ES2282652T3

ES2282652T3 - Derivados de 1,2,3,4,7,8-hexahidro-6h-(1,4)diazepino(6,7,1-ij)quinolina como agentes anti-psicoticos y anti-obesidad.

Info

Publication number: ES2282652T3
Application number: ES03747309T
Authority: ES
Inventors: P. Sivaramakrishnan Ramamoorthy; Robert Emmett Mcdevitt
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2023-04-24
Also published as: TW200307682A; EP1497294A1; CA2482455A1; AU2003243160B2; ATE358129T1; AR039670A1; CN1955180A; SI1497294T1; DE60312838T2; MXPA04010374A; DE60312838D1; DK1497294T3; BR0309463A; CN1662534A; PT1497294E; US20060154920A1; WO2003091251A1; EP1497294B1; CN100379735C; AU2003243160A1

Abstract

Compuesto de fórmula I en la que: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alcanamido de 1-6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono por resto de alquilo, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, aroilo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo C6 a C13 que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en el resto arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 miembros que tiene de 5 a 7 miembros en el resto heteroarilo; en la que cualquier sustituyente R2 o R3 que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, en el resto arilo o heteroarilo, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcoxi C1-C6; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R4 y R5, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente al sulfóxido o a la sulfona; en la que el resto cíclico formado por R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, de un grupo alquilo C1-C6, o de un grupo alcoxi C1-C8; R6 y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 1,2,3,4,7,8-hexahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina como agentes anti-psicóticos y anti-obesidad.

La presente invención se refiere a derivados de 1,2,3,4,7,8-hexahidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina útiles como agentes anti-psicóticos y anti-obesidad, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso para preparar medicamentos.

La esquizofrenia afecta a aproximadamente 5 millones de personas. En la actualidad, los tratamientos más ampliamente usados para la esquizofrenia son los anti-psicóticos "atípicos", que combinan el antagonismo del receptor de dopamina (D2) con el antagonismo del receptor de serotonina (5-HT_{2A}). A pesar de los avances dados a conocer en eficacia y propensión a los efectos secundarios de los anti-psicóticos atípicos con respecto a los anti-psicóticos típicos, estos compuestos no tratan de manera adecuada todos los síntomas de la esquizofrenia, y van acompañados de efectos secundarios problemáticos, incluyendo la ganancia de peso (Allison. D. B., et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P.S., Exp. Opin. Pharmacother, I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences, Decision Resources. 2:1-9, 2000). Los nuevos anti-psicóticos que son eficaces en el tratamiento de los trastornos de los estados de ánimo o deterioros cognitivos en la esquizofrenia, sin producir ganancia de peso, representarían un avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia.

Los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{2C} representan un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia. Varias líneas de pruebas apoyan un papel para el agonismo del receptor de 5-HT_{2C} como un tratamiento para la esquizofrenia. Los estudios con antagonistas de 5-HT_{2C} sugieren que estos compuestos incrementan los niveles sinápticos de dopamina y pueden ser efectivos en modelos de animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S.H., et al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Puesto que los síntomas positivos de la esquizofrenia se asocian con niveles incrementados de dopamina, los compuestos con acciones opuestas a las de los antagonistas de 5-HT_{2C}, tales como los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{2c}, deberían de reducir los niveles de dopamina sináptica. Estudios recientes han demostrado que los agonistas de 5-HT_{2C} disminuyen los niveles de dopamina en la corteza prefrontal y accumbens de núcleo (Millan, M. J., et al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998: Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35: 53-61, 2000), regiones cerebrales que se piensa que median los efectos anti-psicóticos críticos de fármacos tales como clozapina. Por el contrario, los agonistas de 5-HT_{2C} no disminuyen los niveles de dopamina en el estriado, la región cerebral más estrechamente asociada con efectos secundarios extra-piramidales. Además, un estudio reciente demuestra que los agonistas de 5-HT_{2C} disminuyen el disparo en el área tegmental ventral (VTA), pero no en la sustancia negra (Di Matteo y Di Giovanni, obra citada). Los efectos diferenciales de los agonistas de 5-HT_{2C} en la ruta mesolímbica con relación a la ruta nigrostriatal sugieren que los agonistas de 5-HT_{2C} tendrán selectividad límbica,
y será menos probable que produzcan efectos secundarios extrapiramidales asociados con anti-psicóticos típicos.

