones el producto
activo según la invención, generalmente en forma de asociación, se
mezcla con uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como
sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden contener
sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo, un lubricante
tal como el estearato de magnesio o un recubrimiento destinado a una
liberación controlada.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones farmacéuticamente aceptables,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen
diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafina. Estas
composiciones pueden comprender igualmente otras sustancias
diferentes de los eluyentes, por ejemplo, productos humectantes,
edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para la administración por vía
parenteral pueden ser disoluciones o emulsiones estériles. Como
disolvente o excipiente se puede emplear propilenglicol, un
polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva,
ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas
composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular
agentes humectantes, isotónicos, emulsionantes, dispersantes y
estabilizantes.
La esterilización se puede realizar de varias
maneras, por ejemplo, con la ayuda de un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Pueden igualmente prepararse en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el
momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril
inyectable.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para la administración rectal
son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además
del principio activo, excipientes tales como manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones pueden ser aerosoles
igualmente. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las
composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o
composiciones sólidas que se disuelven en el momento de usarlas en
agua estéril apirógena, en suero o en cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos
destinados a ser inhalados directamente, el principio activo está
finamente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido
hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo
dextrano, manitol o lactosa.
En terapia humana, los nuevos derivados de
estreptogramina según la invención son particularmente útiles en el
tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen
del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El médico
determinará la posología que estime más apropiada en función del
tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de infección
y de otros factores propios del sujeto que se debe tratar.
Generalmente, las dosis están comprendidas entre 0,5 a 3 g del
producto activo en 2 ó 3 administraciones al día, por vía oral o
parenteral para un adulto.
El ejemplo siguiente ilustra una composición
según la invención.
Se preparan, según la técnica habitual,
comprimidos con dosis de 250 mg de producto activo que tenga la
siguiente composición:
-
(16R)-16-desoxo-16-metoxi
pristinamicina II_{B}
\dotl175 mg
- pristinamicina I_{B}
\dotl75 mg
- excipiente: almidón, sílice hidratada,
dextrina, gelatina, estearato de magnesio: csp
\dotl500 mg
Claims (8)
1. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas de fórmula general:
en la
que:
- -
- R_{1} representa un radical alcoílo que contiene 1 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada o alquenilo o alquinilo que contiene 3 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada, que puede ser mono o polifluorados, un radical cicloalcoílo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilmetilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo es aromática y representa un ciclo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o piridilo,
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y
- -
- el
enlace
\quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble.
2. Un derivado de la estreptogramina según la
reivindicación 1, caracterizado porque
- -
- R_{1} represente un radical alcoílo, alquenilo o alquinilo,
- -
- R_{2} representa un radical metilo, y
- -
- el
enlace
\quimic
representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble.
3. Un procedimiento de preparación de un
derivado del grupo A de las estreptograminas según la reivindicación
1, caracterizado porque le hace actuar un derivado de fórmula
general:
(IIa)R_{1}-X
por la que R_{1} se define como
en la reivindicación 1 y X representa un átomo de halógeno o un
radical metilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi, en presencia de un agente de
transferencia de fase, en un derivado dihidroxilado de
estreptogramina de fórmula
general:
en la que R_{2} se define como en
la reivindicación 1, el enlace
\quimicrepresenta un enlace simple (estereoquímica 27R) o un doble enlace, y cuya función opcionalmente hidroxi en posición 14 y/o la función amida en posición 8 se han protegido previamente, seguido dado el caso de la eliminación del o de los radicales protectores.
4. Un procedimiento de preparación de un
derivado del grupo A de las estreptograminas según reivindicación 1,
caracterizado porque se opera por desililación después
37-O-alcoilación de un derivado
sililado y 14-Q-alilado de fórmula
general:
en la que R_{2} se define como en
la reivindicación 1, el enlace
\biequalrepresenta un enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y el radical R_{3} representa un radical protector y R_{4}, representa un radical sililado, mediante un derivado de fórmula general (IIa) tal como el definido en la reivindicación 2, después se elimina el radical alilo y el radical protector R_{3} según los métodos conocidos que no afectan al resto de la molécula.
5. Un procedimiento de preparación según la
reivindicación 4, caracterizado porque el radical R_{3} es
un radical t-butoxicarbonilo.
6. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas, caracterizado porque responde a la fórmula
general:
en el que el enlace
\quimic, R_{2}, R_{3} y R_{4} son los definidos en la reivindicación 4.
7. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de estreptogramina del grupo A según reivindicación 1, en
estado puro o en forma de asociación con al menos un derivado de
estreptogramina del grupo B, y/o en forma de asociación con uno o
varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizado porque el derivado de
estreptogramina del grupo B se selecciona entre componentes
naturales: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC,
pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF,
pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 a S4, vernamicina B o C,
etamicina o entre los derivados de semisíntesis de fórmula
general:
en la
que,
- 1)
- Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a para el que R'a es pirrolidinil-3-tio, piperidil-3 (ó -4)-tio que pueden estar sustituidos con alcoílo, alcoiltio sustituido por 1 o 2 hidroxisulfonilo, alcoilamino, dialcoilamino (él mismo opcionalmente substituido con mercapto o dialquilamino), o sustituido con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 o -4, o pirrolidinilo-2 o -3 (que pueden estar sustituidos por alcoílo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a para el que R'a es pirrolidinilo-3-amino, piperidilo-3(o -4)amino, pirrolidinil-3-oxi, piperidil-3(o -4)oxi, pirrolidinil-3-tio, piperidil-3(o -4)-tio que pueden estar sustituidos por alcoílo, o R'a es alcoilamino, alcoiloxi o alcoiltio sustituidos por 1 o 2 hidroxisulfonilo, alcoilamino, dialcoilamino (él mismo opcionalmente sustituido con dialcoilamino), o por trialcoilamonio, imidazolilo-4- o -5, o por 1 o 2 ciclos piperazina opcionalmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 o -4, o pirrolidinilo-2 o 3- (que pueden estar sustituidos por alcoílo), o Ra es un radical quinuclidinil-3(o -4)tiometilo o bien
- 2)
- Ra es un átomo de hidrógeno y
- a)
- bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N (CH_{3})_{2}],
- b)
- bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alcoiloxi, trifluorometiloxi, tioalcoílo, alcoílo de C_{1} a C_{3} o trihalogenometilo
- c)
- bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcoiloxi o trifluorometiloxi, tioalcoílo, alcoílo de C_{1} a C_{3} o trihalogenometilo
- d)
- bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es halógeno o un radical aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcoiloxi o trifluorometiloxi, tioalcoílo, alcoílo de C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, aminomonoalquilo o aminodialquilo, alcoiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alcoílo de C_{1} a C_{6} o trihalogenometilo,
- e)
- bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo;
- o incluso entre los derivados de semisíntesis de fórmula general:
en la
que
Y es un átomo de nitrógeno o un radical
=CR_{3}-,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical
alcoílo (1 a 8 carbonos), alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcoílo
(3 a 8 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8
eslabones), fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de
halógenos o radicales hidroxi, alcoílo, alcoiloxi, alcoiltio,
alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, amino, alcoilamino o
dialcoilamino] o un radical NR'R'', R' y R'' idénticos o diferentes
que pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alcoílo (1 a 3
carbonos), o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, un heterociclo de 3 a 8 eslabones que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno opcionalmente sustituido [por un radical
alcoílo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcoílo (3 a 6 carbonos),
heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), bencilo,
fenilo o fenilo sustituido tal como el definido anteriormente para
la definición de R_{1}]
\newpage
o bien cuando Y es un radical =CR_{3}-,
R_{1} puede ser también halogenometilo, hidroximetilo,
alcoiloximetilo, alcoiltiometilo cuya parte alcoílo está
opcionalmente sustituido por NR'R'', alcoilsulfinilmetilo,
alcoilsulfonilmetilo, aciloximetilo, benzoiloximetilo,
ciclopropilaminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'' (siendo n un
número entero del 1 al 4 y estando definidos R' y R'' como
anteriormente), o bien si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1}
puede ser también formilo, carboxi, alcoiloxicarbonilo, o -CONR'R''
para el que R' y R'' están definidos como anteriormente,
o bien cuando Y es un átomo de nitrógeno,
R_{1} puede ser también un radical -XR° para el que X es un átomo
de oxígeno o de azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo,
o un radical NH y R° es un radical alcoílo (1 a
8 carbonos), cicloalcoílo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o
insaturado (3 a 8 eslabones), heterociclilmetilo (3 a 8 eslabones)
cuya parte heterociclilo está unida al radical metilo por un átomo
de carbono, fenilo, fenilo sustituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales hidroxi, alcoílo, alcoiloxi, alcoiltio,
alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, amino, alcoilamino o
dialcoilamino] o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' para el
que R' y R'' se definen como anteriormente y n es un número entero
de 2 a 4, o bien, si X representa NH, R° puede representar también
