ES2281370T3 - Composiciones secas que contienen un aminocido hidrofobico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la prevención de la coloración de una composición farmacéutica seca que contiene un sacárido y una sustancia proteinácea activa farmacológicamente, comprendiendo dicho procedimiento: añadir un aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de hidropatía no inferior a 2 a una solución que contiene un sacárido y una sustancia proteinácea activa farmacológicamente, en el que dicho aminoácido hidrofóbico se añade en una cantidad total de 0, 1 partes en peso a 200 partes en peso por 100 partes en peso de dicho sacárido, y secar la solución para obtener dicha composición seca, evitando así la coloración de dicha composición seca.
Description
Composiciones secas que contienen un aminoácido
hidrofóbico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para reducir y/o evitar la coloración causada por la
utilización combinada de sacárido y aminoácido. Específicamente, la
presente invención proporciona, como un aminoácido que se puede
utilizar con un sacárido, un aminoácido que presenta un efecto
anticolorante cuando se combina con un sacárido. La presente
invención proporciona asimismo un procedimiento para evitar la
coloración conseguida mediante la utilización de un aminoácido.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para estabilizar una composición seca que contiene
una sustancia proteinácea farmacológicamente activa.
Específicamente, la presente invención se refiere a una composición
seca que contiene una sustancia proteinácea activa
farmacológicamente a la que se añaden un sacárido y un
aminoácido.
En las composiciones farmacéuticas,
particularmente en las composiciones secas que contienen una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente como un ingrediente
activo, se han utilizado por lo general como estabilizadores
eficaces sobre el ingrediente activo sacarosa, glucosa, fructosa,
maltosa y sacáridos similares (publicaciones de patentes japonesas
no examinadas nº 1983-92619,
1985-48933 y 1990-138222, etc.),
glicina, alanina y aminoácidos similares (publicaciones de patentes
japonesas no examinadas nº 1983-146504).
Sin embargo, por lo general se conoce que cuando
estos sacáridos, que se utilizan como estabilizadores para las
sustancias proteináceas activas farmacológicamente, se utilizan con
un aminoácido, resulta una coloración causada por la reacción de
Maillard, etc. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que
contienen un sacárido y un aminoácido presentan la desventaja de la
coloración con el paso del tiempo.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un aminoácido que posea un efecto anticolorante para
reducir y/o evitar la coloración causada por la utilización
combinada de sacárido y aminoácido. Específicamente, la presente
invención proporciona un agente anticolorante que contiene el
aminoácido como un ingrediente esencial adecuado para evitar la
coloración causada por el cambio con el paso del tiempo de una
composición seca que contiene un sacárido y un procedimiento para
evitar la coloración en el que se utiliza el aminoácido.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar un aminoácido útil como estabilizador para una
composición seca que contiene un sacárido, particularmente, una
composición seca proteinácea que contiene un sacárido. Más
específicamente, la presente invención proporciona una composición
seca que contiene un sacárido y el aminoácido.
El inventor ha llevado a cabo una investigación
amplia para conseguir los objetivos anteriores. En consecuencia, el
inventor ha descubierto que, en composiciones secas que contienen un
sacárido, específicamente, composiciones secas que contienen un
sacárido y una sustancia proteinácea activa farmacológicamente, la
utilización de un aminoácido específico posibilita la reducción
significativa y/o la prevención de la coloración atribuible al
sacárido. Ha descubierto asimismo que las composiciones secas que
contienen un sacárido como estabilizador, incluso las composiciones
secas que contienen una sustancia proteinácea activa
farmacológicamente, se pueden mejorar adicionalmente en la
estabilidad mediante la adición del aminoácido específico. La
presente invención se ha llevado a cabo basándose en los
descubrimientos anteriores.
En otras palabras, la presente invención se
refiere en primer lugar a la utilización de un aminoácido
hidrofóbico que evita la coloración causada por la utilización
combinada de un sacárido y un aminoácido, específicamente, se
incluyen las formas de realización siguientes.
Punto 1. Procedimiento para evitar la coloración
de una composición seca que contiene un sacárido que comprende la
adición de un aminoácido hidrofóbico a la composición seca que
contiene un sacárido, según se ha definido en la reivindicación
1.
Punto 2. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que el aminoácido hidrofóbico presenta un
índice de hidropatía no inferior a 3,8.
Punto 3. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que el aminoácido hidrofóbico presenta un
índice de hidropatía que está comprendido en el intervalo de 3,8 a
4,5.
Punto 4. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que el aminoácido hidrofóbico es por lo
menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por
valina, leucina, isoleucina y fenilalanina.
Punto 5. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que el sacárido es por lo menos un miembro
seleccionado de entre el grupo constituido por azúcares reductores,
sacarosa, trehalosa, manitol y dextrano 40.
