ES2281925T3 - Hidrogeles de polietilenglicol degradables con semivida controlada y precursores de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Una estructura polimérica reticulada, que comprende polímeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polímero que no sea PEG, dichos polímeros de PEG reticulados a través de grupos que son reactivos entre sí, y teniendo dichos polímeros de PEG un resto de ramificación central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidrólisis entre dichos polímeros de PEG, seleccionándose dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres, en los que el éster de carboxilato es un éster monomérico conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, en la que r es desde 1 hasta 10.
Description
Hidrogeles de polietilenglicol degradables con
semivida controlada y precursores de los mismos.
Esta invención se refiere a hidrogeles de
polietilenglicol, sus precursores, métodos para fabricar los
precursores e hidrogeles, y el uso de los precursores e
hidrogeles.
En su forma más común, el polietilenglicol (PEG)
es un polímero lineal finalizado en cada extremo con grupos
hidroxílicos:
HO-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
Este polímero puede representarse en forma
abreviada como HO-PEG-OH, en la que
se entiende que -PEG- representa la siguiente unidad
estructural:
-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-
n varía típicamente desde
aproximadamente 10 hasta
2000.
El PEG es de gran utilidad en biotecnología, y
es útil en diversas aplicaciones para administración de fármacos y
modificación de superficies para favorecer características
antiadherentes "nonfouling", que incluyen como
hidrogeles y para unión covalente a diversos fármacos y superficies.
El PEG no es tóxico, no tiende a favorecer una respuesta
inmunitaria, y es soluble en agua y en muchos disolventes
orgánicos.
El polímero de PEG puede estar unido de forma
covalente a moléculas insolubles, para hacer que el producto
conjugado PEG-molécula sea soluble. Por ejemplo,
Greenwald, Pendri y Bolikal, en J. Org. Chem., 60,
331-336 (1995), refieren que el fármaco paclitaxel,
insoluble en agua, cuando se une a PEG, se vuelve soluble en
agua.
Davis et al., en la patente de EE.UU.
4.179.337, refieren que proteínas unidas a PEG tienen un aumento de
la vida de circulación en sangre, debido a una velocidad reducida de
eliminación renal, y una inmunogenia reducida. La falta de
toxicidad del polímero, y su velocidad de eliminación corporal, son
consideraciones importantes en aplicaciones farmacéuticas. Las
aplicaciones farmacéuticas, y muchas referencias destacadas, están
descritas en el libro de Harris (J.M. Harris, Ed., "Biomedical and
Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry",
Plenum, New York, 1992).
El PEG se usa comúnmente como
metoxi-PEG-OH, o mPEG en forma
abreviada, en el que un extremo es el grupo metoxi relativamente
inerte, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxílico que es
susceptible de modificaciones químicas sencillas.
CH_{3}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
\hskip1cmmPEG
El PEG se usa también comúnmente en formas
ramificadas, que pueden prepararse por adición de óxido de etileno
a diversos polialcoholes, que incluyen glicerol, pentaeritritol y
sorbitol. Por ejemplo, se muestra a continuación el PEG ramificado
de cuatro ramas, preparado a partir de pentaeritritol:
C(CH_{2}-OH)_{4} +
nC_{2}H_{4}O
\hskip0.3cm\rightarrow
\hskip0.3cmC[CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH]_{4}
Los PEG ramificados pueden representarse en
forma general como R(-PEG-OH)_{n}, en la
que R representa la molécula central, que puede incluir glicerol o
pentaeritritol, y n representa el número de ramas.
Es necesario usar un "derivado activado" de
PEG para unir el PEG a una molécula. El grupo hidroxílico situado
en el extremo del PEG u otro grupo susceptible de modificaciones
químicas sencillas, es activado modificando o remplazando el grupo
con un grupo funcional adecuado para reaccionar con un grupo u otra
molécula, que incluye proteínas, superficies, enzimas, y otros. Por
ejemplo, el "éster activo" de succinimidilo de PEG
carboximetilado forma enlaces covalentes con grupos amino en
proteínas, como describen K. Iwasaki y Y. Iwashita en la patente de
EE.UU. 4.670.417.
La síntesis descrita en la patente de EE.UU. Nº
4.670.417 se ilustra a continuación, con la reacción del éster
activo con grupos amino de una proteína, en la que el grupo
succinimidilo está representado como NHS, y la proteína está
representada como PRO-NH_{2}:
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS
+ PRO-NH_{2}
\hskip0.3cm\rightarrow
\hskip0.3cmPEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NH-PRO
Los "ésteres activos" de succinimidilo,
tales como
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS,
son formas usadas comúnmente de ácidos
PEG-carboxílicos activados, y se preparan haciendo
reaccionar ácidos PEG-carboxílicos con
N-hidroxi-succinimida.
Han surgido problemas en la técnica. Algunos de
los grupos funcionales que se han usado para activar PEG pueden dar
como resultado residuos tóxicos o indeseables de otra manera cuando
se usan para administración de fármacos in vivo. Algunos de
los enlaces que se han ideado para unir grupos funcionales a PEG
pueden dar como resultado una respuesta inmunitaria indeseable.
Algunos de los grupos funcionales no tienen una selectividad
suficiente, o aparte de eso, apropiada, para reaccionar con grupos
particulares en proteínas, y pueden tender a desactivar las
proteínas.
Los hidrogeles de PEG, que son geles que se
hinchan en agua, se han usado para cubrir heridas y administración
de fármacos. Los hidrogeles de PEG se preparan por incorporación del
polímero hidrófilo soluble en una red o matriz reticulada
químicamente, de modo que la adición de agua produce un gel hinchado
insoluble. Las sustancias útiles como fármacos no están típicamente
unidas de forma covalente al hidrogel de PEG para una administración
in vivo. En lugar de esto, las sustancias están atrapadas
dentro de la matriz reticulada, y pasan a través de los
intersticios de la matriz. La matriz insoluble puede permanecer en
el cuerpo indefinidamente, y el control de la liberación del
fármaco puede ser típicamente algo impreciso.
Un método para la preparación de estos
hidrogeles está descrito por Embrey y Grant en la patente de EE.UU.
Nº 4.894.238. Los extremos del polímero lineal están conectados
mediante diversos enlaces químicos fuertes no degradables. Por
ejemplo, el PEG lineal se incorpora en una red reticulada por
reacción con un triol y un diisocianato, para formar enlaces de
uretano estables frente a la hidrólisis, que no son degradables en
agua.
Un método relacionado para la preparación de
hidrogeles de PEG se ha descrito por Gayet y Fortier en J.
Controlled Release, 38, 177-184 (1996),
en el que PEG lineal se activó como
p-nitrofenilcarbonato, y se retículo por reacción
con una proteína, seroalbúmina bovina. Los enlaces formados son
grupos de uretano estables frente a la hidrólisis, y los hidrogeles
no son degradables en agua.
En otro método, descrito por N.S. Chu en la
patente de EE.UU. 3.963.805, se han preparado redes de PEG no
degradables, mediante un afieltrado aleatorio de cadenas de PEG con
otros polímeros formados con el uso de iniciadores de radicales
libres mezclados con monómeros multifuncionales. P.A. King describió
hidrogeles de PEG no degradables en la patente de EE.UU. 3.149.006,
que se prepararon mediante reticulación inducida por radiación de
PEG de alto peso molecular.
