ES2281666T3 - Novedosos derivados de piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los desordenes relacionados con el receptor 5-ht2a. - Google Patents

Novedosos derivados de piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los desordenes relacionados con el receptor 5-ht2a. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I): (Ver fórmula) en donde m es 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R 1 es un H, alquilo C1-C6, arilo-alquilo C1-C3, heteroarilo-alquilo C1-C3, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C2-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxi-alquilo C1-C3, o heteroariloxi-alquilo C1-C3; en donde Cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquiltio C1 - 4, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; R 2 y R 3 cada uno, independientemente, representa un H o CH3; R 4 y R 5 cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; y R 6 representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro ocinco sustituyentes, independientemente seleccionadas del arilo, arilo-alquilo C1 - 2, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1 - 2, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C3 - 6 cicloalquiloxi C3 - 6, cicloalquilocarbonil C3 - 6, alquilo C1-C6, alcanoil C2 - 6, alquinil C2 - 6, alquenil C2 - 6, o fluoro-alquiloxi C2 - 4, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alquilamino C1 - 6, dialquilamino C1 - 4, hidroxi u oxo; en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones, independientemente de otra, por un alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, alquiltio C1 - 4, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables, los hidratos, los isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas del profármaco de estos, con las condiciones de que: R 2 y R 3 no sea ninguno CH3; cuando R 1 , R 2 , R 4 y R 5 son H y R 3 es H o CH3, entonces R 6 no sea 3-piridiloxi, 6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi, o 2- cloro-3-piridiloxi; cuando n = 0, entonces R 6 no sea ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o heteroarilo-NH; y el compuesto de fórmula (I) no sea 1-bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.

Description

Novedosos derivados de piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los desórdenes relacionados con el receptor 5-HT_{2A}.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica con prioridad la solicitud de Suecia número 0202287-9, presentada el 19 de Julio, 2002, y solicitud provisional U.S. 60/426,240, presentada el 14 de Noviembre, 2002.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con los compuestos novedosos, para composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, para el proceso de su preparación, así como para el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento.
Antecedentes del arte
Muchos desórdenes y condiciones del sistema nervioso central son influenciados por el sistema de neurotransmisor serotonérgico. Por ejemplo, la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) ha sido implicada en un número de desórdenes y condiciones que originan en el sistema nervioso central. Los receptores de serotonina se dividen en siete clases principales 5-HT_{1}-5-HT_{7}. Adicionalmente, la familia 5-HT_{2} de los receptores de serotonina se subdividen en los subtipos de los receptores 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}. Para las revisiones con referencia a las características de clasificación y función de los receptores de serotonina, ver por ejemplo: Hoyer, D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203; Saxena, P.R. Pharmacol. Ther. 1995, 66, 339-368; Barnes, N.M. et al. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083-1152; Roth, B.L. et al. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231-257.
El subtipo del receptor 5-HT_{2A} se expresa en el cerebro humano, incluyendo varias regiones corticales, límbicas, y del cerebro frontal y se postula para estar involucrado en la modulación de las funciones afectivas y cognitivas altas. El subtipo 5-HT_{2A} del receptor también se expresa en plaquetas sanguíneas maduras donde este media, en parte, la agregación de las plaquetas, una de las etapas iniciales en el proceso de trombosis vascular. Varias líneas de evidencia implican fuertemente el subtipo del receptor 5-HT_{2A} en la etiología de tales condiciones médicas como hipertensión, trombosis, migraña, espasmos vasculares, isquemia, depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, desórdenes de la función sexual, desórdenes del sueño, y desórdenes de comida, tal como anorexia nerviosa.
Pueden además ser efectivos en la disminución de la presión intraocular y pueden por lo tanto ser beneficiosos en el tratamiento del glaucoma (cf. T. Mano et al. and H. Takaneka et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1995, 36, 719 and 734, respectivamente). se ha demostrado que el compuesto (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-piperidinemetanol (también conocido como M-100907) es un antagonista potente de los receptores 5-HT_{2A} humanos y se describe en WO 91/18602.
El subtipo del receptor 5-HT_{2A} se ha recomendado para ser involucrado en desórdenes urológicos tal como nefropatía diabética y la incontinencia urinaria (nefropatía diabética, ver: Ishimura, E. et al. Nephron 1997, 76, 227-229; incontinencia urinaria, incluyendo diabetes coexistente, ver: Kodama, M. et al. Int. J. Urol 2000, 7, 231-235 and Ichiyanagi, N. et al. J. Urol. 2002, 168, 303-307).
Los compuestos que tienen un efecto en el receptor 5-HT_{2A} pueden por consiguiente tener un potencial terapéutico en el tratamiento de desórdenes similares a aquellos mencionados arriba.
Información del descubrimiento
Varias clases de compuestos han sido revelados para actuar como antagonistas en el receptor 5-HT_{2A}. Por ejemplo, 4-arilo- o 4-heteroarilpiperazinas tal como aquellos descritos en J. Med. Chem. 1991, 34, 2477, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 1919-, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1635-1638, and Arch. Pharm. 1995, 328, 659-666. Otras clases de compuestos reportados para actuar como antagonistas del 5-HT_{2A} son revelados en WO 0114332, WO 0004017, WO 0043362, WO 0107434, WO 0107435 y WO 0151469. Una clase adicional de los antagonistas de 5-HT_{2A} se representa por los derivados N-araquil-piperidina-metanol revelados en la Patente US no. 5,169,096, que abarca el M-100907 mencionado arriba. Las clases de antagonistas de 5-HT_{2A} revelados en la Patente U.S. 5,169,096 se reivindica por ser útiles en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad tal como anorexia nerviosa, ángor variante, fenómeno de Raynaud, vasoespasmos coronarios, hipertensión, tratamiento profiláctico de migraña, enfermedades cardiovasculares tal como hipertensión, enfermedad vascular periférica, episodios trombóticos, emergencias cardiopulmonares y arritmias, y tienen propiedades anestésicas. Ver también Las patentes U.S. no. 4,877,798 (fibromialgia); Patente U.S. no. 4,908,369 (insomnio); Patente U.S. no. 5,106,855 (glaucoma); Patente U.S. no. 6,004,980 (ansiedad, fenómeno de Raynaud, arritmia cardiaca; síntomas extrapiramidales; abuso de fármacos, anorexia, fibromialgia); EP 337136 (tratamiento de efectos colaterales extrapiramidales asociados con terapia neuroléptica). Enfermedades sicóticas tal como esquizofrenia y manía, entre otras indicaciones son usos revelados por M-100907 en la Patente U.S. no. 5,134,149. El uso de M-100907 para el tratamiento de varios desórdenes neurológicos del desarrollo tal como autismo y desorden de hiperactividad del déficit de atención se revela en WO 99/56750. El uso de M-100907, y los profármacos de estos, para el tratamiento de síntomas de demencia, tal como enfermedad de Alzheimer, se revela en WO 01/89498. El uso de M-100907 para el tratamiento de Trastornos obsesivos-compulsivos (OCD) se revela en la Patente U.S. no. 5,618,824.
La ketanserina (3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4(1H,3H)-quinazolinediona) es un antagonista 5-HT_{2A} que ha sido sobre ciertos mercados para la hipertensión y se patento por Janssen en EP 13612 B. El uso de ketanserina para el tratamiento del glaucoma se revela en EP 522226 (cf. Ophthalmologica 2001, 215, 419-423).
El sarpogrelato (ácido butanodioico, mono[2-(dimetilamino)-1-[[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]metilo]etil] éster, MCI-9042; Anplag™), Mitsubishi, Japón, es un antagonista 5-HT_{2A} utilizado para el tratamiento de tromboembolismo en Japón y se revela en EP 72942 B. El uso del sarpogrelato para el tratamiento del glaucoma se revela por Mitsubishi en EP 695545 y por Senju Pharmaceutical en CA 2144810. El sarpogrelato también se reporta por tener un potencial terapéutico en el tratamiento de complicaciones diabéticas (cf. Hotta, N. et al. Clin. Drug Invest. 1999, 18, 199-207; Kobori, S. et al. Int. Congr. Ser. 2000, 1209, 283-286).
El antagonista 5-HT_{2A} amperozida (4-(4,4-bis(4-fluorofenil)butil)-N-etil-1-piperazinacarboxamida) ha sido revelado por poseer propiedades antisicóticas y fue primero reivindicado por una filial de Pharmacia Ferrosan en la patente DE 02941880. Su uso para el tratamiento de abuso de sustancias se revela en el asociado de la patente WO 09216211.
Ajinomoto es el antagonista 5-HT_{2A} desarrollado y el inhibidor de la agregación de las plaquetas, AT-1015 (N-[2-{4-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)piperidino)-etil]-1-formil-4-piperidinacarboxamida monoclorhidrato monohidrato) para el tratamiento potencial de condiciones trombóticas (cf. European Journal of Pharmacology 2001, 433(2-3), 157-162).
Senju Pharmaceuticals ha revelado una serie de derivados del 1,5-benzoxa-tiepina (por ejemplo, metilo 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-carboxilato) en US 5538974 y que son indicados para ser antagonistas del receptor S2 de serotonina y que es útil para el tratamiento del glaucoma.
WO 00/64441 revela, inter alia, una serie de conocidos antagonistas 5-HT_{2A} (por ejemplo, M-100907) para el tratamiento terapéutico o profiláctico de desórdenes que involucran broncoconstricción.
Algunos compuestos relacionados estructuralmente con aquellos de fórmula (I) en la presente invención son revelados en J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 y en GB 1,440,722. Compuestos particulares son el 3-piperazin-1-il-1H-quinoxalin-2-ona, 1-metilo-3-piperazin-1-il-1H-quinoxalin-2-ona, 3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona, y 3-(1-piperazinil)-1-[2-(dimetilamino)-etil]-2(1H)-quinoxalinona. El 1-Bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona se revela en Chem. Pharm. Bull. 1993, 41,1832-1841.
WO 00/76984 revela los compuestos pirazinil éter que se unen al receptos 5-HT_{2C}.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de antagonistas del receptor 5-HT_{2A} humano de fórmula general (I):
1
en donde
m representa 1 o 2;
n representa 0, 1, 2, 3, o 4;
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono se unen, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presente, preferiblemente uno o dos para los sustituyentes no-halógenos, y son independientemente seleccionados de arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo; en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente en el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otro por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas del profármaco de estos, con las condiciones de que:
R^{2} y R^{3} no sea ninguno CH_{3};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H y R^{3} es H o CH_{3}, entonces R^{6} no es 3-piridiloxi, 6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi, o 2-cloro-3-piridiloxi;
cuando n = 0, entonces R^{6} no es ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o heteroarilo-NH; y el compuesto de fórmula (I) no es 1-bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden ser considerados como isómeros estructurales de los compuestos representados por la fórmula (Ib), en donde X_{1} es O, revelado en WO 00/76984.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) puedan estar en la forma de isómeros ópticos, la invención comprende la mezcla racémica así como los enantiómeros individuales como tal.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) contengan grupos, que puedan existir en formas tautoméricas, la invención comprende las formas tautoméricas de los compuestos así como las mezclas de estos.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) puedan estar en la forma de isómeros geométricos, la invención comprende los isómeros geométricos así como las mezclas de estos.
De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) arriba para utilizar en terapia en un número de condiciones de enfermedad.
Todavía otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con fórmula (I) arriba como el ingrediente activo, preferiblemente juntos con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, si se desea, otros agentes activos farmacológicamente.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufren de un desorden o condición médica relacionado con la serotonina, particularmente relacionado con el receptor 5-HT_{2A}, tal como angina, fenómeno de Raynaud, cojera intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, hipertensión, fibromialgia, enfermedad trombótica (incluyendo accidente cerebro-vascular), desórdenes de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo; desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión (incluyendo depresión con diabetes coexistente), desórdenes de la función sexual, desórdenes del sueño tal como insomnio y apnea del sueño, dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo, asociado con terapia neuroléptica de medicamentos utilizando fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes co-existente; rubores de calor menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
El método incluye la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, un humano, un caballo, un perro, o un gato) con necesidad de estos (por ejemplo, identificando como con necesidad de estos) una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I),
2
en donde
m representa 1 o 2;
n representa 0, 1, 2, 3, o 4;
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos para los sustituyentes no-halógenos, y se seleccionan independientemente del arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otro por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
y las sales farmacéuticamente aceptables, los hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas del profármaco de estos, con la condición de que:
R^{2} y R^{3} no sea ninguno CH_{3};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H y R^{3} es H o CH_{3}, entonces R^{6} no sea 3-piridiloxi, 6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi, o 2-cloro-3-piridiloxi;
cuando n = 0, entonces R^{6} no sea ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o heteroarilo-NH.
Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden o una condición médica relacionado con la serotonina, particularmente relacionado con el receptor 5-HT_{2A}, tal como angina, fenómeno de Raynaud, cojera intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, hipertensión, fibromialgia, enfermedad trombótica (incluyendo accidente cerebro-vascular), desórdenes de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo; desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión (incluyendo depresión con diabetes coexistente), desórdenes de la función sexual, desorden del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño, dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo, asociado con la terapia de medicamentos neuroléptica utilizando fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes co-existente; rubores de calor menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Los usos delineados aquí también pueden incluir la etapa para identificar que el sujeto necesita el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
Finalmente un método para la modulación de la función del receptor 5-HT_{2A} es un aspecto de la invención.