Punto 6. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que el aminoácido hidrofóbico se utiliza de
tal manera que su concentración está comprendida en el intervalo de
0,1% en peso a 70% en peso por 100% en peso del peso total de la
composición seca.
Punto 7. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que la composición seca es una composición
liofilizada que comprende una sustancia proteinácea activa
farmacológicamente como un ingrediente activo.
Punto 8. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 7, en el que la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente es por lo menos un miembro seleccionado de entre
el grupo constituido por polipéptidos antivirales, polipéptidos
inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
Punto 9. Procedimiento para evitar la coloración
según el punto 1, en el que la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente es interferón.
Punto 10. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico para evitar la coloración de una composición seca que
contiene un sacárido, según se ha definido en la reivindicación
19.
Punto 11. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que el aminoácido hidrofóbico
presenta un índice de hidropatía no inferior a 3,8.
Punto 12. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que el aminoácido hidrofóbico
presenta un índice de hidropatía que está comprendido en el
intervalo de 3,8 a 4,5.
Punto 13. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que el aminoácido hidrofóbico
es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo
constituido por valina, leucina, isoleucina y fenilalanina.
Punto 14. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que el sacárido es por lo menos
un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por azúcares
reductores, sacarosa, trehalosa, manitol y dextrano 40.
Punto 15. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que la concentración del
aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 0,1% en
peso a 70% en peso por 100% en peso del peso total de la composición
seca.
Punto 16. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que la composición seca es una
composición liofilizada que contiene una sustancia proteinácea
activa farmacológicamente como ingrediente activo.
Punto 17. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que la sustancia proteinácea
activa farmacológicamente es por lo menos un miembro seleccionado
de entre el grupo constituido por polipéptidos antivirales,
polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
Punto 18. Utilización de un aminoácido
hidrofóbico según el punto 10, en la que la sustancia proteinácea
activa farmacológicamente es interferón.
La presente invención puede reducir o evitar
eficazmente la coloración causada por el cambio con el paso del
tiempo de composiciones secas que contienen un sacárido,
especialmente composiciones que contienen un sacárido y una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente. Por lo tanto, puede
proporcionar composiciones secas excelentes en estabilidad.
En segundo lugar, la presente invención se
refiere a composiciones secas que contienen una sustancia
proteinácea activa farmacológicamente de manera estable que incluye
la prevención de la coloración.
Punto 19. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea farmacológicamente activa a la que se añaden
un sacárido y un aminoácido hidrofóbico como estabilizadores, según
se ha definido en la reivindicación 10.
Punto 20. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice de hidropatía
no inferior a 3,8.
Punto 21. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice de hidropatía
que está comprendido en el intervalo de 3,8 a 4,5.
Punto 22. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que el aminoácido hidrofóbico es por lo menos un miembro
seleccionado de entre el grupo constituido por valina, leucina,
isoleucina y fenilalanina.
Punto 23. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que el sacárido es por lo menos un miembro seleccionado de
entre el grupo constituido por azúcares reductores, sacarosa,
trehalosa, manitol y dextrano 40.
Punto 24. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está
comprendida en el intervalo de 0,1% en peso a 70% en peso por 100%
en peso del peso total de la composición seca.
Punto 25. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
que es una composición liofilizada.
Punto 26. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que la sustancia proteinácea activa farmacológicamente es por
lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por
polipéptidos antivirales, polipéptidos inmunomoduladores y
polipéptidos hematínicos.
Punto 27. Composición seca que contiene una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente según el punto 19,
en la que la sustancia proteinácea activa farmacológicamente es
interferón.
La presente invención puede proporcionar,
mediante combinación de un sacárido con un aminoácido hidrofóbico,
composiciones secas que contienen una sustancia proteinácea activa
farmacológicamente como un ingrediente activo en una condición
estable incluso después de la completación del secado (liofilizado,
etc.) y durante el almacenamiento.
El procedimiento de la presente invención
utiliza un aminoácido hidrofóbico como un ingrediente esencial. El
procedimiento de la presente invención evita significativamente la
coloración con el paso del tiempo, esto es, cuando se utiliza con
una composición seca que contiene un sacárido.
Los aminoácidos hidrofóbicos utilizados en la
presente invención son los que presentan un índice de hidropatía de
aproximadamente 2 o superior (Jack Kyte y Russel F. Doolittel, " A
Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a
Protein." J. Mol. Biol. 157 (1982):
105-132). Se pueden utilizar en la presente
invención cualquier aminoácido que posea la propiedad anterior si
son o no aminoácidos constituyentes de proteína. Los aminoácidos
hidrofóbicos pueden ser preferentemente los que presentan un índice
de hidropatía de aproximadamente 2,8 o superior tales como valina,
leucina, isoleucina y fenilalanina; más preferentemente los que
presentan un índice de hidropatía de aproximadamente 3,8 o
superior; e incluso más preferentemente los que presentan un índice
de hidropatía comprendido en el intervalo de aproximadamente 3,8 a
aproximadamente 4,5 tal como la valina, leucina e isoleucina.
