ES2297533T3 - Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. - Google Patents

Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. Download PDF

Info

Publication number
ES2297533T3
ES2297533T3 ES04816424T ES04816424T ES2297533T3 ES 2297533 T3 ES2297533 T3 ES 2297533T3 ES 04816424 T ES04816424 T ES 04816424T ES 04816424 T ES04816424 T ES 04816424T ES 2297533 T3 ES2297533 T3 ES 2297533T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxoethyl
carboxylate
methylamino
piperazine
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04816424T
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Antonio Almario Garcia
Christian Hoornaert
Adrien Tak Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of ES2297533T3 publication Critical patent/ES2297533T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) (I) en la que: m representa un número entero igual a 1 ó 2; R1 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro o con un grupo R4; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, R3 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6, fluoroalquilo-C1-6, fluoroalcoxi-C1-6, -O-(alquileno-C2-3)-, -O-(alquileno-C1-3)-O-, fluorotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, piperidinilo, benciloxi, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, feniloxi, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7 o SO2NR7R8, R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; R7 y R8 representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-3 o un grupo fenilo; en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima FAAH.
La invención tiene por objeto los derivados de 1-piperacin y 1-homopiperacin-carboxilatos, su preparación y su aplicación en terapéutica.
En las solicitudes de patente WO03/097573 y WO97/14689 se describen derivados de piperidina y piperazina útiles para el tratamiento del dolor, de la migraña o de enfermedades neurodegenerativas.
La solicitud de patente WO01/72728 describe derivados de piperazina útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La solicitud de patente EP-A-0 548 798 describe derivados de 4-fenil-piperidina y piperazina como agentes antivirales.
En el documento de patente WO2004/099176 se describen inhibidores de FAAH que comprenden una estructura central amino cíclica sustituida con un grupo que comprende una función carbamato
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
1
en la que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiri-dinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro o con un grupo R_{4};
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6},
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, -O-(alquileno-C_{2-3})-, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, fluorotioalquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, piperidinilo, benciloxi, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, feniloxi, NR_{7}R_{8}, NHCOR_{7}, NHSO_{2}R_{7}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7} o SO_{2}NR_{7}R_{8},
R_{4} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3};
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
R_{7} y R_{8} representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-3} o un grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2; y/o
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo, tienopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3}, más particularmente con uno o dos grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo ciano, alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi, fluoroalquilo-C_{1-6}, más particularmente CF_{3}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, más particularmente -OCH_{2}CF_{3}, -O-(alquileno-C_{2-3})-, más particularmente -O-(CH_{2})_{3}-, feniloxi; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno; y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
m es igual a 1; y/o
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R_{3}; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi, fluoroalquilo-C_{1-6}, más particularmente CF_{3}; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno; y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2; y/o
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R_{4}; y/o
R_{4} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro, más particularmente con uno o dos grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo nitro, alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo, isopropilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi, etoxi, fluoroalquilo-C_{1-6}, más particularmente CF_{3}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, más particularmente OCF_{3}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, más particularmente -O-CH_{2}-O- o benciloxi; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno; y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo o etilo, o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, más particularmente ciclopropil-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que:
m es igual a 1; y/o
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo o pirimidinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R_{4}; y/o
R_{4} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro, más particularmente con uno o dos grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo nitro, alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo, isopropilo, alcoxi-C_{1-6}, más particularmente metoxi, etoxi, fluoroalquilo-C_{1-6}, más particularmente CF_{3}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, más particularmente OCF_{3}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, más particularmente -O-CH_{2}-O- o benciloxi; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno; y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, más particularmente metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por:
- C_{t-z} donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono,
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, por ejemplo, un grupo alquilo-C_{1-3} representa una cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo o 1-metiletilo,
- alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno,
- cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo-C_{3-5} representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 5 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo,
- alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada,
- tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada,
- fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor,
- fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor,
- fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor,
- átomo de halógeno, un flúor, cloro, bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos ilustrados por los esquemas siguientes.
Así, un primer método de preparación (esquema 1) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que R_{1} y m son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un carbonato de fórmula general (III), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{2} es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en un disolvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los carbonatos de fórmula general (III) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOR_{2} con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Según un segundo método (esquema 2), los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de fórmula general (II), tal como la definida anteriormente, con un carbonato de fórmula general (IIIa) en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R_{5} es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo. El carbamato-éster de fórmula general (Ia) obtenido de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano o metanol y dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Los carbonatos de fórmula general (IIIa) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR_{5}COOR donde R representa un grupo metilo o etilo, con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general (I), en la que R_{1} representa un grupo sustituido con un grupo R_{3} del tipo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, o con un grupo R_{4} tal como se ha definido en la fórmula general (I), también pueden prepararse por una reacción de tipo Suzuki realizada sobre los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, en los que R_{1} está sustituido con un átomo de cloro, bromo, yodo o con un grupo triflato en la posición donde debe introducirse el grupo R_{3} o R_{4}, por ejemplo, mediante un ácido borónico de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.