Nagaoka et al., en la patente de EE.UU.
4.424.311, han preparado hidrogeles de PEG por copolimerización de
metacrilato de PEG con otros comonómeros, tales como metacrilato de
metilo. Mediante este método, se introducen elementos poliméricos
que no son sustancialmente PEG. Una polimerización vinílica produce
una cadena principal de polietileno con PEG unido. El comonómero de
metacrilato de metilo se añade para proporcionar la resistencia
física adicional del gel.
La solicitud de patente europea EP 0593284
describe la síntesis y uso de polietilenglicoles con grupos de
reticulación activados fotoquímica o termoquímicamente en los
extremos de las cadenas. La exposición a la luz o el calor,
respectivamente, provoca que estos grupos de reticulación reaccionen
aleatoriamente con varios enlaces de la cadena principal del
polímero por alquilación o acilación. Puede incluirse un péptido
biodegradable en el polímero. Estos péptidos son degradables
mediante procedimientos catalizados con enzimas.
Las solicitudes de patente europea EP 0794211 y
EP 0771832 se refieren a copolímeros y mezclas de poliésteres con
otros componentes, en las que los polímeros están formados mediante
polimerización en estado fundido a alta temperatura. Los ésteres
son ésteres de acetato que incluyen el resto
-O-CH_{2}CO_{2}-. Se esperaría que estos
ésteres se hidrolizaran para producir etilenglicol, que es un
compuesto tóxico.
Sawhney, Pathak y Hubbell, en
Macromolecules, 26, 581 (1993), describen la
preparación de copolímeros en bloque de poli(ácido glicólico) o
poli(ácido láctico) y PEG que están finalizados con grupos de
acrilato, como se muestra a continuación.
CH_{2}=CH-CO-(O-CH_{2}-CO)_{n}-O-PEG-O-(CO-CH_{2}-O)_{n}-CO-CH=CH_{2}
En la formula anterior, los bloques glicólicos
son las unidades -O-CH_{2}-CO-; la
adición de un grupo metílico al metileno da lugar a un bloque
láctico; n puede ser múltiplo de 2. La polimerización vinílica de
los grupos de acrilato proporciona un gel reticulado insoluble con
una cadena principal de polietileno.
Se introducen en el hidrogel elementos que no
son sustancialmente PEG. Los segmentos de poli(ácido láctico) o
poli(ácido glicólico) de la cadena principal polimérica mostrados
anteriormente, que son grupos de éster, son propensos a una
descomposición hidrolítica lenta, con el resultado que el gel
reticulado experimenta una lenta degradación y disolución.
\newpage
Los elementos que no son PEG tienden a
introducir complejidad en el hidrogel, y la degradación y disolución
de la matriz puede dar como resultado que se liberen en el torrente
circulatorio componentes indeseables o tóxicos, cuando se usan
in vivo los hidrogeles para administración de fármacos.
Sería deseable proporcionar hidrogeles de PEG
alternativos, que sean adecuados para administración de fármacos, y
que tengan propiedades únicas que puedan mejorar los sistemas de
administración de fármacos.
La invención proporciona hidrogeles de PEG
degradables reticulados químicamente, capaces de degradarse de
manera controlada, y métodos para fabricar estos hidrogeles de PEG
en ausencia de elementos que no son PEG, como se define en las
presentes reivindicaciones. Se introducen enlaces químicos débiles
en el hidrogel, que proporcionan una descomposición hidrolítica de
las reticulaciones y la liberación de moléculas de fármaco que
pueden estar atrapadas dentro de la matriz. Los geles se descomponen
en fragmentos de PEG sustancialmente atóxicos, que se eliminan
típicamente del cuerpo. La variación de los átomos cercanos a los
enlaces inestables frente a la hidrólisis puede proporcionar un
control preciso de la velocidad de descomposición hidrolítica y de
la liberación del fármaco. Los ejemplos de enlaces inestables frente
a la hidrólisis incluyen éster de carboxilato como se define en las
presentes reivindicaciones, éster de fosfato, acetales, iminas,
ortoésteres, péptidos y oligonucleótidos. Estos enlaces débiles se
forman mediante reacción de dos PEG que tienen diferentes grupos
terminales, como se ilustra a continuación:
-PEG-Z
+ Y-PEG-
\hskip0.3cm\rightarrow
\hskip0.3cm-PEG-W-PEG-
En la ilustración anterior, -W- representa el
enlace débil inestable frente a la hidrólisis, Z- y Y- representan
grupos situados en los extremos de la molécula de PEG, que son
capaces de reaccionar entre sí para formar enlaces débiles -W-.
Por ejemplo, las siguientes parejas de grupos Z
y Y pueden usarse para formar algunos de los grupos W descritos
anteriormente:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
-- PEG -- OPO _{3} H _{2} + HO -- PEG \hskip0.3cm
\rightarrow \hskip0.3cm -- PEG – OPO _{3} (H) –
PEG -- \+ éster de fosfato\cr \+\cr -- PEG -- CHO + (HO –
PEG) _{2} -- \hskip0.3cm \rightarrow
\hskip0.3cm -- PEG – CH (O – PEG) _{2} --
\+ acetal\cr \+\cr -- PEG -- CHO + H _{2} N – PEG --
\hskip0.3cm \rightarrow \hskip0.3cm -- PEG –
CH=N – PEG -- \+
imina\cr}
Los hidrogeles de PEG de la invención pueden
prepararse o por un método en dos etapas o por un método en una
etapa. En la aproximación en una etapa, se hacen reaccionar dos PEG
diferentes con los grupos terminales apropiados en una sola etapa.
Un ejemplo específico de la aproximación en una etapa conforme a la
invención se muestra en la siguiente ecuación, para unir ácidos de
PEG lineal con un PEG de tres ramas finalizadas con grupos
hidroxílicos. Se forman enlaces débiles de éster.
HO_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}H
+
CH_{3}C(CH_{2}-O-PEG-OH)_{3}
\hskip0.3cm\rightarrow
- \quad
- \{CH_{3}C[CH_{2}-O-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O(CH_{2})_{n}-CO_{2}-]_{3}\}_{m} - H_{2}O
El grado de polimerización está dado por m, que
hace referencia a "matriz", y tiene la finalidad de indicar
que se ha formado un polímero reticulado como un agregado sólido. N
es desde aproximadamente 1 hasta 10, y puede variarse para
controlar la velocidad de hidrólisis del gel, usualmente aumentando
N para disminuir la velocidad de hidrólisis. Debe entenderse que el
grado de polimerización mediante la formación de reticulaciones es
grande e indeterminado. El hidrogel de PEG que se forma es un
agregado visible y sólido, que se hincha en agua en el que, en
teoría, están formadas todas las reticulaciones disponibles. Sin
embargo, no es posible usualmente determinar el grado de
reticulación que se ha producido.
La velocidad de liberación de las moléculas del
fármaco atrapado dentro de la matriz se controla mediante el
control de la velocidad de descomposición hidrolítica del gel. La
velocidad de descomposición hidrolítica del gel puede ajustarse
controlando el grado de enlace de los PEG que forman la matriz de
hidrogel. Un PEG con múltiples ramas que tiene 10 ramas se
descompondrá y liberará moléculas de fármaco más lentamente que un
PEG de 3 ramas.