Los aminoácidos hidrofóbicos que se van a
utilizar en la presente invención pueden estar en forma de
dipéptidos, tripéptidos, sales o amidas. Ejemplos de los dipéptidos
de aminoácidos hidrofóbicos son leucil-valina,
isoleucil-valina,
isoleucil-leucina, leucil-glicina,
etc. Ejemplos de los tripéptidos de aminoácidos hidrofóbicos son
isoleucil-leucil-valina,
leucil-glicil-glicina, etc. Las
sales de los aminoácidos hidrofóbicos incluyen sales de los mismos
con sodio, potasio y metales alcalinos similares o con calcio,
magnesio y metales alcalinotérreos similares; las sales de aducto
de los mismos con ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácidos inorgánicos similares o con ácidos orgánicos
tales como ácido sulfónico, etc. Ejemplos más específicos de las
sales de aminoácidos hidrofóbicos son hidrocloruro de amida de
L-léucico, hidrobromuro de
L-leucil-\beta-naftilamida,
L-valina-\beta-naftilamida,
etc.
Estos aminoácidos hidrofóbicos (incluyendo los
que están en forma de una sal o de una amida) se pueden utilizar
solos o en combinación arbitraria.
El procedimiento de la presente invención tiene
como objetivo sacáridos que por lo general se sabe que causan
coloración con el paso del tiempo debido a la reacción de Maillard y
similares cuando se combinan con un aminoácido. Específicamente,
los sacáridos objetivo incluyen los que se utilizan por lo general
como estabilizadores para composiciones farmacéuticas secas,
particularmente composiciones farmacéuticas que contienen una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente. Más
específicamente, incluyen glucosa, fructosa, maltosa y azúcares
reductores similares; sacarosa, trehalosa, manitol, dextrano 40 y
similares. Estos sacáridos se pueden añadir a una composición seca
solos o en una combinación arbitraria. Entre éstos, se prefieren la
sacarosa y la maltosa.
El contenido del sacárido de la composición seca
varía dependiendo de la clase de sacárido contenido y no se puede
generalizar. Sin embargo, se utiliza una cantidad general del
sacárido que está entre el 10% en peso al 90% en peso, en algunos
casos del 20% en peso al 80% en peso y en otros casos del 40% en
peso al 80% en peso por 100% en peso de la composición seca. La
proporción anterior se aplica adecuadamente cuando el sacárido
utilizado es
sacarosa.
sacarosa.
El contenido del aminoácido hidrofóbico en la
composición seca varía dependiendo de la clase de sacárido contenido
en la composición seca y no se puede generalizar. Sin embargo, por
100% en peso de la composición seca, el aminoácido hidrofóbico
puede estar contenido por lo general aproximadamente de 0,1% en peso
a aproximadamente 70% en peso, preferentemente aproximadamente de
0,25% en peso a aproximadamente 60% en peso, más preferentemente
aproximadamente de 0,5% en peso a aproximadamente 50% en peso, e
incluso más preferentemente aproximadamente de 1% en peso a
aproximadamente 50% en peso.
La cantidad utilizada de aminoácido hidrofóbico
es de 0,1 partes en peso a 200 partes en peso, preferentemente
aproximadamente de 0,2 partes en peso a aproximadamente 100 partes
en peso y más preferentemente aproximadamente de 1 parte en peso a
aproximadamente 100 partes en peso por 100 partes en peso del
sacárido contenido en la composición seca.
Las composiciones secas en las que se utiliza el
procedimiento de la presente invención incluyen composiciones que
contienen una sustancia proteinácea activa farmacológicamente como
un ingrediente activo.
No existe limitación de las sustancias
proteináceas activas farmacológicamente que se van a utilizar
siempre que sean proteínas o péptidos eficaces farmacológicamente
(incluyendo polipéptidos). Ejemplos de los mismos son enzimas,
hemoglobina, inmunoglobulinas, hormonas, factores de coagulación
sanguíneos y proteínas similares, polipéptidos antivirales (por
ejemplo, \alpha-, \beta-, \gamma-interferón,
etc.), polipéptidos inmunomoduladores (por ejemplo,
interleucinas-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, etc.),
polipéptidos hematínicos (por ejemplo, eritropoyetina, factor
estimulador de la colonia del granulocito, factor estimulador de la
colonia de macrófago y factor estimulador de la colonia
granulocito-macrófago) y polipéptidos similares,
etc. Las proteínas y péptidos pueden estar en la composición seca
solos o en una combinación arbitraria. Entre éstos, se prefieren los
interferones.
