ES2282514T3 - Piperidin-2,6-dionas sustituidas de forma heterociclica en la posicion3. - Google Patents
Piperidin-2,6-dionas sustituidas de forma heterociclica en la posicion3. Download PDFInfo
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Abstract
Piperidin-2, 6-dionas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general I donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan H, Br, Cl, F, CF3, OH, NO2, NH2, N(CH3)2, alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3), fenilo, o forman juntos un anillo bencénico condensado, estando los anillos sustituidos, en caso dado, con R1 y/o R2 y teniendo R1 y R2 los significados arriba definidos; R3 significa H, un grupo metilo o, si hay un enlace simple C-N, representa OH, alcoxi(C1-3) o un grupo [O(CO)alquilo(C1-3)], o junto con el átomo de C representa un grupo carbonilo; R4 significa H, F, CF3 o alquilo(C1-3); R5 representa H, un grupo CH2-OH o un grupo CH2-NR6R7, donde R6 y R7 son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o junto con el átomo de N representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina; n es igual a 0 ó 1;
Description
Piperidin-2,6-dionas
sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3.
La invención se refiere a
piperidin-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en la posición 3 con la fórmula general I
a su preparación y también a su
utilización en
medicamentos.
Las enfermedades autoinmunes se producen debido
a una reactividad del sistema inmunológico contra estructuras
endógenas. La tolerancia normalmente existente frente al tejido
endógeno se anula. En la patogénesis de las diferentes enfermedades
autoinmunes, además de los anticuerpos, también desempeñan un papel
decisivo principalmente los linfocitos T y los
monocitos/macrófagos. Los monocitos/macrófagos activados segregan
numerosos mediadores inductores de la inflamación diferentes, que
son causa directa o indirecta del deterioro del tejido afectado por
la enfermedad autoinmune. La activación de monocitos/macrófagos se
debe bien a su interacción con linfocitos T, bien a productos
bacterianos como lipopolisacáridos (LPS). La
interleuquina-12 (IL-12) es una
sustancia inflamatoria producida por monocitos/macrófagos
activados.
La IL-12 es una molécula
heterodimérica que consiste en una cadena p35 y una p40 unidas de
forma covalente. La producen células que presentan antígenos
(monocitos/macrófagos, células dendríticas, linfocitos B) después
de ser activadas por diferentes productos microbianos, como LPS,
lipopéptidos, ADN bacteriano, o en la interacción con linfocitos T
activados (Trinchieri 1995. Ann. Rev. Immunol. 13: 251). La
IL-12 tiene una importancia inmunorreguladora
central y es responsable del desarrollo de la reactividad TH1
inflamatoria. En caso de una reacción inmune TH1 contra antígenos
propios, se produce la aparición de enfermedades graves, como se
documenta claramente en numerosas investigaciones de
experimentación animal y primeras investigaciones clínicas. La
importancia fisiopatológica de la IL-12 se
demuestra en diferentes modelos animales de enfermedades como la
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y
también de enfermedades inflamatorias intestinales, dermatológicas
y de las mucosas (Trembleau y col. 1995. Immunol. Today 16: 383;
Müller y col. 1995, J. Immunol. 155: 4661; Neurath y col. 1995, J.
Exp. Med. 182: 1281; Segal y col. 1998, J. Exp. Med. 187: 537;
Powrie y col. 1995, Immunity 3: 171; Rudolphi y col. 1996, Eur. J.
Immunol. 26: 1156; Bregenholt y col. 1998, Eur. J. Immunol. 28:
379). Las enfermedades correspondientes se podían provocar mediante
administración de IL-12, o después de neutralizar
la IL-12 endógena, se observaba una debilitación del
desarrollo de la enfermedad hasta llegar a la curación de los
animales. La utilización de anticuerpos contra IL-12
en humanos es inminente.
La citoquina IL-10 inhibe la
síntesis de las citoquinas inflamatorias TNF\alpha,
IL-1, IL-6, IL-8,
IL-12 y GM-CSF por
monocitos/macrófagos humanos y murinos (Fiorentino y col., 1991, J.
Immunol. 146: 3444; De Waal Malefyt y col. 1991, J. Exp. Med.
174:1209). De este modo también se produce indirectamente una
inhibición de la síntesis de IFN-\gamma por
linfocitos TH1. Es interesante que la formación de
IL-10 por monocitos/macrófagos aparezca con un
pequeño retraso temporal con respecto a la síntesis de las
citoquinas inflamatorias. El tratamiento de células que presentan
antígenos con IL-10 conduce a su desactivación.
Estas células no son capaces de activar los linfocitos T para la
proliferación o la síntesis de IFN-\gamma. Sin
embargo, estos linfocitos T segregan grandes cantidades de
IL-10 y son capaces de inhibir reacciones
inflamatorias, como se demostró en un ejemplo de modelo animal de
enfermedad intestinal inflamatoria (Groux y col., 1997. Nature 389:
737). El desarrollo de enfermedades dermatológicas inflamatorias
también se puede impedir mediante la IL-10 (Enk y
col., 1994. J. Exp. Med. 179: 1397).
Resumiendo, se puede decir que un exceso de
IL-12 o una deficiencia de IL-10
condiciona la fisiopatología de numerosas enfermedades
inflamatorias/ autoinmunes. Por consiguiente, las propuestas para
restablecer el equilibrio entre las citoquinas inflamatorias
(IL-12) y las inhibidoras de inflamación
(IL-10) tienen un gran potencial terapéutico en las
enfermedades arriba mencionadas.
Además, la IL-12 también
participa en la regulación de la supervivencia celular. El
crecimiento celular incontrolado se regula mediante la apoptosis
(muerte celular programada) entre otras cosas. Se ha demostrado que
la IL-12 tiene un efecto antiapoptótico en los
linfocitos T y favorece la supervivencia de las células T (Clerici y
col., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11811; Estaquier y col.,
1995, J. Exp. Med. 182: 1759). En consecuencia, una superproducción
local de IL-12 puede contribuir a la supervivencia
de las células tumorales. Por consiguiente, los inhibidores de
formación de IL-12 también poseen un gran potencial
para la terapia tumoral.