Esta invención presenta un método para fabricar un compuesto de fórmula (I), en donde el R^{6} se selecciona del ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, o heteroarilo-NH, por reacción de un compuesto de la siguiente fórmula (II):
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en donde
m es 1 o 2;
n es 1 o 2;
X es OH;
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano; R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona;
con un fenol o tiofenol opcionalmente sustituido; en un solvente.
Esta invención además presenta un método para preparar un compuesto de fórmula (I), en donde el R^{6} se selecciona del ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo, por reacción de con un compuesto de la siguiente fórmula (IV),
4
en donde
m es 1 o 2;
Hal es halógeno;
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; con una sal básica de metal alcalino o metal alcalinotérreo para producir un compuesto de fórmula (V),
5
en donde
m es 1 o 2;
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona;
Seguido por la N-alquilación del compuesto de fórmula (V) por reacción con un compuesto de fórmula (VI),
(VI)R^{6}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y
en donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es un grupo saliente; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; y
en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo es sustituido o no sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos para los sustituyentes no-halógenos, y se seleccionan independientemente del arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez es opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otra por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano; en la presencia de una base en un solvente apropiado a una temperatura elevada.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, ha sido desarrollada, una clase de compuestos novedosos que se unen al receptor humano 5-HT_{2A}. Los compuestos actúan como antagonistas del receptor en el receptor humano 5-HT_{2A} y pueden por consiguiente ser utilizados para el tratamiento de desórdenes o condiciones médicas relacionadas con la serotonina, particularmente relacionadas con el receptor 5-HT_{2A}.
Primero, los varios términos utilizados, individualmente y en combinaciones, en la definición de arriba de los compuestos que tiene la fórmula general (I) serán explicados.
La expresión "alquilo C_{1-6}" se refiere a los grupos alquilo de cadena recta y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo C_{1-6} particulares son metilo, etilo, n-propil, isopropil, ter-butil, y n-pentil.
Las expresiones derivadas tal como "alcoxi C_{1-6}" y "alquiltio C_{1-6}" son para ser construidos por consiguiente. Un ejemplar alcoxicarbonil-C_{1-4} es el ter-butoxicarbonil.
La expresión "alquenil C_{2-6}" como se utiliza aquí se refiere a los grupos alquenil de cadena recta y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alil (2-propenil), dimetilalil y butenil.
La expresión "alquinil C_{2-6}" como se utiliza aquí se refiere a los grupos alquinil de cadena recta y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen los grupos etinil y propargil.
La expresión "alcanoil C_{2-6}" como se utiliza aquí se refiere a los grupos alcanoil de cadena recta y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen acetil, propionil, n-butanoil.
La expresión "cicloalquilo C_{3-6}" se refiere a los grupos alquilo cíclicos que contienen de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo C_{3-6} particulares son ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, y ciclohexil.
Por "heteroátomo" se entiende nitrógeno, oxígeno, azufre, y en anillos heterocíclicos (incluyendo heteroaromático así como anillos heterocíclicos saturados y parcialmente saturado), también selenio.
Por "oxo" se entiende que un grupo, especialmente un residuo arilo o heteroarilo, sustituido por un oxo se conecta a un átomo de oxígeno exocíclico a través de un doble enlace.
Por "MPLC" se entiende cromatografía líquida de presión media.
El término "base," como se utiliza aquí, representa un reactivo capaz de aceptar los protones durante el curso de una reacción. Ejemplos de bases incluyen sales de carbonato tal como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y carbonato de cesio; haluros tal como fluoruro de cesio; fosfatos tal como fosfato de potasio, di-hidrógeno fosfato de potasio, y hidrógeno fosfato de potasio; hidróxidos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, y hidróxido de potasio; alcóxidos tal como ter-butóxido sodio, ter-butóxido de potasio, y ter-butóxido de litio; alquilaminas tal como trietilamina, diisopropilamina, y diisopropiletilamina; aminas heterocíclicas tal como 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 1-metilimidazol, piridina; aminas bicíclicas tal como 1,8-diazabiciclo (4.3.0)undec-7-ene; e hidruros tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, y hidruro de potasio. La base seleccionada para una conversión particular depende de la naturaleza de las materias primas, el solvente o los solventes en el cual la reacción se conduce, y la temperatura a la cual la reacción se conduce.
El término "arilo" se pretende para incluir los anillos aromáticos (monocíclico o bicíclico) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, tal como fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1, 2, 3,4-tetrahidronaftil, e indanil. El grupo arilo puede ser ligado al remanente de la molécula vía un átomo carbono en cualquier anillo.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico, solo un anillo necesita ser aromático, y la indicada fracción del heteroarilo puede estar unida al remanente de la molécula vía un átomo de carbono o de nitrógeno en cualquier anillo, y que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo (mono- o bicíclico), en el cual uno o más átomos del anillo son otros diferentes de carbono, tal como nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio. Ejemplos de tales anillos heteroarilo son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piradizina, pirazol, triazol, tetrazol, croman, isocroman, cumarina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinnolina, quinazolina, indol, isoindol, indolin, isoindolin, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, benzoxazol, 2H-cromeno, benzisoxazol, 1,3-benzooxatiol, 2,1,3-benzoxadiazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiadiazol, 2,1,3-benzoselenadiazol, benzimidazol, indazol, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, 1,3-benzodioxol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, 1,5-naftiridina, 1,8-naftiridina, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina, 2,3-dihidro-1,4-benzoxatiina, y 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina. Si un anillo arilo o heteroarilo bicíclico se sustituye, puede ser sustituido en cualquier anillo.
Un halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo. El flúor es un halógeno preferido cuando es parte del R^{6} como sustituyente.
\newpage
Donde se indico arriba que los residuos de arilo y heteroarilo pueden ser sustituidos (en una o más posiciones), esto aplica al arilo y heteroarilo per se así como cualquier grupo combinado que contiene residuos de arilo o heteroarilo, tal como heteroarilo-alquilo C_{1-3} y arilcarbonilo, etc.
El término "N-óxidos" significa que uno o más átomos de nitrógeno, cuando está presente en un compuesto, esta en la forma N-óxido (N \rightarrow O).
El término "formas del profármaco" significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un carbamato o una amida, derivado que se biotrasforma en el cuerpo para formar el fármaco activo. La referencia se hace para Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8^{th} ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, ``Biotransformation of Drugs, p. 13-15, y "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" por Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352 (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0).
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no-tóxica y ni biológico ni de otra manera indeseable e incluye ser útil para el uso veterinario así como uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significan sales que son farmacéuticamente aceptables, según lo definido arriba, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formados con ácidos orgánicos e inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maléico, ácido malónico, ácido málico, ácido oxálico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido trifluoroacético, ácido isetiónico (i.e. ácido 2-hidroxietilsulfónico), y similares.
La expresión "que comprende" significa "incluyendo pero no limitando a". De tal manera, otras sustancias, aditivos o excipientes no-mencionados pueden estar presentes.
"Síntomas extrapiramidales" son los síntomas que se pueden manifestar bajo la administración de fármacos neurolépticos. Los síntomas incluyen un síndrome similar al parkinsoniano en donde el paciente experimenta rigidez y temblores musculares. Algunos experimentan akatesia y reacciones distónicas agudas.
Las expresiones "derivado de N-t-BOC " o "intermediario de N-t-BOC " como se menciona en la Sección Ejemplar, se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es t-butoxicarbonil (t-BOC).
Modalidades preferidas de la invención son los compuestos de fórmula (I)
en donde
n = 1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es fenoxi, donde el anillo fenil del indicado grupo fenoxi puede ser no sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presentes, que pueden ser iguales o diferentes, preferiblemente uno o dos por sustituyentes no-halógenos. Ejemplos de sustituyentes preferidos sobre el indicado grupo fenoxi R^{6} se seleccionan independientemente del halógeno, 2-propenil, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, fenil, fenoxi, benzoil, y cicloalquilo C_{3}-_{6}; en donde cualquiera del fenil, fenoxi o benzoil a su vez puede ser sustituido en una, dos o tres posiciones, preferiblemente por un halógeno. R^{6} también puede ser sustituido con 2,4,5-trifluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,3,4-trifluorofenoxi, 2-fluoro-4-clorofenoxi, 4-bromofenoxi, y 2,3-diclorofenoxi.
En otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la cual
n = 1;
R^{1} es metoxi-alquilo C_{2}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es 2,4,5-trifluorofenoxi.
En aún otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la cual
n = 1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es 2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-iloxi.
En aún otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la cual
n = 0;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es un fenil, donde el indicado fenil puede ser sustituido con un halógeno, preferiblemente flúor, en una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones. Aún más preferiblemente, R^{6} representa 2,4,5-trifluorofenil.
Preferidos compuestos de la fórmula general (I) de arriba son:
\bullet 1-[2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[(2-oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-ciclopentilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(1,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-n-butiloxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,3-dichlorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[(2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-hidroxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]etil}-3-(1-piperazinil)-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-{2-[3-(trifluorometilo)fenoxi]etil}-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-benzoilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(fenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-{4-fenoxi-(fenoxi)}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-metoxifeniltio)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-{(4-alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(fenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-(2,4,5-trifluorobencil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-piperazin-1-il-1[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalin-2-ona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[(5-metilo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-[4-(2-fenoxietil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-[4-(2-Feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona, clorhidrato,
\bullet 3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona clorhidrato,
\bullet 3-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-piperazin-1-il-1-[2-(3-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-piperazin-1-il-1-[2-(2-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-[2-(feniltio)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-(3-oxo-3-fenilpropil)-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, y
\bullet 1-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
y sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos.
Como se menciona arriba, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento, incluyendo tratamiento profiláctico de, desórdenes y condiciones médicas relacionados con la serotonina, especialmente relacionado con el receptor 5-HT_{2A}, en un humano o en un animal, incluyendo por ejemplo mascotas, tal como angina; fenómeno de Raynaud; cojera intermitente; vasoespasmos coronarios o periféricos; hipertensión; fibromialgia; enfermedad trombótica, incluyendo accidente cerebro-vascular; desórdenes de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo; desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión, incluyendo depresión con diabetes coexistente; desórdenes de la función sexual; desórdenes del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño; dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo, asociado con terapia neuroléptica de medicamentos utilizando fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes co-existente; rubores de calor menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Los compuestos de la presente invención en una forma radiomarcada pueden ser utilizados como un agente de diagnóstico:
Procesos para la preparación
Esta invención también se relaciona con los métodos para fabricar los compuestos de cualquier fórmula delineada aquí que comprende la reacción de cualquiera o más de los compuestos o fórmulas delineadas aquí incluyendo cualquier proceso delineado aquí.
En un aspecto, la invención es un método para hacer un compuesto de fórmula (I) delineado aquí. Los compuestos de fórmula general (I) arriba se pueden preparar por, o en analogía con, métodos convencionales, y especialmente de acuerdo con o en analogía con los siguientes métodos:
Los compuestos de fórmula (I) se preparan reaccionando un compuesto de la fórmula estructural (II):
6
en donde
m representa 1 o 2;
n representa 1 o 2;
X es OH; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define por la fórmula (I);
con 1 a 10 equivalentes molares de un fenol o tiofenol opcionalmente sustituido bajo las condiciones de Mitsunobu (cf. Org. Reactions 1992, 42, 335-656 y Tetrahedron Lett. 1995,36, 3789-3792) para producir un compuesto de fórmula (I):
7
en donde
m representa 1 o 2;
n representa 1 o 2;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se definieron para la fórmula (I);
R^{6} se selecciona del ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, o heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos por sustituyentes no-halógenos, y se seleccionan independientemente del arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre un arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otra por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano.
Típicamente, la indicada reacción de Mitsunobu se realiza en la presencia de dietil azodicarboxilato (DEAD) o 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida (TMAD), preferiblemente TMAD, y trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina, preferiblemente trifenilfosfina, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano o tetrahidrofurano (THF), especialmente DMF, o en una mezcla de solventes apropiados, tal como THF:DMF, de -25 a 50ºC, típicamente a temperatura ambiente, por 1-48 horas.
Para los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es H, R^{1} en el intermediario correspondiente de fórmula (II) es un grupo protector apropiado, preferiblemente ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo.
Los intermediarios de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con la metodología descrita en WO 00/76984 y según se describe en los Ejemplos 73-75.
El método descrito arriba para la producción de un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II) puede producir una mezcla de isómeros estructurales que contienen el compuesto deseado de fórmula (I) de acuerdo con la actual invención y el isómero estructural correspondiente de fórmula (Ib) revelado en WO 00/76984. La relación de los dos isómeros estructurales puede variar dependiendo de las condiciones experimentales utilizadas. Estos compuestos se pueden separar convenientemente por técnicas convencionales incluyendo cromatografía, tal como cromatografía de columna sobre silica gel o HPLC preparativa. La identidad de los isómeros estructurales individuales pueden ser establecidos por técnicas espectroscópicas tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR), incluyendo espectroscopia NMR de protón y carbón (NMR ^{1}H y NMR ^{13}C), y espectroscopia infrarroja
(IR).