Las proteínas y los péptidos anteriores incluyen
los que existen en la naturaleza, producidos por técnicas de ADN
recombinantes o síntesis química.
La cantidad de la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente utilizada varía dependiendo de la clase que se va
a utilizar; sin embargo, los ejemplos específicos de las
concentraciones de las mismas son por lo general no superiores al
20% en peso, en algunos casos de 0,00001% en peso a 10% en peso, en
algunos casos de 0,0001% en peso a 10% en peso, en algunos casos de
0,001% en peso a 10% en peso y en algunos casos de 0,001% en peso a
5% en peso, por 100% en peso de la composición seca.
Las composiciones secas en las que se utiliza el
procedimiento de la presente invención pueden contener además
albúmina de suero humano, un(os) aminoácido(s)
polar(es) o una(s) sal(es) del mismo (por
ejemplo, un(os) aminoáci-
do(s) que presenta(n) un índice de hidropatía no superior a 0 o una sal del mismo), una(s) sal(es) inorgánica(s), gelatina, un(os) tensioactivo(s), un(os) regulador(es), etc.
do(s) que presenta(n) un índice de hidropatía no superior a 0 o una sal del mismo), una(s) sal(es) inorgánica(s), gelatina, un(os) tensioactivo(s), un(os) regulador(es), etc.
No se limita la utilización del procedimiento de
la presente invención siempre que se utilice en las composiciones
secas anteriores. El aminoácido hidrofóbico se añade a una solución
que contiene sacárido(s) y sustancia(s)
proteiná-
cea(s) farmacológicamente activa(s) antes de la preparación (es decir, antes del secado) de la composición seca (producto seco) o mezclado en una solución junto con el (los) sacárido(s) y sustancia(s) proteinácea(s) farmacológicamente activa(s).
cea(s) farmacológicamente activa(s) antes de la preparación (es decir, antes del secado) de la composición seca (producto seco) o mezclado en una solución junto con el (los) sacárido(s) y sustancia(s) proteinácea(s) farmacológicamente activa(s).
Por cada 100% en peso de la composición seca, el
aminoácido hidrofóbico está por lo general comprendido en el
intervalo de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 70% en
peso, preferentemente aproximadamente de 0,25% en peso a
aproximadamente 60% en peso, más preferentemente aproximadamente de
0,5% en peso a aproximadamente 50% en peso, e incluso más
preferentemente aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 50%
en peso.
El contenido de aminoácido hidrofóbico por 100
partes en peso de sacáridos contenidos en la composición seca es de
0,1 partes en peso a 200 partes en peso, preferentemente
aproximadamente de 0,2 partes en peso a aproximadamente 100 partes
en peso, y más preferentemente aproximadamente de 1 parte en peso a
aproximadamente 100 partes en peso.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para evitar la coloración de composiciones secas que
contienen un sacárido que comprende la utilización de un aminoácido
hidrofóbico. Ejemplos específicos de aminoácidos hidrofóbicos,
sacáridos, composiciones secas y la utilización de aminoácidos
hidrofóbicos son como se ha descrito anteriormente.
Además, la presente invención proporciona la
utilización de un aminoácido hidrofóbico como un estabilizador. El
aminoácido hidrofóbico funciona adecuadamente como un estabilizador
cuando se combina con un sacárido y es particularmente eficaz como
estabilizador para composiciones secas que contienen una sustancia
proteinácea activa farmacológicamente.
\newpage
La presente invención se refiere asimismo a una
composición seca que contiene una sustancia proteinácea activa
farmacológicamente en la que se utiliza un estabilizador compuesto
de aminoácido hidrofóbico y de sacárido.
El sacárido(s) utilizado en la presente
invención no está limitado pero puede incluir los que por lo general
utilizan o funcionan como estabilizadores para composiciones
farmacéuticas secas, específicamente, composiciones farmacéuticas
que contienen una sustancia proteinácea activa farmacológicamente.
Ejemplos específicos son sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa y
disacáridos similares; manitol, xilitol y alcoholes de azúcares
similares; dextrano 40, dextrano 70; ácido sulfúrico de condroitina
y polisacáridos similares. Estos sacáridos se pueden añadir a
composiciones secas solos o en combinación arbitraria. Entre éstos,
se prefieren la sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa y disacáridos
similares, y más preferentemente la sacarosa.