Para los compuestos de fórmula general (I), en la que R_{1} representa un grupo sustituido con un grupo R_{3} del tipo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3} o con un grupo R_{4} tal como se ha definido en la fórmula general (I), y R_{2} representa más particularmente un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}, la reacción de Suzuki descrita anteriormente puede realizarse sobre el carbamato-éster de fórmula general (Ia) tal como se ha definido anteriormente. La acción de una amina de fórmula general R_{6}NH_{2} tal como la definida anteriormente sobre el carbamato-éster obtenido de esta manera permite obtener los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (II), cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o pueden prepararse según los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
Las aminas de fórmula general R_{6}NH_{2} están disponibles comercialmente.
La invención, según otro de sus aspectos, también tiene por objeto los compuestos de fórmula (Ia). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros de I.R. y de R.M.N. y/o los análisis por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectrometría de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
PF (ºC) representa el punto de fusión en grados Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
(Compuesto Nº44)
4-{4'-[(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
4
1.1. [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo
A una disolución de 25 g (240 mmoles) de glicolato de etilo y 55 ml (315 mmoles) de diisopropiletilamina en 500 ml de tolueno, se añaden lentamente a temperatura ambiente 32 ml (256 mmoles) de cloroformiato de fenilo. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se separa la sal formada y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 53,7 g de producto oleoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2. 4-(4-bromofenil)-1-piperacin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se calienta a 80ºC durante 12 horas, una disolución de 5,81 g (24,08 mmoles) de 1-(4-bromofenil)piperacina y 6 g (26,76 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi] acetato de etilo, obtenido en la etapa 1.1., en 50 ml de tolueno.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 y 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano.
De esta manera se obtienen 7,75 g de producto puro bajo la forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
PF (ºC): 80-82ºC
1.3. 4-{4'-(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Bajo atmósfera inerte, se introducen 2 g (5,39 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 1.2., 3,33 g (16,16 mmoles) de ácido 4-(trifluorometoxi)fenil borónico y 4,57 g (21,55 mmoles) de fosfato de potasio hidratado en suspensión en 18 ml de 1,2-dimetoxietano. A continuación se añaden 0,62 g (0,54 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 80ºC durante 12 horas.
Se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas juntas sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 1,65 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 112-116ºC
\vskip1.000000\baselineskip
1.4. 4-{4'-[(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 1,60 g (3,54 mmoles) de 4-{4'-[(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1-piperacin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 1.3., en 14 ml de metanol, se añaden 7,10 ml (14,15 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol. Se obtiene un sólido que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter.
De esta manera se obtienen 0,86 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 438
PF (ºC): 187-189ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 6,10 (s ancho, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(Compuesto Nº37)
4-[3'-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1-piperacin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
5 
\vskip1.000000\baselineskip
2.1. 4-nitrofenil carbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una suspensión de 2,62 g (29,4 mmoles) de 2-hidroxi-N-metilacetamida y 16,5 g (58,7 mmoles) de diisopropiletilamina en soporte (Ps-DIEA de Argonaut, carga = 3,56 mmoles/g) en 250 ml de diclorometano, se añaden en partes pequeñas y a temperatura ambiente 5,93 g (29,4 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se mantiene la agitación orbital a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se filtra la resina, se lava con 150 ml de diclorometano y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 6 g de producto en forma de un sólido amarillo claro (pureza estimada del 70%) que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
2.2. 4-(4-bromofenil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 1,47 g (4 mmoles) de 4-nitrofenil carbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 2.1., en 18 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 1,17 g (4,85 mmoles) de 1-(4-bromofenil)piperacina. Se calienta esta mezcla de reacción a 65ºC durante 2,25 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto oleoso amarillo con diclorometano y se lava sucesivamente con sosa (1N), agua, una disolución de ácido cítrico al 5%, agua y después disolución salina concentrada. Se seca esta fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Después de lavar con diisopropiléter, se obtienen 1,3 g de producto en forma de un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
2.3. Síntesis del catalizador de paladio incorporado en la resina Merrifield
Bajo atmósfera inerte, a una suspensión de 5 g (3,5 mmoles) de resina Merrifield (Fluka, 200-400 Mesh, reticulada con 2% de divinilbenceno (DVB), Carga = 0,7 mmoles/g) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro, se introducen 54,6 ml (27,3 mmoles) de una disolución de difenilfosfida de litio comercializada 0,5 M en THF. Se mantiene la agitación orbital a temperatura ambiente durante 24 horas y se añaden 60 ml de acetona y 20 ml de agua. Se filtra la resina, se lava sucesivamente con agua, acetona, THF, una mezcla THF/H_{2}O (2/1), THF, tolueno, diclorometano y éter etílico y se seca en vacío durante 2 horas.
Se lleva a 70ºC durante 24 horas una suspensión de la resina obtenida de esta manera en 47 ml de etanol y 23 ml de tolueno. Después de filtrar, se lava la resina sucesivamente con acetona, THF y éter etílico. En total, este tratamiento se repite cuatro veces para eliminar las fracciones solubles del polímero. Se seca la resina obtenida de esta manera en vacío durante 2 horas.