Se puede proporcionar un control sustancialmente
preciso de la velocidad de descomposición hidrolítica y de la
liberación del fármaco, variando los átomos cercanos a los enlaces
inestables frente a la hidrólisis. Típicamente, aumentando el valor
de n (el número de grupos de metileno) en la estructura anterior,
disminuye la velocidad de hidrólisis de los ésteres, y aumenta el
tiempo necesario para la degradación del gel. Si n, en el ejemplo
anterior, es 1, entonces los enlaces de éster del gel se
hidrolizarán con una semivida de aproximadamente 4 días a pH 7 y
37ºC. Si n es 2, entonces la semivida de la degradación hidrolítica
de los enlaces de éster es aproximadamente de 43 días a pH 7 y
37ºC.
Los ésteres de fosfato, acetales, iminas, y
otros enlaces inestables frente a la hidrólisis pueden formarse de
manera similar, y la velocidad de hidrólisis pude controlarse de
manera similar mediante el control del número de grupos de metileno
adyacentes al enlace inestable frente a la hidrólisis, y mediante el
control del grado de ramificación del PEG.
Los hidrogeles degradables de esta invención
pueden fabricarse también mediante un procedimiento en dos etapas.
En la primera etapa, se preparan PEG sin reticular, solubles, que
tienen enlaces inestables frente a la hidrólisis en sus cadenas
principales. En la segunda etapa, estos PEG con enlaces inestables
frente a la hidrólisis en sus cadenas principales, se unen junto
con otros PEG mediante enlaces estables frente a la hidrólisis. Por
ejemplo, los siguientes PEG tienen dos enlaces de éster inestables
frente a la hidrólisis en su cadena principal:
NHS-O_{2}C-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS
El PEG anterior es activado en cada extremo con
un resto de N-hidroxisuccinimida (NHS), en el que el
resto de éster de succinimidilo activo es
NHS-CO_{2}-, y es reactivo frente a grupos amino.
Cuando este PEG se une a un PEG-amina con múltiples
ramas, se forma una red reticulada, que se mantiene unida mediante
enlaces de amida estables, que se forman por la reacción de los
ésteres activos con amina, y mediante los enlaces de éster
inestables frente a la hidrólisis ya presentes en la cadena
principal. Como en el ejemplo previo, la velocidad de degradación
del gel es controlada variando el número de grupos de metileno
adyacentes al enlace de éster.
El método en dos etapas descrito anteriormente
para fabricar los hidrogeles de PEG puede usarse para formar el
gel, y para atrapar sustancias in situ, en tejido vivo, para
sistemas de fármacos inyectables. Se puede combinar un fármaco con
un componente de PEG reactivo del hidrogel, e inyectarse junto con
otro componente de PEG reactivo que formará el gel. El fármaco es
atrapado dentro de la matriz que se forma debido a su proximidad
con el sistema reactivo.
De este modo, la invención proporciona, entre
otras cosas, hidrogeles de PEG degradables que tienen enlaces
inestables frente a la hidrólisis, en los que puede controlarse la
velocidad de hidrólisis de los enlaces inestables. Los hidrogeles
de PEG de la invención pueden atrapar físicamente fármacos, que
incluyen proteínas, enzimas, y una variedad de otras sustancias, en
ausencia de enlaces covalentes, para una liberación in vivo
controlada con precisión. El gel degradado puede ser eliminado del
cuerpo más fácilmente que lo que pueden hacerlo los geles que no se
degradan significativamente.
Los anteriores y otros objetos, ventajas, y
características de la invención, y el modo en que se llevan a cabo
los mismos, serán evidentes más fácilmente tras la consideración de
la siguiente descripción detallada de la invención, tomada junto
con el dibujo adjunto, que ilustra una realización ilustrativa.
La figura 1 es una representación esquemática de
un hidrogel de PEG en el que los PEG tienen tres ramas.
La figura 1 ilustra una matriz de
polietilenglicol (PEG) que se mantiene unida mediante enlaces W
inestables frente a la hidrólisis o débiles. Los PEG mostrados en
la figura 1 tienen tres ramas. El grado de ramificación puede
variarse en los hidrogeles de la invención para controlar la
resistencia física y compresibilidad de los geles; en general,
cuanto mayor sea el grado de ramificación y más cortas las ramas,
mayor será la resistencia (resistencia a la compresión o
estiramiento) de los geles. De manera similar, mayores grados de
ramificación y ramas más cortas proporcionan también poros más
pequeños y menor contenido de agua.
Los hidrogeles de PEG degradables que tienen PEG
inestables frente a la hidrólisis pueden prepararse en una etapa,
como se muestra en la siguiente ecuación general:
Z-PEG-Z
+
R(CH_{2}-O-PEG-Y)_{p}
\hskip0.3cm\rightarrow
\hskip0.3cm\{R[CH_{2}-O-PEG-W-PEG-W-]_{p}\}_{m}
en la que m significa
"matriz", e indica un grado de polimerización tal que se forma
un polímero reticulado, que es un agregado sólido. m es grande e
indeterminado. p es de 3 a 10, y hace referencia al grado de
ramificación, que es el número de ramas, del PEG ramificado
reaccionante,
R(CH_{2}-O-PEG-Y)_{p}.
La velocidad de hidrólisis del gel de PEG se prolonga típicamente
aumentando p. R es un resto de ramificación central adecuado para
fabricar PEG con múltiples ramas, e incluye restos seleccionados
del grupo que consiste en glicerol, oligómeros de glicerol,
pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y
di(trimetilolpropano). Z y Y son grupos que reaccionan para
formar enlaces W inestables frente a la hidrólisis. Los ejemplos de
parejas de grupos Z y Y que pueden reaccionar para formar enlaces W
inestables frente a la hidrólisis, incluyen parejas seleccionadas
del grupo que consiste en alcohol y ácido carboxílico, que
reaccionan para formar ésteres de carboxilato como se define en las
presentes reivindicaciones, amina y aldehído que reaccionan para
formar iminas, hidrazida y aldehído que reaccionan para formar
hidrazonas, alcohol y fosfato que reaccionan para formar éster de
fosfato, aldehído y alcohol que reaccionan para formar acetales,
alcoholes y formiato que reaccionan para formar
ortoésteres.
Debe observarse que los grupos Z se muestran en
un PEG lineal, y los grupos Y se muestran en un PEG ramificado. Sin
embargo, la reacción se desarrollará, y se formará el gel con los
grupos Y en el PEG lineal y los grupos Z en el PEG ramificado, para
formar los mismos enlaces débiles W.
Un ejemplo específico del método en una etapa
para fabricar un hidrogel de PEG que tenga enlaces W de éster de
carboxilato inestables frente a la hidrólisis, formados mediante la
reacción de ácido PEG-carboxílico y PEG con grupos
hidroxílicos Z y Y, respectivamente, se muestra en la siguiente
ecuación:
HO_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}H
+
R(CH_{2}-O-PEG-OH)_{p}
\hskip0.3cm\rightarrow
- \quad
- \rightarrow
\hskip0.3cm
\{R[CH_{2}-O-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O(CH_{2})_{n}-CO_{2}-]_{p}\}_{m}
En la ecuación anterior, m, p, y R son como se
ha caracterizado anteriormente. n es desde aproximadamente 1 hasta
10, y puede variarse para controlar la velocidad de hidrólisis del
gel. Aumentar n disminuye típicamente la velocidad de
hidrólisis.