La talidomida es una sustancia con el principio
activo inmunomodulador de inhibición de IL-12 y
aumento de IL-10. Estudios recientes han demostrado
la influencia positiva de la talidomida en las siguientes
enfermedades: eritema leproso nudoso (Sampaio y col. 1993, J.
Infect. Dis. 168: 408), aftosis (Jacobson y col. 1997, N. Engl. J.
Med. 336: 1487), reacciones de rechazo crónicas (Vogelsang y col.
1992, N. Engl. J. Med. 326: 1055), enfermedades intestinales
infecciosas (Ehrenpreis y col. 1999, Gastroenterology 117: 1271;
Vasiliauskas y col. 1999, Gastroenterology 117: 1278) y numerosas
enfermedades dermatológicas (Bernal y col. 1992, Int. J. Derm. 31:
599). Actualmente también están en marcha estudios clínicos para la
terapia de diversas enfermedades tumorales (Rajkumar, 2001,
Oncology 15: 867). Su eficacia en el caso del mieloma múltiple
parece segura (Singhal, 1999, N. Engl. J. Med. 341: 1565).
Sin embargo, la talidomida también provoca una
serie de efectos secundarios entre los que se cuentan la sedación,
teratogenicidad y neuropatía. Además, la sustancia es poco soluble y
muy sensible a la hidrólisis.
Por consiguiente, el objetivo que servía de base
a la invención consistía en generar nuevos compuestos que poseyeran
el principio inmunomodulador arriba descrito y además presentaran
una menor sensibilidad a la hidrólisis y una mayor solubilidad.
Determinadas
piperidin-2,6-dionas sustituidas
satisfacen estos requisitos impuestos a los compuestos a obtener.
Por ejemplo, el documento DE 10002509 da a conocer
piperidin-2,6-dionas sustituidas con
arilos en la posición 3.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en piperidin-2,6-dionas
sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula
general I
donde
- R^{1} y R^{2}
- iguales o diferentes, significan H, Br, Cl, F, CF_{3}, OH, NO_{2}, NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, alquilo(C_{1-3}), alcoxi(C_{1-3}), fenilo, o forman juntos un anillo bencénico condensado, estando los anillos sustituidos, en caso dado, con R^{1} y/o R^{2} y teniendo R^{1} y R^{2} los significados arriba definidos;
- R^{3}
- significa H, un grupo metilo o, si hay un enlace simple C-N, representa OH, alcoxi(C_{1-3}) o un grupo [O(CO)alquilo(C_{1-3})], o junto con el átomo de C representa un grupo carbonilo;
- R^{4}
- significa H, F, CF_{3} o alquilo(C_{1-3});
- R^{5}
- representa H, un grupo CH_{2}-OH o un grupo CH_{2}-NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o junto con el átomo de N representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina;
- n
- es igual a 0 ó 1;
y
- m
- significa 0, 1 ó 2.
Los compuestos según la invención se pueden
presentar como enantiómeros puros o como mezclas de enantiómeros no
racémicas, racematos, diastereoisómeros o mezclas de
diastereoisómeros, tanto en forma de sus bases libres como de sales
con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente compatibles.
Son preferentes aquellos compuestos donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, significan H, Br, Cl, F,
CF_{3}, NO_{2}, NH_{2},
alquilo(C_{1-3}),
alcoxi(C_{1-3}), o forman juntos un anillo
bencénico condensado; R^{3} representa H u OH; R^{4} representa
H o un grupo metilo; R^{5} representa H o un grupo
CH_{2}-NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y
R^{7} junto con el átomo de N representan un anillo piperidina; y
n = 0 y m = 1 ó 2.
Son especialmente preferentes aquellos
compuestos donde R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, significan
H, Cl, F, CH_{3} o NO_{2}; R^{3}, R^{4} y R^{5}
significan hidrógeno; n = 0 y m = 1, existe un enlace doble
C=N.
Otros compuestos preferentes incluyen:
- \bullet
- 3-(7-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(6-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato o clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(2-hidroxi-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(6-metoxi-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(5-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(8-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(6-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(8-metoxi-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(4H-benzo[g]quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-nitro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(7-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(7-nitro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(8-bromo-6-metil-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-metil-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(6,7-difluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-metil-3-(4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(4,5-dihidroxibenzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-amino-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el diclorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(7-amino-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el diclorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)-1-piperidin-1-ilmetilpiperidin-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre éstos son totalmente preferentes los
siguientes compuestos:
- \bullet
- 3-(7-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(5-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(5-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona.
\newpage
Otro objeto de la presente invención consiste en
procedimientos para la producción de los compuestos de fórmula I
según la invención.
Los compuestos de fórmula I se obtienen por
alquilación en primer lugar de un compuesto amino de fórmula general
II
con un derivado
3-bromopiperidin-2,6-diona
de fórmula general
III
para obtener un compuesto de
fórmula general
IA,
teniendo los grupos R^{1} a
R^{4} en los compuestos IA, II y III los significados arriba
definidos,
y a continuación, cuando R^{5} no ha de
representar hidrógeno, incorporando este grupo mediante reacción
con formaldehído, dado el caso junto con una amina de fórmula
general HNR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} tienen los
significados arriba definidos.
Cuando en el compuesto de fórmula IA el grupo
R^{4} representa hidrógeno, éste se puede reemplazar por los
demás sustituyentes R^{4} de acuerdo con la definición mediante
reacciones de alquilación o halogenación conocidas en sí.
Cuando en el compuesto de fórmula IA R^{1} y/o
R^{2} representan un grupo nitro, a partir de él se pueden
producir de forma conocida en sí, por ejemplo mediante reducción con
hidrógeno activado catalíticamente, compuestos IA en los que
R^{1} y/o R^{2} representan un grupo amino.