\newpage
En otro caso, los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV),
8
en donde
m es 1 o 2;
Hal es halógeno, típicamente cloro; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron para la fórmula (I);
con una sal básica de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, un hidróxido o carbonato tal como NaOH o K_{2}CO_{3}, en medio acuoso, tal como agua:dimetilsulfóxido (DMSO), de 25 a 150ºC, para producir un compuesto de fórmula (V),
9
en donde m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron para la fórmula (I), continuando con la N-alquilación del compuesto de fórmula (V) por reacción con un compuesto de fórmula (VI),
(VI)R^{6}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y
en donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es un grupo saliente apropiado tal como mesilato, tosilato, cloro, bromo o yodo; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos para sustituyentes no-halógenos, y se seleccionan independientemente del arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonil, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente en el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otra por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
típicamente en la presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, o sodio o ter-butóxido de potasio (t-BuONa o t-BuOK), o carbonato de potasio o carbonato de cesio o similares en un solvente apropiado tal como THF, dioxano, diglime, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO, o acetonitrilo, convenientemente a una temperatura elevada, típicamente la temperatura de reflujo del solvente empleado. La reacción de N-alquilación indicada se puede realizar en la presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio en los casos donde Y en la fórmula (VI) es diferente de yodo.
Para los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es H, R^{1} en el intermediario de fórmula (V) es un grupo protector adecuado, preferiblemente ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo.
Los intermediarios de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con la metodología descrita en WO 00/76984 y según se describe en el Ejemplo 54, Etapa 1, y Ejemplo 55, Etapa 1.
Cuando R^{1} es un grupo protector nitrógeno, tal como ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo, la subsiguiente N-desprotección se realiza por métodos convencionales tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Un compuesto obtenido de la fórmula (I) arriba se puede convertir a otro compuesto de fórmula (I) por métodos bien conocidos en el oficio. Diferentes grupos se pueden introducir, tal como grupos alquilo C_{1}-C_{6} para R^{1} en la fórmula (I). Las condiciones pueden ser aquellas descritas en el Ejemplo 52, Etapa 2; Ejemplo 53, Etapa 2; y Ejemplos 60-63.
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas descritas arriba pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, agentes de grupo protector y grupo desprotector. Los métodos descritos arriba adicionalmente también pueden incluir etapas, tanto antes como después de las etapas descritas específicamente aquí, para adicionar o quitar los grupos protectores apropiados con el fin de, en último término, permitir la síntesis de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas arriba, sus formas de sal, o las composiciones que incluyen los compuestos o sus formas de sal. Además, varias etapas sintéticas se pueden realizar en un orden o una secuencia alterna para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles en la sintetización aplicable de los compuestos de la fórmula (I) son conocidas en el oficio e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las subsiguientes ediciones de estos.
El proceso que se describe arriba se puede realizar para suministrar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede obtener disolviendo la base libre en un solvente orgánico apropiado y tratando la solución con un ácido, en conformidad con procedimientos convencionales para preparar las sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Ejemplos de ácidos que forman sales de adición son ácido maléico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quiral, y pueden por consiguiente ser obtenidos en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un enatiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereómeros. La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en el oficio y puede, por ejemplo, lograrse mediante la cristalización fraccional de sales con ácidos (quirales) activos ópticamente o por separación cromatográfica sobre columnas quirales.
Las materias primas necesarias para preparar los compuestos de fórmula (I) son conocidas o se pueden preparar en analogía con la preparación de compuestos conocidos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (I), en la forma de bases o sales libres con ácidos aceptables fisiológicamente, se puede preparar en formas galénicas apropiadas, tal como composiciones para uso oral, para inyección, para administración con aerosol nasal o similares, en conformidad con procedimientos farmacéuticos aceptados. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula (I) en asociación con materiales excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles, o disolventes, como son bien conocidos en el oficio. Los excipientes pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, apropiados para administración enteral, percutánea, subcutánea o parenteral, tal como: agua, gelatina, goma arábica, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sódico, calcio hidrógeno fosfato, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicona coloidal, y similares. Tales composiciones también pueden contener otros agentes activos farmacológicamente, y aditivos convencionales, tal como estabilizadores, humectantes, emulsificadores, agentes aromatizantes, soluciones reguladoras, y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención por ejemplo se pueden hacer en forma sólida o líquida para administración oral, tal como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, jarabes, elixires, gránulos dispersables, sellos, supositorios y similares, en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles para administración parenteral, aerosoles, por ejemplo un aerosol nasal, preparaciones transdérmicas, por ejemplo parches, y similares.
Como se menciona arriba, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para el tratamiento de desórdenes y condiciones médicas relacionadas con la serotonina, especialmente relacionado con el receptor 5-HT_{2A}, es un ser humano o un animal, tal como angina, fenómeno de Raynaud, cojera intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, hipertensión, fibromialgia, enfermedad trombótica (incluyendo accidente cerebro-vascular), desórdenes de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo; desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión (incluyendo depresión con diabetes coexistente), desórdenes de la función sexual, desórdenes del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño, dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales (por ejemplo, asociado con terapia neuroléptica de medicamentos utilizando fármacos tal como, por ejemplo, haloperidol y clorpromazina); enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes co-existente; rubores de calor menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
Esta invención se relaciona con un método de tratamiento o profilaxis de un desorden o condición médica relacionada con el receptor-5-HT_{2A}. El método incluye la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, un humano, un caballo, un perro, o un gato) en necesidad de este, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas arriba, sus formas de sal, o composiciones que incluyen los compuestos o sus formas de sal.
También dentro del alcance de esta invención es un método para modular (por ejemplo, inhibiendo) la actividad del receptor 5-HT_{2A}. Los desórdenes y condiciones médicas arriba-mencionados se pueden tratar con un antagonista 5-HT_{2A}. El método incluye la administración a un sujeto con necesidad de este, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas arriba, sus formas de sal, o las composiciones que incluyen los compuestos o sus formas de sal.
Los métodos delineados aquí también pueden incluir la etapa para identificar que el sujeto necesita el tratamiento de los desórdenes o condiciones médicas antes mencionadas. La identificación puede estar en el juicio de un sujeto o un profesional de atención sanitaria y puede ser un subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible por una prueba o método de diagnóstico).
"Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en un sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (i.e., medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (i.e., el sujeto da una indicación de o siente un efecto). Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otro modo de administración. Generalmente la cantidad de los compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2-20% en peso en preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1 y 50% en peso en preparaciones para administración oral.
La dosis típica de la sustancia activa varía entre un amplio rango y dependerá de varios factores tal como, por ejemplo, el requisito individual de cada paciente y la ruta de administración. En general, las dosificaciones oral y parenteral estarán en el rango de 5 a 1000 mg por día de sustancia activa, preferiblemente 50 a 150 mg por día.
El nivel de dosis, la frecuencia de dosificación, modo de administración, del compuesto específico variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos, la severidad de la condición a ser tratada, y la terapia que experimenta el paciente.
La invención ahora será ilustrada con los siguientes ejemplos, que sin embargo, son para propósitos ilustrativos, no tienen la intención de limitar el alcance de la invención.
Ejemplos
General. El espectro NMR se registró en un Bruker DPX 400, Bruker DRX 500, Jeol 270 o en un espectrómetro Varian Unity Inova 400. La cromatografía de columna se realizó sobre Silica gel 60 (230-400 malla, E. Merck). Las purificaciones de HPLC preparativa se realizaron en una columna YMC OPS-AQ CombiPrep (50 x 20 mm, i.d., 5 \mum tamaño de partícula, 120 A), utilizando varios gradientes de acetonitrilo-agua que contienen 0.1% de TFA como eluente en una velocidad de flujo de 30 mL/min, utilizando un instrumento de LC/MS Gilson-Finnigan equipado con bombas Gilson, un detector Dynamax UV-1 y un detector Finnigan Mass. Los análisis de HPLC en fase reversa analítica se realizaron en una columna ACE C8 (50 x 4.6 mm) utilizando varios gradientes de acetonitrilo-agua, que contienen 0.005 M de acetato de amonio, a una velocidad de flujo de 1 mL/min, utilizando una estructura Waters ZQ LC-MS. "Speed-vac" se refiere a un Speed-vac Plus SC250DDA o un Gene-vac DD-4. El análisis de masas exacto se determinó en un instrumento Micromass LCT utilizando ionización por electroaspersión. Los análisis elementales se realizaron por MikroKemi AB, Uppsala, Sweden o en un instrumento Elementar Vario EL en Biovitrum AB, Stockholm, Sweden, y los resultados reportados fueron entre \pm 0.4% de los valores teóricos. Los puntos de fusión, cuando dieron, se obtuvieron en un Büchi Meltingpoint B-545, Electrothermal IA 9000, o un equipo Gallenkamp MPD350 y están sin corregir. El intermediario 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol se preparó según lo descrito en WO 00/76984, Ejemplo 52, Etapa 2.
Ejemplo 1 1-[2-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
El 2-Fluoro-4-nitrofenol (732 mg, 4.66 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.375 g, 4.240 mmol) y la trifenilfosfina (1.22 g, 4.66 mmol) se disolvieron en THF (8 mL) y se le adicionaron en tres porciones 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida (TMAD; 802 mg, 4.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se centrifugó. El sobrenadante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 5% de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como eluente para dar 451 mg (23%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. El intermediario de N-t-BOC (440 mg, 0.949 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano/H_{2}O (36:60:4, 3.6 mL) por 45 min. La solución se concentró a vacío y el residuo se precipitó con éter. Este material se disolvió en 50% de MeOH acuoso (15 mL) y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el compuesto de título. Producción: 364 mg (96%); mp 105-108ºC; MS-EI m/z 363 (M)^{+}. Anal. (C_{16}H_{18}N_{5}O_{4}F \cdot 1.1 HCl \cdot 0.2 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 2 1-{2-[(2-Oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
Dietil azodicarboxilato (DEAD; 0.63 mL, 4.0 mmol) se adicionó durante 20 min a una mezcla agitada de 7-hidroxicoumarin (713 mg, 4.40 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.29 g, 4.00 mmol) y trifenilfosfina (1.05 g, 4.00 mmol) en THF (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del solvente con vacío y la purificación del residuo por cromatografía repetida sobre silica gel utilizando EtOAc/tolueno y diclorometano/MeOH (96:4) como eluentes, respectivamente, suministró 871 mg (46%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. El intermediario de N-t-BOC (800 mg, 1.71 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (40:55:5; 4.2 mL) por 70 min. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con éter. Este material (843 mg) se disolvió en 50% de MeOH acuoso (10 mL) y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 5 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La sal clorhidrato resultante del compuesto de título adicionalmente se purifico por cromatografía sobre silica gel de fase reversa LiChroprep RP-18 (Merck) (5 x 2.5 cm) eluyendo con 25% de acetonitrilo en 0.02 M de HCl. El producto que contiene las fracciones se mezcló, concentró a vacío y fue liofilizado para proporcionar 600 mg (85%) del compuesto de título. MS-EI m/z 368 (M)^{+}. Anal. (C_{19}H_{20}N_{4}O_{4} \cdot HCl \cdot 0.7 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 3 3-(1-Piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
El 2,4,5-Trifluorofenol (533 mg, 3.60 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (972 mg, 3.00 mmol), TMAD (619 mg, 3.60 mmol) y trifenilfosfina polímero-ligada (Fluka) (1.2 g, 3.6 mmol) se agitaron en diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno por aproximadamente 21 h. El polímero se filtró completamente y se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CHCl_{3} y se lavó con Na_{2}CO_{3} 1 M y salmuera. La eliminación del solvente a vacío y la purificación del residuo por cromatografía de columna sobre silica gel utilizando CHCl_{3} \rightarrow CHCl_{3}/MeOH (98:2) como eluente suministró 791 mg (58%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. El intermediario de N-t-BOC (700 mg, 1.54 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 4 mL) y se mantuvo a temperatura ambiente por 50 min con agitación. La solución se concentró y el residuo se precipitó con MeOH/éter. Este material se disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el compuesto de título. Producción: 513 mg (85%); mp 193-195ºC; MS-EI m/z 354 (M)+; HRMS m/z calc. para C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354.1304, encontrado 354.1301. Anal. (C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Este compuesto, aislado como su sal acetato, también ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 reemplazando el 2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi)-etil metanosulfonato por el 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil metanosulfonato.
