ES2211033T3 - Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos. - Google Patents

Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos.

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Abstract

Un polímero heterobifuncional que comprende: un esqueleto de poli(óxido de alquileno); un primer extremo que comprende un grupo acrilato; un segundo extremo que comprende un material de interés o un resto reactivo capaz de acoplamiento con un material de interés; y una unión hidrolíticamente degradable para la liberación del mencionado material de interés tras la hidrólisis.

Description

Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a poli(óxidos de alquileno) heterobifuncionales que presentan uniones degradables y a conjugados derivados de los mismos.
Antecedentes de la invención
En su forma más común, el poli(óxido de alquileno) poli(etilenglicol) (PEG) es un polímero lineal terminado en cada extremo con grupos hidroxilo:
HO-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
Este polímero se puede representar en una forma breve como HO-PEG-OH, en donde se entiende que -PEG- representa la siguiente unidad estructural:
-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-
en la que n varía, de forma típica, aproximadamente entre 10 y 2000.
El PEG es de gran utilidad en una variedad de aplicaciones biotecnológicas y farmacéuticas, de forma particular para la liberación de fármacos y modificación de superficies de fármacos para promover características antibloqueo.
El PEG no es tóxico, no tiende a promover una respuesta inmune y es soluble en agua y en muchos disolventes orgánicos. El polímero de PEG se puede unir de forma covalente a moléculas insolubles para hacer soluble el conjugado PEG-molécula. Por ejemplo, Greenwald, Pendri y Bolikal en J. Org. Chem., 60, 331 - 336 (1995) mencionan que el fármaco taxol insoluble en agua, cuando se acopla con el PEG, llega a ser soluble en agua. Davis y col., en la patente de Estados Unidos 4.179.337 mencionan que las proteínas acopladas al PEG presentan un tiempo de vida en circulación en sangre mejorada debido a una velocidad reducida de depuración renal y a una inmunogenicidad reducida. La ausencia de toxicidad del polímero y su velocidad de depuración en el cuerpo son consideraciones de importancia en las aplicaciones farmacéuticas. Las aplicaciones farmacéuticas y muchas referencias guía se describen en el libro por Harris (J. M. Harris, ed., "Biomedical and Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry" Plenum, Nueva York, 1992).
El PEG se emplea por lo común como metoxi-PEG-OH, o mPEG de forma abreviada, en las que un grupo terminal es el grupo metoxi relativamente inerte, mientras que el otro grupo terminal es un grupo hidroxilo que se somete a una modificación química efectiva
CH_{3}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
\hskip0,1cm
mPEG
El PEG se emplea también por lo común en formas ramificadas que se pueden preparar mediante adición de óxido de etileno a varios polioles, incluyendo glicerol, pentaeritritol y sorbitol. Por ejemplo, se muestra a continuación el PEG ramificado con cuatro sustituyentes preparado a partir de pentaeritritol:
C(CH_{2}OH)_{n} + n C_{2}H_{4}O \rightarrow C[CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH]_{4}
Los PEG ramificados se pueden representar de una forma general como R(-PEG-OH)_{n} en la que R representa la molécula núcleo central, la cual puede incluir, por ejemplo, glicerol o pentaeritritol, y n representa el número de sustituyentes.
Frecuentemente es necesario el uso de un "derivado activado" del PEG para acoplar el PEG a una molécula. El grupo hidroxilo localizado como grupo terminal de PEG, u otro grupo sujeto a modificación química sencilla, se activa mediante la modificación o reemplazo del grupo con un grupo funcional adecuado que reaccione con un grupo de otra molécula, incluyendo por ejemplo, proteínas, superficies, enzimas y otros. Por ejemplo, el "éster activo" de succinimidilo de PEG carboximetilado forma enlaces covalentes con grupos aminos de las proteínas, tal como se describe por parte de K. Iwasaki e Y. Iwashita en la patente de Estados Unidos nº 4.670.417. La síntesis descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.670.417 se muestra a continuación con la reacción del éster activo con grupos amino de una proteína en la que el grupo succinimidilo está representado por NHS y la proteína está representada por PRO-NH_{2}:
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS + PRO-NH_{2} \rightarrow PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NH-PRO
Los "ésteres activos" de succinimidilo, tales como PEG-OCH_{2}-CO_{2}-NHS, son por lo común, formas empleadas de PEG de ácidos carboxílicos activados, y se preparan haciendo reaccionar PEG de ácido carbxílico con N-hidroxisuccinimida.
Los hidrogeles de PEG, los cuales son geles que aumentan de tamaño en agua, se han empleado para recubrir heridas y liberar fármacos. Los hidrogeles de PEG se preparan por incorporación del polímero hidrófilo soluble en una red químicamente reticulada o matriz de modo que la adición de agua produce un gel insoluble hinchado. Típicamente, las sustancias útiles como fármacos no se unen de forma covalente al hidrogel de PEG para la liberación in vivo. En lugar de esto, las sustancias quedan inmovilizadas dentro de la matriz reticulada y pasan a través de los intersticios de la matriz. La matriz insoluble puede permanecer en el cuerpo de forma indefinida, y el control de la liberación del fármaco puede ser, típicamente, un poco impreciso.
Se describe un enfoque para la preparación de estos hidrogeles por parte de Embrey y Grant en la patente de Estados Unidos nº 4.894.238. Los grupos terminales del polímero lineal se encuentran unidos mediante distintos enlaces químicos fuertes, no degradables. Por ejemplo, el PEG lineal se incorpora a una red reticulada mediante reacción con un triol y un diisocianato, para formar uniones de uretano hidrolíticamente estables que no son degradables en agua.
Un enfoque relacionado para la preparación de hidrogeles de PEG lo han descrito Gayet y Fortier en J. Controlled Release, 38, 177 - 184 (1996). En este, el PEG lineal se activó como el p-nitrofenilcarbonato y se reticula mediante reacción con una proteína, la albúmina de suero bovino. Las uniones formadas son grupos uretano hidrolíticamente estables y los hidrogeles no son degradables en agua.
En otro enfoque, descrito por N. S. Chu en la patente de Estados Unidos nº 3.963.805, las redes de PEG no degradables se han preparado mediante alargamiento aleatorio de las cadenas de PEG con otros polímeros formados mediante el uso de iniciadores de radicales libres mezclados con monómeros multifuncionales. P.A. King describió hidrogeles de PEG no degradables en la patente de Estados Unidos nº 3.149.006 que se han preparado mediante reticulación inducida por radiación de PEG de peso molecular alto.
Nagaoka y col. describieron en la patente de Estados Unidos nº 4.424.311 la preparación de los hidrogeles de PEG mediante copolimerización de metacrilato de PEG con otros comonómeros tales como el metacrilato de metilo. La polimerización del vinilo produce un esqueleto de polietileno con el PEG unido. El comonómero de metacrilato de metilo se añade para dotar al gel de una resistencia física adicional.
Sawhney y col. describieron en Macromolecules, 26, 581 (1993) y en la patente de Estados Unidos nº 5.626.863, la preparación de copolímeros de bloque de poliglicolida o poliactida y PEG donde los grupos terminales son grupos acrilato:
CH_{2}=CH-CO-(O-CHR-CO)_{n}-O-PEG-O-(CO-CHR-O)_{n}-OC-CH=CH_{2}
en la que R es CH_{3}- o H.
En la anterior fórmula, los bloques de glicolida son unidades -OCH_{2}-CO-; la adición de un grupo metilo al grupo metileno da lugar a un bloque láctido; n puede ser un múltiplo de 2. La polimerización del vinilo de los grupos acrilato produce un gel insoluble reticulado con un esqueleto de polietileno. Los segmentos de poliactida o poliglicolida del esqueleto polimérico mostrado anteriormente, que son grupos éster, son susceptibles de ruptura hidrolítica lenta, con el resultado de que el gel reticulado sufre una lenta degradación y disolución. Mientras que este enfoque proporciona hidrogeles degradables, la estructura no proporciona posibilidad alguna de unión covalente a proteínas o a otros fármacos al hidrogel para una liberación controlada. Las aplicaciones de estos hidrogeles en la liberación del fármaco se encuentran por tanto restringidas a la liberación de proteínas u otros fármacos físicamente inmovilizados dentro del hidrogel, reduciendo así el potencial de manipulación ventajosa de cinéticas de liberación.
Hubbell, Pathak, Sawhney, Desai y Hill (patente de Estados Unidos nº 5.410.016, 1995) polimerizaron:
\text{Proteína}-NH-PEG-O_{2}-C-CH=CH_{2}
con radiación UV de gran longitud de onda para obtener un polímero de acrilato de PEG con una proteína unida al mismo. La conexión entre el PEG y la proteína no era degradable, por lo que la proteína solo podría ser liberada de forma hidrolítica con el PEG unido. Debido a que el polímero de acrilato no es hidrolíticamente degradable la liberación del derivado de proteína - PEG no es controlable.