También se obtienen compuestos de fórmula I
alquilando en primer lugar un compuesto amino de fórmula II con un
derivado
3-bromopiperidin-2-ona
de fórmula IV
para obtener un compuesto de
fórmula general
IB,
oxidando éste, preferentemente con
ácido m-cloroperbenzoico u óxido de
rutenio(IV)/peryodato de sodio, para obtener un compuesto de
la fórmula general IA arriba mostrada, y en caso dado incorporando
otros grupos R^{4} y/o el grupo
R^{5}.
Los compuestos preferentes de fórmula I en los
que m = 1, n = 0 y R^{3} representa H u OH se obtienen oxidando
en primer lugar, de forma conocida en sí, por ejemplo con dicromato
de piridinio, un derivado de formamida de fórmula general VI,
donde R^{1} y R^{2} tienen los
significados arriba definidos, el cual se puede obtener mediante
N-formilación selectiva del alcohol
2-aminobencílico correspondiente o mediante
O-desformilación selectiva del derivado
N,O-bisformilo, por ejemplo enzimáticamente con
ayuda de CAL-B, para obtener un benzaldehído de
fórmula general
VII,
que se transforma en los compuestos
de fórmula general VIII mediante aminación reductora con glutamina
utilizando complejos de borohidruro, por ejemplo borano de
sodio
Estos compuestos de fórmula general VIII se
pueden ciclar después, por ejemplo con
N,N'-carbonildiimidazol, para obtener glutarimidas
de fórmula general IX, preferiblemente después de proteger
previamente la función amina por ejemplo con el grupo
benciloxicarbonilo, que a continuación se vuelve a disociar, por
ejemplo con bromuro de hidrógeno en ácido acético glacial.
Finalmente, se somete a los compuestos de
fórmula general IX a catálisis ácida en disolventes próticos, por
ejemplo agua, obteniéndose los compuestos de fórmula general I,
donde R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados arriba
definidos, m representa 1, n representa 0, aparece un enlace doble
C=N y R^{3} o R^{5} representan un átomo de hidrógeno, que en
ese caso R^{5} se puede reemplazar por los demás sustituyentes de
acuerdo con la definición tal como se describe más arriba.
Cuando en los compuestos de fórmula general IX
en los que la función de amina está protegida por el grupo
benciloxicarbonilo, éste se disocia por hidrogenolisis, se obtienen
compuestos de fórmula general I donde R^{1} y R^{2} tienen los
significados arriba definidos, presentando un enlace simple
C-N y siendo R^{3} un grupo hidroxilo. Con ácidos
diluidos en disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, éstos se
pueden transformar, por disociación en agua, en compuestos de
fórmula general I con un enlace doble C=N y con R^{3} =
hidrógeno.
Si después de una aminación reductora de los
compuestos de fórmula general VII, la mezcla de reacción se trata
con ácidos, se forman compuestos de fórmula general X donde R^{1},
R^{2} y R^{4} tienen los significados arriba definidos,
que se pueden transformar mediante
ciclación, por ejemplo con anhídrido acético/cloruro de acetilo, en
compuestos de fórmula general I donde m = 1 y n = 0, apareciendo un
enlace doble C=N, y teniendo R^{1}, R^{2} y R^{4} los
significados arriba definidos, y representando R^{3} o R^{5}
hidrógeno. Después, en caso dado se introducen otros grupos R^{4}
y/o R^{5} de acuerdo con la definición tal como se describe más
arriba.
Análogamente también se pueden obtener
compuestos de fórmula I en los que m = 2 y los demás grupos tienen
los significados arriba definidos.
Los compuestos según la invención tienen
actividad inmunomoduladora, inducen una reducción drástica de la
producción de IL-12 en monocitos activados con LPS y
al mismo tiempo aumentan la producción de IL-10.
Debido a este principio de acción, estos compuestos tienen un gran
potencial terapéutico en caso de enfermedades cuya patogénesis se
atribuye a una producción excesiva de IL-12 y una
deficiencia relativa de IL-10, es decir, dichos
compuestos sirven para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Debido al efecto
antiapoptótico de la IL-12, los compuestos según la
invención también son adecuados para la supresión de la formación
de IL-12 en caso de enfermedades
hematológico-oncológicas.
Esto diferencia a los compuestos reivindicados
de los inmonomoduladores conocidos, como corticoesteroides (por
ejemplo dexametasona), que suprimen tanto la síntesis de
IL-12 como la de IL-10 por
monocitos.
Sorprendentemente, en comparación con la
talidomida, los nuevos compuestos se caracterizan por una mayor
eficacia, una buena solubilidad en agua y una menor sensibilidad a
la hidrólisis.
Entre las enfermedades de los tipos arriba
mencionados se cuentan, entre otras, inflamaciones de la piel (por
ejemplo dermatitis atópica, psoriasis, eccemas, eritema leproso
nudoso), inflamaciones de las vías respiratorias (por ejemplo
bronquitis, neumonía, asma bronquial, SRDA (síndrome de distrés
respiratorio del adulto), sarcoidosis, silicosis/fibrosis),
inflamaciones del tracto gastrointestinal (por ejemplo úlcera
gastroduodenal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) y también
enfermedades como hepatitis, pancreatitis, apendicitis, peritonitis,
nefritis, aftosis, conjuntivitis, queratitis, uveítis, rinitis.
Las enfermedades autoinmunes incluyen, por
ejemplo, enfermedades de tipo artrítico (por ejemplo artritis
reumatoide, enfermedades asociadas con HLA-B27,
espondilitis reumatoide), también esclerosis múltiple, diabetes
juvenil temprana o lupus eritematoso.
Otras indicaciones son sepsis, shock séptico,
meningitis bacteriana, infecciones micobacterianas, infecciones
oportunistas en caso de SIDA, caquexia, reacciones de rechazo a
trasplantes, reacciones de injerto contra el huésped y también
fallo cardíaco crónico, insuficiencia cardíaca, síndrome de
reperfusión y aterosclerosis.