Los anti-psicóticos atípicos se unen con alta afinidad a los receptores de 5-HT_{2C}, y funcionan como antagonistas o agonistas inversos del receptor de 5-HT_{2C}. La ganancia de peso es un efecto secundario problemático asociado con los anti-psicóticos atípicos tales como clozapina y olanzapina y se ha sugerido que el antagonismo de 5-HT_{2C} es responsable de la ganancia incrementada de peso. De manera inversa, se conoce que la estimulación del receptor de 5-HT_{2C} da como resultado una ingestión disminuida de alimentos y una disminuión del peso corporal (Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al., ASPET abstract, 2000). Como resultado, los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{2C} tendrán menos probabilidad de producir incrementos de peso corporal asociados con los anti-psicóticos atípicos actuales. De hecho, los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{2C} son de gran interés para el tratamiento de la obesidad, un trastorno médico asociado por un exceso de grasa corporal o tejido adiposo y asociado con co-morbosidades tal como diabetes de Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, apoplejía, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algunas infertilidades, y mortalidad temprana.

Sumario de la invención

En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I

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en la que:

R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alcanamido de 1-6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono por resto de alquilo, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, aroilo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo C_{6} a C_{13} que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en el resto arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 miembros que tiene de 5 a 7 miembros en el resto heteroarilo; en la que cualquier sustituyente R^{2} o R^{3} que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, en el resto arilo o heteroarilo, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R^{4} y R^{5}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente al sulfóxido o a la sulfona; en la que el resto cíclico formado por R^{4} y R^{5} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, de un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, o de un grupo alcoxi C_{1}-C_{8};

R^{6} y R^{7} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y

n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra forma de realización de la presente invención, los compuestos se usan en la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que sufre una patología seleccionada de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por fármacos, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpos de Lewi, demencia, falta de memoria, deficiencia intelectual asociada con la enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de estados de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la alimentación, epilepsia, trastornos del sueño, migrañas, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales, obesidad, o una deficiencia en el sistema nervioso central asociada con trauma, apoplejía, o lesión a la médula
espinal.

En todavía otra forma de realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I

2

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en la que:

R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R^{4} y R^{5}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente al sulfóxido o a la sulfona; en la que el resto cíclico formado por R^{4} y R^{5} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, de un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, o de un grupo alcoxi C_{1}-C_{8};

n es 1 ó 2;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunas formas de realización preferidas de la invención, R^{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{2} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo.

En otras formas de realización preferidas de la invención, R^{3} es hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{3} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo.

R^{4} y R^{5} se toman preferentemente juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un resto cicloalcano o cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferentemente un resto cicloalcano de 5 a 7 átomos de carbono.

R^{1}, R^{6} y R^{7} son, preferentemente, hidrógeno.

n es, preferentemente, 1.

En todavía otras formas de realización preferidas de la invención, R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R^{1}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno, n es 1, y R^{4} y R^{5}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.

Los compuestos de esta invención contienen átomos de carbono asimétricos y, de esta manera, dan lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque se muestra sin estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Cuando se prefiere un enantiómero, se puede proporcionar, en algunas formas de realización, sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto está formado por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto está formado por por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras formas de realización de la invención, el compuesto está formado por por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), y la formación y cristalización de sales quirales, o se pueden preparar por métodos descritos en la presente. Veáse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981);
Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

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El termino "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático, e incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, y isohexilo. El término "alquilo inferior" se refiere a alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "alcanamido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

El término "alcanoilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

El término "alcanoiloxi", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-C(=O)-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

El término "alcanosulfonamido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-NH-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alcanosulfonilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alcoxi", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo monocarbocíclico aromático de 5 a 7 miembros, tal como fenilo. El término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico aromático de carbono que contiene 5 a 7 miembros, que tiene uno o dos heteroátomos que pueden ser independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos que contienen restos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se define en la presente memoria, o no pueden estar sustituidos.