Ejemplo 4 3-(1-Piperazinil)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
El 2,3,5,6-Tetrafluorofenol (556 mg, 3.35 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
(1.01 g, 3.10 mmol) y la trifenilfosfina (813 mg, 3.10 mmol) se disolvieron en THF (10 mL) y TMAD (533 mg, 3.10 mmol) se adicionaron en tres porciones durante 50 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una pequeña cantidad de un precipitado blanco se filtró completamente. El filtrado se evaporó, re-disolvió en éter y se filtro nuevamente. El filtrado se lavó con 5% de NaHCO_{3} y salmuera, se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EtOAc/tolueno (3:7 continuando con 1:4) como eluente. Este suministró 584 mg (40%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. El intermediario de N-t-BOC (568 mg, 1.20 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 3.1 mL) a temperatura ambiente por 50 min con agitación. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH-éter. Este producto se disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el compuesto de título. Producción: 453 mg (92%); mp 196-198ºC (dec.); MS-EI m/z 372 (M)^{+}; HRMS m/z calc. para C_{16}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} (M)^{+} 372.1209, encontrado 372.1196. Anal. (C_{16}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Ejemplo 5 1-[2-(2,3,4,5,6-Pentafluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
El Pentafluorofenol (608 mg, 3.30 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.01 g, 3.10 mmol) y la trifenilfosfina (813 mg, 3.10 mmol) se disolvieron en THF (5 mL) y se adicionó TMAD (533 mg, 3.1 mmol) en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una pequeña cantidad de un precipitado blanco se filtró completamente. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en éter, se lavó con 5% de NaHCO_{3} y salmuera. La eliminación del solvente a vacío y la purificación del residuo por cromatografía instantánea utilizando tolueno/EtOAc (3:7 continuando con 1:4) como eluente suministró 332 mg (22%) del compuesto de título como su derivado de N-t-BOC. Este material (0.677 mmol) se trató con TFA/diclorometano/H_{2}O (42:53:5; 1.74 mL) por 1 h. La solución se evaporó y el residuo se precipitó con MeOH/éter. Este producto se disolvió en 50% de MeOH acuoso y se pasó a través de una resina de intercambio aniónico (Dowex-1 X8, Cl-, 4 g) eluyendo con 50% de MeOH acuoso. La evaporación del solvente con vacío suministró el compuesto de título. Producción: 275 mg (92%). MS-EI m/z 390 (M)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{15}F_{5}N_{4}O_{2} (M)^{+} 390.1115, encontrado 390.1106. Anal. (C_{16}H_{15}F_{5}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Ejemplo 6 1-[2-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Se adicionaron (TMAD; 0.217 g, 1.26 mmol) 1,1'-Azobis(N,N-dimetilformamida a una mezcla agitada de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.324 g, 1.23 mmol) y 4-cloro-fluorofenol (0.217 g, 1.48 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el derivado de N-t-BOC crudo del compuesto de título fue sometido a N-desprotección con TFA/diclorometano/H_{2}O (45:50:5). La purificación por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/tolueno (4:6) como eluente suministró 0.123 g (35%) del compuesto de título como un aceite de color amarillo. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{18}ClFN_{4}O_{2} (M)^{+} 352.1102, encontrado 352.1098.
Ejemplo 7 1-[2-(3-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir del 3-ciano fenol (0.149 g, 1.25 mmol). Esto suministró 115 mg (35%) del compuesto de título como un sólido de color amarillo: mp 49-52ºC. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} (M)+ 325.1539, encontrado 325.1549.
Ejemplo 8 1-[2-(4-Ciclopentilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir del 4-ciclopentilfenol (0.203 g, 1.25 mmol). Este suministró 30 mg (8%) del compuesto de título como un aceite de color amarillo. HRMS m/z calc. para C_{21}H_{28}N_{4}O_{2} (M)+ 368.2212, encontrado 368.2193.
Ejemplo 9 1-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Diclorhidrato
La sustancia de título se preparó disolviendo 3-hidroxibenzisoxazol (0.324 g, 1.0 mmol), tri-n-butilfosfina (PBu_{3}; 0.360 mL, 1.46 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.324 g, 1.00 mmol) en DMF (1 mL) y adicionándole 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida (TMAD; 0.215 g, 1.25 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas Labwell por 1 min a 75W. El derivado de N-t-BOC del compuesto de título se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando MeOH/CHCl_{3} (5:95) como eluente. La subsiguiente N-desprotección se realizó utilizando TFA/diclorometano/H_{2}O (45:50:5). El producto de título se aisló como un sólido de color amarillo. Producción: 0.085 g (20%); mp 174-176ºC. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{3} (M)+ 341.1488, encontrado
341.1496.
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Ejemplo 10 1-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y DMF (0.5 mL) y la solución se adicionó gota a gota a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.100 g, 0.310 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y 3-metoxifenol (0.124 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y aplicó a través de una silica columna utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC del compuesto de título se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, que se lavó entre diclorometano/NaOH acuoso al 5%, y se aplicó a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar 40 mg (34%) del compuesto de título como un aceite. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3} (M)+ 330.1692, encontrado 330.1677.
Ejemplo 11 1-[2-(3-n-Butiloxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y DMF (0.5 mL) y la solución se adicionaron gota a gota a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.100 g, 0.310 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y 3-n-butiloxifenol (0.166 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, se lavó entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar 97 mg (7%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} (M)^{+} 372.2161, encontrado 372.2149.
Ejemplo 12 1-[2-([1,1'-Bifenil]-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El TMAD (0.060 g, 0.35 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y DMF (0.5 mL) y la solución resultante se adicionaron gota a gota a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.100 g, 0.31 mmol), trifenilfosfina (0.092 g, 0.35 mmol) y 3-fenilfenol (0.170 g, 1.00 mmol) en THF (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar 16 mg (16%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (M)+ 376.1899, encontrado 376.1888.
Ejemplo 13 3-(1-Piperazinil)-1-[2-(2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona
Se adicionaron (0.207 g, 1.20 mmol) TMAD a una solución de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y 2,3,4-trifluorofenol (0.296 g, 2.00 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la mezcla se concentró a vacío y se aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, se lavaron entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicaron a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar 62 mg (17%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354.1304, encontrado 354.1321.
Ejemplo 14 1-[2-(2,3-Diclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) se adiciona a una solución de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y 2,3-diclorofenol (0.326 g, 2.00 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la mezcla se concentró a vacío y se aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, se lavan entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplican a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar 60 mg (16%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.0807, encontrado 368.0818.
Ejemplo 15 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) se adicionó a una solución de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.324 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.315 g, 1.20 mmol) y sesamol (0.173 g, 1.25 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, se lavó entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) para dar 78 mg (23%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{4} (M)^{+} 344.1485, encontrado 344.1474.
Ejemplo 16 1-[2-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El TMAD (0.129 g, 0.750 mmol) se adicionó a una solución de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.200 g, 0.620 mmol), trifenilfosfina (0.196 g, 1.23 mmol) y 2,4-difluorofenol (0.160 g, 1.23 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 2 h, la mezcla se concentró y se aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, se lavan entre diclorometano/5% de NaOH acuoso, y se aplicó a través de una columna de silica utilizando diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para dar 30 mg (14%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{18}F_{2}NaO_{2} (M)^{+} 336.1398, encontrado 336.1392.
Ejemplos 17 y 18
Procedimiento general
El TMAD (0.207 g, 1.20 mmol) se adicionó a una mezcla que contiene 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (0.325 g, 1.00 mmol), trifenilfosfina (0.328 g, 1.25 mmol) y el apropiado fenol (1.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta que el material inicial se consumió (por HPLC: 2-6 h) luego concentró y purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (9:1 a 1:1) como eluente. El derivado N-BOC del compuesto de título se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 15 min con agitación. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de diclorometano \rightarrow diclorometano/MeOH (8:2) como eluente para suministrar el compuesto de título.
Ejemplo 17
1-{2-[(2-Oxo-1,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 5-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (0.210 g, 1.25 mmol). Producción: 0.147 g (30%). HRMS m/z calc. para C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S (M)+ 374.1049, encontrado 374.1044. Anal (C_{17}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot C_{2}F_{3}HO_{2}) C, H, N.
Ejemplo 18
1-[2-(3-Hidroxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del resorcinol (0.276 g, 0.250 mmol). Producción: 0.159 g (37%). HRMS m/z calc. para C_{16}H_{20}N_{4}O_{3} (M)+ 316.1535, encontrado 316.1546.
Ejemplo 19 3-(1-Piperazinil)-1-[2-(6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
El TMAD (0.55 g, 3.20 mmol) se adicionó a una mezcla agitada de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.00 g, 3.08 mmol), 6-hidroxiquinoxalina* (0.45 g, 3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.85 g, 3.24 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla de reacción se concentró y se aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente. El procedimiento cromatográfico se repitió una vez. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 20 mL) por 30 min con agitación. La mezcla de reacción se concentró, disolvió en 0.1 M de HCl acuoso y se lavó con tolueno. La fase acuosa se congeló y liofilizó, se disolvió en EtOH y se concentró para dar 0.843 g (70%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{20}N_{6}O_{2} (M)+ 352.1648, encontrado 352.1642. *Preparado según lo descrito en J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442.
Ejemplo 20 1-{2-[3-(N,N-Dimetilamino)fenoxi]etil}-3-(1-piperazinil)-pirazin-2(1H)-ona, Fumarato
El 3-Dimetilaminofenol (0.97 g, 3.70 mmol), trifenilfosfina (0.97 g, 3.70 mmol) y TMAD (0.64 g, 3.70 mmol) se adicionaron a una solución agitada de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.2 g, 3.7 mmol) en THF seco (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró y concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (3:1) que contiene 5% trietilamina como eluente para dar 1.30 g (81%) del derivado de N-t-BOC del compuesto de título como un aceite. Este material (1.28 g, 2.89 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL) y se adicionaron (5 mL) de TFA. Después de que se agita a temperatura ambiente por 4 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó secuencialmente con NaOH 2 M acuoso, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/MeOH (3.5:0.5) que contiene 5% de trietilamina como eluente para proporcionar 0.35 g de la base libre del compuesto de título. Este material (1.03 mmol) se disolvió en MeOH seco (3 mL) y ácido fumárico (0.12 g, 1.03 mmol) en MeOH seco (3 mL) se adicionaron gota a gota. Se adicionó dietil éter gota a gota. El precipitado formado se colectó por filtración, se lavó con dietil éter, se seco, para dar 0.37 g (22%) del compuesto de título; mp. 180-191ºC. Anal. (C_{18}H_{25}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 21 3-(1-Piperazinil)-1-{2-[3-(trifluorometilo)fenoxi]etil}-2(1H)-pirazinona
Se adicionó (TMAD; 129 mg, 0.75 mmol) a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (200 mg, 0.62 mmol), trifenilfosfina (323 mg, 1.23 mmol), 3-hidroxibenzotrifluoruro (199 mg, 1.23 mmol) en THF (1.5 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron y el derivado de N-t-BOC resultante se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5) por 30 min con agitación. La mezcla se concentró en un speed vac durante la noche y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluente para suministrar 109 mg (49%) del compuesto de título. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.1460, encontrado 368.1465.
Ejemplos 22-25
Procedimiento general
Se adicionó TMAD (256 mg, 1.5 mmol) a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (400 mg, 1.24 mmol), trifenilfosfina (646 mg, 2.46 mmol), y el fenol apropiado (1.23 mmol) en THF seco (3 mL) a temperatura ambiente. Después de ser agitada por 4 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (8:2) como eluente. Los solventes se retiraron a vacío y el derivado de N-t-BOC resultante del compuesto de título se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5) por 30 min. La mezcla se concentró en un speed vac durante la noche. El residuo se sometió a partición entre 5 M de NaOH acuoso/diclorometano y la capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}. La eliminación del solvente a vacío y la purificación por cromatografía sobre silica gel utilizando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluente suministró el compuesto de título.
Ejemplo 22
1-[2-(3-Fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 3-fluorofenol (276 mg, 1.23 mmol). Producción: 228 mg (58%). HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2} (M)^{+} 318.1492, encontrado 318.1487.
Ejemplo 23
1-[2-(3-Nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito arriba a partir del 3-nitrofenol (342 mg, 1.23 mmol). Producción: 195 mg (46%); mp 171ºC. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}N_{5}O_{4} (M)^{+} 345.1437, encontrado 345.1420.
Ejemplo 24
1-[2-(3-benzoilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito arriba a partir del 3-benzoilfenol (488 mg, 1.23 mmol). Producción: 120 mg (24%); mp 69-70ºC. HRMS m/z calc. para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3} (M)+ 404.1848, encontrado 404.1835.
Ejemplo 25
1-[2-(3,5-Difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito arriba a partir del TMAD (384 mg, 2.25 mmol), 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (600 mg, 1.86 mmol), trifenilfosfina (969 mg, 3.69 mmol), 3,5-difluorofenol (239 mg, 1.84 mmol). Producción: 123 mg (20%); mp 119-121ºC. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} (M)+ 336.1398, encontrado 336.1409.
Ejemplos 26-47
Procedimiento general
El TMAD (103 mg, 0.60 mmol) se adicionó a una mezcla de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (97 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 26-38); o 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-3-metilo-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol* (102 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 39-43); o ter-Butil 4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-1,4-diazepano-1-carboxilato** (102 mg, 0.30 mmol; Ejemplos 44-47), trifenilfosfina (157 mg, 0.60 mmol), y el fenol apropiado (0.60 mmol) en DMF (3.2 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por aproximadamente 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una jeringa con Celite y concentró en un speed-vac. El derivado de N-t-BOC del compuesto de título se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto se mezclaron y concentraron en un speed-vac. N-Desprotección: El intermediario N-t-BOC se disolvió en diclorometano (2 mL) y se adicionó TFA (1 mL) a 0ºC. La temperatura se dejo subir a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se concentró en una speed-vac para proporcionar el compuesto de título. *Preparada según lo descrito en el Ejemplo 73. **Preparada según lo descrito en el Ejemplo 75.
Ejemplo 26
1-[2-(Fenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del fenol (56 mg, 0.60 mmol). Producción: 22 mg (18%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 301 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} (M)+ 300.1586, encontrado 300.1575.
Ejemplo 27
1-[2-(2,6-Difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2,6-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol). Producción: 55 mg (41%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 337 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} (M)+ 336.1398, encontrado 336.1400.
Ejemplo 28
1-[2-(2-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2-cianofenol (71 mg, 0.60 mmol). Producción: 47 mg (36%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 326 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} (M)^{+} 325.1539, encontrado 325.1536.