el átomo de hidrógeno,
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcoílo (1 a 3 carbonos),
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical
alcoílo, carboxi, alcoiloxicarbonilo o carbamoílo de estructura
-CO-NR'R'' en la que R' y R'' se definen como
anteriormente,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen las definiciones
siguientes:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), y Rd es un radical -NMe-R''' para el que R''' representa un radical alcoílo, hidroxialcoílo (2 a 4C), o alquenilo (2 a 8C) opcionalmente sustituido por fenilo, cicloalcoílo(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alcoílo, alcoiloxi, alcoiltio, alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, amino, alcoilamino o dialcoilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno opcionalmente sustituido [por un radical alcoílo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalcoílo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo sustituido tal como el definido anteriormente para la definición de R_{1} o de bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo, o -CH_{2}CORe para el que ya sea Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alcoílo (1 a 6 carbonos), alquenilo (2 a 6 carbonos), bencilo o heterociclilmetilo cuya parte heterociclilo contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno ya sea Re es un radical alcoilamino, alcoilmetilamino, heterociclilamino o heterociclilmetilamino cuya parte heterociclilo está saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno opcionalmente sustituido por un radical alcoílo, bencilo o alcoiloxicarbonilo,
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi, trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, alcoiltio, alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, alcoílo (1 a 6C), fenilo o trihalogenometilo,
- 6)
- Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 3C), y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alcoilamino o dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a 6C) o trihalogenometilo,
- 7)
- Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo, así como sus sales,
o incluso entre los derivados de
semisíntesis de fórmula
general:
en la que R representa un radical
-NR_{1}R_{2} o -SR_{3} [para el cual R_{1} y R_{2}
idénticos o diferentes representan H, alcoílo (1 a 8C) opcionalmente
sustituido por OH, alquenilo (3 a 8C), cicloalcoílo (3 a 8C),
alcoíloxi (1 a 8C), dialcoilamino, fenilalcoílo opcionalmente
sustituido [por uno o varios halógenos o alcoílo, hidroxialcoílo,
alcoiloxi o dialcoilamino], heterociclilalcoílo saturado o
insaturado (3 a 8 eslabones) que contienen 1 o varios heteroátomos
seleccionados entre N, S u O, o bien R_{1} y R_{2} forman junto
con el átomo de nitrógeno, un heterociclo mono o policíclico,
saturado, parcialmente saturado o insaturado (3 a 12 eslabones), que
contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N, S u
O, y opcionalmente sustituido [por uno o varios OH, alcoílo, fenilo
opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, fenilalcoílo,
fenilalquenilo (alquenilo que contiene 2 a 4C), hidroxialcoílo,
acilo, alcoiloxicarbonilo, o heterociclilo o heterociclilcarbonilo
cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada (4 a 6
eslabones) y que contiene 1 o varios heteroátomos seleccionados
entre N, S u O,], R_{3} es alcoílo-(1 a 8C) o cicloalcoílo (3 a
8C) sustituidos por -NR_{1}R_{2} para el que R_{1} y R_{2}
idénticos o diferentes son H o alcoílo o forman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo tal como el
definido
anteriormente,
o bien R_{3} es heterociclilo o
heterociclilmetilo saturado o insaturado (3 a 7 eslabones) y
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno y opcionalmente sustituido por un radical
alcoílo;
\;Ra es un radical Me o Et, y Rb, Rc y Rd se definen a continuación:
1) Rb y Rc son H y Rd es H o un radical MeNH o
NMe_{2},
2) Rb es H, Rc es H, Cl o Br, o alquenilo (3 a
5C), y Rd es -NMe-R''', siendo R''' alcoílo,
hidroxialcoílo (2 a 4C), o alquenilo (2 a 8C), fenilalquenilo,
cicloalcoil(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo
sustituido, heterociclilmetilo, heterocicliletilo, o bien R''' es
-CH_{2}CN, -CH_{2}COOH o -CORe o -CH_{2}CORe para los cuales
ya sea Re es -OR'e, ya sea Re es alcoilamino, alcoilmetilamino,
heterociclilamino o heterociclilmetilamino,
3) Rb es H, Rd es un radical -NHCH_{3} o
-N(CH_{3})_{2} y Rc es Cl o Br, o alquenilo (3 a
5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
4) Rb y Rd son H y Rc es halógeno, o alcoilamino
o dialcoilamino, alcoiloxi, trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1
a 6C) o trihalogenometilo,
5) Rb y Rc son H y Rd es halógeno, o etilamino,
dietilamino o metiletilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi,
alcoiltio, alcoilsulfinilo, alcoilsulfonilo, alcoílo (1 a 6C),
fenilo o trihalogenometilo,
6) Rb es H y Rc es halógeno o alcoilamino o
dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a
3C), y Rd es halógeno o un radical amino, alcoilamino o
dialcoilamino, alcoiloxi o trifluorometoxi, tioalcoílo, alcoílo (1 a
6C) o trihalogenometilo
7) Rc es H y Rb y Rd son CH_{3}.
así como sus sales cuando existen.
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