El contenido de sacárido de la composición seca
objetivo puede ser por lo general de aproximadamente 10% en peso a
aproximadamente 90% en peso, en algunos casos de aproximadamente 20%
en peso a 80% en peso, y en algunos otros casos de aproximadamente
40% en peso a aproximadamente 80% en peso por 100% en peso de
composición seca. La proporción anterior se aplica adecuadamente
cuando se utilizan la sacarosa o disacáridos similares.
El contenido de aminoácido hidrofóbico en la
composición seca puede ser, por 100% en peso de la composición seca,
por lo general aproximadamente de 0,1% en peso a aproximadamente 70%
en peso, preferentemente aproximadamente de 0,25% en peso a
aproximadamente 60% en peso, más preferentemente aproximadamente de
0,5% en peso a aproximadamente 50% en peso, e incluso más
preferentemente aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 50%
en peso. La proporción de aminoácido hidrofóbico a sacárido
contenido en la composición seca es, por 100 partes en peso de
sacárido, de 0,1 partes en peso a 200 partes en peso,
preferentemente aproximadamente de 0,2 partes en peso a
aproximadamente 100 partes en peso, y más preferentemente
aproximadamente de 1 parte en peso a aproximadamente 100 partes en
peso.
La presente invención se describirá a
continuación con mayor detalle haciendo referencia a los
ejemplos.
Ejemplos 1 a
3
En cada ejemplo, se preparó una mezcla de forma
que contuviera 0,25 ml de una solución no envasada de
interferón-\alpha (denominada en adelante
"solución no envasada de IFN-\alpha";
concentración: 2 x 10^{7} IU/ml), 1 mg de Tween 80, 5 mg de
sacarosa y 5 mg de un aminoácido (isoleucina (ejemplo 1), valina
(ejemplo 2) o leucina (ejemplo 3)) por vial (1 ml de capacidad). Se
añadió una cantidad adecuada de agua destilada para inyección para
disolverlos. La mezcla se liofilizó utilizando un liofilizador de
tipo estantería (LYOVAC GT-4: LEYBOLD). La
composición liofilizada resultante se dejó en reposo a 70ºC. Se
observaron la extensión de la coloración y la concentración de la
composición liofilizada con el paso del tiempo y a continuación se
estimó la actividad de IFN-\alpha restante
mediante la proporción de la actividad de
IFN-\alpha medida a la actividad de
IFN-\alpha (100%) de la composición
inmediatamente después de la liofilización. Por comparación, se
utilizaron como aminoácido para evaluar la coloración, 5 mg de
glicina (ejemplo comparativo 1) o de hidrocloruro de arginina
(ejemplo comparativo 2). Además, para evaluar la estabilidad de
IFN-\alpha, se llevó a cabo un ensayo de la misma
manera que se ha mencionado anteriormente con la excepción de que se
utilizó un sistema sin aminoácido añadido (ejemplo comparativo 3).
Los resultados, incluyendo el grado de coloración y la estabilidad
del IFN-\alpha de las composiciones obtenidas en
los ejemplos y en los ejemplos comparativos, se muestran en la Tabla
1 y en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la tabla 1, la utilización
combinada de sacarosa y de glicina y la utilización combinada de
sacarosa y de hidrocloruro de arginina causaron coloración de la
composición liofilizada con el paso del tiempo. Utilizando la
sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de
hidropatía de 3,8 o superior se evitó la coloración de la
composición liofilizada. Además, según se muestra en la Tabla 2, la
estabilidad de IFN-\alpha mejoró cuando se utilizó
sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de
hidropatía (índice HP) de 3,8 o superior comparado con la
estabilidad cuando se utiliza únicamente la sacarosa.
Ejemplos 4 a
6
En cada ejemplo, se preparó una mezcla de forma
que contuviera 0,25 ml de una solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml), 1
mg de Tween 80, 5 mg de maltosa y 5 mg de un aminoácido (isoleucina
(ejemplo 4), valina (ejemplo 5), o leucina (ejemplo 6)) por vial (1
ml de capacidad). Se añadió una cantidad adecuada de agua destilada
para inyección para disolverlos. La mezcla se liofilizó utilizando
un liofilizador de tipo estantería (LYOVAC GT-4:
LEYBOLD). La composición liofilizada resultante se dejó en reposo a
70ºC. Se observaron la extensión de la coloración y la concentración
de la composición liofilizada con el paso del tiempo. Por
comparación, se utilizaron como aminoácido para evaluar la
coloración, 5 mg de glicina (ejemplo comparativo 4) o de
hidrocloruro de arginina (ejemplo comparativo 5) y se llevó a cabo
el ensayo de la misma manera que se ha mencionado anteriormente. Los
resultados de los ejemplos y de los ejemplos comparativos se
muestran en la Tabla 3.