El término "aroilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo Ar-C(=O)-, en el que Ar es arilo tal como se define anteriormente. Por ejemplo, un resto aroilo C_{6} a C_{8} se refiere al grupo Ar-C(=O)- en el que Ar es un anillo carbocíclico aromático de 5 a 7 miembros.

El término "alquilarilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo -R-Ar, en el que Ar es arilo tal como se define anteriormente, y R es un resto alquilo que tiene 1 a 6, preferentemente 1 a 4, y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilarilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, y 4-fenilbutilo. El término "alquilheteroarilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo -R-hetAr, en el que hetAr es heteroarilo tal como se define anteriormente, y R es un resto alquilo que tiene 1 a 6, preferentemente 1 a 4, y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono.

El término "carboxamido", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo NH_{2}-C(=O)-.

El término "carboalcoxi", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

El término "halógeno" (o halo), tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

Sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo mono- y bisales, son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, pero sin limitarse a, ácidos acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malonico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables similarmente conocidos.

Ejemplos específicos de compuestos de fórmula I incluyen:

1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-cidopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina;

1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos específicos también incluyen sustancialmente compuestos enantioméricamente puros de los anteriores, incluyendo:

cis-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina;

trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

cis-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina;

trans-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]-acridina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se define en la presente memoria, que comprende uno de los siguientes:

(a) ciclar un compuesto de fórmula II

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en la que R^{2} a R^{7} son como se definen en la presente memoria, con formaldehído, para dar un compuesto de fórmula I tal como se define en la presente memoria, en la que n es 1 y R^{1} es hidrógeno; o

(b) hidrogenar y ciclar un compuesto de formula III

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en la que R^{2} a R^{5} son como se definen en la presente memoria, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que n es 2, y R^{6} y R^{7} son hidrógeno; o

(c) alquilar un compuesto de formula I tal como se define en la presente memoria, en la que R^{1} es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula I

en la que R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

(d) convertir un compuesto básico de formula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o

(e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de formula I de una mezcla del mismo.

De manera conveniente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los siguientes esquemas a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o de materiales de partida que se pueden preparar usando los procedimientos de la bibliografía. Las variables usadas son tal como se definen para la Fórmula I, a menos que se señale de otro modo.

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Esquema I

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Esquema II

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En el Esquema I se muestran dos métodos diferentes para la preparación del compuesto intermedio VI. En la reacción superior, se puede hacer reaccionar un benzoisoxazol sustituido con el derivado de enamino de una cetona, en presencia de una suspensión premezclada de polvo de zinc y un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio, en un disolvente orgánico tal como THF. Las quinolinas V sustituidas resultantes se pueden someter a hidrogenolisis catalítica en presencia de un catalizador tal como óxido de platino en un disolvente orgánico, tal como metanol, para dar el compuesto intermedio VI. Un método alternativo para la síntesis de VI se muestra en la ecuación de la parte de abajo del Esquema I. El tratamiento de ácidos antranílicos con cloruro de tionilo en un solvente tal como benceno, en condiciones de reflujo, seguido de la adición de una cetona, produce los compuestos intermedios IV. Estos se pueden reducir entonces mediante hidruro de litio y aluminio o mediante borohidruro de sodio en condiciones ácidas, para producir VI.

El Esquema II ejemplifica la conversión de VI en los productos finales. El compuesto intermedio VI se puede alquilar, por ejemplo con 2-cloroetilamina, en condiciones de transferencia de fase, para producir VII. De manera alternativa, la cadena lateral en VII se puede instalar vía un procedimiento de alquilación en dos etapas con 2-cloroacetamida, seguido de reducción. Otra alternativa para formar VII a partir de VI es un procedimiento en dos etapas en el que primero se instala un grupo -CH_{2}-CN en el nitrógeno de VI mediante el uso de bromoacetonitrilo en presencia de yoduro de tetrabutilamonio, carbonato de potasio y un disolvente tal como THF, y luego, en la segunda etapa, el grupo ciano se reduce por hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, rodio sobre alúmina en presencia de etanol e hidróxido de amonio. VII se somete entonces a condiciones de ciclación de Pictet-Spengler con formaldehído y un ácido prótico tal como ácido trifluoroacético, para producir VIII.