Yang, Mesiano, Venkatasubramanian, Gross, Harris y Russell en J. Am. Chem. Soc. 117, 4843 - 4850 (1995) describió poli(etilenglicoles) heterobifuncionales que presentan un grupo acrilato en un extremo y un ácido carboxílico activado en el segundo extremo. Demostraron la conexión de este derivado de PEG a una proteína y la incorporación del derivado de proteína - PEG resultante en un polímero de acrilato. Sin embargo, el esqueleto de PEG aquí no es degradable y la proteína esta por tanto, de hecho, permanentemente unida al polímero de acrilato.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona acrilatos de poli(óxidos de alquileno) heterobifuncionales, en especial acrilatos de poli(etilenglicol) (PEG), que presentan uniones que son hidrolíticamente degradables y conjugados preparados a partir de estos acrilatos que presentan materiales de interés tales como proteínas unidas covalentemente unidas a los mismos. Los hidrogeles se pueden preparar también a partir de estos acrilatos. Los materiales de interés se pueden liberar a partir de los hidrogeles mediante degradación hidrolítica controlable de los hidrogeles.
En una realización de la invención se proporciona el PEG heterobifuncional, el cual se representa mediante la fórmula:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-Q
en la que Z es un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno, W es una unión hidrolíticamente inestable que comprende un enlace covalente hidrolizable, y Q es un resto reactivo capaz de hacer reaccionar con un material de interés para formar una unión covalente conectando así el polímero de PEG al material de interés.
En otra realización, la presente invención proporciona también un PEG heterobifuncional con una unión hidrolizable W en el esqueleto de PEG y presenta un grupo acrilato en un extremo y un resto reactivo Q en el otro extremo. El PEG heterobifuncional se representa mediante la fórmula de:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-PEG-Q
en la que Z es un grupo alquilo o un átomo de hidrógeno, W es una unión hidrolíticamente inestable que comprende un enlace hidrolizable, y Q es un resto reactivo capaz de reaccionar con un resto sobre un material de interés tal como una proteína o un fármaco.
La presente invención comprende también un conjugado que presenta una fórmula de:
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-L)_{x}-T
en la que Z y W son como se describieron anteriormente, T es el material de interés, por ejemplo una proteína o un fármaco, L es una unión covalente formada en la reacción entre Q y un resto reactivo de T, y x es un número de 1 a 10.
Aún en otra realización de la invención, se proporciona un conjugado de PEG heterobifuncional y un material de interés que presenta la fórmula
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-PEG-L)_{x}-T
en la que Z y W son como se describieron anteriormente, T es un material objeto, por ejemplo una proteína o un fármaco, el cual se encuentra unido al polímero de PEG como resultado de la reacción entre el resto reactivo Q y un resto en T; L es una unión covalente formada en la reacción entre Q y un grupo reactivo de T, y x es un número entre 1 y 10.
La presente invención proporciona además polímeros formados mediante polimerización vinílica, de los antes mencionados, PEG heterobifuncional o conjugados del mismo, representados por las fórmulas CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-Q, (CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-L)_{x}-T, CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-PEG-Q y (CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-PEG-L)_{x}-T. Las uniones químicas débiles en los polímeros así formados proporcionan una ruptura hidrolítica y una liberación concomitante de moléculas de interés unidas. Por ejemplo, la polimerización del conjugado anteriormente mencionado:
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-PEG-W-PEG-L)_{x}-T
proporciona un polímero de acrilato soluble en agua, el cual tras degradación hidrolítica libera un fragmento de PEG más pequeño que porta un material de interés tal como una proteína o un fármaco.
En otra realización de la invención, los hidrogeles se forman mediante copolimerización de un conjugado de PEG heterobifuncional de la presente invención con una molécula de PEG que presenta dos o más grupos acrilato ("multiacrilato de PEG"). Los ejemplos ejemplares de los mencionados metacrilatos de PEG pueden ser:
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O_{2}CCH=CH_{2}
o
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CONH-PEGO_{2}CCH=CH_{2}
El hidrogel de la presente invención es una red reticulada en la que la proteína u otras moléculas de interés se unen de forma covalente en una matriz degradable. Debido a las uniones W hidrolíticamente inestables en los hidrogeles, las moléculas de interés, tales como las moléculas de fármaco o de proteína, se pueden liberar como resultado de la ruptura de las uniones inestables.
En los PEG, polímeros e hidrogeles heterobifuncionales de la presente invención, la ruptura hidrolítica de las uniones W hidrolíticamente inestables se puede controlar en parte mediante la variación de W, en particular del número de grupos metileno próximos al enlace hidrolizable en W. De forma específica, cuando el número de grupos metileno aumenta, disminuye la velocidad de hidrólisis del enlace hidrolizable de W.
Además, en el hidrogel de acuerdo con la presente invención, la velocidad de liberación del material de interés del hidrogel se puede controlar también mediante la variación del número x en la anterior fórmula del conjugado de PEG, es decir, el número de acrilatos de PEG unidos al material de interés. La velocidad de liberación del material de interés desde el hidrogel disminuye cuando el número de acrilatos de PEG unidos al material de interés aumenta y viceversa.
Así pues, la presente invención proporciona PEG heterobifuncionales e hidrogeles formados a partir de los mismos que presentan moléculas de interés unidas de forma covalente a los hidrogeles. En contraste a los hidrogeles de PEG conocidos hasta la actualidad en la técnica, las moléculas de interés se pueden liberar de una forma controlada de los hidrogeles de PEG de acuerdo con la presente invención. Además, debido a que la velocidad de liberación del material de interés se puede determinar mediante el número de PEG unidos y la estructura de la unión hidrolíticamente inestable en el PEG unido, es posible un control más preciso de las cinéticas de liberación. Por lo tanto, se pueden preparar de acuerdo con la presente invención vehículos de fármaco adecuados para la liberación del fármaco, que cumplan los distintos requesitos de liberación del fármaco.
La anteriores y otras ventajas y características de la invención y la forma en la que las mismas se consiguen, se harán fácilmente más evidentes tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención, tomada junto con los ejemplos acompañantes, los cuales ilustran las realizaciones preferidas y ejemplares.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama del perfil de liberación de lisozima amarillo lucifer del hidrogel de acrilato de PEG.
Descripción detallada de la presente invención
Se proporciona un polímero soluble en agua heterobifuncional e hidrolíticamente degradable que comprende un esqueleto polimérico que presenta una unión degradable, un primer extemo que comprende un grupo acrilato y un segundo extremo que comprende un material de interés o un grupo funcional capaz de acoplar el polímero a un material de interés.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "grupo", "resto", "lugar" y "radical" son de alguna forma sinónimos y se emplean en el presente documento para referirse a partes o unidades distintas, definibles de una molécula o unidades que desarrollan alguna función o actividad o reactivas con otras moléculas o partes de molé-
culas.
El término "unión" se emplea en el presente documento para referirse a grupos que se forman normalmente como resultado de una reacción química y son típicamente uniones covalentes. Las uniones hidrolíticamente estables significan que las uniones son estables en agua y no reaccionan con agua a pH usuales durante un largo periodo de tiempo, potencialmente de forma indefinida. Las uniones hidrolíticamente inestables son aquellas que reaccionan con agua, provocando típicamente la degradación de un hidrogel y la liberación de sustancias inmovilizadas dentro de la matriz. Se dice que la unión se somete a hidrólisis y que es hidrolizable. El tiempo que lleva degradar la estructura polimérica reticulada se designa como la velocidad de hidrólisis y se mide normalmente en términos de su vida media. Así pues, en la presente invención, las moléculas de interés se liberan, de forma típica, a una velocidad predeterminada o dentro de un tiempo predeterminado.
"Heterobifuncional" se refiere al primer y segundo términos en el polímero, uno de los cuales es el acrilato, y el otro es la molécula de interés o un grupo funcional capaz de acoplar el polímero con un material de interés.
Una realización preferida del polímero heterobifuncional se representa mediante la fórmula:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-Q
Otra realización preferida se representa mediante la fórmula:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-Q
en las anteriores fórmulas, Z puede ser H o un grupo alquilo. Preferiblemente el grupo alquilo presenta menos de 20 átomos de carbono, más preferiblemente menos de 10 átomos de carbono, y lo más preferiblemente menos de 3 átomos de carbono.
De forma típica, el esqueleto polimérico representado por POLY y POLY' es poli(óxido de alquileno), incluyendo derivados del mismo. Un poli(óxido de alquileno) o derivado del mismo adecuado puede comprender un grupo representado por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR- en la que R es H o un grupo alquilo, y n varía aproximadamente entre 10 y 4000. Preferiblemente R es H y el esqueleto polimérico comprende un grupo poli(etilenglicol). El poli(etilenglicol) es preferido debido a que es sustancialmente atóxico y no inmunogénico.