Obsérvese que en este ejemplo el grupo
hidroxílico está en el PEG ramificado, mientras que los grupos de
ácido carboxílico están en el PEG lineal. Alternativamente, el
grupo hidroxílico podría estar en el PEG lineal, mientras que el
ácido carboxílico podría estar en el PEG ramificado.
Los hidrogeles de PEG degradables pueden
prepararse también en dos etapas. En la primera etapa, se prepara
un PEG lineal que tiene en su cadena principal uno o más enlaces W
inestables frente a la hidrólisis. El PEG lineal tiene la fórmula
general
U-PEG-W-PEG-U,
en la que U representa un resto terminal reactivo, y W es el enlace
inestable frente a la hidrólisis.
En la segunda etapa, el PEG con los enlaces
inestables frente a la hidrólisis en su cadena principal, se hace
reaccionar con un segundo PEG. El segundo PEG es un PEG ramificado,
como se muestra en la fórmula general
R(CH_{2}-O-PEG-V)_{p},
en la que V representa un resto terminal reactivo. P es de 3 a 10, y
hace referencia al grado de ramificación, que es el número de
ramas, del PEG ramificado reaccionante,
R(CH_{2}-O-PEG-V)_{p}.
La velocidad de hidrólisis del gel de PEG se prolonga típicamente
aumentando p. R es un resto de ramificación central, adecuado para
fabricar PEG con múltiples ramas, e incluye restos seleccionados del
grupo que consiste en glicerol, oligómeros de glicerol,
pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y
di(trimetilolpropano).
Los grupos funcionales U y V en los extremos de
las cadenas del polímero de PEG, en el primer y segundo PEG,
respectivamente, reaccionan para formar reticulaciones X estables
frente a la hidrólisis, como se muestra en la siguiente
ecuación.
U-PEG-W-PEG-U
+
R(CH_{2}-O-PEG-V)_{p}
\hskip0.3cm\rightarrow
- \quad
-
\hskip0.3cm
\rightarrow\hskip0.3cm
\{R[CH_{2}-O-PEG-X-PEG-W-PEG-X-]_{p}\}_{m}
De nuevo, m significa "matriz", e indica un
grado de polimerización tal que se forma un polímero reticulado,
que es un agregado sólido. W es un grupo inestable frente a la
hidrólisis que incluye ésteres de carboxilato como se define en las
presentes reivindicaciones, iminas, hidrazonas, ésteres de fosfato,
acetales, ortoésteres, péptidos, y oligonucleótidos. U y V son
grupos reactivos entre sí, que incluyen ésteres activos, que
incluyen ésteres de carbonato, que reaccionan con aminas,
isocianatos que reaccionan con alcoholes, isocianatos que
reaccionan con aminas, aldehídos que reaccionan con aminas y un
agente reductor, epóxidos que reaccionan con aminas, y ésteres de
sulfonato que reaccionan con aminas.
Los enlaces X estables frente a la hidrólisis,
que se forman mediante la reacción de U y V, incluyen amida a
partir de la reacción de ésteres activos con amina, uretano a partir
de la reacción de isocianato con alcohol, urea a partir de la
reacción de isocianato con amina, amina a partir de la reacción de
aldehído con amina y agente reductor, amina a partir de la reacción
de epóxido con amina, y sulfonamida a partir de la reacción de
éster de sulfonato con amina.
Un ejemplo específico del método de dos etapas
es la preparación de hidrogeles de PEG degradables que tienen
enlaces W de éster de carboxilato inestables frente a la hidrólisis,
y enlaces X de amida estables frente a la hidrólisis, que se forman
mediante la reacción de ésteres activos U y aminas V, como se
muestra en la siguiente ecuación.
NHS-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-W-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS
+
R(CH_{2}-O-PEG-NH_{2})_{p}
- \quad
- \rightarrow
\hskip0.3cm
\{R[CH_{2}-O-PEG-NHCO-(CH_{2})_{n}-O-PEG-W-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CONH-]_{p}\}_{m}
Los símbolos n, m, p, y R son como se ha
descrito previamente. W es un enlace de éster inestable frente a la
hidrólisis, conforme a la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-CO_{2}-, en la que r es
desde aproximadamente 1 hasta 10.
\newpage
El grupo amino V está en el PEG ramificado,
mientras que los ésteres activos U están en el PEG lineal. Debe
reconocerse que los dos grupos podrían intercambiarse, de modo que
el grupo amino estuviera presente en el PEG lineal, mientras que el
éster activo estaría presente en el PEG ramificado.
En un segundo método en dos etapas, en una
primera etapa se prepara un PEG lineal reaccionante, que tiene
enlaces W inestables frente a la hidrólisis cercanos a los grupos
terminales de la cadena del polímero U-R'. En una
segunda etapa, el PEG que tiene enlaces W inestables frente a la
hidrólisis cercanos a los grupos terminales de la cadena del
polímero, se hace reaccionar con un PEG ramificado que tiene un
resto reactivo V, para formar reticulaciones X estables frente a la
hidrólisis.
U-R'-W-PEG-W-R'-U
+
R(CH_{2}-O-PEG-V)_{p}
\hskip0.3cm\rightarrow
- \quad
- \{R[CH_{2}-O-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X]_{p}\}_{m}
Los símbolos m, p, y R son como se ha definido
previamente. R' es un fragmento pequeño de hidrocarburo que tiene
desde aproximadamente 1 hasta 10 átomos de carbono. W es un grupo
inestable frente a la hidrólisis que incluye ésteres de carboxilato
como se define en las presentes reivindicaciones, iminas,
hidrazonas, ésteres de fosfato, acetales, ortoésteres, péptidos, y
oligonucleótidos, como se ha definido previamente. U y V son grupos
reactivos entre sí, que incluyen ésteres activos, que incluyen
ésteres de carbonato, que reaccionan con aminas, isocianatos que
reaccionan con alcoholes, isocianatos que reaccionan con aminas,
aldehídos que reaccionan con aminas y un agente reductor, epóxidos
que reaccionan con aminas, y ésteres de sulfonato que reaccionan
con aminas.
El enlace estable frente a la hidrólisis formado
mediante la reacción de U y V es X. X incluye una amida a partir de
la reacción de un éster activo con amina, un uretano a partir de la
reacción de un éster de carboxilato con amina, un uretano a partir
de la reacción de un isocianato con alcohol, una urea a partir de la
reacción de un isocianato con amina, una amina a partir de la
reacción de un aldehído con amina y agente reductor, una amina a
partir de la reacción de un epóxido con amina, y una sulfonamida a
partir de la reacción de un éster de sulfonato con amina.