VIII se puede resolver subsiguientemente en sus enantiómeros puros mediante resolución quiral, para dar los compuestos IX y X. De manera alternativa, VIII se puede derivatizar apropiadamente para dar el compuesto intermedio XI, que se puede separar mediante cromatografía quiral y luego someter a escisión para dar IX y X. Los compuestos IX y X se pueden entonces derivatizar, por ejemplo, mediante alquilación, para dar los compuestos XII y XIII, que también son productos de esta invención.

El Esquema III ejemplifica un esquema de reacción alternativo para producir los compuestos de la fórmula I, en la que n es 2.

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Esquema III

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En el Esquema III se trata 2-nitro-3-vinil-benzaldehído con un agente reductor, tal como dicloruro de estaño, en presencia de un ácido tal como HCl concentrado, para dar 7-vinil-bencisoxazol XIV. El tratamiento de XIV con el derivado de enamino de una cetona XV en presencia de una suspensión premezclada de polvo de zinc y un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de titanio, en un disolvente orgánico tal como THF, produce un compuesto de quinolina XVI. La hidroboración/oxidación normal del alqueno, seguido de la protección del alcohol resultante como acetato, produce XVII. El compuesto XVII se somete a reducción mediante aleación de Ni-Al en un disolvente orgánico, tal como metanol, en presencia de una base fuerte tal como KOH acuoso. El compuesto XVIII de tetrahidroquinolina resultante se puede alquilar bajo una variedad de condiciones, para instalar la cadena lateral. Una de estas condiciones implica la alquilación con bromoacetonitrilo y yoduro de tetrabutilamonio en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente orgánico tal como THF, para dar el compuesto intermedio XIX. El grupo acetato de XIX se puede desproteger entonces con una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente orgánico tal como metanol. El alcohol resultante se somete entonces a oxidación con un agente tal como PDC para dar el aldehído XX. La hidrogenación del resto nitrilo en XX con rodio sobre alúmina, en presencia de hidrógeno a presión, seguido del cierre de anillo al aldehído y la reducción subsiguiente, produce XXI, que es un compuesto de la fórmula I en la que n es 2.

Los compuestos de esta invención son agonistas y agonistas parciales en el subtipo 2c de los receptores cerebrales de serotonina, y de esta manera son de interés para el tratamiento de trastornos mentales, incluyendo trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, incluyendo el tipo paranoide, el tipo desorganizado, el tipo catatónico, y el tipo indiferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por fármacos, y trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia por Alzheimer; psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson; psicosis asociada con enfermedad de los cuerpos de Lewi; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno de humor inducido por fármacos, y trastorno depresivo no especificado de otro modo; episodios de humor tal como episodio depresivo principal, episodio maniático, episodio mixto, y episodio hipomaniático; trastornos de ansiedad tales como ataque de pánico, agorafobia, trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por fármacos, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos de adaptación, tal como trastorno de adaptación con ansiedad y/o humor depresivo; trastornos de deficiencia intelectual, tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y falta de memoria; trastornos de alimentación (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa), y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presentes en un mamífero. Por ejemplo, trastornos de humor, tal como trastornos depresivos o trastornos bipolares, frecuentemente se acompañan de trastornos psicóticos, tal como esquizofrenia. En Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994), se puede encontrar una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención también son de interés para el tratamiento de epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos gastrointestinales, tales como malfuncionamiento de la movilidad gastrointestinal; y obesidad, con sus co-morbosidades consecuentes, incluyendo diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, apoplejía, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, cierta infertilidad, y mortalidad temprana. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar deficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con trauma, apoplejía, y lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención se pueden usar por lo tanto para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la enfermedad o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras están el mantenimiento o mejora de las habilidades motoras y motrices, control, coordinación y resistencia.