W es una unión hidrolíticamente inestable que se puede romper en un ambiente acuoso mediante hidrólisis. De forma típica, la unión W comprende un enlace covalente hidrolizable. Ejemplos adecuados de los mencionados enlaces covalentes hidrolizables incluyen, pero sin limitarse a estos, ésteres carboxilato, iminas, ésteres fosfato, acetales, ortoésteres, enlaces peptídicos y oligonucleótidos.
Estos enlaces hidrolizables se pueden formar mediante reacción de pares de restos reactivos, por ejemplo, alcohol y ácido carboxílico reaccionan para formar ésteres carboxilato, amina y aldehído reaccionan para formar iminas, hidrazida y aldehído reaccionan para formar hidrazonas, alcohol y fosfato reaccionan para formar éster fosfato, aldehído y alcohol reaccionan para formar acetales, alcoholes y formato reaccionan para formar ortoésteres, aminoácido y aminoácido reaccionan para formar enlaces peptídicos, nucleótido y nucleótido para formar enlaces oligonucleótidos.
De forma típica la unión hidrolíticamente degradable W comprende además una pluralidad de grupos alquileno, preferiblemente grupos metileno, próximos al enlace hidrolizable. La velocidad de degradación de la unión hidrolíticamente degradable W mediante hidrólisis se determina en parte mediante el número de grupos alquileno y la distancia de estos grupos del enlace hidrolizable.
En una realización preferida, W presenta la estructura de:
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}R_{1}-CO_{2}-
o
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}-,
en las que m varía entre 1 y 10 y R_{1} se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, y -CH(CH_{3})CH_{2}-. En estos dos ejemplos la velocidad de hidrólisis de la unión del éster aumenta con un valor decreciente de m.
En el polímero heterobifuncional de la anterior fórmula, Q es un resto reactivo capaz de reaccionar con un grupo reactivo en un material de interés de modo que forma una unión entre el polímero heterobifuncional y el material de interés. Se define a continuación un material de interés. Ejemplos de Q incluyen, pero sin limitarse a estos, aldehídos, ácidos carboxílicos, ésteres carbonato, hidrazidas, ésteres de N-succinimidilo, aminas, isocianatos, alcoholes, epóxidos, tioles, disulfuros de ortopiridilo y ésteres de sulfonato.
De forma típica Q reacciona con un grupo reactivo en un material de interés para formar una unión estable tal que el polímero heterobifuncional de la invención se conjuga con un material de interés. Un conjugado formado de esta forma puede representarse mediante la fórmula:
(CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-L)_{x}-T
o
(CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-POLY'-L)_{x}-T
en las que Z, POLY, POLY' y W son como se definieron anteriormente. L representa una unión estable formada como resultado de la reacción entre Q y un grupo reactivo de T tal como se describió anteriormente. Ejemplos de la unión hidrolíticamente estable L incluyen, pero sin limitarse a estos, amida de la reacción de ésteres activos con amina, uretano de la reacción de isocianato con alcohol, urea de la reacción del isocianato con amina, amina de la reacción de aldehído con amina y un agente de reducción, amina de la reacción del epóxido con amina, y sulfonamida de la reacción del éster sulfonato con amina.
T representa un material de interés que es típicamente una molécula o una entidad que presenta una función o propiedad deseable. Por ejemplo, T puede ser una proteína o una agente farmacéuticamente efectivo. Mediante la formación de un conjugado o hidrogel de acuerdo con la invención, un material de interés T es en efecto "cargada" en un vehículo y se puede liberar en una localización deseada bajo la protección del esqueleto polimérico o de la matriz de hidrogel antes de que sea liberada por la ruptura hidrolítica de la unión inestable W en el polímero o hidrogel.
De acuerdo con lo anterior, un material de interés T en la presente invención puede ser cualquier sustancia a la que es deseable unir poli(óxido de alquileno) o derivados del mismo. T debe presentar un grupo reactivo capaz de reaccionar con el resto reactivo Q para formar una unión estable L, ejemplos de T adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos, proteínas, carbohidratos, lípidos, hormonas, oligonucleótidos. De forma típica, T es un agente farmacéuticamente efectivo. Ejemplos de tales sustancias incluyen, pero sin limitarse a estos, anticuerpos y fragmentos de los mismos, citoquinas incluyendo, pero sin limitarse a estos, interleucinas (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, y derivados o fragmentos de los mismos), interferonas (por ejemplo IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma); factores de crecimiento, incluyendo, pero sin limitarse a estos, factores de estimulación de colonia, eritropoietinas, hemopoietinas, factores de crecimiento epidermales, factores de crecimiento derivados de las plaquetas, factores de crecimiento de transformación, amfiregulina, somatomedina-C, factor de crecimiento óseo, factor de crecimiento de los fibroblastos, factores de crecimiento tipo insulina, factores de crecimiento de unión a la heparina, factores de crecimiento tumorales y otros factores de crecimiento, factores de activación de las plaquetas, factores de activación de los macrófagos y otros factores de activación; factores de transcripción; sustancias que afectan a la coagulación sanguínea incluyendo, pero sin limitarse a estos, heparina, proteasas y sus profactores, factores de coagulación VII, VIII, IX, X y XI y XII, antitrombina III, proteína C, proteína S, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, activador plasminógeno de tejidos, fibrinogen, hirudin o agentes fibrinolíticos/anticoagulantes y otros factores de coagulación; lípidos incluyendo, pero sin limitarse a estos, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, esfingosina, colesterol y otros esteroides y derivados de los mismos; nucleótidos incluyendo, pero sin limitarse a estos, ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, ADN y ARN; enzimas; vacunas, vitaminas; antibióticos; y otros agentes farmacéuticamente efectivos incluyendo, pero sin limitarse a estos, agentes antihelmínticos, noradrenalina, ligandos del receptor alfaadrenérgico, ligandos del receptor de la dopamina, ligandos del receptor de la histamina, ligandos del receptor GABA/benzodiazepina, ligandos del receptor de la serotonina, leucotrienos y triyodotironina y otras moléculas efectoras pequeñas, doxorubicina, metotrexato y otros agentes citotóxicos y derivados de los mismos.
Cuando la unión hidrolíticamente inestable W se sitúa dentro del esqueleto del poli(óxido de alquileno) de los polímeros heterobifuncionales o de los conjugados de la presente invención, W puede formarse mediante la reacción de dos polímeros modificados que presentan restos reactivos terminales como se ilustra a continuación:
-PEG-X + Y-PEG \rightarrow -PEG-W-PEG-
En la anterior ilustración W representa la unión débil hidrolíticamente inestable, X e Y representan los pares del resto reactivo tal como se describieron anteriormente. Las reacciones modelo se muestran a continuación, donde las reacciones inversas ilustran la reversibilidad hidrolítica:
1
en las que U es un grupo reactivo en T.
El especialista en la técnica reconocería que cuando se hace una referencia a un resto X que reacciona con un resto Y, o un grupo Q con un grupo U, se pueden emplear reactivos o etapas adicionales de acuerdo con los procedimientos y modelos químicos comúnmente aceptados para conseguir la unión W o L deseada, según sea el caso. Hay muchas rutas posibles, demasiado numerosas para mencionarlas en el presente documento, que se podrían tomar y que deben ser evidentes para el especialista en la técnica. Por ejemplo, puede esperarse que un especialista en la técnica entienda que cuando un alcohol y un ácido carboxílico se hacen reaccionar, el ácido típicamente se transforma en otra forma, el cloruro de ácido, antes de la reacción con el alcohol. Se demuestran algunos ejemplos en los siguientes ejemplos.
Los polímeros heterobifuncionales y conjugados de la presente invención descritos anteriormente se pueden emplear en las reacciones de polimerización para formar polímeros e hidrogeles.
Debido a que los polímeros heterobifuncionales y conjugados de la presente invención presentan todos ellos un grupo acrilato, la polimerización vinilica de cada uno de los polímeros heterobifuncionales o conjugados se puede llevar a cabo mediante un procedimiento conocido en la técnica. Se pueden copolimerizar dos o más compuestos seleccionados entre los polímeros heterobifuncionales y conjugados de la presente invención. Por lo general se conocen muchos procedimientos de polimerización vinilica en la técnica y son útiles en la presente invención. Por lo general, cuando un conjugado se encuentra involucrado en la polimerización o copolimerización, las condiciones para la reacción de polimerización deberían seleccionarse de forma que el material de interés en el conjugado no se vea afectada de forma adversa. Los procedimientos de polimerización adecuados incluyen, por ejemplo, iniciación redox y fotoiniciación. Otros procedimientos adecuados deberían ser evidentes para un especialista en la técnica, una vez revisada la presente descripción.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los hidrogeles se pueden preparar a partir de polímeros heterobifuncionales y conjugados, así como también de polímeros de vinilo mediante polimerización y/o reticulación. Tal como se usa en el presente documento se pretende que "hidrogel" signifique geles producidos mediante la incorporación de polímeros hidrófilos solubles (p.e. polímeros heterobifuncionales y conjugados de la presente invención) en una red químicamente reticulada o matriz de modo que la adición de agua produzca un gel hinchado insoluble. Las reticulos se pueden formar a partir de polímeros heterobifuncionales o conjugados por sí mismos. Sin embargo, de forma típica, los reticulos se introducen mediante copolimerización de los polímeros heterobifuncionales o conjugados con un multiacrilato como un monómero. Por "multiacrilato" se entiende una molécula que presenta dos o más grupos acrilato de modo que pueda formar un puente de reticulación en la polimerización del vinilo de los polímeros o conjugados heterobifuncionales de la presente invención. Preferiblemente, el multiacrilato empleado es un multiacrilato de PEG, es decir, una molécula de PEG que presenta dos o más grupos acrilato en su interior. Ejemplos ejemplares de tales multiacrilatos de PEG pueden ser, por ejemplo,
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O_{2}CCH=CH_{2}
o
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CONH-PEGO_{2}CCH=CH_{2}
Sin embargo, se pueden también emplear muchos otros monómeros de multiacrilato como es evidente para un especialista en la técnica de la presente invención.