Ejemplo 29
1-[2-(4-Trifluorometilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-trifluorometilfenol (97 mg, 0.60 mmol). Producción: 20 mg (14%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado 368.1465.
\newpage
Ejemplo 30
1-[2-(4-Bromofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-bromofenol (104 mg, 0.60 mmol). Producción: 29 mg (20%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 380 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}BrN_{4}O_{2} (M)^{+} 378.0691, encontrado 378.0680.
Ejemplo 31
1-[2-{4-Fenoxi-(fenoxi)}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-fenoxifenol (112 mg, 0.60 mmol). Producción: 20 mg (13%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 393 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{3} (M)^{+} 392.1848, encontrado 392.1856.
Ejemplo 32
1-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-fluorofenol (67 mg, 0.60 mmol). Producción: 36 mg (28%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 319 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2} (M)+ 318.1492, encontrado 318.1505.
Ejemplo 33
1-[2-(4-Isopropilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-isopropilfenol (82 mg, 0.60 mmol). Producción: 59 mg (43%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 343 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2} (M)+ 342.2056, encontrado 342.2062.
Ejemplo 34
1-[2-(2,4,5-Triclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2,4,5-triclorofenol (118 mg, 0.60 mmol). Producción: 2.4 mg (2%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 403 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35
1-[2-(2-Metiltiofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2-metilsulfanilfenol (84 mg, 0.60 mmol). Producción: 38 mg (36%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 347 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S (M)+ 346.1463, encontrado 346.1471.
Ejemplo 36
1-[2-(3-Metoxifeniltio)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 3-metoxi-tiofenol (84 mg, 0.60 mmol). Producción: 23 mg (22%). Pureza de HPLC: 85%. MS m/z 347 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S (M)^{+} 346.1463, encontrado 346.1468.
Ejemplo 37
1-[2-{(4-Alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-alil-2-metoxifenol (99 mg, 0.60 mmol). Producción: 69 mg (47%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 371 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{26}N_{4}O_{3} (M)^{+} 370.2005, encontrado 370.2013.
\newpage
Ejemplo 38
1-[2-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (89 mg, 0.60 mmol). Producción: 26 mg (19%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 355 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{26}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354.2056, encontrado 354.2070.
Ejemplo 39
1-[2-(2,6-Difluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2,6-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol). Producción: 71 mg (51%). Pureza de HPLC: 99%: MS m/z 351 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}F_{2}N_{4}O_{2} (M)+ 350.1554, encontrado 350.1539.
Ejemplo 40
1-[2-(4-Trifluorometilfenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-trifluorometilfenol (97 mg, 0.60 mmol). Producción: 82 mg (55%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 383 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 382.1617, encontrado 382.1617.
Ejemplo 41
1-[2-(4-Bromofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-bromofenol (104 mg, 0.60 mmol). Producción: 79 mg (52%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 394 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{21}BrN_{4}O_{2} (M)+ 392.0848, encontrado 392.0857.
Ejemplo 42
1-[2-(Fenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del fenol (56 mg, 0.60 mmol). Producción: 30 mg (32%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 315 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314.1743, encontrado 314.1746.
Ejemplo 43
1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2,4,5-trifluorofenol (89 mg, 0.60 mmol). Producción: 25 mg (22%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.1460, encontrado 368.1473.
Ejemplo 44
1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2,4,5-trifluorofenol (89 mg, 0.60 mmol). Producción: 56 mg (51%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 369 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368.1460, encontrado 368.1454.
Ejemplo 45
1-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-fluorofenol (67 mg, 0.60 mmol). Producción: 65 mg (65%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 333 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2} (M)+ 332.1649, encontrado 332.1651.
\newpage
Ejemplo 46
1-[2-(4-Isopropilfenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 4-isopropilfenol (82 mg, 0.60 mmol). Producción: 49 mg (46%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 357 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{28}N_{4}O_{2} (M)+ 356.2212, encontrado 356.2203.
Ejemplo 47
1-[2-{(2-Metiltio)fenoxi}etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato.¡
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito arriba a partir del 2-metilsulfanilfenol (84 mg, 0.60 mmol). Producción: 51 mg (47%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 361 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}S (M)+ 360.1620, encontrado 360.1611.
Ejemplo 48 1-(2,4,5-Trifluorobencil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Etapa 1
3-(4-ter-Butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
2-Cloro-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina* (60 g, 0.20 mol) se adicionó a una mezcla de NaOH (100 g, 2.50 mol), agua (100 mL) y DMSO (100 g) a 100ºC. Después de ser agitada por 3 h, la mezcla se dejo enfriar y se sometió a partición entre tolueno (100 g) y agua (200 mL). El agua (300 mL), hielo molido (200 g), EtOAc (600 g) y cloruro de sodio (100 g) se adicionaron a la capa acuosa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc (600 g). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío para proporcionar 38 g (68%) del producto de título. Los datos NMR ^{1}H y ^{13}C soportan la estructura indicada. Pureza de HPLC: 100%. HRMS m/z calc. para C_{13}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 280.1535, encontrado 280.1530. *Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 00/76984, Ejemplo 52, Etapa 1.
Etapa 2
1-(2,4,5-Trifluorobencil)-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
A una solución de 3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtenido en la Etapa 1 arriba; 1.30 g, 4.66 mmol) en THF (20 mL) se adicionaron t-BuOK (0.53 g, 4.66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 min. La solución resultante se adicionó gota a gota a una solución agitada de 2,4,5-trifluorobencil bromuro (1.20 g, 5.33 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrío a 0ºC y se sometió a partición entre agua (20 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) y se seco sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente suministró 1.82 g (96%) del compuesto de título como un aceite que se cristaliza en reposo. El producto se puede recristalizar a partir del ter-butilmetil éter. Pureza de HPLC: 94%. 1NMR y el análisis MS respaldan la estructura indicada.
Etapa 3
1-(2,4,5-Trifluorobencil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
A una solución de 1-(2,4,5-trifluorobencil)-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtenido en la Etapa 2 arriba; 0.50 g, 1.18 mmol) en diclorometano (10 mL) se le adicionó TFA (2 mL) gota a gota a 0ºC. Después de ser agitada por 1 h a temperatura ambiente, el solvente y TFA se retiraron con vacío resultando en un aceite incoloro. La trituración con éter suministró cristales de color blanco que se filtraron completamente después de enfriar la mezcla a 0ºC. Los cristales se lavaron con éter frío y se seco con vacío a 50ºC para proporcionar 0.50 g (98%) del compuesto de título. Pureza de HPLC: 95%. El análisis NMRH ^{1}H respalda la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{15}H_{15}F_{3}N_{4}O (M)^{+} 324.1198, encontrado 324.1195.
Ejemplo 49 1-[3-(2,4,5-Trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Etapa 1
3-(2,4,5-Trifluorofenil)ácido propiónico
El 3-(2,4,5-Trifluorofenil) ácido acrílico (3.50 g, 17.3 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (40 mL) y se trató con carbón activado (\sim0.5 g). La mezcla se agitó por 20 min, el carbón se filtró completamente y se lavó con ácido acético glacial (20 mL). A la solución Pd resultante se le adicionó catalizador de carbón (0.45 g, 10% de Pd) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante la noche. La suspensión se filtró y concentró a vacío. El ácido acético residual se eliminó por la adición de un pequeño volumen de tolueno continuando con concentración a vacío. El aceite resultante se cristaliza en reposo y este material se secó con vacío a 50ºC para dar 3.34 g (95%) del compuesto de título.
Etapa 2
3-(2,4,5-Trifluorofenil)propan-1-ol*
3-(2,4,5-Trifluorofenil) ácido propiónico (3.25 g, 16.0 mmol; de la Etapa 1) se disolvió en THF (15 mL) y se enfrío a 0ºC. A esta solución se le adicionaron Me_{2}S\cdotBH_{3} (3.2 mL, \sim32 mmol) gota a gota por 30 min y la mezcla resultante luego se calentó a 70ºC por 30 min. Después se enfrió a 0ºC, se adicionaron gota a gota (20 mL) de HCl acuoso 6 M. La mezcla se calentó a 70ºC por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se extrajo con éter (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación y el secado con vacío suministró el compuesto de título como un líquido incoloro (3.17 g, 97% puro por HPLC) que fue utilizado directamente en la siguiente etapa. *Previamente reportado en EP 369812.
Etapa 3
3-(2,4,5-Trifluorofenil)propil Metanosulfonato
Se adicionó gota a gota metanosulfonil cloruro (0.45 g, 3.88 mmol) a una solución de 3-(2,4,5-trifluorofenil)propan-1-ol (0.46 g, 2.41 mmol; de la Etapa 2) y trietilamina (0.71 g, 7.0 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de la desaparición completa del alcohol (monitoreo por HPLC), se adicionaron diclorometano (10 mL) y agua (10 mL). La fase acuosa se saturó con NaCl y la extracción se realiza. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre Na_{2}SO_{4} y concentró a vacío para dar 0.66 g (100%) del compuesto de título como un aceite de color amarillo. La pureza por HPLC: 87%. Este material fue utilizado directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4
1-[3-(2,4,5-Trifluorofenil)propil]-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
A una solución de 3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtenido en el Ejemplo 48, Etapa 1; 0.53 g, 1.91 mmol) en THF (10 mL) se adicionaron t-BuOK (0.21 g, 1.91 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 min. La mezcla resultante se adicionaron gota a gota a una solución de 3-(2,4,5-trifluorofenil)propil metanosulfonato (0.66 g, \sim2.1 mmol; de la Etapa 3) en THF (10 mL). La mezcla se agitó a 35ºC por 3 días. Entonces, la solución se enfrío a 0ºC y se adicionaron (20 mL) de agua y EtOAc (25 mL). La fase acuosa se saturó con NaCl (2 g) y se realizó la extracción. Después de la separación y se repitió la extracción con EtOAc (15 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se seco sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración con vacío suministró 0.75 g de un aceite amarillento que se purificó por cromatografía de columna sobre silica gel utilizando EtOAc/n-hexano (4:1) como eluente. Esto suministró 0.50 g (57%) del compuesto de título como un aceite incoloro. Pureza de HPLC: 91%, El NMRH y el análisis MS respaldan la estructura indicada.
Etapa 5
1-[3-(2,4,5-Trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Se adicionaron (2 mL) de TFA gota a gota a una solución de 1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.46 g, 1.02 mmol; de la Etapa 4) en diclorometano (10 mL) a 0ºC. Después de ser agitada por 1 h a temperatura ambiente, el solvente y el TFA se eliminaron con vacío resultando en un aceite incoloro. La trituración con éter suministró los cristales de color blanco pálido que se filtraron completamente después de enfriar la mezcla a 0ºC. Los cristales se lavaron con éter frío y se secó con vacío a 50ºC para proporcionar 0.38 g (79%) del compuesto de título. Pureza de HPLC: 96%. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O (M)^{+} 352.1511, encontrado 352.1524.
Ejemplo 50 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Etapa 1
1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Una mezcla de 3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (4.00 g, 14.3 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (2.60 g, 14.3 mmol), DMF (10 g) y carbonato de potasio (4.00 g, 28.9 mmol) se calentó a 120ºC por 3 h. Se adicionaron agua (100 g) y EtOAc (200 g) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en una columna MPLC utilizando un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluente. Esto proporcionó 0.60 g (15%) del compuesto de título como un aceite. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada.
Etapa 2
1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Se adicionaron (5 g) de ácido trifluoroacético a una mezcla de 1-(2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.6 g, 1.4 mmol; de la Etapa 1) y diclorometano (20 g). La mezcla se agitó durante la noche y luego se concentró a vacío. Se adicionaron (40 g) de metil ter-butil éter al residuo y los cristales que se formaron instantáneamente se colectaron. Esto suministró 0.30 g (48%) del compuesto de título como cristales de color blanco. Pureza de HPLC: 97%. Los análisis MS y NMR respaldan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 328.1535, encontrado 328.1538.
Ejemplo 51 3-Piperazin-1-il-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalin-2-ona, Trifluoroacetato
Etapa 1
4-(3-Cloro-quinoxalin-2-il)-piperazina-1-ácido carboxílico ter-butil ester
Se adicionaron (5.8 g, 0.027 mol) de di-ter-butil dicarbonato a una mezcla de 2-cloro-3-piperazin-1-il-quinoxalin* (6.6 g, 0.027 mol), trietilamina (5.5 g, 0.054 mol) y diclorometano (100 g) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron tolueno (300 g) y agua (100 g) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar 9.4 g (100%) del compuesto de título. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. *Reportada en WO 00/76984, Ejemplo 162, Etapa 1.
Etapa 2
4-(3-Oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-piperazina-1-ácido carboxílico ter-butil ester
Se adicionaron (10.0 g, 28.7 mmol; de la Etapa 1) de 4-(3-Cloro-quinoxalin-2-il)-piperazina-1-ácido carboxílico ter-butil ester a una mezcla de hidróxido de sodio (40 g), agua (40 g) y DMSO (40 g) a 100ºC. Después de ser agitada por 1 h a esta temperatura, se adicionaron agua (200 g) y metil ter-butil éter (1000 g) y cloruro de sodio (50 g). Los cristales formados a partir de la capa orgánica se colectaron por filtración y se secaron. Esto suministra 4.0 g (42%) del compuesto de título como cristales de color blanco. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada.