Según se muestra en la tabla 3, la utilización
combinada de maltosa y de glicina y la utilización combinada de
maltosa y de hidrocloruro de arginina causaron la coloración de la
composición liofilizada con el paso del tiempo. La utilización de
maltosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de
hidropatía de 3,8 o superior evitó la coloración de la composición
liofilizada.
Ejemplos 7 a
9
En cada ejemplo, se preparó una mezcla de forma
que contuviera 0,25 ml de una solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml), 1
mg de Tween 80, 5 mg de trehalosa y 5 mg de un aminoácido
(isoleucina (ejemplo 7), valina (ejemplo 8) o leucina (ejemplo 9))
por vial (1 ml de capacidad)). Se añadió una cantidad adecuada de
agua destilada para inyección para disolverlos. La mezcla se
liofilizó utilizando un liofilizador de tipo estantería (LYOVAC
GT-4: LEYBOLD). La composición liofilizada
resultante se dejó en reposo a 70ºC. Se observó la concentración de
la composición liofilizada con el paso del tiempo y se estimó a
continuación la actividad de IFN-\alpha restante
mediante la proporción de la actividad de
IFN-\alpha medida a la actividad de
IFN-\alpha (100%) de la composición inmediatamente
después de la liofilización. Por comparación, se llevó a cabo el
ensayo de la misma manera que se ha mencionado anteriormente con la
excepción de que se utilizó un sistema sin aminoácido añadido
(ejemplo comparativo 6) para evaluar la estabilidad de
IFN-\alpha. Los resultados de los ejemplos y del
ejemplo comparativo se muestran en la
tabla 4.
tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la tabla 4, la estabilidad
de IFN-\alpha mejoró cuando se utilizó trehalosa
con el aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de hidropatía
(índice HP) de 3,8 o superior comparada con la estabilidad cuando se
utiliza únicamente sacarosa.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplos 10 a
12
En cada ejemplo, se preparó una mezcla de manera
que contuviera 0,25 ml de una solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml), 1
mg de Tween 80, 40 mg de sacarosa, y 5 mg de un aminoácido
(isoleucina (ejemplo 10), valina (ejemplo 11) o leucina (ejemplo
12)) por vial (1 ml de capacidad)). Se añadió una cantidad adecuada
de agua destilada para inyección para disolverlos. La mezcla se
liofilizó utilizando un liofilizador de tipo estantería (LYOVAC
GT-4: LEYBOLD). La composición liofilizada
resultante se dejó en reposo a 70ºC. Se observó la extensión de la
coloración de la composición liofilizada con el paso del tiempo. Por
comparación, se utilizaron como aminoácido para evaluar la
coloración, 5 mg de glicina (ejemplo comparativo 7) o de
hidrocloruro de arginina (ejemplo comparativo 8), se llevó a cabo el
ensayo de la misma manera que se ha mencionado anteriormente. Los
resultados de los ejemplos y de los ejemplos comparativos se
muestran en la Tabla 5.
Según se muestra en la tabla 5, la utilización
combinada de sacarosa y de glicina y la utilización combinada de
sacarosa y de hidrocloruro de arginina causaron coloración de la
composición liofilizada con el paso del tiempo. La utilización de
la sacarosa con un aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de
hidropatía de 3,8 o superior evitó significativamente la coloración
de la composición liofilizada.
Ejemplos 13 a
15
Se obtuvo una composición liofilizada de la
misma manera que en los ejemplos 1 a 3 con la excepción de que se
utilizaron 0,25 ml de la solución no envasada de
IFN-\beta (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml) en
lugar de 0,25 ml de solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml). La
composición liofilizada resultante se dejó en reposo a 70ºC y se
observó la coloración de la misma con el paso del tiempo. Los
resultados muestran que, como en los ejemplos 1 a 3, la coloración
de la composición liofilizada se puede evitar mediante la
utilización de sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta
un índice de hidropatía de 3,8 o superior.
Ejemplos 16 a
18
Se obtuvo una composición liofilizada de la
misma manera que en los ejemplos 10 a 12 con la excepción de que se
utilizaron 0,25 ml de solución no envasada de
IFN-\beta (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml) en
lugar de 0,25 ml de solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml). La
composición liofilizada resultante se dejó en reposo a 70ºC y se
observó la coloración de la misma con el paso del tiempo. Los
resultados muestran que, como en los ejemplos 10 a 12, la
coloración de la composición liofilizada se puede evitar mediante la
utilización de sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta
un índice de hidropatía de 3,8 o superior.