A una suspensión de esta resina en 60 ml de tolueno, se añaden 0,18 g (0,16 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y se lleva esta mezcla de reacción a 95ºC durante 24 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se filtra la resina y se lava sucesivamente con acetona, THF y éter etílico. Se obtienen 5,135 g de resina que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2.4. 4-[3'-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se introducen 0,18 g (0,5 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 2.2., 0,21 g (1,1 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico y 0,16 g (1,5 mmoles) de carbonato de sodio en suspensión en 3 ml de tolueno y 0,3 ml de etanol. A continuación se añaden 0,14 g (~10% en moles) de catalizador de paladio en soporte, obtenido en la etapa 2.3. y se mantiene la agitación orbital a 80ºC durante 48 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se filtra la resina, se lava con diclorometano y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se recoge el resto en 5 ml de diclorometano y se lava con agua y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se filtra la fase orgánica en un cartucho hidrófobo y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtiene un resto oleoso que cristaliza en diisopropiléter.
Se obtienen 0,15 g de cristales blancos.
LC-MS: M+H = 422
PF(ºC): 129-130ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,95 (d, 3H); 3,20-3,35 (m, 4H); 3,65-3,80 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,50-7,60 (m, 4H); 7,65-7,80 (m, 2H)
\newpage
Ejemplo 3
(Compuesto Nº76)
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
3.1. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacin carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un autoclave, se introducen 29,2 g (157 mmoles) de 1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 37 g (157 mmoles) de 2,5-dibromopiridina y 21,7 g (157 mmoles) de carbonato de potasio en suspensión en 27 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). A continuación se calienta a 150ºC durante 21 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua y se separa la parte insoluble por filtración. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 de diclorometano y metanol.
De esta manera se obtienen 44 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 83-85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
3.2. 1-(5-bromo-2-piridinil)piperacina
A una disolución de 18,60 g (54,40 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 3.1., en 100 ml de 1,4-dioxano, se añaden a temperatura ambiente, 49 ml (272 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (6N) en isopropanol. Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 60ºC durante 3 horas.
Se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el diclorhidrato obtenido en 200 ml de diclorometano y 200 ml de agua y se añaden en parte pequeñas, con agitación, 10 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se decanta, se extrae dos veces la fase acuosa con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 12 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 72ºC
\vskip1.000000\baselineskip
3.3. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 6 g (24,80 mmoles) de 1-(5-bromo-2-piridinil)piperacina, obtenida en la etapa 3.2., y de 10,88 g (48,52 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1.1. del ejemplo 1, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 15/85 y 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano, se obtienen 6,70 g de producto en forma de aceite que cristaliza en un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
3.4. 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 3 g (8,06 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.3., de 4,59 g (24,17 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico, de 6,84 g (32,23 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 0,93 g (0,806 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano, se obtienen 2,22 g de producto en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
3.5. 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 1,50 g (3,43 mmoles) de 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.4., y de 8,6 ml (17,15 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 1,18 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 423
PF (ºC): 158-160ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,75 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,50-7,80 (banda ancha, 5H); 8,50 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
(Compuesto Nº79)
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
4.1. 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 4 g (10,75 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.3. del ejemplo 3, de 5,50 g (28,96 mmoles) de ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico, de 9,12 g (42,99 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 1,24 g (1,07 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano, se obtienen 2,78 g de producto en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2. 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 2,77 g (6,33 mmoles) de 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 4.1., y de 15,80 ml (31,67 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol, seguido de una recristalización en acetato de etilo, se obtienen 1,69 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 423
PF (ºC): 206-209ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,70 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,60-7,75 (m, 4H); 7,80 (dd, 1H); 8,50 (d, 1H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 5
(Compuesto Nº83)
4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
8
5.1. 2-(metilamino)-2-oxoetil1,4-piperacin dicarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una disolución enfriada a 0ºC de 1,1 g (3 mmoles) de 4-nitrofenilcarbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 2.2. del ejemplo 2, en 10 ml de 1,2-dicloroetano, se añade gota a gota y a aproximadamente 0ºC, una disolución de 0,53 g (2,85 mmoles) de 1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 5 ml de 1,2-dicloroetano. Se mantiene la agitación a 0ºC durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano. Se aumenta progresivamente el gradiente para terminar la elución con acetato de etilo.
Se obtiene un resto oleoso que cristaliza en diisopropiléter.
Se obtienen 0,61 g de producto en forma de un sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
5.2. Clorhidrato de 1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 2,68 g (8,9 mmoles) de 1,1-dimetiletil 1,4-piperacin dicarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido según la etapa 5.1., en 25 ml de diclorometano, se añaden 25 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6 N en isopropanol. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se elimina la fase orgánica por filtración a través de un cartucho hidrófobo y se concentra la fase acuosa ácida bajo presión reducida.
Después de cristalizar en isopropanol, se obtienen 2,05 g de producto en forma de un sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
PF (ºC): 167-169ºC
\vskip1.000000\baselineskip
5.3 4-(5-nitro-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 2,05 g (8,62 mmoles) de clorhidrato de 1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 5.2., y 3,85 ml (22,4 mmoles) de N,N diisopropiletilamina en 55 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 1,84 g (11,6 mmoles) de 2-cloro-5-nitropiridina. Se lleva esta mezcla de reacción a 70ºC durante 5 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 2,48 g de producto en forma de un sólido amarillo claro que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
5.4. 4-(5-amino-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una suspensión de 0,64 g (1,98 mmoles) de 4-(5-nitro-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 5.3., en 90 ml de acetato de etilo, se añaden 0,24 g de paladio sobre carbón al 10%. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 60 psi durante 14 horas.