La capacidad de los compuestos de esta invención para actuar como agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{2C} se estableció usando varios procedimientos de ensayos farmacológicos estándares; los procedimientos usados y los resultados obtenidos se proporcionan más abajo. En los procedimientos de ensayo, 5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina, y DOI significa 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-isopropilamina.

Procedimientos de ensayo de unión al receptor de 5-HT_{2C}

Para evaluar la alta afinidad por el receptor de 5-HT_{2C}, se mantuvo una línea de células CHO (Ovario de Hámster Chino), transfectada con ADNc que expresa el receptor humano de 5-hidroxitriptamina_{2C} (h5HT_{2C}), en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) complementado con suero fetal de ternera, glutamina y los marcadores: guaninafosforibosil-transferasa (GTP) e hipoxantinatimidina (HT). Las células se dejaron crecer hasta confluencia en placas grandes de cultivo, con cambios intermedios del medio y división. Al alcanzar la confluencia, las células se recolectaron raspando. Las células recolectadas se suspendieron en medio volumen de disolución salina fisiológica tamponada con fosfato (PBS), y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g). Esta operación se repitió una vez más. Las células recolectadas se homogeneizaron entonces con un politrón a un ajuste #7, durante 15 segundos, en 10 volúmenes de Tris.HCl, 50 mM, pH 7,4, y EDTA 0,5 mM. El homogenado se centrifugó a 900 x g durante 15 minutos, para eliminar las partículas nucleares y otros desechos celulares. El pelete se descartó y el fluido sobrenadante se volvió a centrifugar a 40.000 x g durante 30 minutos. El pelete resultante se volvió a suspender en un pequeño volumen de tampón Tris.HCl, y el contenido proteico del tejido se determinó en alícuotas de 10-25 microlitros (\mul) de volumen. Se usó seroalbúmina bovina (BSA) como el patrón en la determinación de la proteína mediante el método de (Lowry et al, J. Biol. Chem., 193: 265, 1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas se ajustó con tampón de Tris.HCl 50 mM que contiene: 0,1% de ácido ascórbico, pargilina 10 mM y CaCl_{2} 4 mM, para dar una concentración proteica del tejido de 1-2 mg por ml de suspensión. La suspensión de la membrana de la preparación (concentrada muchas veces) se tomó en alícuotas en volúmenes de 1 ml y se almacenó a -70ºC hasta que se usó en experimentos subsiguientes de unión.

Se realizaron mediciones de unión en un formato de placas de microtitulación de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se añadió: 60 \mul de tampón de incubación elaborado en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, y que contiene CaCl_{2} 4 mM; 20 \mul de [^{125}I]DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).

La constante de disociación, KD de [^{125}I]DOI en el receptor humano de serotonina 5-HT_{2C} fue 0,4 nM por unión de saturación con concentraciones crecientes de [^{125}I]DOI. La reacción se inició mediante adición final de 100,0 \mul de suspensión de tejido que contiene 50 \mug de proteína de receptor. La unión no específica se midió en presencia de 1 \muM de DOI no marcado, añadido en un volumen de 20,0 \mul. Se añadieron los compuestos de prueba en 20,0 ml. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La incubación se detuvo por filtración rápida. El complejo de ligando unido-receptor se separo por filtración en un unifiltro de 96 pocillos con un Cosechador Packard® Filtermate 196. El complejo unido capturado en el disco de filtro se secó en un horno de vacío calentado hasta 60ºC, y la radioactividad se midió mediante centelleo de líquidos con 40 \mul de líquido de centelleo Microscin-20 en un Packard TopCount® equipado con seis (6) detectores fotomultiplicadores.

La unión específica se define como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de 1 \muM de DOI no marcado. La unión en presencia de concentraciones variables de los fármacos de ensayo se expresa como porcentaje de unión específica en ausencia del fármaco. Estos resultados se representan entonces gráficamente como log % unido frente al log de concentración de fármaco de ensayo. El análisis por regresión no lineal de los puntos de datos produce tanto los valores de IC50 como los valores de Ki de los compuestos de ensayo, con límites de confianza de 95%. De manera alternativa, se representa gráficamente una recta de regresión lineal de declinación de los puntos de datos, de la cual se puede leer el valor de IC50O de la curva, y el valor de Ki se puede determinar resolviendo la siguiente ecuación:

Ki = \frac{IC50}{1+L/KD}

en la que L es la concentración del ligando radioactivo usado, y KD es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambos expresados en nM.