De forma típica, se emplea un conjugado hidrolíticamente degradable de la presente invención que presenta un material de interés en el interior, en la preparación del hidrogel de la presente invención. De este modo, se incorpora el material de interés de forma covalente en el hidrogel, el cual se puede emplear como un vehículo para la liberación in vivo u otras aplicaciones. Por tanto, los hidrogeles de la invención son particularmente útiles en los sistemas de liberación de fármaco. Por "fármaco" se entiende cualquier sustancia cuya finalidad sea la diagnosis, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad en humanos y otros animales, o cualquier otra mejora física o mental beneficiosa. Por ejemplo, se pueden emplear los hidrogeles preparados a partir de estructuras poliméricas de PEG reticuladas de acuerdo con la invención para vendajes de heridas. Los vendajes de heridas se pueden emplear de forma interna para proporcionar vendajes que se degraden dentro del cuerpo con el tiempo.
En el hidrogel de acuerdo con la presente invención, el material de interés que se une de forma covalente al hidrogel, se puede liberar en un medio acuoso mediante ruptura hidrolítica de la unión W hidrolíticamente inestable. Con el fin de controlar la velocidad de liberación del material de interés en el hidrogel, la unión W inestable se puede manipular durante la preparación del hidrogel. Se ha descubierto que el número de átomos, de forma particular de grupos alquileno, próximos al enlace hidrolizable de W, afectan a la velocidad de hidrólisis del enlace hidrolizable. Por ejemplo, cuando el número de grupos metileno aumenta, la velocidad de hidrólisis disminuye.
Por ejemplo, cuando W presenta la estructura de:
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}R_{1}-CO_{2}-
en la que m varía entre 1 y 10, R_{1} se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, y -CH(CH_{3})CH_{2})-. Aumentando el valor de m disminuye la velocidad de hidrólisis de los ésteres y aumenta el tiempo que se requiere para que el gel se degrade. De forma típica, si m en el anterior ejemplo es 1, entonces las uniones del éster del gel se hidrolizará con una vida media de aproximadamente 4 días a pH 7 y a 37ºC. Si m es 2, entonces la vida media de degradación hidrolítica de las uniones del éster es de aproximadamente 43 días a pH 7 y a 37ºC. Los ésteres fosfato, acetales, iminas y otras uniones hidrolíticamente inestables se pueden formar de forma similar y la velocidad de hidrólisis se puede controlar de forma similar mediante el control del número de grupos metileno adyacentes a la unión hidrolíticamente inestable.
Además, en el hidrogel de acuerdo con la presente invención, la velocidad de liberación del material de interés desde el hidrogel se puede controlar también mediante la variación del número x de los acrilatos de PEG unidos al material de interés. La velocidad de liberación del material de interés desde el hidrogel disminuye cuando el número de acrilatos de PEG unidos al material de interés aumenta. La velocidad de liberación aumenta con la disminución del número.
En el hidrogel de acuerdo con la presente invención se hace posible un control doble de la velocidad de liberación del material de interés: (1) mediante la variación del número de átomos próximos al enlace hidrolizable en la unión W hidrolíticamente inestable; y (2) mediante el control del número de acrilatos de PEG unidos al material de interés. Como resultado, los hidrogeles de la presente invención se pueden diseñar para que presenten una velocidad de liberación del material de interés controlada de forma más precisa, lo cual es útil en las aplicaciones del hidrogel, por ejemplo la liberación de fármacos.
Los siguientes ejemplos se dan para aclarar la invención.
Ejemplo 1 Síntesis de CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}NS (NS = N-succinimidilo) Ejemplo 2 Modificación de proteínas Ejemplo 3 Preparación de geles Ejemplo 4 Liberación de proteínas de los geles Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}N 
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción
2
a) Preparación de BzO-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H
Se seca azeotrópicamente BzO-PEG-OCH_{2}CO_{2}H (peso molecular = 3400, 15 g, 4,4 mmoles) con 60 ml de tolueno en atmósfera de N_{2}. Después de dos horas, se enfría lentamente la solución hasta la temperatura ambiente. A esta solución se añade cloruro de tionilo (18 ml, 36 mmol). Se agita durante la noche la solución resultante, se condensa el disolvente mediante evaporación rotatoria y se seca el jarabe a vacío durante aproximadamente cuatro horas sobre polvo de P_{2}O_{5}. Se seca azeotrópicamente el ácido 3-hidroxibutírico (1,45 g, 13,5 mmol) con 70 ml de 1,4-dioxano, y luego se añade al BzO-PEG-OCH_{2}COCl seco. Una vez que el acilcloruro de PEG se ha disuelto, se inyectan 4,5 ml de trietilamina seca al sistema y se agita la solución durante la noche. Se elimina la sal mediante filtración y se condensa el filtrado en un evaporador rotatorio a 55ºC y se seca a vacío. Se disuelve luego el producto bruto en 100 ml de agua destilada y se ajusta el pH de la solución a 3,0. Se extrae la fase acuosa tres veces con una cantidad total de 80 ml de cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se condensa en un evaporador rotatorio y se precipita en 100 ml de éter etílico. Se recoge el producto mediante filtración y se seca a vacío a temperatura ambiente. Rendimiento 14 g (93%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 2,58 (d, -PEGCOOCH(CH_{3})CH_{2}COOH), 5,14 (h, -PEGCOOCH(CH_{3})CH_{2}COOH), 1,21 (d, -PEGCOOCH(CH_{3})CH_{2}COOH), 4,055 (s, PEGOCH_{2}COO), 4,49 (s, C_{6}H_{5}-CH_{2}-OPEG-), 7,33 (s+comp. mult., C_{6}H_{5}-CH_{2}-OPEG-).
b) Preparación de HO-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H
Se hidrogena una solución de BzO-PEG-OCH_{2}CO_{2}-PEG-OCH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H (8 g) en benceno (50 ml) con H_{2} (2 atm) sobre 4 g de Pd/C (10%) a temperatura ambiente durante 48 horas. Se elimina el catalizador mediante filtración, se condensa el disolvente y se precipita la solución en éter etílico. Se recoge el producto mediante filtración y se seca a vacío a temperatura ambiente.
Rendimiento: 6,6 g (83%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 2,51 (d, PEG-CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H); 5,16 (h, -PEG-CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H), 1,22 (d, -PEG-CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H), 4,06 (s, -PEGOCH_{2}CO_{2}PEG-).
c) Preparación de CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H
Se destila azeotrópicamente HO-PEG-OCH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H (3 g, 0,88 mmol) con 40 ml de tolueno en atmósfera de N_{2} hasta que quedan aproximadamente 15 ml de solución. Se enfría luego la solución hasta temperatura ambiente en atmósfera de N_{2} y se añaden 25 ml de cloruro de metileno y trietilamina (1,5 mmol). Se enfría la solución en un baño de hielo y se añade gota a gota cloruro de acriloílo (2 mmol). Tras la adición del cloruro de acriloílo se retira el baño de hielo y se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina luego de forma parcial el cloruro de metileno a presión reducida, se elimina la sal mediante filtración y se añade el filtrado a 100 ml de éter. Se recoge el producto precipitado mediante filtración y se seca a vacío. Se disuelve luego el producto en tampón de acetato de sodio (0,1 M, pH 5,5), se agita durante media hora y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se condensa y se precipita en 100 ml de éter etílico. Se recoge el precipitado mediante filtración y se seca a vacío a temperatura ambiente. Rendimiento 2,4 g (80%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 2,51 (d, CH_{2}CO_{2}H); 5,16 (h, -CH(CH_{3}-), 1,22 (d, -CH_{2}(CH_{3}-), 4,06 (s, -PEGOCH_{2}CO_{2}PEG-), 4,21 (t, -CO_{2}CH_{2}CH_{2}O-), 5,85 - 6,45 (m, CH_{2}=CH-).
d) Preparación de CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}NS
Se disuelve CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H (1,4 g, aproximadamente 0,4 mmol) y N-hidroxisuccinimida (51 mg, 0,43 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno seco. Se añade a esta solución diciclohexilcarbodiimida (95 mg, 0,45 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno seco. Se agita la solución en atmósfera de nitrógeno durante la noche y se elimina el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se disuelve el jarabe resultante en 10 ml de tolueno seco y se elimina el sólido insoluble mediante filtración. Se adiciona el filtrado a 100 ml de éter etílico seco y se recoge el producto precipitado mediante filtración y se seca a vacío a temperatura ambiente.