Después de filtrar el catalizador, se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 0,47 g de producto en forma de aceite violáceo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5.5. 4-(5-yodo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución enfriada a 0ºC de 0,47 g (1,5 mmoles) de 4-(5-amino-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 5.4., en 15 ml de una disolución acuosa de ácido sulfúrico (0,33 N), se añade lentamente una disolución de 0,16 g (2,2 mmoles) de nitrito de sodio disuelto en 3,5 ml de agua. Se mantiene la agitación a aproximadamente 0ºC durante 0,5 horas y se añaden lentamente 0,83 g (5 mmoles) de yoduro de potasio. Se mantiene la agitación a esta temperatura durante 0,5 horas y se lleva la mezcla de reacción a 85ºC durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se basifica el medio de reacción hasta pH = 14, mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa de tiosulfito al 35%, agua, disolución salina concentrada y se secan sobre sulfato de sodio. Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.
Después de lavar con diisopropiléter, se obtienen 0,35 g de producto en forma de un sólido beige que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
5.6. 4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.4.). A partir de 0,250 g (0,61 mmoles) de 4-(5-yodo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 5.5., de 0,51 g (2,44 moles) de ácido 4-(trifluorometoxi) fenil borónico, de 0,61 g (~ 8% en moles) de catalizador de paladio en soporte sólido, preparado en la etapa 2.1. del ejemplo 2, y de 2,9 ml (7,32 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2,5 M) en suspensión en 12 ml de tolueno y 3 ml de etanol, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,092 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 439
PF(ºC): 188-190ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 4,70 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(Compuesto Nº63)
4-[5-(2-metilpropil)-2-piridinil]-1-piperacin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
9 
\vskip1.000000\baselineskip
6.1. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 2,20 g (5,91 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.3. del ejemplo 3, y de 14,80 ml (29,55 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cristalizar en diisopropiléter, se obtienen 1,974 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
6.2. 4-[5-(2-metilpropil)-2-piridinil]-1-piperacin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Bajo atmósfera inerte, se introducen 0,88 g (2,47 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 6.1., 0,33 g (3,22 mmoles) de ácido isobutilborónico, 1,16 g (5,44 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y 0,07 g (0,25 mmoles) de triciclohexilfosfina en suspensión en 11 ml de tolueno. A continuación se añaden 0,028 g (0,12 mmoles) de diacetato de paladio. Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y se añaden 15 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Se separan las sales por filtración en frita, se decanta, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol.
Se obtienen, después de cristalizar en diisopropiléter, 0,17 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 335
PF (ºC): 127-129ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,90 (d, 6H); 1,80 (m, 1H); 2,35 (d, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,60 (m, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,10 (s ancho, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 8,0 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
(Compuesto Nº85)
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
7.1. 4-(3-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Bajo atmósfera inerte, se introducen 7,07 g (44,74 mmoles) de 3-bromopiridina, 10 g (53,69 mmoles) de 1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 6,02 g (62,64 mmoles) de terc-butilato de sodio y 0,836 g (1,34 mmoles) de (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) (BINAP) en suspensión en 100 ml de tolueno. Se añaden 0,41 g (0,45 mmoles) de [dipaladio tris(dibencilidenacetona)] (Pd_{2}(dba)_{3}). Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 22 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se separan las sales por filtración en fibra de vidrio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se recoge el resto en 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 95/5 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 9,80 g de producto en forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
7.2. 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una disolución de 4 g (15,19 mmoles) de 4-(3-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 7.1., en 50 ml de acetonitrilo, enfriado a aproximadamente 0ºC, se añaden en pequeñas fracciones 2,70 g (15,19 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS). Se mantiene la agitación a 0ºC durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añaden al medio de reacción 100 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio (1M) y 100 ml de acetato de etilo. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 5,16 g de producto en forma de un sólido amarillo anaranjado utilizado tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
7.3. 1-(6-bromo-3-piridinil)piperacina
A una suspensión de 5,16 g (15,08 mmoles) de 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 7.2., en 70 ml de diclorometano, se añaden lentamente 11,20 ml (150,77 mmoles) de ácido trifluoroacético. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se concentra bajo presión reducida, se recoge el resto con 40 ml de cloroformo y se añaden lentamente 4 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico (10 M). Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con cloroformo. Se juntan las fases orgánicas y se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
De esta manera se obtienen 5,16 g de producto en forma de un aceite naranja que cristaliza a temperatura ambiente. Este producto se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
7.4. 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 3,57 g (14,76 mmoles) de 1-(6-bromo-3-piridinil)piperacina, obtenida en la etapa 7.3., y de 3,97 g (17,71 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1.1. del ejemplo 1, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 y 98/2 de diclorometano y metanol, se obtienen 3,75 g de producto en forma de un aceite amarillo que cristaliza a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
7.5. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 1,28 g (3,43 mmoles) de 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 7.4., de 1,96 g (10,29 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico, de 2,91 g (13,72 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 0,40 g (0,34 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 35/65 de acetato de etilo y ciclohexano, se obtienen 0,98 g de producto puro en forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
7.6. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 0,60 g (1,37 mmoles) de 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 7.5., y de 3,40 ml (6,86 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 97/3 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,36 g de producto puro en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 423
PF (ºC): 146-150ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,35 (m, 4H); 3,80 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(Compuesto Nº86)
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,30 g (0,69 mmoles) de 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 7.5. del ejemplo 7, en 6 ml de una mezcla 1/1 de metanol y tetrahidrofurano, se añaden 5,90 ml (41,40 mmoles) de una disolución de amoniaco (7 N) en metanol. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 22 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4 de diclorometano y metanol, seguido de una lavado con diisopropiléter.