Los siguientes K_{i} (intervalo de confianza de 95%) se proporcionan para diversos compuestos de referencia:

Ritanserina: 2,0 (1,3-3,1) nM

Ketanserina: 94,8 (70,7-127,0) nM

Mianserina: 2,7 (1,9-3,8) nM

Clozapina: 23,2 (16,0-34,0) nM

Metiotepina: 4,6 (4,0-6,0) nM

Metisergida: 6,3 (4,6-8,6) nM

Loxapina: 33,0 (24,0-47,0) nM

mCPP: 6,5 (4,8-9,0) nM

DOI: 6,2 (4,9-8,0) nM

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Movilización de calcio en respuesta a agonistas del receptor de 5-HT_{2C}

Se cultivaron células CHO, que expresan de forma estable el receptor humano de 5-HT_{2C}, en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero fetal bovino al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se colocaron en placas a una densidad de 40K células/pocillo, en placas de pocillos negros de fondo transparente de 96 pocillos, 24 horas antes de la evaluación de la movilización de calcio estimulada por el receptor de 5-HT_{2C}. Para los estudios de calcio, las células se cargaron con el colorante indicador de calcio Fluo-3-AM en disolución salina tamponada de Hank (HBS), durante 60 minutos a 37ºC. Las células se lavaron con HBS a temperatura ambiente, y se transfirieron al lector de placas de formación de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA), para la adquisición de imágenes de calcio. La excitación se logró a 488 nm con un láser de ión de argón, y se usó un filtro de emisión de 510-560 nm. Las imágenes de fluorescencia y las intensidades relativas se capturaron a intervalos de un segundo, y las células se estimularon por adición de agonista después de 10 mediciones iniciales, usando el módulo fluídico interno de FLIPR. Un incremento en los recuentos de fluorescencia corresponde a un incremento en el calcio intracelular.

Para la evaluación de la farmacología del agonista, se determinaron los cambios de calcio en respuesta a diferentes concentraciones del agonista, usando un cálculo de máximo menos mínimo de los datos de recuento de la fluorescencia tal como se obtienen. Los cambios de calcio se expresaron entonces como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración máximamente efectiva de 5-HT, y los valores de EC50 se estimaron mediante análisis de regresión no lineal de las curvas del % de respuesta con una concentración máxima de 5-HT frente al log de concentración, usando la función logística de cuatro parámetros.

Se proporcionan las siguientes EC50 e IC50 para diversos compuestos de referencia:

EC50 de 5-HT: 0,5 nM

EC50 de DOI: 0,5 nM

EC50 de mCPP: 5,4 nM

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Los resultados de los procedimientos de ensayo experimentales estándares descritos en los párrafos precedentes fueron los siguientes:

8

Los compuestos de esta invención tienen de este modo afinidad por, y actividad agonista o agonista parcial en, los receptores cerebrales de serotonina. Por lo tanto, son de interés para el tratamiento de tales trastornos del CNS, incluyendo trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, que incluye el tipo paranoide, el tipo desorganizado, el tipo catatónico, y el tipo indiferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por fármacos, y trastorno psicótico no especificado de otra manera; psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer; psicosis asociada con enfermedad de Parkinson; psicosis asociada con enfermedad de los cuerpos de Lewy; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tales como trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno de humor inducido por fármacos, y trastorno depresivo no especificado de otra manera; episodios de humor tal como episodio depresivo principal, episodio maniático, episodio mixto, y episodio hipomaniático; trastornos de ansiedad tales como ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés pos-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por fármacos, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos de adaptación tales como trastorno de adaptación con ansiedad y/o humor deprimido; trastornos de deficiencia intelectual, tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y déficit de memoria; trastornos de alimentación (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa), y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presentes en un mamífero. Por ejemplo, los trastornos o episodios de humor, tales como los trastornos o episodios depresivos, acompañan frecuentemente los trastornos psicóticos, tal como esquizofrenia. En Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, Washington, DC. American Psychiatric Association (1994), se pueden encontrar una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención también son de interés para el tratamiento de epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastorno de sueño, trastornos gastrointestinales, tal como malfuncionamiento de la movilidad gastrointestinal; y obesidad, con sus co-morbosidades consecuentes que incluyen diabetes de Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, apoplejía, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, cierta infertilidad, y mortalidad temprana. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar deficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con trauma, apoplejía, lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención se pueden usar por lo tanto para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la enfermedad o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras están mantenimiento o mejora en las habilidades motoras o motrices, control, coordinación y resistencia.