Rendimiento 0,94 g (94%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 3,0 - 3,2 (m, PEGCOOCH(CH_{3})CH_{2}COONS); 5,26 (h, -PEG-COOCH(CH_{3})CH_{2}COONS), 1,3 (d, -PEG-COOCH(CH_{3})CH_{2}COONS), 4,10 (s, -PEGOCH_{2}COO
(CM)), 2,81 (s, NS), 4,21 (t, CH_{2}=CH-COO-CH_{2}CH_{2}-O-PEG, 4H), 5,85 - 6,45 (m, CH_{2}=CHCOOPEG-).
Ejemplo 2 Modificación de proteínas a) Modificación de lisozima modificada con amarillo lucifer
Se disuelve el CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}NS (19 mg, 5,5 mmol) en 0,1 ml de agua y 0,5 ml de solución de lisozima modificada con amarillo lucifer y se añade tampón borato (20 mg/ml) (0,1 M, pH 8,0). Se agita la solución suavemente en un agitador automático a temperatura ambiente durante 3 horas. Se demuestra que la reacción se completa mediante electroforesis capilar. La solución se conserva luego a 4ºC antes de los estudios de liberación.
b) Modificación de albúmina de suero bovino - isotiocianato de fluoresceína (FTIC-BSA)
Se disuelve el CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-OCH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CO_{2}NS (9,3 mg, 2,7 mmol) en 0,5 ml de agua desionizada y se añaden 1,5 ml de solución de FITC-BSA (15 mg/ml) en tampón bórico (0,1 M, pH 8,0). Se agita suavemente la solución en un agitador automático a temperatura ambiente durante 3 horas. Se demuestra que la reacción se completa mediante electroforesis capilar. La solución se conserva luego a 4ºC antes de los estudios de liberación.
Ejemplo 3 Preparación de los geles a) Mediante iniciación redox
Se mezcla una solución de (0,5 ml, 200 mg/ml en agua de CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CONH-PEGO_{2}CCH=CH_{2} o CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}-PEG-O_{2}CCH=CH_{2}, y 0,5 ml de solución de lisozima (ejemplo2) modificada con amarilla lucifer con acrilato de PEG tamponada (10 mg/ml, f y 20 ml de persulfato de potasio (K_{2}S_{2}O_{8}, 100 mM). Se añaden a la solución 20 ml de sulfato de hierro (FeSO_{4}, 100 mM). Después de una rápida agitación se forma un gel en unos pocos minutos.
Un tampón adecuado para este procedimiento es el tampón bórico (0,1 M) o el tampón fosfato (< 0,01 M) con un intervalo de pH de 6 a 8.
b) Mediante fotoiniciación
Se mezclan solución de acrilato de PEG difuncional (0,5 ml, 400 mg/ml en agua,
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O
CH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CONH-PEGO_{2}CCH=CH_{2}
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}-PEG
-O_{2}CCH=CH_{2}, 0,5 ml de solución de FTIC-BSA (ejemplo 2) modificado con acrilato de PEG tamponada (pH 7) y 100 ml de solución de 2,2-dimetoxi-2-fenil-acetofona (10 mg/ml en etanol). Se expone la solución a radiación UV a una longitud de onda de 360 nm y se forma el gel aproximadamente en 10 minutos.
Ejemplo 4 Liberación de las proteínas de los geles
La liberación de lisozima amarillo lucifer se controla empleando un espectrofotómetro UV de flujo a 428 nm y 37ºC en tampón fosfato 0,1 M (pH 7). Se muestran los perfiles de liberación para dos experimentos en la figura 1.

Claims (26)

1. Un polímero heterobifuncional que comprende:
un esqueleto de poli(óxido de alquileno);
un primer extremo que comprende un grupo acrilato;
un segundo extremo que comprende un material de interés o un resto reactivo capaz de acoplamiento con un material de interés; y
una unión hidrolíticamente degradable para la liberación del mencionado material de interés tras la hidrólisis.
2. Un compuesto representado por la fórmula:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-Q
en la que
Z representa H o alquilo;
POLY y POLY' son grupos poli(óxido de alquileno) que pueden ser iguales o diferentes y están representados por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR- en la que R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
Q representa un grupo funcional; y
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable por un único sitio.
3. Un compuesto representado por la fórmula:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-Q
en la que
Z representa H o alquilo;
POLY es poli(óxido de alquileno), representado por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR- en la que R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
Q representa un grupo funcional; y
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable por un único sitio.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en el que POLY y POLY' son poli(etilenglicol).
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en el que W comprende un enlace covalente hidrolizable, degradable por un único sitio, estando el mencionado enlace seleccionado del grupo constituido por ésteres, ortoésteres, iminas, acetales, enlaces peptídicos y disulfuros.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en el que W presenta una estructura de:
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}R_{1}-CO_{2}-
en la que m varía entre 1 y 10, y R_{1} es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH(CH_{3})CH_{2}-, o W presenta la estructura -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}-.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en el que Q se selecciona del grupo constituido por aldehídos, ácidos carboxílicos, ésteres activos, carbonatos activos, ésteres de sulfonato, aminas, hidrazidas, disulfuros de ortopiridilo y tioles.
8. Un conjugado que presenta una fórmula de:
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-L)_{x}-T
en la que
Z es H o un grupo alquilo
POLY y POLY' son poli(óxidos de alquileno) que comprenden grupos que pueden ser iguales o diferentes y están representados por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR-, en la cual R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
W representa una unión hidrolíticamente inestable por un único sitio;
L es una unión hidrolíticamente estable;
x es un entero de 1 - 10; y
T es una molécula de interés.
9. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R es H.
10. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que W presenta la estructura de:
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}R_{1}-CO_{2}-
en la que m varía entre 1 y 10, y R_{1} se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}- o W presenta la estructura -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}-.
11. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que T se selecciona del grupo constituido por proteínas, polisacáridos, oligonucleótidos, lípidos, vitaminas, hormonas o compuestos farmacéuticos de molécula pequeña.
12. Un compuesto que presenta la siguiente estructura:
CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-Q
en la que
Z representa H o alquilo;
POLY es un poli(óxido de alquileno) representado por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR-, en la que R es H o alquilo y n varía entre 10 y 4000;
Q representa un grupo funcional; y
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable por un único sitio.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que POLY es poli(etilenglicol).
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que W comprende un enlace covalente hidrolizable seleccionado del grupo constituido por ésteres, ortoésteres, iminas, acetales, enlaces peptídicos y disulfuros.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que W presenta la estructura de:
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}R_{1}-CO_{2}-
en la que m varía entre 1 y 10, y R_{1} es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH(CH_{3})CH_{2}- o W presenta la estructura -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}-.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Q se selecciona del grupo constituido por aldehídos, ácidos carboxílicos, ésteres activos, carbonatos activos, ésteres sulfonato, hidrazidas, disulfuros de ortopiridilo, N-succinimidilo y tioles.
17. Un conjugado que presenta la estructura siguiente:
(CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-L)_{x}-T
en la que
Z representa H o alquilo;
POLY es un poli(óxido de alquileno) que comprende un grupo representado por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}
CHR-, en la cual R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable en un sólo sitio;
L es una unión hidrolíticamente estable;
x es un número entero de 1 a 10; y
T es una molécula diana.
18. Un polímero seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por las fórmulas:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-Q_{1},
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-L)_{x}-T,
CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-Q,
y
(CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-L)_{x}-T,
en las que
Z es H o un grupo alquilo;
POLY y POLY' son poli(óxidos de alquileno) que pueden ser iguales o diferentes y están representados por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR-, en la cual R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable por un sólo sitio;
Q representa un grupo funcional;
L es una unión hidrolíticamente estable; x es un número entero de 1 - 10; y
T es una molécula diana.
19. El polímero de acuerdo con la reivindicación 18, en el que W presenta la estructura de:
-O(CH_{2})_{m}-CO_{2}R_{1}-CO_{2}-
en la que m varía entre 1 y 10, y R_{1} se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}- o W presenta la estructura -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}-.
20. La composición polimérica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que T es una proteína.
21. La composición polimérica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que R es H.
22. Un hidrogel que comprende un producto de co-polimerización homogéneo de un multiacrilato y al menos un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por las fórmulas:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-Q_{1},
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-L)_{x}-T,
CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-Q,
y
(CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-L)_{x}-T,
en las que
Z es H o un grupo alquilo;
POLY y POLY' son poli(óxidos de alquileno) que pueden ser iguales o diferentes y están representados por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR-, en la cual R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable por un sólo sitio;
Q representa un grupo funcional;
L es una unión hidrolíticamente estable formada por la reacción de Q y T;
x es un número entero de 1 - 10; y
T es una molécula diana.