Se obtienen 0,19 g de producto puro en forma de un sólido amarillo.
LC-MS: M+H = 409
PF (ºC): 155-157ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,35 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 5,50 (s ancho, 1H); 6,0 (s ancho, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
(Compuesto Nº66)
4-[6-(2-metilpropil)-3-piridinil]-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
12
9.1. 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 2,35 g (6,32 mmoles) de 2-(etiloxi)-2-oxoetil 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacin carboxilato, obtenido en la etapa 7.4. del ejemplo 7, y de 15,80 ml (31,61 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 97/3 de diclorometano y metanol, se obtienen 1,779 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF(ºC): 164ºC
\vskip1.000000\baselineskip
9.2. 4-[6-(2-metilpropil)-3-piridinil]-1-piperacin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Bajo atmósfera inerte, se introducen 1,25 g (3,50 mmoles) de 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 9.1., y 0,12 g (0,17 mmoles) de paladio dicloro bis(trifenilfosfina) (Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}) en suspensión en 7 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 17,50 ml (8,74 mmoles) de una disolución de bromoisobutil)cinc (0,5 M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 19 horas.
Se vierte la mezcla de reacción en 25 ml de agua y 25 ml de acetato de etilo. Se filtra la parte insoluble en fibra de vidrio. Se decanta, se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas juntas sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol, seguido de una cristalización en diisopropiléter.
Se obtienen 0,36 g de producto puro en forma de un sólido marrón.
LC-MS: M+H = 335
PF (ºC): 87-89ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,90 (d, 6H); 2,05 (m, 1H); 2,60 (d, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,20 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 7,0-7,20 (m, 2H); 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 10
(Compuesto Nº87)
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
13
10.1. 4-(6-cloro-3-piridacinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 1,60 g (8,05 mmoles) de 3-cloro-6-(1-piperacinil)piridacina (J. Med. Chem., 18, 2002, 4011-4017) y de 1,99 g (8,86 mmoles) de [(feniloxi carbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1.1. del ejemplo 1, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, se obtienen 1,70 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 149-151ºC
\vskip1.000000\baselineskip
10.2. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 1,15 g (3,50 mmoles) de 4-(6-cloro-3-piridacinil)-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 10.1., de 1,99 g (10,49 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico, de 2,97 g (13,99 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 0,40 g (0,35 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 35/65 y 45/55 de acetato de etilo y ciclohexano, se obtienen 0,67 g de producto puro en forma de un sólido.
PF (ºC): 126-128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
10.3. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 0,66 g (1,51 mmoles) de 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1-piperacincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 10.2., y de 3 ml (6,02 mmoles) de una disolución de metilamina (2 M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,50 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 424
PF (ºC): 151-153ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm) : 2,60 (d, 3H); 3,55 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (m, 3H); 8,10 (d, 1H); 8,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(Compuesto Nº103)
4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
14
11.1. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un autoclave, se introducen 1,03 g (5 mmoles) de 1,4-diazepan-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, 1,19 g (5 mmoles) de 2,5-dibromopiridina y 0,7 g (5 mmoles) de carbonato de potasio en suspensión en 0,90 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Se calienta a 150ºC durante 22 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua y disolución salina concentrada, y se seca sobre sulfato de sodio. Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99,5/0,5 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 1,63 g de producto en forma de aceite que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
11.2. 1-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan
A una disolución de 1,63 g (4,4 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 11.1., en 12 ml de dioxano y 4 ml de etanol, se añaden 6 ml de una disolución de ácido clorhídrico (6N) en isopropanol. Se lleva esta mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1,32 g de un sólido blanco después de cristalizar en acetona.