Ejemplos 19 a
21
Se obtuvo una composición liofilizada de la
misma manera que en los ejemplos 1 a 3 con la excepción de que se
utilizaron 0,25 ml de solución no envasada de
IFN-\gamma (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml) en
lugar de 0,25 ml de solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml). La
composición liofilizada resultante se dejó en reposo a 70ºC y se
observó la coloración de la misma con el paso del tiempo. Los
resultados muestran que, como en los ejemplos 1 a 3, la coloración
de la composición liofilizada se puede evitar mediante la
utilización de sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta
un índice de hidropatía de 3,8 o superior.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 22 a
24
Se obtuvo una composición liofilizada de la
misma manera que en los ejemplos 10 a 12 con la excepción de que se
utilizaron 0,25 ml de una solución no envasada de
IFN-\beta (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml) en
lugar de 0,25 ml de solución no envasada de
IFN-\alpha (concentración: 2 x 10^{7} IU/ml). La
composición liofilizada resultante se dejó en reposo a 70ºC y se
observó la coloración de la misma con el paso del tiempo. Los
resultados muestran que, como en los ejemplos 10 a 12, la
coloración de la composición liofilizada se puede evitar mediante la
utilización de sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta
un índice de hidropatía de 3,8 o superior.
Ejemplos 25 a
27
Se obtuvo una composición liofilizada de la
misma manera que en los ejemplos 1 a 3 con la excepción de que se
utilizaron 0,25 ml de solución no envasada de eritropoyetina
(concentración: 2 x 10^{7} IU/ml) en lugar de 0,25 ml de solución
no envasada de IFN-\alpha (concentración: 2 x
10^{7} IU/ml). La composición liofilizada resultante se dejó en
reposo a 70ºC y se observó la coloración de la misma con el paso del
tiempo. Los resultados muestran que, como en los ejemplos 1 a 3, la
coloración de la composición liofilizada se puede evitar mediante la
utilización de sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que presenta
un índice de hidropatía de 3,8 o superior.
Ejemplos 28 a
30
Se obtuvo una composición liofilizada de la
misma manera que en los ejemplos 10 a 12 con la excepción de que se
utilizaron 0,25 ml de solución no envasada de eritropoyetina
(concentración: 2 x 10^{7} IU/ml) en lugar de 0,25 ml de solución
no envasada de IFN-\alpha (concentración: 2 x
10^{7} IU/ml). La composición liofilizada resultante se dejó en
reposo a 70ºC y se observó la coloración de la misma con el paso del
tiempo. Los resultados muestran que, como en los ejemplos 10 a 12,
la coloración de la composición liofilizada se puede evitar mediante
la utilización de sacarosa con el aminoácido hidrofóbico que
presenta un índice de hidropatía de 3,8 o superior.
Ejemplos 31 a
33
Se preparó un vial (1 ml de capacidad) de una
solución mezcla de tal manera que comprendiese 0,25 ml de solución
no envasada de IFN-\alpha (concentración: 2 x
10^{7} IU/ml), 40 mg de sacarosa y 5 mg de cada una de las dos
clases de aminoácido (glicina + isoleucina (ejemplo 31), glicina +
valina (ejemplo 32) o glicina + leucina (ejemplo 33)). Se añadió una
cantidad adecuada de agua destilada para inyección para disolverlos.
A continuación, se llevó a cabo la liofilización de la misma manera
que en los ejemplos 10 a 12 obteniendo una composición liofilizada.
La composición liofilizada resultante se dejó en reposo a 70ºC. Se
observó la extensión de la coloración de la composición liofilizada
con el paso del tiempo. Por comparación, se llevó a cabo el ensayo
de la misma manera que se ha mencionado anteriormente con la
excepción de que se utilizaron como aminoácido 5 mg de glicina sola
(ejemplo comparativo 7). Los resultados de los ejemplos y de los
ejemplos comparativos se muestran en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la tabla 6, la composición
liofilizada que contenía sacarosa y la glicina causaron la
coloración con el paso del tiempo. Sin embargo, la coloración de la
composición liofilizada se puede evitar significativamente mediante
la utilización de un aminoácido hidrofóbico que presenta un índice
de hidropatía de 3,8 o superior junto con sacarosa y glicina.
El agente anticolorante de la presente invención
puede reducir y/o evitar significativamente la coloración de una
composición seca con el paso del tiempo causada por la utilización
combinada de sacárido y aminoácido. Tal agente anticolorante es
útil específicamente para evitar la coloración de una composición
seca que comprende un sacárido y una sustancia proteinácea activa
farmacológicamente. Desde otro punto de vista, el agente
anticolorante es útil asimismo como un estabilizante para una
composición seca que contiene un sacárido y una sustancia
proteinácea activa farmacológicamente. Por lo tanto, la presente
invención puede proporcionar composiciones secas que contienen una
sustancia proteinácea activa farmacológicamente y un agente
anticolorante o un estabilizador, es decir, composiciones secas que
contienen una sustancia proteinácea activa farmacológicamente a las
que se les añaden un sacárido y un aminoácido, que muestran
estabilidad excelente mediante la prevención significativa de la
coloración y una actividad disminuida observada con el paso del
tiempo.