23. El hidrogel de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el mencionado multiacrilato se selecciona del grupo constituido por diacrilatos de PEG y N-vinilpirrolidona.
24. El hidrogel de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el mencionado diacrilato de PEG es
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CONH-PEGO_{2}CCH=CH_{2}
o
CH_{2}=CHCO_{2}-PEG-O-CH_{2}CO_{2}PEG-O_{2}CCH=CH_{2}
25. El hidrogel de acuerdo con la reivindicación 22, en el que T es una proteína.
26. Un hidrogel que comprende una red reticulada homogénea de al menos un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos representados por las fórmulas:
CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-Q_{1},
(CH_{2}=CZ-CO_{2}-POLY-W-POLY'-L)_{x}-T,
CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-Q,
y
(CH_{2}=CZCO_{2}-POLY-W-L)_{x}-T,
en las que
Z es H o un grupo alquilo;
POLY y POLY' son poli(óxidos de alquileno) que pueden ser iguales o diferentes y están representados por la fórmula -(CH_{2}CHRO)_{n}-CH_{2}CHR-, en la cual R es H o alquilo, y n varía entre 10 y 4000;
W representa una unión hidrolíticamente inestable degradable por un único sitio;
Q representa un grupo funcional;
L es una unión hidrolíticamente estable formada por la reacción de Q y T;
x es un entero de 1 - 10; y
T es una molécula de interés.
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Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100361933B1 (ko) 1993-09-08 2003-02-14 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트
US6057287A (en) 1994-01-11 2000-05-02 Dyax Corp. Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof
US20020064546A1 (en) * 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
WO1998012274A1 (en) 1996-09-23 1998-03-26 Chandrashekar Pathak Methods and devices for preparing protein concentrates
US8003705B2 (en) 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
US6258351B1 (en) * 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
US7642323B2 (en) 1997-11-06 2010-01-05 Nektar Therapeutics Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
US6448369B1 (en) 1997-11-06 2002-09-10 Shearwater Corporation Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
ES2211033T3 (es) * 1998-01-07 2004-07-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos.
US7335220B2 (en) 2004-11-05 2008-02-26 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
GB2341185A (en) * 1998-09-07 2000-03-08 Polybiomed Ltd Polymerizable material and adhesive sheet material therefrom; dressings, electrodes and transdermal patches
AU6151799A (en) 1998-09-17 2000-04-03 Focal, Inc. Self-cleaning fluid delivery device for medical applications
US6958212B1 (en) 1999-02-01 2005-10-25 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
EP2311895B1 (en) 1999-02-01 2017-04-12 Eidgenössische Technische Hochschule Zürich Biomaterials formed by nucleophilic addition reaction to conjugated unsaturated groups
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
US6828412B1 (en) * 1999-09-03 2004-12-07 School Of Pharmacy, University Of London Degradable polymers
US7037992B2 (en) * 1999-09-29 2006-05-02 Sri International Olefin copolymers containing hydrolytically cleavable linkages and use thereof in degradable products
US6288184B1 (en) * 1999-09-29 2001-09-11 Sri International Hydrolytically degradable olefin copolymers
MXPA02003540A (es) * 1999-10-08 2003-09-12 Nektar Therapeutics Al Corp Derivados de poli(etilenglicol) heterobifuncionales y los metodos para su preparacion.
CA2394980C (en) 1999-12-22 2008-05-13 Shearwater Corporation Sterically hindered derivatives of water soluble polymers
US7291673B2 (en) 2000-06-02 2007-11-06 Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
US7052686B2 (en) 2000-09-29 2006-05-30 Schering Corporation Pegylated interleukin-10
CA2426692C (en) 2000-10-19 2011-01-25 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Block copolymers for multifunctional self-assembled systems
US7829074B2 (en) 2001-10-18 2010-11-09 Nektar Therapeutics Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
US7265186B2 (en) * 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
TWI246524B (en) * 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
GB0116143D0 (en) * 2001-07-02 2001-08-22 Amersham Pharm Biotech Uk Ltd Chemical capture reagent
US7157277B2 (en) 2001-11-28 2007-01-02 Neose Technologies, Inc. Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII
US7795210B2 (en) 2001-10-10 2010-09-14 Novo Nordisk A/S Protein remodeling methods and proteins/peptides produced by the methods
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
EP2292273A3 (en) 2001-10-10 2011-11-23 BioGeneriX AG Remodeling and glycoconjugation of peptides
US7173003B2 (en) 2001-10-10 2007-02-06 Neose Technologies, Inc. Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF
PT2298278E (pt) 2002-06-07 2016-02-25 Dyax Corp Prevenção e redução da perda de sangue e resposta inflamatória
US7153829B2 (en) 2002-06-07 2006-12-26 Dyax Corp. Kallikrein-inhibitor therapies
US7217254B2 (en) 2002-09-20 2007-05-15 Genzyme Corporation Multi-pressure biocompatible agent delivery device and method
DK1551876T3 (da) 2002-10-16 2011-06-14 Purdue Pharma Lp Antistoffer, der binder til celle-associerede ca 125/0722P og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US7311926B2 (en) * 2002-12-20 2007-12-25 Battelle Memorial Institute Biocomposite materials and methods for making the same
AU2004221824B2 (en) 2003-03-14 2009-08-27 Ratiopharm Gmbh Branched water-soluble polymers and their conjugates
US8791070B2 (en) 2003-04-09 2014-07-29 Novo Nordisk A/S Glycopegylated factor IX
CA2522345A1 (en) 2003-04-09 2004-11-18 Neose Technologies, Inc. Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods
US7932364B2 (en) 2003-05-09 2011-04-26 Novo Nordisk A/S Compositions and methods for the preparation of human growth hormone glycosylation mutants
WO2005012484A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Neose Technologies, Inc. Antibody-toxin conjugates
CA3050564A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dyax Corp. Poly-pegylated protease inhibitors
US7786213B2 (en) * 2003-10-15 2010-08-31 The Regents Of The University Of California Biomacromolecule polymer conjugates
EP1680443B9 (en) 2003-11-05 2014-09-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized alpha helical peptides and uses thereof
US8633157B2 (en) 2003-11-24 2014-01-21 Novo Nordisk A/S Glycopegylated erythropoietin
US20080305992A1 (en) 2003-11-24 2008-12-11 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated erythropoietin
US7956032B2 (en) 2003-12-03 2011-06-07 Novo Nordisk A/S Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor
US20060040856A1 (en) 2003-12-03 2006-02-23 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated factor IX
DK1722834T3 (da) 2003-12-22 2012-10-22 Regentis Biomaterials Ltd Matrix, som omfatter naturligt forekommende tværbundet proteinskelet
US7842667B2 (en) 2003-12-22 2010-11-30 Regentis Biomaterials Ltd. Matrix composed of a naturally-occurring protein backbone cross linked by a synthetic polymer and methods of generating and using same
NZ548123A (en) 2004-01-08 2010-05-28 Novo Nordisk As O-linked glycosylation of peptides
JP2008505853A (ja) 2004-04-13 2008-02-28 クインテセンス バイオサイエンシーズ インコーポレーティッド 細胞傷害性薬剤としての非天然のリボヌクレアーゼ複合体
DE602004011660T2 (de) 2004-06-16 2009-01-29 Straumann Holding Ag Abdeckmembran
US7282584B2 (en) 2004-06-16 2007-10-16 Straumann Holding Ag Methylene blue
EP1625856A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-15 Complex Biosystems GmbH Hydrogel polymeric conjugates of a prodrug
US7968085B2 (en) * 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
EP2594291A1 (en) 2004-07-05 2013-05-22 Ascendis Pharma GmbH Hydrogel
WO2006010143A2 (en) 2004-07-13 2006-01-26 Neose Technologies, Inc. Branched peg remodeling and glycosylation of glucagon-like peptide-1 [glp-1]
WO2006031811A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated interferon alpha
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
EP1814573B1 (en) 2004-10-29 2016-03-09 ratiopharm GmbH Remodeling and glycopegylation of fibroblast growth factor (fgf)
CA2593682C (en) 2005-01-10 2016-03-22 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor
AU2006213822B2 (en) 2005-02-09 2011-05-26 Covidien Lp Synthetic sealants
US20060222596A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Trivascular, Inc. Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer
US7517914B2 (en) 2005-04-04 2009-04-14 Boston Scientificscimed, Inc. Controlled degradation materials for therapeutic agent delivery
US9187546B2 (en) 2005-04-08 2015-11-17 Novo Nordisk A/S Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants
WO2006127910A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated erythropoietin formulations
US20080255026A1 (en) 2005-05-25 2008-10-16 Glycopegylated Factor 1X Glycopegylated Factor Ix
WO2007008300A2 (en) 2005-05-31 2007-01-18 ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
WO2007007392A1 (ja) * 2005-07-11 2007-01-18 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 新規ポリマー及びこれを用いたコレステロール測定法