Se recogen estos cristales en 10 ml de diclorometano y se basifica el medio de reacción hasta pH = 14, mediante la adición de una disolución de amoniaco al 28%. Se recupera la fase orgánica por filtración a través de un cartucho hidrófobo y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 0,96 g de producto en forma de aceite que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
11.3. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 0,95 g (3,70 mmoles) de 1-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan, obtenido en la etapa 11.2., y de 0,94 g (3,70 mmoles) de 2-(metilamino)-2-oxoetil-4-nitrofenil carbonato, preparado en la etapa 2.2. del ejemplo 2, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano y después con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol, seguido de una cristalización en diisopropiléter, se obtienen 0,97 g de producto en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
11.4. 4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
En un reactor de Pyrex, se introducen 0,12 g (0,3 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 11.3., 0,25 g (1,2 mmoles) de ácido 4-(trifluorometoxi)fenil borónico y 0,9 ml (1,8 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2M), en suspensión en 3,5 ml de tolueno y 0,8 ml de etanol. A continuación se añaden 0,07 g (0,06 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y, después de sellar el reactor, se lleva a 150ºC durante 15 minutos bajo irradiación con microondas.
Se recupera la fase orgánica por decantación y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70/5 de acetato de etilo, ciclohexano y metanol.
Después de cristalizar en diisopropiléter, se obtienen 0,078 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 452
PF(ºC): 191-193ºC
RMN^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 1,70-2,00 (m, 2H); 2,55 (d, 3H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,40-3,90 (m, 6H); 4,35 (d, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,70 (d ancho, 2H+NH); 7,80 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En la columna "base o sal", "base" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de clorhidrato. En la tabla, OMe representa un grupo metoxi.
En la columna "PF(ºC) o M+H", PF(ºC) es el punto de fusión del compuesto en grados Celsius y M+H es el valor de la masa del compuesto protonado por un átomo de hidrógeno (masa del compuesto + 1), determinada por LC-MS (Cromatografía Líquida - Espectroscopía de Masas).
TABLA 1
15
16
17
18
19
20
21
22 
\newpage
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Amido-Hidrolasa de Ácidos Grasos).
La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la determinación del producto de la hidrólisis (etanolamina [1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratones (menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados de las membranas se preparan extemporáneamente por homogenización de los tejidos en un Polytron en una disolución tampón de Tris-HCl 10mM (pH 8) que contiene NaCl 150mM y EDTA 1mM. La reacción enzimática se realiza a continuación en 70 \muL de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). De forma sucesiva se añaden los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con anandamida fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25ºC, se detiene la reacción enzimática por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500g. Una alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-^{3}H] se cuenta por centelleo líquido.
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 \muM.
La tabla 2 siguiente presenta las CI_{50} de algunos compuestos según la invención.
TABLA 2
23
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de la PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35 a 70% el número de estiramientos inducidos por la PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
La tabla 3 siguiente presenta los resultados del ensayo de analgesia para algunos compuestos según la invención.
TABLA 3
24
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como la N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoiletanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida o 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores canabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan la tasa de estas sustancias endógenas en el tejido. Se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de las patologías en las que están implicados los canabinoides endógenos y/o otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH. Por ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes:
el dolor, principalmente dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes; dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; dolores agudos o crónicos periféricos; vértigos; vómitos; nauseas, en particular las debidas a quimioterapia; trastornos del comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas; patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis; enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares; epilepsia; trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño; enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, méduloepiteliomas, méduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas); trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögrer, espondilartritis anquilosante, espondilartritis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis en placa, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de implantes, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto; enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma; afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema; enfermedades gastrointestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas; incontinencia urinaria e inflamación vesical.
La utilización de los compuestos según la invención, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención también tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o un sal de adición de ácido o un hidrato o solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal de adición de ácido, o un hidrato, o un solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal de adición de ácido, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
\newpage
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscaramelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores, tales dosis pertenecen igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La invención según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, de una de sus sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico, de un solvato o de un hidrato de dicho compuesto.

Claims (25)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
25
en la que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro o con un grupo R_{4};
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6},
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, tioalquilo-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, -O-(alquileno-C_{2-3})-, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, fluorotioalquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}, piperidinilo, benciloxi, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, feniloxi, NR_{7}R_{8}, NHCOR_{7}, NHSO_{2}R_{7}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO2R_{7} o SO_{2}NR_{7}R_{8},
R_{4} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
pudiendo estar sustituidos el o los grupos R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3};
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
R_{7} y R_{8} representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-3} o un grupo fenilo;
en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo o tienopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, -O-(alquileno-C_{2-3})-, feniloxi;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
m es igual a 1;
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R_{3};
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno, o un grupo alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6};
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R_{4};
R_{4} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O- o benciloxi;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque
m es igual a 1;
R_{1} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo o pirimidinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R_{4};
R_{4} representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{2} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno o un grupo nitro, alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}, fluoroalquilo-C_{1-6}, fluoroalcoxi-C_{1-6}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O- o benciloxi;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}.