Un ejemplo específico, que se muestra en la
siguiente ecuación, es la preparación de hidrogeles de PEG que
contienen grupos W de éster de carboxilato inestables frente a la
hidrólisis, y amidas X estables frente a la hidrólisis, formadas
mediante la reacción de ésteres activos U y aminas V, y en los que
los grupos W de éster de carboxilato inestables frente a la
hidrólisis se han separado de los grupos U y/o grupos V mediante un
pequeño fragmento de hidrocarburo en el PEG lineal precursor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
NHS - O_{2}C - (CH_{2})_{i} - O_{2}C - (CH_{2})_{n} - O - PEG - O
-(CH_{2})_{n} - CO_{2} - (CH_{2})_{i} - CO_{2} - NHS +
R(CH_{2} - \cr O - PEG - NH_{2})_{p}
\hskip0.3cm \rightarrow \hskip0.3cm
\{R[CH_{2} - O - PEG - NHCO - (CH_{2})_{i} - O_{2}C -
(CH_{2})_{n} - O - PEG - O - \cr (CH_{2})_{n} - CO_{2} -
(CH_{2})_{n} - CONH
-]_{p}\}_{m} \cr}
En la ecuación anterior, i es desde
aproximadamente 1 hasta 10, y define la longitud del fragmento
pequeño de hidrocarburo R'. Los símbolos n, m, p y R son como se ha
definido previamente. Se muestra un grupo amino en el PEG
ramificado, mientras que los ésteres activos se muestran en el PEG
lineal. Debe reconocerse que los dos grupos podrían intercambiarse,
de modo que el grupo amino estuviera en el PEG lineal, y el éster
activo estaría en el PEG ramificado.
El experto debe reconocer que cuando se hace
referencia a un resto Z que reacciona con un resto Y, o a un resto
U que reacciona con un resto V, que pueden emplearse reactivos o
etapas adicionales, conforme a procedimientos químicos y normas
aceptados comúnmente, para lograr el enlace W o X deseado como pueda
ser el caso. Hay muchas rutas posibles, demasiado numerosas para
mencionarlas aquí, que podrían tomarse, y que deben ser fácilmente
evidentes para el experto. Por ejemplo, un experto en la técnica
puede esperar comprender que cuando se hace reaccionar un alcohol y
un ácido carboxílico, el ácido se convierte típicamente en otra
forma, el cloruro de ácido, antes de reaccionar con el alcohol. Se
demuestran varios ejemplos en los ejemplos siguientes.
Pueden usarse hidrogeles fabricados a partir de
las estructuras poliméricas de PEG reticulado de la invención, en
sistemas para administración de fármacos y para apósitos para
heridas. Los apósitos para heridas podrían usarse internamente para
proporcionar apósitos que se degraden en el cuerpo a lo largo del
tiempo. Los hidrogeles de la invención podrían aplicarse de manera
útil en sistemas de administración de fármacos a quemaduras, para
aplicar agentes terapéuticos a las quemaduras. Los sistemas de
administración de fármacos pueden prepararse para que se controle
la velocidad de hidrólisis del hidrogel para proporcionar una
liberación controlada de los componentes del fármaco. Por
"fármaco", se quiere decir cualquier sustancia que tenga la
finalidad de diagnosis, cura, alivio, tratamiento, o prevención de
enfermedades en seres humanos y otros animales, o de mejorar de
otra manera el bienestar físico o mental. La invención podría usarse
para administrar sustancias biológicamente activas, generalmente,
que tengan alguna actividad o función en un organismo vivo, o en una
sustancia tomada de un organismo vivo.
Las expresiones "grupo", "grupo
funcional", "resto", "resto activo", "sitio
reactivo", y "radical", son todas un tanto sinónimas en las
técnicas químicas, y se usan en la técnica y en la presente
invención para hacer referencia a partes o unidades definibles,
distintas, de una molécula, y a unidades que realicen alguna función
o actividad, y sean reactivas frente a otras moléculas o partes de
moléculas.
La expresión "enlace" se usa para hacer
referencia a grupos que se forman normalmente como resultado de una
reacción química, y típicamente son enlaces covalentes. Enlaces
estables frente a la hidrólisis significa que los enlaces son
estables en agua, y no reaccionan con agua en pH útiles durante un
periodo extenso de tiempo, potencialmente de forma indefinida. Los
enlaces inestables frente a la hidrólisis son los que reaccionan
con agua, provocando típicamente la degradación de un hidrogel y la
liberación de sustancias atrapadas dentro de la matriz. Se dice que
el enlace es susceptible de hidrólisis y que es hidrolizable. Se
hace referencia al tiempo que lleva degradar la estructura
polimérica reticulada como la velocidad de hidrólisis, y se
determina usualmente en términos de su semivida.
El experto debe reconocer que cuando se hace
referencia a un resto Z que reacciona con un resto Y, o a un resto
U que reacciona con un resto V, que pueden emplearse reactivos o
etapas adicionales, conforme a procedimientos químicos y normas
aceptados comúnmente, para lograr el enlace W o X deseado como pueda
ser el caso. Hay muchas rutas posibles, demasiado numerosas para
mencionarlas aquí, que podrían tomarse, y que deben ser fácilmente
evidentes para el experto. Por ejemplo, un experto en la técnica
puede esperar comprender que cuando se hace reaccionar un alcohol y
un ácido carboxílico, el ácido se convierte típicamente en otra
forma, el cloruro de ácido, antes de reaccionar con el alcohol. Se
demuestran varios ejemplos en los ejemplos siguientes.
Los siguientes ejemplos muestran la síntesis de
diversos ejemplos de la invención.
El ejemplo 1 muestra la preparación de un
hidrogel de PEG degradable que tiene un enlace de éster inestable
frente a la hidrólisis. En un recipiente de aluminio de 2,54 cm (1
pulgada) de diámetro, se mezclaron ácido de PEG 2000 difuncional
(600 mg, 0,6 mmoles de grupos terminales, disponible de Shearwater
Polymers en Huntsville, Alabama), y un equivalente de PEG 10.000 de
8 ramas (750 mg, Shearwater Polymers) con 30 mg de
2-etilhexanoato de estaño (II) (Sigma Chemical), y
se fundieron. Los ácidos de PEG usados incluyeron ácido
PEG-carboximetílico
(-PEG-OCH_{2}COOH) y ácido
PEG-propiónico
(-PEG-OCH_{2}CH_{2}COOH). Después, una fina
película del fundido cubrió la superficie del recipiente de manera
uniforme, se calentó el recipiente a vacío a 130ºC y 13,3 Pa (100
militorr) durante 6-24 horas. Se formó un gel
transparente y firme. Después de enfriar en una corriente de
N_{2}, el gel se volvió translúcido, y se cortó en discos finos, y
se purificó mediante los procedimientos siguientes.
Los geles en bruto se hincharon en ácido acético
glacial, y se lavaron tres veces con este disolvente durante un
periodo de 2-3 días. Para hidrogeles con un bajo
grado de hinchamiento, el hinchamiento se llevó a cabo en dioxano
antes del lavado con ácido acético glacial, para evitar la rotura de
geles altamente reticulados. Después del lavado, los geles se
secaron a vacío. Se determinó el contenido en estaño del gel
mediante espectroscopia de plasma de acoplamiento inductivo, siendo
inferior a 60 ppm.
El ejemplo 2 muestra la preparación de un
hidrogel de PEG degradable que tiene un enlace de imina inestable
frente a la hidrólisis. En un tubo de ensayo, se disolvieron
aldehído de ácido PEG-propiónico 3400 difuncional
(100 mg, 58,8 \mumoles, Shearwater Polymers) y
PEG-amina de 8 ramas 10.000 (74 mg, 58,8
\mumoles) en 1,4-dioxano (Aldrich Chemical). El
tubo de ensayo se calentó en un baño de aceite a 70ºC, durante al
menos dos horas. El gel se secó luego a presión reducida a
temperatura ambiente.