Etapa 3
4-{3-Oxo-4-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il}-piperazina-1-ácido carboxílico ter-butil ester
Se adicionaron (1.0 g, 8.9 mmol) de t-BuOK a una mezcla de 4-(3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il)-piperazina-1-ácido carboxílico ter-butil ester (1 g, 9 mmol; de la Etapa 2), THF (20 g) y DMSO (5 g) a temperatura ambiente. Esta mezcla se adicionó a una solución de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil metanosulfonato (2.45 g, 9.00 mmol; a partir del Ejemplo 54, Etapa 4) en THF (20 g). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche, se adicionaron agua (100 g) y EtOAc (200 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en una columna MPLC utilizando un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluente. La evaporación del solvente suministró 0.5 g del compuesto de título como cristales aceitosos (no puro). El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4
3-Piperazin-1-il-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalin-2-ona, Trifluoroacetato
Se adicionaron (5 g) de ácido trifluoroacético a una mezcla de 4-{3-oxo-4-[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-3,4-dihidroquinoxalin-2-il}-piperazina-1-ácido carboxílico ter-butil ester (0,5 g, 1 mmol; de la Etapa 3) y diclorometano (20 g). Después de ser agitada a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (HPLC-prep) para dar 0.12 g (23%) del compuesto de título. Los análisis NMR ^{1}H y MS respaldan la estructura indicada. Pureza de HPLC: 94%. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 404.1460, encontrado 404.1475.
Ejemplo 52 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Etapa 1
Ácido metanosulfónico n-butil ester*
Se adicionaron (15.45 g, 0.13 mol) de metanosulfonil cloruro a una mezcla de n-butanol (10 g, 0.13 mol), trietilamina (26.3 g, 0.26 mol) y diclorometano (150 g) a 10ºC. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche, se adicionaron (100 g) de agua a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío a temperatura ambiente. Esto suministró 18 g (90%) del mesilato de título como un aceite. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. *Previamente descrito en J. Amer. Chem. Soc. 1933, 55, 345-349.
Etapa 2
1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Se adicionaron (0.30 g, 1,97 mmol; de la Etapa 1) de ácido metanosulfónico butil ester a una mezcla de 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0.50 g, 1.4 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y carbonato de potasio (0.10 g, 2.89 mmol) en DMSO (3 g). Después de ser agitada por 3 h a 60ºC, se adicionaron agua (50 g) y EtOAc (100 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna MPLC utilizando un gradiente continuo (0-100% EtOAc en heptano) como eluente. Esto suministra 33 mg (8%) del compuesto de título como un aceite. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. Pureza de HPLC: 100%. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 410.1930, encontrado 410.1920.
Ejemplo 53 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-2(1H)-pirazinona, trifluoroacetato
Etapa 1
Ácido metanosulfónico 2-metoxi-etil ester*
Se adicionaron (15 g, 0.13 mol) metanosulfonil cloruro a una mezcla de 2-metoxi etanol (10 g, 0.13 mol), trietilamina (26.5 g, 0.26 mol) y diclorometano (150 g) a 0ºC. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche, se adicionaron (100 g) de agua a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío a temperatura ambiente. Esto suministró 13.1 g (65%) del mesilato de título como un aceite. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. *Previamente reportada en Tetrahedron 1995, 51, 4867-4890.
Etapa 2
1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Se adicionaron (0.15 g, 0.97 mmol; de la Etapa 1) de ácido metanosulfónico 2-metoxi-etil ester a una mezcla de 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0.30 g, 0.85 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y carbonato de potasio (0.30 g, 2.17 mmol) en DMSO (6 g). Después de ser agitada a 60ºC por 3 h, se adicionaron agua (5 g) y EtOAc (30 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía (HPLC-prep) para proporcionar 60 mg (13%) del compuesto de título. Los análisis NMR ^{1}H y MS respaldan la estructura indicada. Pureza de HPLC: 95%.
Ejemplo 54 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Etapa 1
1-(3-Cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina*
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (5.0 g, 34 mmol), N-metilpiperazina (5.1 g, 51 mmol) y carbonato de potasio (7.0 g, 51 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La adición de hexano, continuando con la filtración y concentración del filtrado suministró 7.3 g del producto crudo como un líquido de color naranja. La purificación por filtración a través de silica utilizando heptano/EtOAc (3:1) continuando con EtOAc/acetona (1:1) suministró 4.1 g (57%) del compuesto de título como un aceite de color amarillo que solidifica bajo enfriamiento. Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 213 (M+H)^{+}. *Reportado en WO 00/76984, Ejemplo 169, Etapa 1.
Etapa 2
3-(4-Metil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
A una solución de NaOH (5.4 g, 125 mmol) en una mezcla de agua/DMSO (1:1; 15 mL) a 80ºC se adicionaron 1-(3-cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina (obtenido en la Etapa 1 arriba; 2.5 g, 12 mmol). Después de ser agitada por 2 h, la solución de color rojo oscuro se enfrío a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc durante la noche para dar, después de secar y retirar el solvente a vacío, 0.96 g (43%) del compuesto de título como un sólido blanco-crema. Pureza de HPLC: 88%. MS m/z 195 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{9}H_{14}N_{4}O (M)+ 194.1168, encontrado 194.1159.
Etapa 3
2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etanol
Se adicionaron (3.0 g, 27 mmol) de t-BuOK a una mezcla de 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (2.0 g, 13.3 mmol) y etilenglicol (7.5 mL, 133 mmol) en DMSO (50 mL) y se calentó a 80ºC por 1 h y luego a 60ºC durante la noche EtOAc se adicionaron y la solución resultante se lavó muchas veces con agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró con cuidado a vacío a 30ºC para proporcionar 1.5 g (que contiene \sim14% EtOAc) del compuesto de título como un semisólido blanco. El análisis NMR respalda la estructura indicada. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4
2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil Metanosulfonato
Se adicionaron (1.8 mL, 13.2 mmol) de trietilamina a una solución fría (0ºC) de una mezcla del 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etanol (1.3 g, 6.6 mmol; de la Etapa 3) y metanosulfonil cloruro (0.61 mL, 7.9 mmol) en diclorometano (40 mL). Después de ser agitada por 1.5 h, se adicionó agua y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con KHSO_{4} 1M, luego con salmuera, se seco (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar 1.78 g (producción cuantitativa) del compuesto de título como un aceite de color naranja. El análisis NMR respalda la estructura indicada. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5
1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Una mezcla de 3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (obtenido en la Etapa 2 arriba; 0.5 g, 2.6 mmol) y t-BuOK (440 mg, 3.90 mmol) en THF (40 mL) se agitó hasta que la mezcla se hace densa (aproximadamente 10 min), y luego se adicionó una solución de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil metanosulfonato (0.90 g, 2.2 mmol; de la Etapa 4) en THF (10 mL). Después de ser agitada por 5 días a temperatura ambiente, el HPLC mostró solo 50% de conversión. La solución de reacción luego se calentó a 60ºC durante la noche que suministró casi una conversión total. La reacción se trató de acuerdo con la siguiente: se adicionó agua, el THF se evaporó completamente y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se seco (Na_{2}SO_{4}) y concentró para producir 1.08 g del producto crudo como un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía sobre silica gel [eluente: 2% MeOH en CHCl_{3} + NH_{3} (g)] suministró el compuesto de título como un aceite de color amarillo, que se solidifica bajo enfriamiento. Producción: 304 mg (32%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 369 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado 368.1462.
Ejemplo 55 1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Etapa 1
2-Cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirazina
Una mezcla de 2,3-dicloro-pirazina (5.0 g, 34 mmol), 1-isopropilpiperazina (6.5 g, 51 mmol) y carbonato de potasio (7.0 g, 51 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La adición de hexano, continuando con filtración y concentración del filtrado suministró 9.5 g de material crudo como un líquido de color naranja. La purificación por filtración a través de silica utilizando heptano/EtOAc (3:1), continuando con EtOAc/acetona (1:1), proporcionó 6.5 g (79%) del compuesto de título como un aceite de color amarillo que solidifica bajo enfriamiento. Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 241 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C_{11}H_{17}ClN_{4} (M)^{+} 240.1142, encontrado 240.1138.
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Etapa 2
3-(4-Isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
A una solución de NaOH (5.4 g, 125 mmol) en una mezcla de agua/DMSO (1:1; 15 mL) se le adicionó 2-cloro-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirazina (2.66 g, 12 mmol; de la Etapa 1). Después de ser agitada a 80ºC por 2 h, la solución de color oscuro se enfrío a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc durante la noche para dar, después de secar y eliminar el solvente con vacío, 2.6 g (70%) del compuesto de título como un sólido blanco. Pureza de HPLC: 87%. MS m/z 223 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{11}H_{18}N_{4}O (M)^{+} 222.1481, encontrado 222.1489.
Etapa 3
1-[2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona
Una mezcla de 3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.58 g, 2.6 mmol; de la Etapa 2) y t-BuOK (440 mg, 3.90 mmol) en THF (40 mL) se agitó hasta que la mezcla se hace densa (aproximadamente 10 min), y luego se adicionó una solución de 2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil metanosulfonato (0.90 g, 2.2 mmol; del Ejemplo 54, Etapa 4) en THF (10 mL). Después de ser agitada por 5 días a temperatura ambiente, el HPLC mostró solo 25% de conversión. La solución de reacción luego se calentó a 60ºC durante la noche lo cual suministró casi una conversión total. La reacción se realizó de acuerdo con lo siguiente: se adicionó agua, el THF se evaporó completamente y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para producir 1.18 g del producto crudo como un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía sobre silica gel (eluente: 2.5% MeOH en CHCl_{3} + NH_{3} (g)) suministró el compuesto de título como un aceite incoloro, el cual se solidifica bajo enfriamiento. Producción: 120 mg (14%). Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 397 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{19}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 396.1773, encontrado 396.1771.
Ejemplo 56 1-{2-[(5-Metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Clorhidrato
Se adicionaron (0.485 \muL, 3.08 mmol) de DEAD a una solución agitada de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.00 g, 3.08 mmol), 5-metil-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (0.465 g, 3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.85 g, 3.24 mmol) en THF (10 ml). Después de ser agitada por 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se aplicó a través de una columna de silica utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente. El derivado de N-t-BOC obtenido del compuesto de título se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 10 mL) por 45 minutes, se concentró, disolvió en HCl acuoso 0.1 M y se lavó con tolueno. La fase de agua se concentró para dar 0.21 g (17%) del compuesto de título. El Pos-EIMS muestra M+ + 11 iones que soportan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{20}N_{8}O_{2} (M)+ 356.1709, encontrado 356.1719.
Ejemplo 57 1-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Maleato
Etapa 1
ter-Butil 4-{4-[2-(4-cianofenoxi)etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato
Se adicionaron (0.520 ml, 3.3 mmol) de DEAD a una suspensión de 2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol (1.00 g, 3.08 mmol), 4-cianofenol (0.381 g, 3.20 mmol) y trifenilfosfina de resina ligada (1.1 g, 3.3 mmol) en diclorometano (10 mL) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, concentró y purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como eluente para dar 0.168 g (13%) del compuesto de título. Los análisis NMR ^{1}H y MS respaldan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{4} (M)^{+} 425.2063, encontrado 425.2075.
Etapa 2
1-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Maleato
El ter-Butil 4-{4-[2-(4-cianofenoxi)etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato (0.145 g, 0.34
mmol; de la Etapa 1) se trató con diclorometano/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 mL) por 30 minutos y se vertió en 5% de NaOH acuoso y se extrajo con dietil éter. La fase etérea se secó y concentró para dar 0.104 g de la base libre del compuesto de título. Este material y ácido maléico (0.037 g, 0.32 mmol) se disolvió en MeOH y concentró para dar 0.133 g (88%) del compuesto de título. El Pos-EI-MS muestra M+ + 11 iones que soportan la estructura indicada. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} (M)^{+} 325.1539, encontrado 325.1531.
Ejemplo 58 1-[4-(2,4,5-Trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Etapa 1
4-(2,4,5-Trifluoro-fenoxi)butan-1-ol
A una mezcla de 1,4-butanediol (15 g, 0.17 mol) y t-BuOK (8.0 g, 0.071 mol) se le adicionaron 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (5.0 g, 33 mmol) y DMSO (50 g) a 60ºC. Después de ser agitada a esta temperatura por 18 h, se adicionaron tolueno (200 mL), agua (50 mL) y cloruro de sodio (10 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío dando el compuesto de título. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
Ácido metanosulfónico 4-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)butil ester
Se adicionaron (2.5 mL, 18.2 mmol) de trietilamina a una solución fría (0ºC) de una mezcla de 4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butan-1-ol (2.0 g, 9.1 mmol; de la Etapa 1) y metanosulfonil cloruro (0.77 mL, 10 mmol) en diclorometano (40 mL). Después de ser agitada por 1 h, se adicionó agua y la fase orgánica aislada, se seco y concentró para dar 2.45 g (90%) del mesilato de título como un aceite incoloro. Su estructura se confirmó por el análisis NMR ^{1}H.