Claims (27)
1. Procedimiento para la prevención de la
coloración de una composición farmacéutica seca que contiene un
sacárido y una sustancia proteinácea activa farmacológicamente,
comprendiendo dicho procedimiento:
añadir un aminoácido hidrofóbico que presenta un
índice de hidropatía no inferior a 2 a una solución que contiene un
sacárido y una sustancia proteinácea activa farmacológicamente, en
el que dicho aminoácido hidrofóbico se añade en una cantidad total
de 0,1 partes en peso a 200 partes en peso por 100 partes en peso de
dicho sacárido, y
secar la solución para obtener dicha composición
seca,
evitando así la coloración de dicha composición
seca.
2. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que el aminoácido hidrofóbico
presenta un índice de hidropatía no inferior a 3,8.
3. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que el aminoácido hidrofóbico
presenta un índice de hidropatía comprendido en el intervalo de 3,8
a 4,5.
4. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que el aminoácido hidrofóbico es
por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido
por valina, leucina, isoleucina y fenilalanina.
5. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que el sacárido es por lo menos un
miembro seleccionado de entre el grupo constituido por azúcares
reductores, sacarosa, trehalosa, manitol y dextrano 40.
6. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que el aminoácido hidrofóbico se
utiliza de manera que su concentración pasa a estar comprendida en
el intervalo de 0,1% en peso a 70% en peso por 100% en peso del peso
total de la composición seca.
7. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que la composición seca es una
composición liofilizada.
8. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente es por lo menos un miembro seleccionado de entre
el grupo constituido por polipéptidos antivirales, polipéptidos
inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
9. Procedimiento para evitar la coloración
según la reivindicación 1, en el que la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente es el interferón.
10. Composición farmacéutica seca que contiene
una sustancia proteinácea activa farmacológicamente, un sacárido y
un aminoácido hidrofóbico que presenta un índice de hidropatía no
inferior a 2, en la que dicho aminoácido hidrofóbico está presente
en una cantidad total de 0,1 partes en peso a 200 partes en peso por
100 partes en peso de dicho sacárido.
11. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un
índice de hidropatía no inferior a 3,8.
12. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un
índice de hidropatía comprendido en el intervalo de 3,8 a 4,5.
13. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que el aminoácido hidrofóbico es por lo
menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por
valina, leucina, isoleucina y fenilalanina.
14. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que el sacárido es por lo menos un miembro
seleccionado de entre el grupo constituido por azúcares reductores,
sacarosa, trehalosa, manitol y dextrano 40.
15. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que la concentración del aminoácido
hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 0,1% en peso a 70%
en peso por 100% en peso del peso total de la composición seca.
16. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, que es una composición liofilizada.
17. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente es por lo menos un miembro seleccionado de entre
el grupo constituido por polipéptidos antivirales, polipéptidos
inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
18. Composición farmacéutica seca según la
reivindicación 10, en la que la sustancia proteinácea activa
farmacológicamente es el interferón.
19. Utilización de un aminoácido que presenta
un índice de hidropatía no inferior a 2 para evitar la coloración de
una composición farmacéutica seca que contiene un sacárido, en la
que dicho aminoácido hidrofóbico se utiliza en una cantidad total de
0,1 partes en peso a 200 partes en peso por 100 partes en peso de
dicho sacárido.
20. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice de hidropatía no
inferior a 3,8.
21. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice de hidropatía
comprendido en el intervalo de 3,8 a 4,5.
22. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el aminoácido hidrofóbico es por lo menos un miembro
seleccionado de entre el grupo constituido por valina, leucina,
isoleucina y fenilalanina.
23. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el sacárido es por lo menos un miembro seleccionado de entre
el grupo constituido por azúcares reductores, sacarosa, trehalosa,
manitol y dextrano 40.
24. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el aminoácido hidrofóbico se utiliza a una concentración que
está comprendida en el intervalo de 0,1% en peso a 70% en peso por
100% en peso del peso total de la composición seca.
25. Utilización según la reivindicación 19, que
es una composición liofilizada.
26. Utilización según la reivindicación 19, en
la que la sustancia proteinácea activa farmacológicamente es por lo
menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por
polipéptidos antivirales, polipéptidos inmunomoduladores y
polipéptidos hematínicos.
27. Utilización según la reivindicación 19, en
la que la sustancia proteinácea activa farmacológicamente es el
interferón.
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