\newpage
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:
4-fenilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-clorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-clorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-clorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-cyanofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-metilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-metilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-metilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
9-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
9-(2,3-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2,9-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2,5-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo :
4-(3,4-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3,4-diclorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-naftalen-1-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-bifenil-2-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-fenoxifenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-bifenil-3-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-bifenil-4-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-clorobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-fluorobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-nitrobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3'-(1-metiletil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(1-metiletil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3'-éthoxybifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-éthoxybifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-[2'-(benzyloxy)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2',4'-diclorobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(benciloxi)-3'-fluorobifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2',5'-dimetoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5'-cloro-2'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
9-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-(1-benzofuran-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-naphthalen-1-ilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-(4-metilnaftalen-1-il)fenil]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-naphthalen-2-ilfenil)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-piridin-2-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-piridin-4-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-[(cyclopropilmetil)amino]-2-oxoetilo;
4-[5-(2-metilpropil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-bromopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-propilpiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-pyrazin-2-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-pyrazin-2-il-piperazina-1-carboxilato de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-[(cyclopropilmetil)amino]-2-oxoetilo;
4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-metoxi-1,2-bencisoxazol-3-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-tieno[3,2-c]piridin-4-ilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-[(cyclopropilmetil)amino]-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 1-metil-2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]pyridazin-3-il}piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(3-clorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-quinolin-2-ilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-cloroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-(5-cloroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-isoquinolin-3-ilpiperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-isoquinolin-3-ilpiperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-metoxiisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
9-(3-cloroisoquinolin-6-il)piperazina-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
4-(3-cloroisoquinolin-6-il)piperazina-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-bromopiridin-2-il)-1,9-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(3-metoxifenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-fenil-1,2,4-thiadiazol-5-il)-1,9-diazepane-1-carboxilato de 2-(etilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa que consiste en
hacer reaccionar una amina de fórmula general (II),
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y m son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
con un carbonato de fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{2} es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1.
8. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R_{1} y R_{5} son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo,
por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1.
9. Compuesto que responde a la fórmula general (III), que es el 4-nitrofenil carbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
10. Compuesto que responde a la fórmula general (Ia):
29
en la que m, R_{1} y R_{5} son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo.
11. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su utilización como medicamento.
12. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en la que están implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias,
osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que los dolores agudos o crónicos son de tipo neurógeno, periféricos o asociados a enfermedades inflamatorias.
16. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que los trastornos del comportamiento alimentario corresponden a anorexias y caquexias.
17. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las patologías neurológicas y psoquiátricas se eligen entre las siguientes patologías: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, depresión, ansiedad, trastrnos del humor, psicosis.
18. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas se eligen entre las siguientes enfermedades : enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones asociadas a la isquemia cerebral y a los traumatismos craneales y medulares.
19. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las enfermedades cardiovasculares se eligen entre las enfermedades siguientes: hipertensión, arritmias cardiacasm arteriosclerosis, crisis cardíaca, isquemias cardiacas.
20. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que los cánceres se eligen entre tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cereblrales, tumores de próstata.
21. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que los trastornos del sistema inmunitario son enfermedades auto-inmunes.
22. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las enfermedades alérgicas se eligen entre: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto.
23. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las enfermedades inflamatoriar son enfermedades articulares.
24. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las afecciones pulminares se eligen entre: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema.
25. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que las enfermedades gastro-intestinales se eligen entre: el síndrome del colon irritable, los trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas.
ES04816424T 2003-12-23 2004-12-17 Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. Expired - Lifetime ES2297533T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0315248A FR2864080B1 (fr) 2003-12-23 2003-12-23 Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0315248 2003-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2297533T3 true ES2297533T3 (es) 2008-05-01

Family

ID=34630501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04816424T Expired - Lifetime ES2297533T3 (es) 2003-12-23 2004-12-17 Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7687503B2 (es)
EP (1) EP1701946B1 (es)
JP (1) JP4833080B2 (es)
KR (1) KR101276427B1 (es)
CN (2) CN100497326C (es)
AR (1) AR046982A1 (es)
AT (1) ATE381552T1 (es)
AU (1) AU2004314287B2 (es)
BR (1) BRPI0418134A (es)
CA (1) CA2550598C (es)
CY (1) CY1107902T1 (es)
DE (1) DE602004010848T2 (es)
DK (1) DK1701946T3 (es)
ES (1) ES2297533T3 (es)
FR (1) FR2864080B1 (es)
HR (1) HRP20080078T3 (es)
IL (1) IL176478A (es)
MA (1) MA28234A1 (es)
NO (1) NO20063229L (es)
NZ (1) NZ548194A (es)
PL (1) PL1701946T3 (es)
PT (1) PT1701946E (es)
RS (1) RS50544B (es)
RU (1) RU2356890C2 (es)
SI (1) SI1701946T1 (es)
TW (1) TWI339121B (es)
WO (1) WO2005070910A2 (es)
ZA (2) ZA200505522B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
ES2528674T3 (es) 2005-02-17 2015-02-11 Astellas Pharma Inc. Piperidina y carboxilatos de piperacina como inhibidores de FAAH
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
RU2499795C2 (ru) 2005-07-04 2013-11-27 Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов
WO2007020888A1 (ja) * 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2892646B1 (fr) * 2005-10-28 2008-06-06 Novalyst Discovery Soc Par Act Systeme catalytique heterogene et son utilisation.