Etapa 3
ter-Butil 4-{4-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato
Una mezcla de 3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (1.20 g, 4.30 mmol; del Ejemplo 48, Etapa 1) y t-BuOK (730 mg, 6.50 mmol) en THF (10 mL) se agitó por 10 min, y luego se adicionó a una solución de ácido metanosulfónico 4-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)butil ester (1.23 g, 4.3 mmol; de la Etapa 2) en THF (50 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente por 1 día, el HPLC mostró aproximadamente 30% de conversión. Después de 3 días, la reacción se trató: se adicionó agua, el THF se evaporó completamente y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se seco y concentró para producir 2.21 g del producto crudo como un aceite de color amarillo. El análisis HPLC mostró un relación de 5/1 entre el producto de título y el producto isomérico O-alquilado.* La purificación por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/hexano (1/2 a 1/1) como eluente suministró 870 mg (42%) del producto de título como un aceite incoloro. Pureza de HPLC: 95%. MS m/z 483 (M+H)^{+}. *Las asignaciones se basaron en el análisis NMR.
Etapa 4
1-[4-(2,4,5-Trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El ter-Butil 4-{4-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato (830 mg, 1.80 mmol; de la Etapa 3) se sometió a N-desprotección mediante la reacción con TFA (4 mL) en diclorometano (15 mL) durante 1.5 h a temperatura ambiente. La evaporación del exceso de TFA y el solvente siguiendo con la adición de dietil éter suministró, después de la filtración y el lavado con éter, el compuesto de título como un sólido de color rosado leve. Producción: 800 mg (91%), mp 113.4-116.6 (dec). Pureza de HPLC: 100% MS m/z 383 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 382.1617, encontrado 382.1622.
Ejemplo 59 1-[3-(2,4,5-Trifluorofenoxi)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
Etapa 1
3-(2,4,5-Trifluoro-fenoxi)propan-1-ol
A una mezcla de 1,3-propanediol (15 g, 0.20 mol) y t-BuOK (8.0 g, 0.071 mol) se le adicionaron 1,2,4,5-tetrafluorobenceno (5.0 g, 33 mol) y DMSO (50 g) a 60ºC. Después de ser agitada a esta temperatura por 18 h, se le adicionaron tolueno (200 mL), agua (50 mL) y cloruro de sodio (10 g) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto de título que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
Ácido metanosulfónico 3-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-propil ester
Se adicionaron (1.36 mL, 9.80 mmol) de trietilamina a una solución fría (0ºC) de una mezcla del 3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propan-1-ol (1.0 g, 4.9 mmol; de la Etapa 1) y cloruro de mesilo (0.418 mL, 5.40 mmol) en diclorometano (20 mL). Después de ser agitada por 1 h, se le adicionó agua y la fase orgánica aislada, se seco y concentró para dar 1.35 g (97%) del mesilato de título como un aceite incoloro.
Etapa 3
ter-Butil 4-{4-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato.
Una mezcla de 3-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.83 g, 3.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1) y t-BuOK (497 mg, 4.4 mmol) en THF (5 mL) se agitó por 10 min, y luego se adicionó al ácido metanosulfónico 3-(2,4,5-trifluorofenoxi)-propil ester (0.80 g, 3.0 mmol; de la Etapa 2) en THF (50 mL). Después de ser agitada a temperatura ambiente por 1 día, el HPLC mostró aproximadamente 20% de conversión. Después de 6 días, la reacción se trató: se le adicionó agua, el THF se evaporó y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se seco y concentró para producir 1.33 g del producto crudo como un aceite de color amarillo. El análisis HPLC mostró un relación 1/1 entre el producto de título y el producto isomérico O-alquilado. La purificación por cromatografía sobre silica gel utilizando EtOAc/hexano (1/3 a 1/1.7) como eluente suministró 427 mg (30%) del producto de título como un aceite incoloro. Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 469 (M+H)^{+}.
Etapa 4
1-[3-(2,4,5-Trifluorofenoxi)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona, Trifluoroacetato
El ter-Butil 4-{4-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil}-1-piperazinacarboxilato (395 mg, 0.84 mmol; de la Etapa 3) se sometió a N-desprotección por reacción con TFA (2 mL) en diclorometano (10 mL) durante 1.5 h a temperatura ambiente. La evaporación del exceso de TFA y el solvente continuando con la adición del dietil éter suministró, después de la filtración, el lavado con éter y el secado, el compuesto de título como un sólido de color rosado leve. Producción: 350 mg (73%); mp.100.3-100.9 (dec); Pureza de HPLC: 100%; MS m/z 369 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado 368.1466.
Ejemplo 60 3-[4-(1-Feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona, Clorhidrato (racémico)
Una mezcla de 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (354 mg, 1.00 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3), 1-bromo-1-feniletano (204 mg, 1.10 mmol) y K_{2}CO_{3} (276 mg, 2.00 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 30ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre una columna SiO_{2} utilizando diclorometano/MeOH (95:5) como eluente. El producto se aisló como sal de HCl. Producción: 0.26 g (50%); Pureza de HPLC: >99%; mp 137-139ºC. HRMS calc. para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 458.1930, encontrado 458.1933.
Ejemplo 61 3-[4-(2-Fenoxietil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona, Clorhidrato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 a partir del 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0.35 g, 1.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y 2-bromoetil fenil éter (0.22 g, 1.1 mmol). Producción 0.14 g (27%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS calc. para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{3} (M)+ 474.1879, encontrado 474.1887.
Ejemplo 62 3-[4-(2-Feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona, Clorhidrato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 a partir del 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0.71 g, 2.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y (2-bromoetil)benceno (0.41 g, 2.2 mmol). Producción: 0.20 g (20%). Pureza de HPLC: 96%. HRMS calc. para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 458.1930, encontrado 458.1928.
Ejemplo 63 3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona clorhidrato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 60 a partir del 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona (0.35 g, 1.0 mmol; a partir de la base libre del Ejemplo 3) y bencil bromuro (0.19 g, 1.1 mmol) Producción: 0.17 g (35%); Pureza de HPLC: 99%; mp 214-214.5ºC. HRMS calc. para C_{23}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 444.1773, encontrado 444.1789.
Ejemplo 64 3-[(2R)-2-Metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
A una solución de ter-butil (3R)-4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxilato (a partir del Ejemplo 74; 338 mg, 1.00 mmol), 2,4,5-trifluorofenol (178 mg, 1.2 mmol) y trifenilfosfina (315 mg, 1.20 mmol) en THF (5 mL) se le adicionó DEAD (210 mg, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se aplicó a través de una columna de silica utilizando diclorometano \rightarrow diclorometano/MeOH (95:5) como eluente. El material purificado, el derivado de N-t-BOC del compuesto de título, se disolvió en diclorometano (5 mL) y se adicionó TFA (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 60 h, concentró a vacío, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para conseguir 125 mg (25%) del producto de título. Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)+ 368.1460, encontrado 368.1448.
Ejemplo 65 1-[2-(4-Alil-2-metoxifenoxi)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, Maleato*
3-(4-ter-Butoxicarbonil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (a partir del Ejemplo 48, Etapa 1; 3.08 g, 11.0 mmol) se disolvió en THF (20 mL). Se adicionó t-BuOK (1.23 g, 11 mmol) y la mezcla se agita por 10 min a temperatura ambiente antes de adicionarle una solución de 2-(4-alil-2-metoxi-fenoxi)-etil metanosulfonato** (3.15 g, 11 mmol) en THF (15 mL).
La mezcla resultante se deja agitar durante el fin de semana. Se adicionaron EtOAc (150 mL) y salmuera (30 mL) y la mezcla se agita por unos minutos. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y concentró para conseguir un residuo aceitoso que se purificó sobre una columna de SiO_{2} eluyendo con diclorometano \rightarrow diclorometano/MeOH (97.5:2.5). Las fracciones que contienen el derivado de N-t-BOC del compuesto de título se combinaron y concentró. Esto suministró 1.46 g de un aceite que se re-disolvió en diclorometano (60 mL) y se adicionó TFA (8 g). Después de ser agitada por 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua, se adicionó Na_{2}CO_{3} (s) y diclorometano; se agita por 5 min; se separó la fase de diclorometano; se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para conseguir un aceite verdoso (900 mg). Este material se purificó sobre una columna de SiO_{2} utilizando diclorometano/MeOH (97.5:2.5 \rightarrow 90:10) como eluente. El producto obtenido se aisló como la sal de maleato. Producción: 0.46 g (9%); Pureza de HPLC: 93%; mp 158-160ºC; MS m/z 371 (M+H)+. HRMS m/z calc. para C_{20}H_{26}N_{4}O_{3} (M)^{+} 370.2005, encontrado 370.2005. *Este compuesto, como su sal trifluoroacetato, ha sido preparado por un método alternativo en el Ejemplo 37. **Preparado de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 76.
Ejemplo 66 3-Piperazin-1-il-1-[2-(3-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona, Maleato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(3-tienil)etil metanosulfonato* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol). Producción: 0.48 g (20%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{14}H_{18}N_{4}OS (M)^{+} 290.1201, encontrado 290.1208. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y previamente reportado en J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1858-1859.
Ejemplo 67 3-Piperazin-1-il-1-[2-(2-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.24 g, 8.0 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(2-tienil)etil metanosulfonato* (1.65 g, 8.00 mmol) y t-BuOK (1.35 g, 12.0 mmol). Producción: 0.62 g (19%). Pureza de HPLC: 96%. MS m/z 291 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{14}H_{18}N_{4}OS (M)^{+}290.1201, encontrado 290.1203. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76 y previamente reportado en J. Med. Chem. 1989, 32, 1108-1118.
Ejemplo 68 1-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.93 g, 3.4 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(indol-3-il)etil metanosulfonato* (1.1 g, 3.4 mmol) y t-BuOK (0.38 g, 3.4 mmol). Producción: 22 mg (2%). Pureza de HPLC: 95%. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{21}N_{5}O (M)+ 323.1746, encontrado 323.1754. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
Ejemplo 69 1-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.72 g, 2.6 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil metanosulfonato* (0.86 g, 2.6 mmol) y t-BuOK (0.29 g, 2.6 mmol). Producción:185 mg (15%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc. para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (M)^{+} 358.1641, encontrado 358.1650. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. El alcohol 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etanol correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en WO 00/76984, Ejemplo 91, Etapa 1.
Ejemplo 70 1-[2-(Feniltio)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (2.41 g, 8.62 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), 2-fenilsulfanil-etil metanosulfonato* (2.00 g, 8.62 mmol) y t-BuOK (0.97 g, 8.62 mmol). Producción: 80 mg (2%). Pureza de HPLC: 99%. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{20}N_{4}OS (M)^{+} 316.1358, encontrado 316.1357. *Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76.
Ejemplo 71 1-(3-Oxo-3-fenilpropil)-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), disponible comercialmente 3-cloro-1-fenil-propan-1-ona (0.34 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol). Producción: 0.45 g (52%). Pureza de HPLC: 97%. MS m/z 313 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{2} (M)^{+} 312.1586, encontrado 312.1587.
Ejemplo 72 1-[3-(4-Fluorofenil)-3-oxopropil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, Trifluoroacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 a partir del 3-(4-ter-butoxicarbo-
nil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona (0.56 g, 2.00 mmol; a partir del Ejemplo 48, Etapa 1), disponible comercialmente 3-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona (0.37 g, 2.0 mmol) y t-BuOK (0.22 g, 2.0 mmol). Producción: 0.14 g (15%). Pureza de HPLC: 98%. MS m/z 331 (M+H)^{+}. HRMS m/z calc. para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M)^{+} 330.1492, encontrado 330.1498.
Ejemplo 73
(Intermediario)
2-[3-(4-ter-Butoxicarbonil-3-metilo-1-piperazinil)-piraziniloxi]etanol
Etapa 1
2-Cloro-3-(3-metilpiperazin-1-il)pirazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (2.80 g, 18.8 mmol), 2-metilpiperazina racémica (1.88 g, 18.8 mmol) y K_{2}CO_{3} (3.90 g, 28.2 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a 65ºC por 15 h con agitación. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre silica gel utilizando CHCl_{3}/MeOH (15:1) como eluente para dar 3.2 g (79%) del compuesto de título. MS m/z 213 (M+H)+.
Etapa 2
ter-Butil 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato
Se adicionaron (1.82 g, 17.9 mmol) trietilamina a una solución de 2-cloro-3-(3-metilpiperazin-1-il)pirazina (3.18 g, 15.0 mmol; de la Etapa 1) en diclorometano (20 mL) a 0ºC. Di-ter-butil dicarbonato (3.92 g, 17.9 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 0ºC por 30 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continúo por 15 h más. La mezcla de reacción se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y concentró a vacío para dar 3.12 g (67%) del compuesto de título. MS m/z 313 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 3
2-[3-(4-ter-Butoxicarbonil-3-metilo-1-piperazinil)-piraziniloxi]-etanol
A una mezcla de ter-butil 4-(3-cloropirazin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3.0 g, 9.6 mmol; de la Etapa 2) en etilenglicol (10 mL) y dioxano (30 mL) se le adicionó t-BuOK (1.18 g, 10.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90ºC, bajo N_{2}, durante la noche. Se adicionaron (10 mL) de agua a la mezcla de reacción de color marrón leve y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando tolueno/EtOAc (2:3) como eluente para proporcionar 3.19 g (98%) del compuesto de título. Pureza de HPLC: 99%. MS m/z 339 (M+H)^{+}.
HRMS m/z calc. para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4}(M)^{+} 338.1954, encontrado 338.1953.