De esta manera, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula I para preparar un medicamento para tratar cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente, en un mamífero, de manera preferente en un ser humano. Por "tratar", como se usa en la presente memoria, se quiere decir aliviar, inhibir, prevenir, mejorar y/o mitigar parcial o completamente el trastorno. Por ejemplo, "tratar", como se usa en la presente, incluye aliviar, inhibir o mitigar parcial o completamente la patología en cuestión. "Mamífero", como se usa en la presente memoria, se refiere a animales vertebrados de sangre caliente, tal como seres humanos. "Proporcionar", como se usa en la presente, significa administrar ya sea directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un derivado de profármaco o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo.

También se comprenden mediante la presente invención composiciones farmacéuticas para tratar o controlar enfermedades o patologías del sistema nervioso central, que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticas del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación, y son biológicamente aceptables.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera oral o parenteral, puros o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales, cuya proporción está determinada por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, vía elegida de administración, y práctica farmacológica estándar. Un vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido.

Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes de desintegración de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla en proporciones adecuadas con un vehículo que tiene las propiedades necesarias de compresión, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen de manera preferente hasta 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, cera de bajo punto de fusión, y resinas de intercambio jónico.

Se pueden usar vehículos líquidos en la preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, agentes emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, de manera preferente disolución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes, (incluyendo alcoholes monohidroxilados y alcoholes polihidroxilados, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster aceitoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan vehículos líquidos estériles en composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. El vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden administrar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles también se pueden administrar de manera intravenosa. La administración oral puede ser una forma de composición líquida o sólida.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar de forma rectal o vaginal, en forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronqueal, o por insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una disolución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar de manera transdérmica, a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite la distribución del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo vía la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas, tal como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, ya sea de tipo aceite en agua o de agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas compuestas de polvos absorbedores dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Se conocen en la bibliografía otros dispositivos oclusivos.

Preferentemente, la composición farmacéutica se presenta en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En esta forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringas pre-rellenadas, o sobres que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, la propia cápsula o comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquieras de tales composiciones en la forma de paquete.

Los requisitos de dosificación varían con la composición particular empleada, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular tratado. En base a los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayos farmacológicos estándares, las dosis diarias proyectadas del compuesto activo serían de 0,02 \mug/kg - 750 \mug/kg. El tratamiento se iniciará en general con pequeñas dosis, menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronqueal se determinarán por el facultativo, en base a la experiencia con el sujeto individual tratado. De manera preferente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas. En esta forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas pre-rellenadas, o sobres que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, la propia cápsula o comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en la forma de envase.

La presente invención incluye profármacos de los compuestos de Fórmula I. Profármaco, como se usa en la presente, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Se conocen en la técnica diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se explica en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985), Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.), Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y sig. (1988); e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Systems, American Chemical Society (1985).

Ejemplos

A continuación se proporciona la preparación de compuestos representativos de la presente invención.