También se cuentan entre las indicaciones los
estados de dolor crónicos, la fibromialgia, el síndrome de Sudeck
(distrofia refleja simpática (RSD)).
Las enfermedades hematológicas como mieloma
múltiple, síndrome mielodisplásico y leucemias, y otras enfermedades
oncológicas, por ejemplo glioblastoma, carcinoma de próstata, de
células renales, de mama, tiroideo, de cabeza y cuello, pancreático
y colorrectal, y también melanoma y sarcoma de Kaposi, también
forman parte de los cuadros clínicos en los que se pueden emplear
los inmunomoduladores descritos.
Los medicamentos según la invención, además de
como mínimo un compuesto de fórmula general I, contienen materiales
soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes
y/o aglutinantes. La elección de las sustancias auxiliares y de la
cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha
de administrar por vía oral, rectal, oftálmica (intravítrea,
intracameral), nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratraqueal y epidural).
Para la administración vía oral son adecuados
los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables,
grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes; y para la
administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas
las soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente
reconstituibles y aerosoles. Las formas de administración cutánea
consisten en pomadas, geles, cremas y pastas. Las formas de
administración oftálmicas incluyen gotas, pomadas y geles. Los
compuestos según la invención en un depósito en forma disuelta, en
una lámina de soporte o en un emplasto, dado el caso añadiendo
agentes promotores de penetración en la piel, son ejemplos de
formas de administración percutánea adecuadas. Los preparados a
utilizar vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos según
la invención de forma retardada.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la
afección.
Los siguientes ejemplos explican más
detalladamente la presente invención.
Como fase estacionaria para las separaciones
cromatográficas se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la
firma E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de mezcla de los
eluyentes están indicadas siempre en volumen/volumen.
Las sustancias se caracterizaron mediante su
punto de fusión y/o su espectro ^{1}H-NMR. El
registro de los espectros se llevó a cabo a 300 MHz con un aparato
Gemini 300 de la firma Varian. Los desplazamientos químicos están
indicados en ppm (escala \delta). Como patrón interno se utilizó
tetrametilsilano (TMS).
Paso
1
Una solución de 5,00 g de
(2-amino-4-clorofenil)metanol,
2,73 g de cianometil éster de ácido fórmico y 0,04 g de
N,N-dimetilaminopiridina en 50 ml de
tetrahidrofurano anhidro se agitó durante 72 horas a 20ºC. Después
se retiró el disolvente por evaporación en vacío y el residuo se
recogió en 50 ml de acetato de etilo. La solución se lavó dos veces
seguidas, en cada caso con 100 ml de ácido clorhídrico 0,01N y con
una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y después se concentró por evaporación en vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con
acetato de etilo/ciclohexano (2/1) como eluyente. De este modo se
obtuvieron 1,41 g (24% del valor teórico) del compuesto indicado en
el título en forma de cristales ligeramente amarillentos.
Punto de fusión: 120 - 124ºC.
Paso
2
Una mezcla de 1,40 g del producto del Paso 1 y
3,40 g de dicromato de piridinio en 350 ml de diclorometano
anhidro se agitó durante 24 horas a 20ºC. Después se filtró y el
filtrado se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato
de etilo/ciclohexano (1/1) como eluyente, con lo que se obtuvo el
compuesto indicado en el título en forma cristalina.
Punto de fusión: 131 - 136ºC.
Paso
3
Una solución de 0,75 g de
L-glutamina en 2,8 ml de hidróxido sódico 2N se
mezcló con una solución de 1,02 g del producto del Paso 2 en 12 ml
de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 20ºC, se
enfrió a 0ºC y se añadieron poco a poco 0,13 g de borohidruro de
sodio. Después de 12 horas de agitación a 20ºC, se añadió gota a
gota a lo largo de 1 hora una solución de 1,47 g de dibelcil éster
de ácido pirocarbónico en 5,5 ml de tetrahidrofurano; a
continuación se mezcló con 2 ml de hidróxido sódico 2N. Después de
12 horas de agitación a 20ºC, gran parte del tetrahidrofurano se
eliminó por evaporación en vacío y el residuo se extrajo tres veces
con 20 ml de dietil éter cada vez. La fase acuosa se ajustó a pH 1
con ácido clorhídrico 2N y se extrajo tres veces con 20 ml de
acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación en vacío,
con lo que se obtuvieron 0,99 g (40% del valor teórico) del
compuesto indicado en el título, que se utilizaron sin purificación
para la reacción posterior.
Paso
4
Una solución de 0,98 g del producto del Paso 3 y
de 0,97 g de N,N'-carbonildiimidazol en 50 ml de
tetrahidrofurano anhidro se calentó a reflujo durante 8 horas.
Después de enfriar la solución, ésta se concentró por evaporación
en vacío, el residuo se recogió en 40 ml de agua o de acetato de
etilo y luego se separó la fase orgánica. La fase orgánica se
extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo cada una. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron tres veces con 20 ml de agua cada
vez, después se lavaron con 20 ml de una disolución saturada de
cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación en vacío. Después de purificar el
residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de
etilo/ciclohexano (1/1), quedaron 0,37 g (16% del valor teórico,
con respecto al producto del Paso 2) del compuesto indicado en el
título.
Paso
5
Una solución de 0,38 g del producto del Paso 4
en 2 ml de ácido acético se mezcló con 0,9 ml de ácido bromhídrico
en ácido acético (33% HBr) y la mezcla se agitó durante 1 hora a
20ºC. Después se vertió en 400 ml de dietil éter y se enfrió a 0ºC,
separándose el sólido precipitado. Éste se lavó varias veces con
dietil éter y se secó en vacío, con lo que se obtuvieron 0,27 g
(83% del valor teórico) del compuesto indicado en el título en
forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 155 - 180ºC
(descomposición).
Paso
6
Una solución de 0,20 g del producto del Paso 5
en 10 ml de agua destilada se agitó durante 72 horas a 20ºC.