SG163547A1 (en) * 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
US20110172230A1 (en) * 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
FR2945534B1 (fr) * 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
FR2955325B1 (fr) * 2010-01-20 2012-01-20 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
SG182567A1 (en) 2010-01-20 2012-08-30 Sanofi Sa Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
UA108233C2 (uk) * 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
PE20141702A1 (es) 2012-01-06 2014-11-19 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos
US9474271B2 (en) * 2013-01-18 2016-10-25 Research Foundation Of The City University Of New York Method for enhancing amidohydrolase activity of fatty acid amide hydrolase
JP2018513119A (ja) 2015-03-18 2018-05-24 アビデ セラピューティクス，インク． ピペラジンカルバメート、およびピペラジンカルバメートを製造ならびに使用する方法
CN113413387A (zh) 2015-05-11 2021-09-21 H.隆德贝克有限公司 治疗炎症或神经性疼痛的方法
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
US10899737B2 (en) 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
GEP20227443B (en) 2018-05-15 2022-11-25 H Lundbeck As Magl inhibitors
CN108912107A (zh) * 2018-08-14 2018-11-30 李敬敬 对人脂肪酰胺水解酶具有选择性抑制活性的化合物及其治疗疼痛的用途
CN110437157B (zh) * 2019-07-05 2022-05-17 西华大学 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN110615774B (zh) * 2019-09-19 2022-11-11 安徽中医药大学 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途
WO2021106981A1 (ja) * 2019-11-27 2021-06-03 丸善石油化学株式会社 錯体化合物およびその製造方法
JP7282017B2 (ja) * 2019-11-27 2023-05-26 丸善石油化学株式会社 アルケニルリン化合物の製造方法
WO2021214550A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT342057B (de) * 1974-04-25 1978-03-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
SK13652002A3 (sk) * 2000-03-31 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Deriváty piperazínu
WO2003097573A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Sepracor, Inc. Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CN101538254A (zh) 2009-09-23
DK1701946T3 (da) 2008-04-28
CY1107902T1 (el) 2013-09-04
FR2864080A1 (fr) 2005-06-24
SI1701946T1 (sl) 2008-04-30
CA2550598C (fr) 2012-10-09
IL176478A0 (en) 2006-10-05
TWI339121B (en) 2011-03-21
ZA200605522B (en) 2007-11-28
US8114866B2 (en) 2012-02-14
KR20060130126A (ko) 2006-12-18
AR046982A1 (es) 2006-01-04
CN100497326C (zh) 2009-06-10
US20060293310A1 (en) 2006-12-28
WO2005070910A2 (fr) 2005-08-04
WO2005070910A3 (fr) 2005-10-13
MA28234A1 (fr) 2006-10-02
RS50544B (sr) 2010-05-07
DE602004010848D1 (de) 2008-01-31
IL176478A (en) 2010-05-31
DE602004010848T2 (de) 2008-12-11
CN101538254B (zh) 2011-07-27
KR101276427B1 (ko) 2013-06-19
TW200530199A (en) 2005-09-16
HK1099552A1 (zh) 2007-08-17
FR2864080B1 (fr) 2006-02-03
PT1701946E (pt) 2008-02-11
US20100137329A1 (en) 2010-06-03
RU2006126710A (ru) 2008-01-27
HK1133009A1 (en) 2010-03-12
CN1922161A (zh) 2007-02-28
HRP20080078T3 (hr) 2008-03-31
NO20063229L (no) 2006-08-31
JP4833080B2 (ja) 2011-12-07
AU2004314287B2 (en) 2011-04-07
NZ548194A (en) 2009-12-24
RU2356890C2 (ru) 2009-05-27
CA2550598A1 (fr) 2005-08-04
JP2007519628A (ja) 2007-07-19
BRPI0418134A (pt) 2007-04-17
AU2004314287A1 (en) 2005-08-04
ATE381552T1 (de) 2008-01-15
US7687503B2 (en) 2010-03-30
EP1701946A2 (fr) 2006-09-20
ZA200505522B (en) 2007-11-28
EP1701946B1 (fr) 2007-12-19
PL1701946T3 (pl) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2297533T3 (es) Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.
ES2296162T3 (es) Derivados de alquilpiperazin- y alquilhomopiperazin- carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
ES2413304T3 (es) Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, su preparación y su utilización como inhibidores de la enzima FAAH
JP2008543956A (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
WO2018015818A2 (en) Therapeutic inhibitory compounds
AU2004251914A1 (en) Diphenylpyridine derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JPH05194359A (ja) 新規尿素誘導体、その製法と治療用途
JP2002529463A (ja) 化合物
PT2297148E (pt) Novos derivados de (piperazinilo em ponte)-1-alcanona e sua utilização como inibidores de p75
TW577877B (en) Improved methods of preparing 4-cyano-4-(substituted indazole)cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors
ES2334449T3 (es) Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.
PT91127A (pt) Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA06007301A (es) Derivados de 1-piperazin y 1-homopiperazin carboxilatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
HK1133009B (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of the same in therapeutics
HK1099552B (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same in therapeutics
WO2001012608A1 (en) Quinoline compounds and process for producing the same
CN118139842A (zh) 肟类以及它们在治疗gba相关疾病中的用途
JP2008266237A (ja) 環状アミン誘導体又はその塩からなる医薬
JPWO1998040356A1 (ja) アミノピリジン誘導体を有効成分とする薬剤
HK1156947A (en) Alkyl thiazole carbamate derivatives, preparation thereof, and use thereof as faah enzyme inhibitors