JPS6219531A - 安定なヒト型アンギオテンシン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定なヒト型アンギオテンシン製剤に関する。

アンギオテンシンは、腎昇圧系として知られるレニンー
アンギオテンシン系を形成する重要なペプチドホルモン
であり、既知物質の中では最も強力な昇圧活性を示すと
いわれている。そのため従来からショック状態の患者の
治療に用いられてきたが、近年癌化学療法の進歩にとも
ない新治療法の１つである昇圧癌化学療法における昇圧
剤としても汎用されるようになり、臨床的にも重要な治
療薬となりつつある。

アンギオテンシンは種々の動物の生体成分であるが、動
物種により構成アミノ酸の１部が異なり、例えばヒトと
ウシでは５位のアミノ酸が異なっている。従来治療薬と
してはウシ型アンギオテンシン及びその誘導体が用いら
れてきたが、ヒトの治療薬としてヒト型アンギオテンシ
ンが最も好ましい。

アンギオテンシンは生体内で速やかに代謝され不活化さ
れるため、通常注射剤として提供される。あらかじめ溶
解しておく注射液とすることもできるが、アンギオテン
シンは溶液中で徐々に分解するため、冷所に保存するか
、なるべく速やかに使用する必要がある。そのため用時
溶解して使用する凍結乾燥製剤とするのが好まし℃・。

しかしアンギオテンシンは極めて強力な昇圧活性を有す
るため、１回の使用量は微量であり（１ダ以下）、凍結
乾燥製剤とするためには適当な賦形剤を添加する必要が
ある。しかし凍結乾燥製剤の賦形剤として通常用いられ
ているマンニトール、ぶどう糖などの糖類を添加してア
ンギオテンシンの凍結乾燥製剤を調製し、保存試験を行
ったところアンギオテンシンの充分な安定性が得られな
かった。

前記のような状況にかんがみ、本発明者らはアンギオテ
ンシンの安定な製剤を得るために鋭意研究した結果、ア
ンギオテンシン水溶液に特定の化合物を添加することに
より、水溶液中、凍結乾燥製剤中及び凍結乾燥製剤を溶
解後の溶液中のアンギオテンシンの安定性が著しく増大
することを見出した。

本発明は、ヒト型アンギオテンシンとゼラチン、アルブ
ミン、酸性多糖、酸性アミノ酸及び有機酸よりなる群か
ら選ばれた１種以上の安定化剤を含有することを特徴と
する、ヒト型アンギオテンシン製剤である。

アンギオテンシンにはアンゼオテンシン１１アンギオテ
ンシン■及びアンギオテンシンＩがあるが、主要な生理
活性物質はアンギオテンシン■である。アンギオテンシ
ンＩは変換酵素によってアンギオテンシン■となり昇圧
活性を示すが、アンギオテンシン１はほとんど活性を示
さない。したがって本発明に用いられるアンギオテンシ
ンはＡＳＩ）　−Ａｒｇ　−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ　−１１
ｅｕ　−Ｈｌｓ　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−Ｌ
ｅｕで表わされるヒト型アンギオテンシン！、Ａｓｐ　
−Ａｒｇ　−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ　−１１ｅｕ　−Ｈｉｓ
　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅで表わされるヒト型アンギオテン
シンｎ及びそれらのＮ末端のＡｓｐをβ−ＡＳｐｓβ−
Ｄ　−ＡＧｐ、　ＡＳｐ（ＮＨ２）などとしたヒト型ア
ンギオテンシン■及びアンギオテンシン■の誘導体であ
る。

本発明に用いられるゼラチンは動物の骨などを酸又はア
ルカリで処理してコラーゲンとしたのち、水で加熱抽出
して得られるもののほか、それらを再重合させたものな
ど医薬用に供されるものであれば特に限定されないが、
分子量２０００〜１００００のものが好ましい。アルブ
ミンとしてはウシアルブミン、卵アルブミン、ヒトアル
ブミンなどを用いることができるが、抗原性の問題から
ヒトアルブミンが好ましい。

ゼラチン及びアルブミンの使用量は、アンギオテンシン
１重量部に対し、１〜１０００重量部が好ましい。

酸性多糖としては多糖類の硫酸エンチルが好ましく、コ
ンドロイチン硫酸、ヘパリンなどの天然物のほか、デキ
ストランを硫酸化したデキストラン硫酸などを用いるこ
とができる。これらの酸性多糖は通常ナトリウム塩とし
て用いられるが、カリウム塩などの他の塩でもよいし、
遊離の酸であってもよい。その使用量は、アンギオテン
シン１重量部に対し、１〜５００重量部が好ましい。

酸性アミノ酸としてはグルタミン酸、アスパラギン酸な
どが好ましく、通常ナトリウム塩として用いられるが、
カリウム塩などの他の塩でもよいし、遊離のアミノ酸で
あってもよい。その使用量はアンギオテンシン１重量部
に対し、１〜５００重量部が好ましい。

有機酸としてはくえん酸、乳酸、酒石酸、りんご酸なと
のオキシ酸が好ましく、これらは遊離の酸でもよいし、
ナトリウムなどとの塩であってもよい。その使用量はア
ンギオテンシン１重量部に対し、１〜５００重量部が好
ましい。