Después se filtró, el filtrado se concentró por evaporación en vacío
y el residuo se secó. De este modo se obtuvieron 0,13 g (68% del
valor teórico) del compuesto indicado en el título en forma de un
sólido blanco.
Punto de fusión: 160 - 200ºC
(descomposición).
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 2,57 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,10 (m, 1H) 7,30 (m, 2H); 7,45 (m, 1H); 8,68 (s, 1H); 11,42 (s, 1H).
Sustituyendo el alcohol bencílico utilizado en
el Ejemplo 1, Paso 1, por el isómero 5-cloro y
aplicando el procedimiento descrito en los Pasos 1 a 6 se obtuvo el
compuesto indicado en el título en forma de cristales ligeramente
amarillentos.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 2,19 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 4,78 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,45 (q, 1H); 8,59 (s, 1H); 11,35 (s, 1H).
Paso
1
Utilizando
(2-aminofenil)metanol en el Ejemplo 1, Paso 1
y aplicando el procedimiento descrito en los Pasos 1 a 4 se obtuvo
el compuesto indicado en el título en forma de un polvo
amarillo.
Paso
2
1,00 g del producto del Paso 1 se sometió a
reacción con 3 ml de ácido bromhídrico en ácido acético (33% HBr)
tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5. Después de una
elaboración análoga se obtuvieron 0,79 g (91% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de un sólido
amarillento, que se utilizó sin purificación para la reacción
posterior.
Paso
3
Una solución de 0,91 g del producto del Paso 2
en 5 ml de agua destilada se agitó durante 24 horas a 20ºC. A
continuación, la solución de reacción se concentró hasta sequedad
por evaporación en vacío. El sólido residual se pulverizó con
dietil éter, con lo que se obtuvieron 0,85 g (99% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de un polvo
amarillo.
Punto de fusión: 218 - 222ºC
(descomposición).
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 2,23 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,98 (m, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,34 (m, 2H); 8,53 (s, 1H); 11,35 (s, 1H).
15,90 g del producto del Ejemplo 3, Paso 1,
disueltos en 950 ml de tetrahidrofurano se hidrogenaron con 15 g de
paladio/carbono activado (10% Pd) a 20ºC bajo presión normal.
Después de separar el catalizador por filtración, el filtrado se
concentró por evaporación en vacío. De este modo se obtuvieron 10,30
g (98% del valor teórico) del compuesto indicado en el título como
una mezcla de diastereoisómeros y en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 185 - 188ºC.
Una solución de 10,20 g del producto del Ejemplo
4 en 210 ml de metanol y 3,2 ml de ácido clorhídrico 12N se agitó
durante 24 horas a 20ºC. Después se concentró en gran medida por
evaporación en vacío, con lo que se obtuvo el producto indicado en
el título en forma cristalina, del que quedaron 9,00 g (82% del
valor teórico) después de la separación por filtración y
secado.
Punto de fusión: 172 - 178ºC.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 2,22 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,98 (m, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,53 (s, 1H); 11,35 (s, 1H).
Paso
1
Una solución de 7,00 g de
(2-amino-5-metoxifenil)metanol,
9,8 ml de formiato de cianometilo y 0,05 g de
4-N,N-(dimetilamino)piridina en 30 ml de
tetrahidrofurano anhidro se calentó durante 5 horas a reflujo.
Después se concentró por evaporación en vacío y el residuo se
recogió en 100 ml de acetato de etilo. Al enfriar la solución a 0ºC
se formaron cristales, que se aspiraron, se lavaron con metanol y
se secaron en vacío. De este modo se obtuvieron 7,20 g (75% del
valor teórico) del compuesto indicado en el título.
Punto de fusión: 117ºC.
Paso
2
Una solución de 5,90 g del producto del Paso 1
en una mezcla de 190 ml de acetonitrilo anhidro y 10,3 ml de
n-butanol se combinó con 1,70 g de lipasa B de
Candida antarctica (CAL-B) y se agitó durante
65 horas a 20ºC. Después se filtró y se lavó con acetonitrilo.
Después de concentrar el filtrado por evaporación en vacío se
obtuvieron 5,00 g (98% del valor teórico) del compuesto indicado en
el título.
Punto de fusión: 97 - 98ºC.
Paso
3
5,00 g del producto del Paso 2 se oxidaron con
dicromato de piridinio tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso
2, con lo que se obtuvieron 3,62 g (72% del valor teórico) del
compuesto indicado en el título.
Punto de fusión: 125 - 127ºC.
Paso
4
A una solución de 0,58 g de
L-glutamina en 10 ml de metanol y de 2 ml de
hidróxido sódico 2N se añadió una solución de 0,79 g del producto
del Paso 3 en 30 ml de metanol. Después de 1 hora de agitación a
20ºC, la solución se enfrió a 0ºC y se mezcló poco a poco con 0,103
g de borohidruro de sodio en un plazo de 30 minutos. La mezcla se
agitó durante 12 horas a 0ºC, después se ajustó a un pH de 2 a 3 y
se agitó durante otras 4 horas a 20ºC. El metanol se retiró por
destilación después de neutralizar la solución con hidróxido sódico.
El residuo acuoso se lavó dos veces con 15 ml de dietil éter en
cada caso y después se concentró por evaporación en vacío. El
residuo se recogió en 25 ml de metanol y los componentes insolubles
se eliminaron por filtración. El residuo obtenido después de
concentrar el filtrado por evaporación en vacío se utilizó sin
purificación directamente para la reacción posterior descrita en
el
Paso 5.
Paso 5.