Los PEG-aldehídos usados
incluyeron PEG-propionaldehído
(-PEG-OCH_{2}CH_{2}CHO),
PEG-acetaldehído
(-PEG-OCH_{2}CHO), y
PEG-benzaldehído
(-PEG-O-C_{6}H_{4}-CHO).
Los ejemplos 3 y 4, a continuación, muestran la
preparación de derivados de PEG que tienen enlaces inestables
frente a la hidrólisis, para usar en la preparación del hidrogel
degradable de la invención.
El ejemplo 3 muestra la síntesis de derivados de
PEG que tienen enlaces inestables frente a la hidrólisis en la
cadena principal, y carbonatos activos NHS en cada extremo de la
misma. El derivado de PEG puede ser representado como
NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOO-NHS,
en el que W representa el enlace inestable frente a la hidrólisis.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se destiló azeotrópicamente
ácido benciloxi-PEG-carboximetílico
3400 (3,4 g, 1 mmol, Shearwater Polymers) en tolueno durante dos
horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se inyectó una
disolución de cloruro de tionilo (2 M, 4 ml, 8 mmoles, Aldrich) en
cloruro de metileno, y la mezcla de reacción se agitó bajo N_{2}
durante la noche. El disolvente se condensó mediante evaporación en
rotavapor, y el jarabe se secó a vacío durante aproximadamente
cuatro horas sobre P_{2}O_{5} en polvo. Al residuo se añadió
cloruro de metileno anhidro (5 ml) y benciloxi-PEG
3400 secado azeotrópicamente (2,55 g, 0,75 mmoles) en tolueno (20
ml). Después de que se hubo disuelto el cloruro de
benciloxi-PEG-acilo, se añadió
trietilamina recién destilada (0,6 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante la noche, se separó por filtración la sal de
trietilamina, y el producto se recogió por precipitación con éter
etílico. Se purificó adicionalmente por disolución en agua y
extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se condensó a vacío, y se precipitó en éter
etílico. El precipitado se secó a vacío. La HPLC (GPC) del producto
mostró que el benciloxi-PEG se había convertido al
100% en el PEG-éster, y que quedaba aproximadamente 15% en peso de
ácido benciloxi-PEG.
La mezcla se purificó por cromatografía en una
columna de intercambio iónico (DEAE-sefarosa de
flujo rápido, Pharmacia), para retirar el ácido
benciloxi-PEG. Se obtuvo
\alpha-benciloxi-\omega-benciloxi-PEG-éster
6800 con 100% de pureza. Rendimiento: 4,1 g (80%).
Una disolución de
\alpha-benciloxi-\omega-benciloxi-PEG-éster
6800 (2 g, 0,59 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se
sometió a hidrogenólisis con H_{2} (202,6 kPa (2 atm) de presión)
y Pd/C (1 g, Pd al 10%) durante la noche. El catalizador se retiró
mediante filtración, y el producto precipitó en éter etílico después
de que se hubo retirado la mayor parte del disolvente en un
rotavapor. Se recogió
\alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-PEG-éster
6800 por filtración, y se secó a vacío. Rendimiento: 1,5 g
(75%).
Se secó
\alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-PEG-éster
6800 (1,5 g, 0,44 mmoles de grupo terminal) azeotrópicamente con
100 ml de acetonitrilo, y se enfrió a temperatura ambiente. A esta
disolución se añadió carbonato de disuccimidilo (DSC) (0,88 mmoles,
Fluka) y piridina (0,1 ml), y la disolución se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a vacío, y el
jarabe se secó a vacío. El producto se disolvió en 35 ml de cloruro
de metileno seco, el sólido insoluble se retiró por filtración, y
las aguas de filtrado se lavaron con tampón de acetato saturado con
cloruro sódico, de pH 4,5. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se condensó a vacío, y se precipitó en éter
etílico. El precipitado se secó sobre P_{2}O_{5} a vacío.
Rendimiento: 1,4 g (93%). RMN (DMSO-d_{6}): (1)
producto de ácido
benciloxi-PEG-propiónico: \delta
3,5 (ma, PEG), 2,55 (t, -OCH_{2}CH_{2}COOPEG-), 4,13 (t,
-PEG-COOCH_{2}CH_{2}O-), 4,45 (t,
-PEGO-CH_{2}CH_{2}OCO-NHS),
2,80 (s, NHS, 4H); (2) producto de ácido
benciloxi-PEG-carboximetílico:
\delta 3,5 (ma, PEG), 4,14 (s, -OCH_{2}COOPEG-), 4,18
(t, -OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 4,45 (t,
-PEGO-CH_{2}CH_{2}OCO-NHS),
2,81 (s, NHS, 4H).
El ejemplo 4 muestra la síntesis de derivados de
PEG que tienen enlaces inestables frente a la hidrólisis en la
cadena principal, y ésteres activos con NHS terminal. El derivado de
PEG puede representarse mediante la fórmula
NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-W-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COONHS,
en la que W es un enlace inestable frente a la hidrólisis. En un
matraz de fondo redondo de 100 ml, se destilaron azeotrópicamente
ácido \alpha-hidroxi-PEG 2000 (4
g, 2 mmoles, Shearwater Polymers) y ácido
PEG-propiónico 2000 difuncional (4 g, 2 mmoles,
Shearwater Polymers) con 70 ml de tolueno, bajo N_{2}. Después de
dos horas, la disolución se enfrió a temperatura ambiente, y se
añadió 2-etilhexanoato de estaño (II) (200 mg, Sigma
Chemical). La disolución se sometió luego a reflujo bajo N_{2}
durante 24 horas. El disolvente se condensó luego a vacío, y
precipitó un jarabe en 100 ml de éter. El producto se recogió por
filtración, se secó a vacío, y se disolvió en una disolución tampón
de acetato sódico a pH 5. La disolución ligeramente lechosa se
centrifugó, y la disolución transparente superior se extrajo tres
veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró, se condensó a vacío, y se
precipitó en éter. El producto se recogió por filtración y se secó a
vacío. Rendimiento, 7 g (88%). HPLC: 70% de producto, 15% de
diácido reaccionante y 15% de monoácido. La mezcla se purificó
adicionalmente mediante cromatografía de intercambio iónico y
cromatografía de permeabilidad en gel. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): (1) producto de ácido
PEG-carboximetílico: \delta 3,5 (ma, PEG), 4,15
(s, -OCH_{2}COOCH_{2}-), 4,18 (t,
-OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-); (2) producto de ácido
PEG-propiónico: \delta 3,5 (ma, PEG), 2,58 (t,
-OCH_{2}CH_{2}COOCH_{2}-), 4,13 (t,
-OCH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-).
En un matraz de fondo redondo, el ácido
difuncional que tiene enlaces débiles (obtenido de la etapa previa)
(2 g, aproximadamente 1 mmol de grupo terminal) y
N-hidroxisuccinimida (NHS) (126 mg, 1,05 mmoles) se
disolvieron en 50 ml de cloruro de metileno seco. A esta disolución
se añadió diciclohexilcarbodiimida (240 mg, 1,15 mmoles) en 5 ml de
cloruro de metileno seco. La mezcla de reacción se agitó bajo
N_{2} durante la noche. El disolvente se condensó, y el jarabe se
redisolvió en 15 ml de tolueno anhidro. La sal insoluble se retiró
por filtración, y las aguas de filtrado se precipitaron en 200 ml
de éter etílico seco. El precipitado se recogió por filtración, y
se secó a vacío. Rendimiento, 1,88 g (94%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
3,5 (ma, PEG), 2,8 (s, NHS, 4H), 4,6 (s,
-PEG-O-CH_{2}-COONHS)
o 2,85 (t,
-PEG-O-CH_{2}CH_{2}-COONHS).