EP1926768B1 (en) 2005-07-18 2011-09-14 Nektar Therapeutics Branched functionalized polymers using branched polyol cores
GB0515625D0 (en) * 2005-07-29 2005-09-07 Univ Manchester Hydrogel particle
US20070105755A1 (en) 2005-10-26 2007-05-10 Neose Technologies, Inc. One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides
JP2007112924A (ja) * 2005-10-21 2007-05-10 National Institute For Materials Science 高分子架橋剤及びこの架橋剤を用いたリポソーム又は細胞の架橋体
US20090048440A1 (en) 2005-11-03 2009-02-19 Neose Technologies, Inc. Nucleotide Sugar Purification Using Membranes
US7597882B2 (en) 2006-04-24 2009-10-06 Incept Llc Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof
US7872068B2 (en) 2006-05-30 2011-01-18 Incept Llc Materials formable in situ within a medical device
US8840882B2 (en) * 2006-06-23 2014-09-23 Quintessence Biosciences, Inc. Modified ribonucleases
WO2008010991A2 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Quintessence Biosciences, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer
US8268948B2 (en) * 2006-07-21 2012-09-18 Nektar Therapeutics Polymeric reagents comprising a terminal vinylic group and conjugates formed therefrom
CN101516388B (zh) 2006-07-21 2012-10-31 诺和诺德公司 通过o-联糖基化序列的肽的糖基化
NZ597098A (en) 2006-09-28 2013-05-31 Merck Sharp & Dohme Use of pegylated il-10 to treat cancer
US8969532B2 (en) 2006-10-03 2015-03-03 Novo Nordisk A/S Methods for the purification of polypeptide conjugates comprising polyalkylene oxide using hydrophobic interaction chromatography
WO2008060780A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Novo Nordisk A/S Glycerol linked pegylated sugars and glycopeptides
US8394483B2 (en) 2007-01-24 2013-03-12 Micron Technology, Inc. Two-dimensional arrays of holes with sub-lithographic diameters formed by block copolymer self-assembly
US8889632B2 (en) 2007-01-31 2014-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
US8083953B2 (en) 2007-03-06 2011-12-27 Micron Technology, Inc. Registered structure formation via the application of directed thermal energy to diblock copolymer films
US8557128B2 (en) 2007-03-22 2013-10-15 Micron Technology, Inc. Sub-10 nm line features via rapid graphoepitaxial self-assembly of amphiphilic monolayers
EP2508531B1 (en) 2007-03-28 2016-10-19 President and Fellows of Harvard College Stitched polypeptides
EP2144923B1 (en) 2007-04-03 2013-02-13 BioGeneriX AG Methods of treatment using glycopegylated g-csf
US7959975B2 (en) 2007-04-18 2011-06-14 Micron Technology, Inc. Methods of patterning a substrate
US8294139B2 (en) 2007-06-21 2012-10-23 Micron Technology, Inc. Multilayer antireflection coatings, structures and devices including the same and methods of making the same
US8097175B2 (en) 2008-10-28 2012-01-17 Micron Technology, Inc. Method for selectively permeating a self-assembled block copolymer, method for forming metal oxide structures, method for forming a metal oxide pattern, and method for patterning a semiconductor structure
US8372295B2 (en) 2007-04-20 2013-02-12 Micron Technology, Inc. Extensions of self-assembled structures to increased dimensions via a “bootstrap” self-templating method
US20080287633A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Drumheller Paul D Hydrogel Materials
WO2008154639A2 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Neose Technologies, Inc. Improved process for the production of nucleotide sugars
US8404124B2 (en) 2007-06-12 2013-03-26 Micron Technology, Inc. Alternating self-assembling morphologies of diblock copolymers controlled by variations in surfaces
US8080615B2 (en) 2007-06-19 2011-12-20 Micron Technology, Inc. Crosslinkable graft polymer non-preferentially wetted by polystyrene and polyethylene oxide
WO2009026334A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Genzyme Corporation Treatment with kallikrein inhibitors
US8207112B2 (en) 2007-08-29 2012-06-26 Biogenerix Ag Liquid formulation of G-CSF conjugate
CA2702043A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Quintessence Biosciences, Inc. Compositions and methods for ribonuclease-based therapies
US8999492B2 (en) 2008-02-05 2015-04-07 Micron Technology, Inc. Method to produce nanometer-sized features with directed assembly of block copolymers
EP2247645B1 (en) * 2008-02-13 2017-12-06 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Crosslinked polyalkyleneimine hydrogels with tunable degradation rates
US8101261B2 (en) 2008-02-13 2012-01-24 Micron Technology, Inc. One-dimensional arrays of block copolymer cylinders and applications thereof
JP5150297B2 (ja) * 2008-02-14 2013-02-20 ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
US20130189239A1 (en) 2008-02-27 2013-07-25 Novo Nordisk A/S Conjugated Factor VIII Molecules
US8426313B2 (en) 2008-03-21 2013-04-23 Micron Technology, Inc. Thermal anneal of block copolymer films with top interface constrained to wet both blocks with equal preference
US8425982B2 (en) 2008-03-21 2013-04-23 Micron Technology, Inc. Methods of improving long range order in self-assembly of block copolymer films with ionic liquids
US8114300B2 (en) 2008-04-21 2012-02-14 Micron Technology, Inc. Multi-layer method for formation of registered arrays of cylindrical pores in polymer films
US8114301B2 (en) 2008-05-02 2012-02-14 Micron Technology, Inc. Graphoepitaxial self-assembly of arrays of downward facing half-cylinders
WO2010014258A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates having a releasable linkage
JP5435536B2 (ja) * 2008-09-04 2014-03-05 学校法人神奈川大学 光分解性ブロックコポリマー
CN102203126A (zh) 2008-09-22 2011-09-28 爱勒让治疗公司 用于制备纯化的多肽组合物的方法
BRPI0920743A2 (pt) 2008-10-01 2016-09-20 Quintessence Biosciences Inc ribonucleases terapeuticas
US9271929B2 (en) 2008-11-25 2016-03-01 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Block copolymers and uses thereof
WO2010067378A2 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Hydrogel composition
JP2013516389A (ja) 2009-01-06 2013-05-13 ダイアックス コーポレーション カリクレイン阻害剤による粘膜炎治療
EP2376100B1 (en) 2009-01-14 2017-10-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP5890182B2 (ja) 2009-02-12 2016-03-22 インセプト エルエルシー ヒドロゲルプラグによる薬物送達
EP3153194B1 (en) 2009-05-04 2019-04-10 Incept, LLC Biomaterials for track and puncture closure
DK3266463T3 (da) 2009-06-09 2024-01-08 Prolong Pharmaceuticals Llc Hæmoglobinsammensætninger
DK2459171T3 (en) 2009-07-31 2017-09-25 Sanofi Aventis Deutschland Long-acting insulin composition
KR20120089843A (ko) 2009-07-31 2012-08-14 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린 링커 접합체를 포함한 프로드럭
JP4704506B2 (ja) * 2009-08-11 2011-06-15 財団法人川村理化学研究所 有機無機複合ヒドロゲルおよびその製造方法
CA2774973A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20110081398A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Tyco Healthcare Group Lp Multi-mechanism surgical compositions
US20110081701A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Timothy Sargeant Surgical compositions
US8968785B2 (en) * 2009-10-02 2015-03-03 Covidien Lp Surgical compositions
JP5552310B2 (ja) * 2009-12-24 2014-07-16 日清紡ホールディングス株式会社 樹脂架橋剤
ES2905545T3 (es) 2010-01-06 2022-04-11 Takeda Pharmaceuticals Co Proteínas de unión a calicreína plasmática
US8524215B2 (en) * 2010-08-02 2013-09-03 Janssen Biotech, Inc. Absorbable PEG-based hydrogels
SI2603600T1 (sl) 2010-08-13 2019-04-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetični makrocikli
US8304493B2 (en) 2010-08-20 2012-11-06 Micron Technology, Inc. Methods of forming block copolymers
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
EP2637680B1 (en) 2010-11-12 2017-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cancer therapies
KR102011156B1 (ko) 2011-01-06 2019-08-16 다이액스 코포레이션 혈장 칼리크레인 결합 단백질
TW201806968A (zh) 2011-10-18 2018-03-01 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
US8900963B2 (en) 2011-11-02 2014-12-02 Micron Technology, Inc. Methods of forming semiconductor device structures, and related structures
WO2013102211A2 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Walensky Loren D Stabilized antiviral fusion helices
KR102112373B1 (ko) 2012-02-15 2020-05-18 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티드모방체 마크로사이클
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
JP5953459B2 (ja) * 2012-03-27 2016-07-20 ネクター セラピューティクス ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
CA3113959A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 President And Fellows Of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
US9087699B2 (en) 2012-10-05 2015-07-21 Micron Technology, Inc. Methods of forming an array of openings in a substrate, and related methods of forming a semiconductor device structure
WO2014071241A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
EP3782638A1 (en) 2013-03-13 2021-02-24 President and Fellows of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CA2906775A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh4 stabilized peptides and uses thereof
WO2014151369A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized ezh2 peptides
WO2014144148A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized sos1 peptides
EP2986306A4 (en) 2013-04-18 2016-12-07 Armo Biosciences Inc METHOD FOR USE OF INTERLEUKIN-10 FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES AND SUFFERING