\newpage
Una solución de 1,20 g del producto crudo del
Paso 4 en 7 ml de anhídrido acético y 7 ml de cloruro de acetilo se
agitó durante 5 horas a 70ºC, después se concentró por evaporación
en vacío. El residuo se recogió en 20 ml de metanol y se agitó
durante 1 hora en un intercambiador de iones Amberlyst
A-21. Después de llevar a cabo una filtración, el
filtrado se concentró por evaporación en vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash con cloroformo/metanol (4/1)
como eluyente. La base libre del compuesto indicado en el título así
obtenida se disolvió en 4 ml de metanol y la solución se mezcló con
0,5 ml de una solución saturada de HCl gas en dietil éter, y
después con 150 ml de dietil éter. La sal formada se separó y se
secó en vacío, con lo que se obtuvieron 0,29 g (23% del valor
teórico con respecto a la L-glutamina del Paso 4)
del compuesto indicado en el título.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 2,45 (m, 4H); 3,76 (s, 3H); 4,65 (d, 1H); 4,81 (d, 1H); 4,98 (m, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 8,46 (5, 1H); 11,32 (s, 1H).
Utilizando los eductos correspondientemente
sustituidos y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6
se obtuvieron de forma análoga (en parte sin transformación en el
clorhidrato):
- a)
- 3-(5-cloro-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 245 - 250ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- 3-(8-cloro-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 238 - 248ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- 3-(6-fluor-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 75 - 79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- 3-(8-metoxi-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 152 - 159ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- 3-(7-fluor-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 239 - 241ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- 3-(7-fluor-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona, clorhidrato
- \quad
- Punto de fusión: 205 - 207ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- g)
- 3-(4\underbar{H}-benzo[g]quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 238 - 242ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- h)
- 3-(5-fluor-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 237 - 239ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
- i)
- 3-(5-nitro-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 197 - 215ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- j)
- 3-(7-trifluorometil)-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 230 - 234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- k)
- 3-(7-nitro-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: > 360ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- l)
- 3-(8-bromo-6-metil-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 258 - 265ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- m)
- 3-(5-metil-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: 217 - 227ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- n)
- 3-(6,7-difluor-4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- \quad
- Punto de fusión: a partir de 360ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
- o)
- 3-metil-3-(4\underbar{H}-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 1,59 (s, 3H); 1,93 - 2,70 (m, 4H); 4,35 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); 6,90 - 7,15 (m, 4H); 7,36 (s, 1H); 11,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
12,6 ml de ácido fórmico se añadieron gota a
gota a 0ºC a 15 ml de anhídrido acético. A continuación, la mezcla
se agitó durante 2 horas a 60ºC. Después de enfriarla a 20ºC, se
diluyó con 140 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a -4ºC y a esa
temperatura se mezcló gota a gota con una solución de 18,4 g de
2-(2-aminofenil)etanol en 185 ml de
tetrahidrofurano. Después de tres horas de agitación a -6ºC, la
mezcla se neutralizó con una disolución de bicarbonato de potasio
(KHCO_{3} al 25%) y se extrajo cuatro veces con 300 ml de acetato
de etilo cada una. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato
de sodio y se concentraron por evaporación en vacío. De este modo
se obtuvieron 18,4 g (94% del valor teórico) del compuesto indicado
en el título en forma de cristales amarillentos, que se fundían a
una temperatura de 49 - 54ºC.
Paso
2
Una solución de 18,2 g del producto del Paso 1
en 270 ml de dicloroetano anhidro se mezcló poco a poco a 0ºC, bajo
agitación, con 49,4 g de dicromato de piridinio y la mezcla se agitó
después durante 24 horas a 40ºC. Después de llevar a cabo una
filtración a través de Celite, el filtrado se concentró por
evaporación en vacío y el residuo se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano (1/1) como
eluyente. De este modo se obtuvieron 7,5 g (42% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de un sólido
amarillento, que se fundía a una temperatura de 84 - 91ºC con
descomposición.
Paso
3
Una solución de 4,1 g de
L-glutamina en 14 ml de hidróxido sódico 2N y 7 ml
de metanol se mezcló con una solución de 4,6 g del producto del
Paso 2 en 110 ml de metanol y la mezcla se agitó durante 2 horas a
20ºC. Después se enfrió a 0ºC, se mezcló poco a poco con 0,64 g de
borohidruro de sodio y la agitación continuó durante otras 12 horas
a 0ºC. La solución de reacción se ajustó a un pH 3,5 con ácido
clorhídrico 2N y se agitó durante 20 horas a 20ºC. Después de
neutralizar con hidróxido sódico, el sólido formado se separó por
filtración y el metanol del filtrado se retiró en vacío. A partir
del residuo acuoso se aislaron 3,0 g (39% del valor teórico) del
compuesto crudo indicado en el título, que se utilizó sin
purificación para la reacción posterior.
\newpage
Paso
4
3,0 g del producto del Paso 3 en 12 ml de
anhídrido acético se mezclaron con 12 ml de cloruro de acetilo. La
mezcla se agitó durante 32 horas bajo reflujo y 66 horas a 50ºC y
después se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice con
triclorometano/metanol (4/1) como eluyente, con lo que se
obtuvieron 0,79 g (28% del valor teórico) del compuesto indicado en
el título en forma de un sólido amarillento, que se fundía a partir
de 250ºC con descomposición.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/D_{2}O):
- 2,10 - 2,20 (m, 1H); 2,25 - 2,40 (m, 1H); 2,60 - 2,75 (m, 2H); 3,10 - 3,14 (m, 2H); 3,54 - 3,85 (m, 2H); 4,89 (dd, 1H); 7,10 - 7,30 (m, 4H); 7,77 (s, 1H).
Una solución de 0,315 g del producto del Ejemplo
7i en 11 ml de N,N-dimetilformamida y 1,1 ml de
ácido clorhídrico 2N se hidrogenó catalíticamente con 0,057 g de
dióxido de platino (80%) a 20ºC, bajo una presión de hidrógeno de 3
bar. Después se separó el catalizador por filtración y el filtrado
se concentró por evaporación en vacío. El sólido residual se trató
varias veces con tolueno o dietil éter y se secó sobre pentóxido de
fósforo. De este modo se obtuvieron 0,32 g (88% del valor teórico)
del compuesto indicado en el título en forma de cristales de color
oscuro, que se licuaban al aire.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 2,10 - 2,80 (m, 4H); 4,35 (d, 1H); 4,56 (d, 1H); 5,03 (dd, 1H); 6,43 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,03 (dd, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,90 (s, 2H); 11,34 (s, 1H).