Ejemplo 74
(Intermediario)
ter-Butil (3R)-4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxilato
Una mezcla de ter-butil (3R)-4-(3-cloropirazin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato* (35 g, 0.11 mol), etilenglicol (100 g, 1.61 mol) y t-BuOK (25 g, 0.22 mol) en DMSO (150 g) se agitó a 50ºC por 3 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc (500 g) y agua (500 g) y se adicionaron (20 g) de cloruro de sodio. La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar 32.5 g (87%) del producto de título. Pureza de HPLC: 75%. HRMS m/z calc. para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4} (M)^{+} 338.1954, encontrado 338.1959. *Descrito en WO 00/76984, Ejemplo 172, Etapa 2.
Ejemplo 75
(Intermediario)
ter-Butil 4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-1,4-diazepano-1-carboxilato
Etapa 1
ter-Butil 4-(3-cloropirazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato
A una mezcla agitada de 2,3-dicloropirazina (1.91 g, 12.8 mmol) y N-t-BOC-homopiperazina, (2.57 g, 12.8 mmol) en acetonitrilo (25 mL), se le adicionaron (2.65 g, 19.2 mmol) de K_{2}CO_{3.} La mezcla se calentó en un baño de aceite (65ºC) durante la noche. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El aceite contuvo un precipitado blanco, así este se disolvió en acetonitrilo y se filtró de nuevo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea utilizando tolueno/EtOAc (7:3) como eluente. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. Producción: 2.13 g (53%). Pureza de HPLC: 97%.
Etapa 2
ter-Butil 4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-1,4-diazepano-1-carboxilato
A una mezcla agitada de ter-butil 4-(3-cloropirazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato (2.5 g, 8.0 mmol; de la Etapa 1) en etilenglicol (8 mL) y dioxano (25 mL), se le adicionaron (0.99 g, 8.8 mmol) de t-BuOK. La mezcla se calentó a 90ºC con condensador, bajo N_{2}, durante la noche. Se adicionó agua (10 mL) a la mezcla de color marrón leve y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando tolueno/EtOAc (2:3) como eluente. El análisis NMR ^{1}H respalda la estructura indicada. Producción: 1.66 g (61%). Pureza de HPLC: 100%. MS m/z 339 (M+H)^{+}.
Ejemplo 76
El procedimiento general para la preparación de los mesilatos utilizados en el Ejemplos 65-70: El alcohol inicial (1 equiv) y la trietilamina (2 equiv) se disolvieron en diclorometano; la solución se enfrío en hielo/agua; se les adicionó (1.5 equiv) metanosulfonil cloruro gota a gota bajo agitación; la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h; la mezcla se diluyó con diclorometano; se lavó con agua; se secó con Na_{2}SO_{4} y concentró para conseguir el mesilato. El mesilato crudo contiene trietilamina residual (hasta 0.6 mol equiv).
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Preparación de una composición farmacéutica
Ejemplo
Preparación de las tabletas
Ingredientes mg/tableta
1. Compuesto activo de la fórmula (I) 10.0
2. Celulosa, microcristalina 57.0
3. Hidrógeno fosfato de calcio 15.0
4. Almidón glicolato de sodio 5.0
5. Dióxido de silicona, coloidal 0.25
6. Estearato de magnesio 0.75 
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El ingrediente activo 1 se mezcla con los ingredientes 2, 3, 4 y 5 por aproximadamente 10 minutos. El estearato de magnesio luego se adicionó, y la mezcla resultante se mezcla por aproximadamente 5 minutos y se comprimen en forma de tableta con o sin recubrimiento.
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Métodos farmacológicos
La habilidad de un compuesto de la invención para unir o actuar en el subtipo 5-HT específico de los receptores se puede determinar utilizando ensayos in vitro e in vivo conocidos en el oficio. La actividad biológica de los compuestos preparados en los Ejemplos se ensayó utilizando diferentes pruebas.
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Ensayo de afinidad
La afinidad del receptor 5-HT_{2A} de los compuestos en los Ejemplos se determinó en experimentos de competición, donde la habilidad de cada compuesto en dilución serial para desplazar dietil amida del lisérgico (LSD) ^{3}H-marcado, unidos a las membranas preparadas de una línea celular CHO transfectada establemente expresando la proteína del receptor humano 5-HT_{2A}, se midió después de una rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio. El enlace no-específico se define utilizando mianserina (5 \muM). Los valores de afinidad del receptor 5-HT_{2A} se expresan como los valores K_{i}. Los resultados obtenidos por los compuestos de la invención ejemplares se ilustran en la Tabla 1 abajo. Los valores K_{i} para los compuestos hacia el receptor humano 5-HT_{2A} estuvieron en el rango de 0.1-1500 nM.
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TABLA 1 Afinidad del receptor humano 5-HT_{2A}
10 
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Ensayo funcional in vitro
La actividad antagonista en el receptor 5-HT_{2A} de los compuestos en los Ejemplos de la presente invención se juzgaron según su incapacidad para movilizar el calcio intracelular en las células CHO transfectadas, establemente expresando la proteína del receptor humano 5-HT_{2A}, utilizando la tinta fluorescente del quelato de calcio FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.) en una concentración del sustrato de 1 \muM. Adicionalmente, la actividad antagonista en el receptor 5-HT_{2A} de los compuestos indicados podría ser verificada por su habilidad para inhibir la liberación del calcio 5-HT-inducido en las células CHO transfectadas, expresando establemente la proteína del receptor humano 5-HT_{2A}, utilizando técnicas de dosis-respuesta acumulativas. A partir de estos experimentos, la constante inhibitoria funcional evidente Kb puede ser estimada.

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula general (I):
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11 
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en donde
m es 1 o 2;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R^{1} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
Cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3};
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; y
R^{6} representa ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; en donde
cualquier residuo arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, independientemente seleccionadas del arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6} cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre el arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones, independientemente de otra, por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
y las sales farmacéuticamente aceptables, los hidratos, los isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas del profármaco de estos, con las condiciones de que:
R^{2} y R^{3} no sea ninguno CH_{3};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son H y R^{3} es H o CH_{3}, entonces R^{6} no sea 3-piridiloxi, 6-metilo-2-nitro-3-piridiloxi, o 2-cloro-3-piridiloxi;
cuando n = 0, entonces R^{6} no sea ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH o heteroarilo-NH; y el compuesto de fórmula (I) no sea 1-bencil-3-(4-metilo-piperazin-1-il)-1H-quinoxalin-2-ona.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, es sustituido con uno o dos sustituyentes no-halógenos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, es sustituido con al menos un sustituyente halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo que es un sustituyente sobre otro arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez es sustituido en una posición.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
n=1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es fenoxi, donde el anillo fenil del indicado grupo fenoxi pueda ser no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo fenil de R^{6} es sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno,
2-propenil,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
trifluorometilo,
fenil,
fenoxi,
benzoil, y
cicloalquilo C_{3-6};
en donde el sustituyente fenil, fenoxi o benzoil a su vez puede ser sustituido en uno o más posiciones, independientemente de cada otro, por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anillo fenil de R^{6} es sustituido con uno o dos sustituyentes no-halógenos.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sustituyente halógeno es flúor.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
n=1;
R^{1} es metoxi-alquilo C_{2}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es 2,4,5-trifluorofenoxi.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
n=1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es 2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-iloxi.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
n = 0;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno es H; y
R^{6} es fenil, donde el indicado fenil puede ser sustituido con un halógeno, en una, dos, tres, cuatro o cinco posiciones.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el halógeno es flúor.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, el cual se selecciona del grupo que consiste de:
\bullet 1-[2-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[(2-oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-ciclopentilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(1,2-benzisoxazol-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-n-butiloxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(2,3,4-trifluorofenoxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,3-diclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[(2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-hidroxifenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-[2-(6-quinoxaliniloxi)etil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[3-(N,N-dimetilamino)fenoxi]etil}-3-(1-piperazinil)-pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-(1-piperazinil)-1-{2-[3-(trifluorometilo)fenoxi]etil}-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-nitrofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-benzoilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(fenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2-cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-{4-fenoxi-(fenoxi)}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-triclorofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(3-metoxifeniltio)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-{(4-alil-2-metoxi)fenoxi}etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(fenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(3-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-isopropilfenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2-metiltiofenoxi)etil]-3-(1,4-diazepan-1-il)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-(2,4,5-trifluorobencil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[3-(2,4,5-trifluorofenil)propil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-piperazin-1-il-1[2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-etil]-1H-quinoxalin-2-ona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-n-butil-1-piperezinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-metilo-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]-3-(4-isopropil-1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-{2-[(5-metilo[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)oxi]etil}-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[4-(2,4,5-trifluorofenoxi)butil]-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 1-[3-(2,4,5-trifluorofenoxi)propil)-3-(1-piperazinil)-2(1H)-pirazinona,
\bullet 3-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-[4-(2-fenoxietil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-[-4-(2-Feniletil)piperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona, clorhidrato,
\bullet 3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona clorhidrato,
\bullet 3-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-piperazin-1-il-1-[2-(3-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 3-piperazin-1-il-1-[2-(2-tienil)etil]pirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-[2-(feniltio)etil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
\bullet 1-(3-oxo-3-fenilpropil)-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona, y
\bullet 1-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-3-piperazin-1-ilpirazin-2(1H)-ona,
y sus sales farmacológicamente aceptables y solvatos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo, juntos con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un desorden o condición médica relacionado con el receptor 5-HT_{2A}, en donde el desorden o condición médica se selecciona de la angina; fenómeno de Raynaud; cojera intermitente; vasoespasmos coronarios o periféricos; hipertensión; fibromialgia; enfermedad trombótica incluyendo accidente cerebro-vascular; desórdenes de memoria, tal como enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; desórdenes del humor; autismo; desórdenes de ansiedad; desórdenes de depresión incluyendo depresión con diabetes coexistente; desórdenes de la función sexual; desórdenes del sueño, tal como insomnio y apnea del sueño; dolor; abuso de sustancias; síntomas extrapiramidales, por ejemplo asociado con una terapia de medicamentos neurolépticos utilizando fármacos, tal como haloperidol y clorpromazina; enfermedad de Parkinson; glaucoma incluyendo glaucoma de tensión normal; incontinencia urinaria incluyendo incontinencia urinaria con diabetes co-existente; rubores de calor menopáusicos y post-menopáusicos; desórdenes de broncoconstricción, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; desórdenes de comida, tal como desórdenes de comida compulsiva, anorexia nerviosa y bulimia; complicaciones diabéticas, tal como nefropatía, neuropatía y retinopatía.
16. Un método para hacer un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 13,
en donde R^{6} se selecciona de ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, o heteroarilo-NH,
por reacción con un compuesto de la siguiente fórmula (II):
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12 
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en donde
m es 1 o 2;
n es 1 o 2;
X es OH;
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona;
Con un fenol opcionalmente sustituido o tiofenol; en un solvente.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación 16 para la preparación de los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es H, en donde R^{1} en el correspondiente intermediario de fórmula (II) es un grupo protector seleccionado de ter-butoxicarbonil (t-BOC) o tritilo.
18. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, en donde el intermediario de fórmula (II) se selecciona de:
2-[3-(4-ter-butoxicarbonil-3-metilo-1-piperazinil)-piraziniloxi etanol;
ter-Butil (3R)-4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxilato; y
ter-Butil 4-[3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il]-1,4-diazepano-1-carboxilato.
19. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{6} se selecciona del ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo,
Mediante la reacción de un compuesto de la siguiente fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
m es 1 o 2;
Hal es halógeno;
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona;
\newpage
Con una sal básica de metal alcalino o metal alcalinotérreo, en medio acuoso, de 25 a 150ºC, para producir un compuesto de fórmula (V),
14
en donde
m es 1 o 2;
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo-alquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo-alquilo C_{1}-C_{3}, 2-hidroxietilo, metoxi-alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}, o heteroariloxi-alquilo C_{1}-C_{3}; en donde
cualquier residuo de arilo o heteroarilo puede ser sustituido con un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, representa un H o CH_{3}; y
R^{4} y R^{5} cada uno, independientemente, representa un H, halógeno, metilo, o juntos con el anillo, al cual los átomos de carbono están unidos, forman un núcleo 1H-quinoxalin-2-ona; seguido por la N-alquilación del compuesto de fórmula (V) por la reacción con un compuesto de fórmula (VI),
(VI)R^{6}-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-Y
en donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es un grupo saliente; y
R^{6} representa un ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-NH, heteroarilo-NH, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, o heteroarilcarbonilo; y
en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, puede ser no sustituido o sustituido. Cuando se sustituye, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes pueden estar presentes, preferiblemente uno o dos para los sustituyentes no-halógenos, e independientemente se seleccionan de un arilo, arilo-alquilo C_{1-2}, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C_{1-2}, heteroarilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilocarbonil C_{3-6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{2-6}, alquinil C_{2-6}, alquenil C_{2-6}, o fluoro-alquiloxi C_{2-4}, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-4}, hidroxi u oxo;
en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo como sustituyente sobre un arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, a su vez puede ser sustituido en una o más posiciones, preferiblemente una, independientemente de cada otro por un alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
en la presencia de una base en un apropiado solvente a una temperatura elevada.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19 para la preparación de los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es H, en donde R^{1} en el correspondiente intermediario de fórmula (V) es un grupo protector seleccionado del ter-butoxicarbonil (t-BOC) o el tritilo.
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