El ejemplo 5 muestra la preparación de un
hidrogel de PEG degradable, a partir de PEG-amina
ramificado y derivados de PEG fabricados de acuerdo con el ejemplo
3, en el que los derivados de PEG tienen enlaces inestables frente
a la hidrólisis en la cadena principal, y carbonatos activos con NHS
terminal, que pueden representarse como
NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOO-NHS.
En un tubo de ensayo, se disolvieron 100 mg (4,7 \mumoles) de
PEG-carbonato activo 6800 difuncional
(NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOO-NHS,
preparado en el ejemplo 3) en 0,75 ml de agua, y se añadió una
disolución tamponada (fosfato 0,1 M, pH 7) de 0,15 ml de
PEG-amina de 8 ramas 10.000 (250 mg/ml). Después de
una agitación rápida, se dejó asentar, y se formó un gel en pocos
minutos. Se encontró que un intervalo de pH del tampón adecuado fue
de 5,5 a 8.
El ejemplo 6 muestra la preparación de
hidrogeles de PEG degradables a partir de PEG-amina
ramificado y derivados de PEG fabricados de acuerdo con el ejemplo
4, en el que los derivados de PEG tienen enlaces inestables frente
a la hidrólisis en la cadena principal, y carbonatos activos con NHS
terminal que pueden representarse como
NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-W-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COO-NHS.
Se disolvieron 100 mg (aproximadamente 50 \mumoles) de PEG-éster
activo difuncional
(NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-W-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COO-NHS,
preparado en el ejemplo 4) en 0,75 ml de agua, y se añadió una
disolución tamponada (fosfato 0,1 M, pH 7) de 0,25 ml de
PEG-amina de 8 ramas 10.000 (250 mg/ml). Después de
una agitación rápida, se dejó asentar, y se formó un gel en pocos
minutos. Se encontró que un intervalo de pH del tampón adecuado fue
de 5,5 a 8.
El ejemplo muestra la síntesis de ácido
PEG-hidroxibutírico difuncional (HBA), que puede
representarse como
HOOC-CH_{2}-CH(CH_{3})-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COOCH(CH_{3})CH_{2}-COOH,
para usar en la preparación de los PEG reactivos del ejemplo 8. Se
secó azeotrópicamente ácido de PEG 2000 (2,0 g, 1 mmol, ácido
carboximetílico (CM) o ácido propiónico (PA)) con 60 ml de tolueno
bajo N_{2}. Después de dos horas, la disolución se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió cloruro de tionilo (3 ml, 6 mmoles,
en CH_{2}Cl_{2}). La mezcla de reacción se agitó luego a
temperatura ambiente durante la noche, y la disolución se condensó
mediante evaporación en rotavapor. El residuo se secó a vacío
durante aproximadamente cuatro horas con P_{2}O_{5} en polvo.
Se secó azeotrópicamente ácido 3-hidroxibutírico
(0,30 g, 2,7 mmoles) con 70 ml de 1,4-dioxano,
hasta que quedaron aproximadamente 20 ml de disolución. La
disolución se enfrió luego a temperatura ambiente bajo N_{2}, y
se añadió cloruro de PEG-acilo secado de la etapa
anterior. Después de disolverse el PEG, se inyectaron en el sistema
0,6 ml de trietilamina seca, y la mezcla de reacción se agitó
durante la noche. La sal se filtró de la disolución, el disolvente
se condensó en un rotavapor, y el jarabe se secó a vacío. El
producto en bruto se disolvió en 100 ml de agua destilada, y el pH
se ajustó a 3.0. El producto se extrajo tres veces con un total de
80 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró, se condensó a vacío, y se
precipitó en 100 ml de éter etílico. El producto se recogió por
filtración y se secó a vacío. Rendimiento, 1,84 g (92%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
3,5 (ma, PEG), 2,54 (d,
PEGCOOCH(CH_{3})CH_{2}-COOH),
5,1 (h,
PEGCOOCH(CH_{3})CH_{2}-COOH), 1,21
(d,
PEG-COOCH(CH_{3})CH_{2}-COOH),
2,54 (t, PEGOCH_{2}CH_{2}COO (PA)), 4,05 (s,
PEGOCH_{2}COO (CM)).
El ejemplo 8 muestra la síntesis del éste doble
PEG-HBA-NHS difuncional, que puede
representarse como
NHS-OOC-CH_{2}-CH(CH_{3})-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COOCH(CH_{3})CH_{2}COONHS,
para usar en la preparación de hidrogeles de PEG de la invención.
Se disolvieron ácido PEG-3-butírico
(1 g, aproximadamente 0,5 mmoles, preparado en el ejemplo 7) y 64
mg de N-hidroxisuccinimida (NHS) (0,53 mmoles), en
30 ml de cloruro de metileno seco, seguido de la adición de
diciclohexilcarbodiimida (DCC, 126 mg, 0,6 mmoles) en 5 ml de
cloruro de metileno seco. La disolución se agitó bajo nitrógeno
durante la noche, y el disolvente se retiró mediante evaporación en
rotavapor. El residuo se agitó con 10 ml de tolueno seco a 45ºC, y
el sólido insoluble se retiró mediante filtración. El producto
precipitó en 100 ml de éter etílico seco, y el precipitado se
recogió por filtración, y se secó a vacío. Rendimiento, 0,94 g
(94%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 3,5 (ma, PEG), 3,0-3,2 (m,
-COOCH(CH_{3})CH_{2}-COONHS),
5,26 (h,
-COOCH(CH_{3})CH_{2}-COONHS), 1,3
(d,
-CO-OCH(CH_{3})CH_{2}-COONHS),
2,54 (t, -PEGOCH_{2}CH_{2}COO- (PA)), 4,1 (s,
-PEGOCH_{2}COO- (CM)).
El ejemplo 9 muestra la preparación de un
hidrogel de PEG degradable a partir de un PEG-amina
ramificado y el éster doble
PEG-HBA-NHS del ejemplo 8, que puede
representarse como
NHS-OOC-CH_{2}-CH(CH_{3})-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COOCH(CH_{3})CH_{2}COONHS.
Se disolvió el éster doble
PEG-HBA-NHS 2000 (100 mg,
aproximadamente 0,1 mmoles, ejemplo 8) en 0,5 ml de agua y se
añadió una disolución tamponada de PEG-amina de 8
ramas 10.000 (0,5 ml, 250 mg/ml). Después de una agitación rápida,
se dejó asentar, y se formó un gel en pocos minutos. Se encontró que
un intervalo de pH del tampón adecuado fue de 5,5 a 8.
Claims (18)
1. Una estructura polimérica reticulada, que
comprende polímeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de
polímero que no sea PEG, dichos polímeros de PEG reticulados a
través de grupos que son reactivos entre sí, y teniendo dichos
polímeros de PEG un resto de ramificación central, y al menos
algunos enlaces inestables frente a la hidrólisis entre dichos
polímeros de PEG, seleccionándose dichos enlaces inestables frente a
la hidrólisis del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y
ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres, en
los que el éster de carboxilato es un éster monomérico conforme a la
fórmula -O-(CH_{2})_{r}-CO_{2}-, en la
que r es desde 1 hasta 10.
2. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, en la que dichos enlaces inestables frente a la
hidrólisis son suficientes para provocar que dicha estructura
polimérica reticulada se degrade mediante hidrólisis.
3. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, en la que dicha estructura forma un hidrogel de
PEG que es susceptible de hidrólisis.
4. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 3, en la que el hidrogel de PEG formado a partir de
ella tiene una velocidad de hidrólisis determinada al menos en parte
por la estructura de dichos enlaces entre dichos polímeros de
PEG.
5. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 4, en la que dichos enlaces comprenden uno o más
grupos de metileno suficientes para determinar al menos en parte
dicha velocidad de hidrólisis de dichos enlaces inestables frente a
la hidrólisis.
6. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 5, en la que dicha velocidad de hidrólisis disminuye
conforme aumenta el número de dichos grupos de metileno.
7. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, en la que dichos enlaces inestables frente a la
hidrólisis comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste
en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato.
8. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, en la que dicha estructura comprende también
enlaces estables frente a la hidrólisis que no se degradan, enlaces
estables frente a la hidrólisis que comprenden enlaces
seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas,
aminas, y sulfonamidas.
9. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que
consiste en:
\{R[CH_{2}-O-PEG-W-PEG-W]_{p}\}_{m}
- \quad
- \{R[CH_{2}-O-PEG-X-PEG-W-PEG-X-]_{p}\}_{m}
- \quad
- \{R[CH_{2}-O-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X-]_{p}\}_{m}
en la que m significa
"matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado
sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los
polímeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto
seleccionado del grupo que consiste en glicerol, oligómeros de
glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y
di(trimetilolpropano); R' es un fragmento de hidrocarburo que
tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono; W es un enlace inestable
frente a la hidrólisis, que comprende enlaces seleccionados del
grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato,
iminas, hidrazonas, acetales, ortoésteres, en los que el éster de
carboxilato es un éster conforme a la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-CO_{2}-, en la que r es
desde 1 hasta 10; y X es un enlace estable frente a la hidrólisis,
que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en
amidas, uretanos, ureas, aminas, y
sulfonamidas.
10. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, que tiene la fórmula:
\{R[CH_{2}-O-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O(CH_{2})_{n}-CO_{2}-]_{p}\}_{m}
en la que m significa
"matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado
sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los
polímeros que forman dicha estructura reticulada, R es un resto
seleccionado del grupo que consiste en glicerol, oligómeros de
glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y
di(trimetilolpropano); y en la que n es desde 1 hasta
10.
11. La estructura polimérica reticulada de la
reivindicación 1, que tiene la fórmula:
\{R[CH_{2}-O-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O(CH_{2})_{n}-CO_{2}-]_{p}\}_{m}
en la que m significa
"matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado
sólido, y en la que n es desde 1 hasta 10, y en la que cuando n es
igual a 2, entonces los enlaces de éster tienen una semivida frente
a la hidrólisis de aproximadamente 4 días a pH 7 y 37ºC, y en la que
cuando n es igual a 3, entonces los enlaces de éster tienen una
semivida frente a la hidrólisis de aproximadamente 43 días a pH 7 y
37ºC.
12. Un sistema de administración de fármacos
que comprende la estructura polimérica reticulada de una de las
reivindicaciones 1 a 11.
13. La estructura polimérica reticulada
conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11, para usar como
medicamento.
14. El uso de la estructura polimérica
reticulada conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11, para la
fabricación de un medicamento.
15. Un equipo que comprende unidades distintas,
en el que
- -
- una primera unidad contiene al menos una sustancia biológicamente activa, junto con o un PEG lineal o un PEG ramificado y
- -
- una segunda unidad contiene el PEG que no contiene la al menos una sustancia biológicamente activa,
en el que tras combinar los
contenidos de la primera y segunda unidad, los PEG lineal y
ramificado reaccionan para formar una matriz de hidrogel
degradable, en la que está atrapada la sustancia biológicamente
activa, y en la que tras la hidrólisis, el hidrogel se degrada y
libera la sustancia biológicamente
activa.
16. Un método para la fabricación de una
estructura polimérica reticulada, que comprende hacer reaccionar un
polímero de polietilenglicol (PEG) lineal de fórmula
Z-PEG-Z con un polímero de PEG
ramificado de fórmula
R(CH_{2}-O-PEG-Y)_{p},
para proporcionar una estructura reticulada de fórmula
{R[CH_{2}-O-PEG-W-PEG-]_{p}}_{m},
en la que m significa "matriz", e indica que la estructura
reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica
el número de ramas de los polímeros que forman dicha estructura
reticulada; R es un resto de ramificación central adecuado para
fabricar PEG con múltiples ramas, y en la que Z reacciona con Y para
formar el grupo W inestable frente a la hidrólisis, y Z y Y se
seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, ácidos
carboxílicos, aminas, aldehídos, hidrazidas, fosfato, formiatos, y
en la que W se selecciona del grupo que consiste en ésteres de
carboxilato, en los que el éster de carboxilato es un éster
monomérico conforme a la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-CO_{2}-, ésteres de
fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres.
17. Un método para fabricar una estructura
polimérica reticulada, que comprende hacer reaccionar un
polietilenglicol (PEG) lineal con un polímero de PEG ramificado,
conforme a la siguiente ecuación:
U-PEG-W-PEG-U
+
R(CH_{2}-O-PEG-V)_{p}
\hskip0.3cm\rightarrow
\rightarrow
\hskip0.3cm\{R[CH_{2}-O-PEG-X-PEG-W-PEG-X-]_{p}\}_{m}
en la que W se selecciona del grupo
que consiste en ésteres, en los que los ésteres de carboxilato son
conforme a la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-CO_{2}-, iminas,
hidrazonas, acetales y ortoésteres, en la que U reacciona con V
para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en
ésteres activos, amina, isocianato, aldehído, epóxido, y éster de
sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en
amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas; y en la que m
significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es
un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de
ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada; y R
es un resto de ramificación central adecuado para fabricar PEG con
múltiples
ramas.
18. Un método para fabricar una estructura
polimérica reticulada, que comprende hacer reaccionar un
polietilenglicol (PEG) lineal con un polímero de PEG ramificado,
conforme a la siguiente ecuación:
U-R'-W-PEG-W-R'-U
+
R(CH_{2}-O-PEG-V)_{p}
\hskip0.3cm\rightarrow
\{R[CH_{2}-O-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X]_{p}\}_{m}
en la que R' es un fragmento de
hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono; en la que
W se selecciona del grupo que consiste en ésteres, en los que los
ésteres de carboxilato son conforme a la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-
CO_{2}-, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres; en la que U reacciona con V para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en ésteres activos, amina, isocianato, aldehído, epóxido, y éster de sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas, y en la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada; y R es un resto de ramificación central adecuado para fabricar PEG con múltiples ramas.
CO_{2}-, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres; en la que U reacciona con V para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en ésteres activos, amina, isocianato, aldehído, epóxido, y éster de sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas, y en la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado sólido; p es desde 3 hasta 10, e indica el número de ramas en los polímeros que forman dicha estructura reticulada; y R es un resto de ramificación central adecuado para fabricar PEG con múltiples ramas.
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