A partir del producto del Ejemplo 7k y aplicando
el procedimiento descrito en el Ejemplo 9a se obtuvo de forma
análoga el compuesto indicado en el título con un rendimiento de un
81% del valor teórico.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 1,86 - 1,94 (m, 1H); 2,02 - 2,33 (m, 2H); 2,40 - 2,59 (m 1H); 4,51 - 4,57 (m, 2H); 5,02 - 5,08 (m, 1H); 6,68 - 6,76 (m, 1H); 6,93 - 7,10 (m, 2H); 8,50 - 8,56 (m, 1H); 8,96 (s, 2H); 11,27 (s, 1H).
Una suspensión de 2,61 g del producto del
Ejemplo 7e en 50 ml de etanol se mezcló con 1 ml de una disolución
acuosa de formaldehído (37%) y 0,8 ml de piperidina. La mezcla se
agitó durante 1 hora a 50ºC y después se retiró gran parte del
disolvente en vacío. Al mezclar el residuo con dietil éter se
obtuvieron (después de separación por filtración y secado en vacío)
2,83 g (79% del valor teórico) del compuesto indicado en el título
en forma de cristales prácticamente incoloros.
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):
- 1,36 - 1,48 (m, 6H); 1,95 - 2,06 (m, 1H); 2,22 - 2,82 (m, 7H); 4,25 (d, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,52 - 4,68 (m, 3H); 6,66 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 6,90 - 6,95 (m, 1H); 7,11 (s, 1H).
Se aislaron monocitos humanos de células
mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) obtenidas por
centrifugación a gradiente de densidad Ficoll a aprtir de sangre
total heparinizada. Para ello, los PBMC se incubaron con un
anticuerpo monoclonal dirigido contra la molécula superficial CD14
específica de monocitos y que tiene acopladas microperlas
superparamagnéticas (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach). Para la
selección positiva de los monocitos marcados de la mezcla celular
de PBMC, la suspensión celular completa se introdujo en una columna
con una matriz de soporte ferromagnética y se colocó en un campo
magnético. De este modo, las células cargadas con microperlas se
unieron a la matriz soporte, las células no marcadas atravesaron la
columna y fueron desechadas. Después de retirar la matriz del campo
magnético, las células cargadas con anticuerpos se sometieron a
elución con tampón lavando la columna ya desmagnetizada. La pureza
de la población de monocitos CD14-positiva así
obtenida era de aproximadamente el 95 - 98%. Estos monocitos se
incubaron a una densidad de 10^{6} células/ml de medio de cultivo
(RPMI, complementado con 10% de suero bovino fetal) con las
sustancias a ensayar disueltas en DMSO durante una hora a 37ºC y un
5% CO_{2}. A continuación se añadieron 20 \mug/ml LPS de
E.coli. Veinticuatro horas después se recogieron los
sobrenadantes de cultivo libres de células y se ensayaron en cuanto
a su contenido ren IL-10 e
IL-12.
La concentración de IL-12 e
IL-10 en los sobrenadantes de cultivo celular se
determinó mediante ELISA sandwich utilizando los dos anticuerpos
monoclonales anti-IL-12 y
anti-IL-10, respectivamente
(Biosource Europe, Fleurus, Bélgica). Se incluyó una curva estándar
de referencia con IL-10 o IL-12
humana. El límite de detección del ELISA IL-12 era
de 10 pg/ml, el del ELISA IL-10 de 15 pg/ml.
Las
piperidin-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en posición 3 con la estructura básica descrita
en la fórmula I inhibieron potentemente la producción de
IL-12 por monocitos activados con LPS de un modo
dependiente de la concentración. De forma interesante, la producción
de IL-10 aumentó claramente en el mismo intervalo
de concentraciones. La inhibición máxima de IL-12 y
los valores IC50 son claramente superiores a los de la talidomida.
Los compuestos más eficaces son aquellos cuyo anillo aromático
presenta una sustitución con cloro o flúor en la posición 5 ó 7 o
no está sustituido.
Claims (13)
1.
Piperidin-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general I
donde
- R^{1} y R^{2}
- iguales o diferentes, significan H, Br, Cl, F, CF_{3}, OH, NO_{2}, NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, alquilo(C_{1-3}), alcoxi(C_{1-3}), fenilo, o forman juntos un anillo bencénico condensado, estando los anillos sustituidos, en caso dado, con R^{1} y/o R^{2} y teniendo R^{1} y R^{2} los significados arriba definidos;
- R^{3}
- significa H, un grupo metilo o, si hay un enlace simple C-N, representa OH, alcoxi(C_{1-3}) o un grupo [O(CO)alquilo(C_{1-3})], o junto con el átomo de C representa un grupo carbonilo;
- R^{4}
- significa H, F, CF_{3} o alquilo(C_{1-3});
- R^{5}
- representa H, un grupo CH_{2}-OH o un grupo CH_{2}-NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o junto con el átomo de N representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina;
- n
- es igual a 0 ó 1;
- m
- significa 0, 1 ó 2.
y sus enantiómeros puros o mezclas
de enantiómeros no racémicas, racematos, diastereoisómeros o mezclas
de diastereoisómeros, en forma de sus bases o sales con ácidos
fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes
entre sí, significan H, Br, Cl, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2},
alquilo(C_{1-3}),
alcoxi(C_{1-3}), o forman juntos un anillo
bencénico condensado; R^{3} representa H u OH; R^{4} representa
H o un grupo metilo; R^{5} representa H o un grupo
CH_{2}-NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7},
junto con el átomo de N, representan un anillo piperidina; y n = 0
y m = 1 ó 2.
3. Compuestos según la reivindicación 1
ó 2, caracterizados porque R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes entre sí, significan H, Cl, F, CH_{3} o NO_{2};
R^{3}, R^{4} y R^{5} significan hidrógeno; n = 0 y m = 1 y
existe un enlace doble C=N.