なお本発明の製剤には、凍結乾燥製剤の賦形剤として通
常使用されるぶどう糖、果糖、マンニトール、ソルビト
ール、キシリトール、デキストランなどを添加すること
ができる。また塩化ナトリウムなどの等張化剤、燐酸塩
等の各種緩衝剤、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムなどの
ｐＨ調整剤を加えることもできる。水溶液のｐＨは２．
０〜８．０特にｐＨ４，０〜ＺＯが好ましい。

本発明の製剤を製造するには、アンギオテンシン、安定
化剤、緩衝剤及び必要に応じて賦形剤などを注射用蒸留
水に溶解し、ｐＨを調整して無菌濾過したのち、アンプ
ルなどに充填して注射剤とするか、この溶液を通常の方
法で凍結乾燥し、凍結乾燥製剤とすればよい。

こうして得られたアンギオテンシン製剤は、水溶液中、
凍結乾燥製剤中及び凍結乾燥製剤を溶解後の溶液中のア
ンギオテンシンの分解が抑制され安定性が著しく改善さ
れるため、生産工程、治療及び保存等におけるアンギオ
テンシンの使用上きわめて好都合である。

実施例１ ヒト型アンギオテンシンｌ１１０ｍ９ ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　５００ｍ９０．
０２Ｍ燐酸塩緩衝液（１）Ｈ５，５）　　　全量１００
ｍ／！前記の組成の水溶液を調製して無菌濾過したのち
、バイアルに１ｍｌずつ充填して凍結乾燥し、凍結乾燥
製剤を得る。

実施例２〜７の組成の水溶液を調製し、実施例１と同様
にして凍結乾燥製剤を得る。

実施例２ ヒト型アンギオテンシンＩ　　　　　　　　　１０■ゼ
ラチン　　　　　　　　　　　　　　　５ｏｏｒｎ９グ
ルタミン酸　　　　　　　　　　　　　　　５０■水酸
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量注射用蒸留
水　　　　　　　　　　　全量１ｏＯｍｌｐＨ５，５ 実施例３ ヒト型アンギオテンシンＩＩ　　　　　　　　　１０〜
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　５００■くえん
酸　　　　　　　　　　　　　　　２０（１■水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　適量注射用蒸留水　
　　　　　　　　　　全量１００ゴｐＨ５，０ 実施例４ ヒト型アンギオテンシンＩＩ　　　　　　　　１０■デ
キストラン硫酸ナトリウム　　　　　１２５０”’ｌ；
’ｌ；用蒸留水　　　　　　　　　　　全量１００ｍＪ
ｐＨ６，０ 実施例５ ヒト型アンギオテンシン田１１０１ｎ ヘパリンナトリウム　　　　　　　　　　５００〜注射
用蒸留水　　　　　　　　　　　全量１００ゴｐＨ６，
５ 実施例６ ヒト型アンギオテンシンｌ　　　　　　　　１０７Ｗｌ
；１くえん酸　　　　　　　　　　　　　　　２００１
ｎ９マンニトール　　　　　　　　　　　１２５０■水
酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量注射用蒸
留水　　　　　　　　　　　全量１００ｍＪｐＨ５，０ 実施例７ ヒト型アンギオテンシンＩＩ　　　　　　　　　１０■
コンドロイチン硫酸ナトリウム５ｏｏ１ｎ９くえん酸　
　　　　　　　　　　　　　　　２００７Ｑマンニトー
ル　　　　　　　　　　　　１２５ｏｒｎ９水酸化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　適量注射用蒸留水　
　　　　　　　　　　全量１００ｍ１ｐＨ５，０ 実施例８ ヒト型アンギオテンシンＩｔ　　　　　　　　　１０〜
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　１０ｏｒｒｕ
ｙ食塩　　　　　　　　　　　　　　　　８５０■０．
０２Ｍ酢酸塩緩衝液（１）Ｈ５，５）　　　　全量１０
０ｍ／前記の組成の水溶液を調製して無菌濾過したのち
、アンプルに１　ｍｌずつ充填して溶閉し、注射液とす
る。

比較例 ヒト型アンギオテンシンＩＩ’　　　　　　　　ｌ０ｍ
９マンニトール　　　　　　　　　　　　１２５０ｍ９
０．０２Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ５，５）　　　　全量１
００ｍ／前記の組成−水溶液を調製し、実施例１と同様
へ にして凍結乾燥製剤を得る。

試験例 実施例１〜７の製剤及び比較例の製剤を４０℃で６力月
間又は５０℃で６力月間保存したのち、ヒト型アンギオ
テンシン■の残存率を高速液体クロマトグラフィ法によ
り求めた。その結果を下記表に示す。本発明の製剤は比
較製剤に比べきわめて安定であることが知られる。

出願人　トーアエイヨー株式会社 代理人　弁理士　　小　　林　　正　　雄外１名 手続補正書（自発　） 昭和６１年１０月ニア日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒト型アンギオテンシンとゼラチン、アルブミン、
   酸性多糖、酸性アミノ酸及び有機酸よりなる群から選ば
   れた１種以上の安定化剤とを含有することを特徴とする
   、ヒト型アンギオテンシン製剤。 ２、酸性多糖がコンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸
   及び／又はヘパリンである特許請求の範囲第１項に記載
   のヒト型アンギオテンシン製剤。 ３、酸性アミノ酸がグルタミン酸及び／又はアスパラギ
   ン酸である特許請求の範囲第１項に記載のヒト型アンギ
   オテンシン製剤。 ４、有機酸がくえん酸、乳酸、酒石酸及び／又はりんご
   酸である特許請求の範囲第１項に記載のヒト型アンギオ
   テンシン製剤。