US9229328B2 (en) 2013-05-02 2016-01-05 Micron Technology, Inc. Methods of forming semiconductor device structures, and related semiconductor device structures
WO2014201370A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
CA2914837A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Armo Biosciences, Inc. Method for assessing protein identity and stability
WO2015013510A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Epfl High aspect ratio nanofibril materials
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9177795B2 (en) 2013-09-27 2015-11-03 Micron Technology, Inc. Methods of forming nanostructures including metal oxides
KR20160079114A (ko) 2013-11-11 2016-07-05 아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드 질환 및 장애를 치료하기 위한 인터류킨-10을 사용하는 방법
IL247942B (en) 2014-03-27 2022-09-01 Dyax Corp Compositions and methods for drops in macular edema as a result of diabetes
CN106795506B (zh) 2014-05-14 2020-11-27 达特茅斯学院理事会 去免疫化溶葡萄球菌酶和使用方法
CN114805527A (zh) 2014-05-21 2022-07-29 哈佛大学的校长及成员们 Ras抑制肽和其用途
WO2015187295A2 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Armo Biosciences, Inc. Methods of lowering serum cholesterol
JP2018503595A (ja) 2014-09-24 2018-02-08 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその製剤
BR112017005598A2 (pt) 2014-09-24 2017-12-12 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos
AU2015336101A1 (en) 2014-10-22 2017-04-20 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
US10618970B2 (en) 2015-02-03 2020-04-14 Armo Biosciences, Inc. Method of treating cancer with IL-10 and antibodies that induce ADCC
EP3270945A4 (en) 2015-03-18 2018-09-05 Massachusetts Institute of Technology Selective mcl-1 binding peptides
WO2016154058A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2016191587A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Armo Biosciences, Inc. Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US10464975B2 (en) 2015-07-02 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides
CA2995120A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
US20190002506A1 (en) 2015-08-28 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptides for covalent binding to target protein
JP7049989B2 (ja) 2015-08-28 2022-04-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｂｆｌ－１と結合するペプチド
US10023613B2 (en) 2015-09-10 2018-07-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1
JP6184462B2 (ja) * 2015-10-28 2017-08-23 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
US11286307B2 (en) 2015-12-11 2022-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack
CN109069578A (zh) 2016-02-29 2018-12-21 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于治疗感染的钉合的细胞内靶向抗微生物肽
US11198715B2 (en) 2016-07-22 2021-12-14 Massachusetts Institute Of Technology Selective Bfl-1 peptides
ES2935622T3 (es) 2016-08-26 2023-03-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Polipéptidos y miméticos de bcl-w para el tratamiento o la prevención de la neuropatía periférica y la pérdida auditiva inducidas por la quimioterapia
US12344643B2 (en) 2016-12-07 2025-07-01 The University Of Chicago Compositions and methods for inhibition of FOXP3
WO2018170299A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of prokaryotic gene transcription and uses thereof
JP6361083B2 (ja) * 2017-06-27 2018-07-25 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
AU2018304230A1 (en) 2017-07-19 2020-02-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides for the treatment of antibiotic-resistant bacterial infections
US11847932B2 (en) 2017-09-07 2023-12-19 Intuitive Surgical Operations, Inc. Modified animal organs for use in surgical simulators
CN120118207A (zh) 2017-12-15 2025-06-10 丹娜-法伯癌症研究院有限公司 稳定肽-介导的靶向蛋白降解
WO2019118719A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective targeting of apoptosis proteins by structurally-stabilized and/or cysteine-reactive noxa peptides
EP3749678A1 (en) 2018-02-07 2020-12-16 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Cell-permeable stapled peptide modules for cellular delivery
EP3765852A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptides for biomarker detection
JP6500318B2 (ja) * 2018-04-04 2019-04-17 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
WO2020060975A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Massachusetts Institute Of Technology Peptides selective for bcl-2 family proteins
JP7727551B2 (ja) 2019-04-18 2025-08-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 構造的に安定化されたペプチドによるユビキチンおよびユビキチン様ｅ１活性化酵素の選択的標的化
CN110759824B (zh) * 2019-09-30 2024-09-24 兰州交通大学 一种合成烯丙基脂肪醇聚氧乙烯醚羧酸（apea-3）的方法
CN110668933B (zh) * 2019-09-30 2024-09-24 兰州交通大学 一种合成烯丙基脂肪醇聚氧乙烯醚羧酸（apea-7）的方法
WO2021126827A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized oncolytic peptides and uses thereof
WO2021127493A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized glucagon-like peptide 1 peptides and uses thereof
AU2021209045A1 (en) 2020-01-13 2022-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating pediatric hereditary angioedema attack
JP7894318B2 (ja) 2020-03-04 2026-07-23 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 抗ウイルスの構造的に安定化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドおよびその使用
WO2021216845A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized ace2 helix 1 peptides and uses thereof
AU2021262752A1 (en) 2020-04-27 2022-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized and HDMX-selective p53 peptides and uses thereof
WO2022081827A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chimeric conjugates for degradation of viral and host proteins and methods of use
WO2022098848A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized ebolavirus peptides and uses thereof
US12552834B2 (en) 2021-01-25 2026-02-17 Massachusetts Institute Of Technology Selective MENA binding peptides
MX2024002824A (es) 2021-09-08 2024-06-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Conjugados antivirales de peptido de coronavirus 2 del sindrome respiratorio agudo severo (sars-cov-2)-colesterol estructuralmente engrapados y usos de los mismos.
EP4518900A1 (en) 2022-05-04 2025-03-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ebolavirus surface glycoprotein peptides, conjugates, and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419006A (en) 1966-08-08 1968-12-31 Union Carbide Corp Novel dressing and use thereof
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US3963805A (en) 1974-10-30 1976-06-15 Union Carbide Corporation Water swellable poly(alkylene oxide)
GB2047093B (en) 1979-03-21 1983-12-07 Graham N B Controlled release compositions
JPS585320A (ja) 1981-07-01 1983-01-12 Toray Ind Inc グラフト共重合体
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US5626863A (en) 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5410016A (en) 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5334640A (en) * 1992-04-08 1994-08-02 Clover Consolidated, Ltd. Ionically covalently crosslinked and crosslinkable biocompatible encapsulation compositions and methods
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
DE4342154A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
WO1996020012A2 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Middlesex Sciences, Inc. Methods for preparing and purifying macromolecular conjugates
WO1997005185A2 (en) 1995-07-28 1997-02-13 Focal, Inc. Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs delivery and tissue treatment agents
CA2203385A1 (en) * 1995-08-23 1997-03-06 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Novel acrylic ester, novel allyl ether, novel allyl carbonate, acrylic ester polymer, allyl ether polymer, allyl carbonate polymer and polymeric solid electrolyte
ZA978537B (en) * 1996-09-23 1998-05-12 Focal Inc Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages.
US6162241A (en) 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
US6316522B1 (en) * 1997-08-18 2001-11-13 Scimed Life Systems, Inc. Bioresorbable hydrogel compositions for implantable prostheses
US6448369B1 (en) * 1997-11-06 2002-09-10 Shearwater Corporation Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
ES2211033T3 (es) * 1998-01-07 2004-07-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos.
US6326276B1 (en) * 1999-08-10 2001-12-04 United Microelectronics Corp. Method for forming a capacitor in dram

Also Published As

Publication number Publication date
CA2316834C (en) 2006-01-03
PT1053019E (pt) 2004-04-30
US20120195846A1 (en) 2012-08-02
US8497357B2 (en) 2013-07-30
US20040086991A1 (en) 2004-05-06
WO1999034833A9 (en) 2005-03-17
AU2221499A (en) 1999-07-26
DE69913316D1 (de) 2004-01-15
EP1053019B1 (en) 2003-12-03
US20040086992A1 (en) 2004-05-06
DE69913316T2 (de) 2004-11-18
AU755051B2 (en) 2002-12-05
US7214388B2 (en) 2007-05-08
US7166304B2 (en) 2007-01-23
US20110009589A1 (en) 2011-01-13
WO1999034833A1 (en) 1999-07-15
US6362276B1 (en) 2002-03-26
EP1053019A1 (en) 2000-11-22
JP3786832B2 (ja) 2006-06-14
DK1053019T3 (da) 2004-04-13
ATE255422T1 (de) 2003-12-15
US20070292931A1 (en) 2007-12-20
JP2003510375A (ja) 2003-03-18
US20010016624A1 (en) 2001-08-23
CA2316834A1 (en) 1999-07-15

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