4. Compuestos según la reivindicación 3,
caracterizados porque los grupos R^{1} y R^{2} se
encuentran en la posición 5 ó 7.
5. Compuestos según la reivindicación
1:
- \bullet
- 3-(7-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(6-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el bromhidrato o clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(2-hidroxi-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(6-metoxi-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(5-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(8-cloro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(6-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(8-metoxi-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el clorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(4H-benzo[g]quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-fluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-nitro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(7-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(7-nitro-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(8-bromo-6-metil-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-metil-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(6,7-difluor-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-metil-3-(4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(4,5-dihidroxibenzo[d][1,3]diazepin-3-il)piperidin-2,6-diona;
- \bullet
- 3-(5-amino-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el diclorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(7-amino-4H-quinazolin-3-il)piperidin-2,6-diona y el diclorhidrato correspondiente;
- \bullet
- 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)-1-piperidin-1-ilmetilpiperidin-2,6-diona.
6. Procedimiento para la producción de
piperidin-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general I según la
reivindicación 1, en el que en primer lugar un compuesto amino de
fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
se alquila con un derivado de
3-bromopiperidin-2,6-diona
de fórmula general
III
\newpage
para obtener un compuesto de
fórmula general
IA,
teniendo los grupos R^{1} a
R^{4} en los compuestos IA, II y III los significados arriba
definidos,
y a continuación, cuando R^{5} no ha de
representar hidrógeno, este grupo se incorpora mediante reacción
con formaldehído, dado el caso junto con una amina de fórmula
general HNR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} tienen los
significados arriba definidos, y, cuando en el compuesto de fórmula
IA el grupo R^{4} representa hidrógeno, éste se puede reemplazar
por los sustituyentes R^{4} anteriormente mencionados mediante
reacciones de alquilación o halogenación conocidas en sí, para la
producción de otros compuestos según la invención con R^{4} = F,
CF_{3} o alquilo(C_{1-3}).
7. Procedimiento para la producción de
piperidin-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general I según la
reivindicación 1, en el que en primer lugar un compuesto amino con
la fórmula II arriba mostrada se alquila con un derivado de
3-bromopiperidin-2-ona
de fórmula IV
para obtener un compuesto de
fórmula general
IB,
éste se oxida, preferentemente con
ácido m-cloroperbenzoico u óxido de
rutenio(IV)/peryodato de sodio, para obtener un compuesto de
la fórmula general IA arriba mostrada y, en caso dado, se incorporan
otros grupos R^{4} y/o R^{5} tal como se describe más arriba
(reivindicación
6).
8. Procedimiento para la producción de
piperidín-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general I según la
reivindicación 1, en las que m = 1, n = 0 y R^{3} representa H u
OH, donde un derivado de formamida de fórmula general VI,
donde R^{1} y R^{2} tienen los
significados arriba definidos, que se puede obtener mediante
N-formilación selectiva del alcohol
2-aminobencílico correspondiente o mediante
O-desformilación selectiva del derivado
N,O-bisformilo, en primer lugar se oxida para
obtener un benzaldehído de fórmula general
VII,
que se transforma en los compuestos
de fórmula general VIII mediante aminación reductora con glutamina
utilizando complejos
borohidruro,
estos compuestos se ciclan en
presencia de reactivos activadores, preferentemente
N,N'-carbonildiimidazol, para obtener las
glutarimidas de fórmula general IX, preferiblemente después de
proteger previamente la función amina con un grupo protector,
preferentemente un grupo benciloxicarbonilo, que a continuación se
vuelve a
disociar,
y
- a)
- los compuestos de fórmula general IX se someten a catálisis ácida en disolventes próticos para obtener los compuestos de fórmula general I, teniendo R^{1}, R^{2} y R^{4} los significados arriba definidos, m representa 1, n representa 0, aparece un enlace doble C=N y R^{3} o R^{5} representan un átomo de hidrógeno que, cuando R^{5} ha de ser diferente de hidrógeno, se reemplaza por los demás sustituyentes de acuerdo con la definición, tal como se describe más arriba; o
- b)
- los compuestos de fórmula general IX en los que la función amina está protegida con un grupo protector se someten a reacción, por disociación hidrogenolítica de este grupo protector, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados arriba definidos, aparece un enlace simple C-N y R^{3} representa un grupo hidroxilo y, en caso dado, se transforman por disociación en agua con ácidos diluidos en disolventes orgánicos en los compuestos de fórmula general I con un enlace doble C=N y con R^{3} = hidrógeno.
9. Procedimiento para la producción de
piperidin-2,6-dionas sustituidas de
forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general I según la
reivindicación 1, en las que m = 1, n = 0 y R^{3} representa H,
donde en primer lugar se preparan los compuestos de la fórmula
general VII arriba mostrada según la reivindicación 8 y se someten
a aminación reductora, y después se tratan con ácidos y se someten a
reacción para obtener los compuestos de fórmula general X, donde
R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados arriba
definidos,
que se transforman mediante
ciclición en los compuestos de fórmula general I con un enlace doble
C=N y, en caso dado, se introducen otros grupos R^{4} y/o R^{5}
tal como se describe más arriba (reivindicación
6).
10. Procedimiento según la reivindicación
9, caracterizado porque se pueden producir de forma análoga
los compuestos de fórmula I correspondientes con m = 2.
11. Medicamento que contiene como principio
activo al menos un compuesto de fórmula general I según la
reivindicación 1 y/o sus enantiómeros, diastereoisómeros, bases o
sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
12. Medicamento según la reivindicación 11
con efecto inmunomodulador para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades inflamatorias y autoinmunes y/o de enfermedades
hematológico-oncológicas.
13. Utilización de como mínimo un compuesto
de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
enantiómeros, diastereoisómeros, bases o sales de ácidos
fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias
y autoinmunes y/o de enfermedades
hematológico-oncológicas.
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