Ejemplo 1 Cis- y trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina

Etapa 1

2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolina

Se añadió gota a gota tetracloruro de titanio (1,84 ml, 16,8 mmoles), vía una jeringuilla, a una suspensión agitada de polvo de Zn (1,1 g, 16,8 mmoles) en THF seco recién destilado (20 ml), a temperatura ambiente en nitrógeno. Cuando la adición estuvo terminada, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la suspensión de reactivo de titanio de baja valencia formado se añadieron cuidadosamente antranilo (0,85 ml, 8,4 mmoles) y 1-pirrolidino-1-ciclopenteno (4,9 ml, 33,6 mmoles) disuelto en THF seco (15 ml). Después de 15 minutos, se añadió NaOH al 20% (9 ml) con agitación, y la fase orgánica se separó por decantación y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 40%/éter de petróleo) dio el compuesto del título como un aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2

Cis- y trans-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolina

El compuesto del título se preparó mediante hidrogenación catalítica de 2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolina (0,5 g, 2,43 mmoles) en la presencia de PtO_{2} e hidrógeno (45 psi) en metanol (50 ml), para dar los isómeros cis y trans. La separación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10-30%/éter de petróleo) da los compuestos del título como sólidos amarillos claro (75%).

Cis 2,3,3a,4,9,9a-Hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolina

P.f. 60-65ºC; Anal. calc. para C_{12}H_{15}N: C, 83,19; H, 8,73; N, 8,08. Encontrado: C, 83,2; H, 8,45; N, 8,02. MS m/e (ES+): 174 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,85 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,40 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,5 (1H, s), 3,55 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J = 15,5, 5,8 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15,5, 5,8 Hz), 2,12 (1H, m), 1,75 (3H, m), 1,54 (2H, m) 1,28 (1H, m).

Trans 2,3,3a,4,9,9a-Hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolina

P.f. 61ºC; Anal. calc. para C_{12}H_{15}N: C, 83,19; H, 8,73; N, 8,08. Encontrado: C, 83,16; H, 8,44; N, 8. MS m/e (ES+): 174 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (2H, m), 6,49 (2H, m), 5,86 (1H, s), 2,81 (2H, m), 2,56 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,36 (1H, m) 1,20 (1H, m).

Etapa 3

Cis- y trans-(1,2,3,3a,9,9a-hexahidrociclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo

A una suspensión agitada de cis-2,3,3a,4,9,9ª-Hexahidro-1H-ciclipenta[b]-quinolina (0,41 g, 235 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,6 g, 11,8 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,87 g, 2,35 mmoles) en THF seco se añadió bromoacetonitrilo (0,25 ml, 3,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 12 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La reacción de diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}. La evaporación y cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/éter de petróleo) dio 405 mg (81% de rendimiento) del producto como un sólido marrón grisáceo. Se usó el mismo procedimiento de la etapa 3 para preparar el isómero trans, excepto que se usó trans-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclipenta[b]quinolina en lugar del isómero cis.

Cis-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo

P.f. 70-71ºC Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}: C, 79,21; H, 7,6; N, 13,2. Encontrado: C, 78,97; H, 7,61; N, 13,17. MS m/e (ES+): 213 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,14 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,46 (2H, ABq, J = 18 Hz, \Delta\delta = 0,13), 3,47 (1H, q, J = 8,0 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 14, 5,2 Hz), 2,31 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,69 (1H, m) 1,44 (3H, m).

Trans-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo

Sólido gris claro (99%), p.f. 80-81ºC; Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}: C, 79,21; H, 7,6; N, 13,2. Encontrado: C, 78,64 H, 7,37; N, 13,1. MS m/e (ES+): 213 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,11 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,80 (1H, d, J = 18,5 Hz), 4,16 (1H, d, J = 18,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 15,9, 4,9 Hz), 2,79 (1H, m), 2,63 (1H, m) 2,17 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,82 (3H, m), 1,39 (2H, m).

Etapa 4

Cis- y Trans-2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina

La hidrogenación catalítica de Cis-(1,2,3,3a,9,9ª-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo (0,23 g, 1,08 mmoles) en la presencia de Rh al 5% sobre alúmina e hidrógeno (45 psi), en una mezcla 1:1 de etanol:hidróxido de amonio (40 ml), dio el compuesto del título. La mezcla de reacción se filtró a través de celita concentrada a vacío, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 2N al 10% en etanol/diclorometano) y se convirtió en la sal de HCl, para dar un sólido blanco. Se usó el mismo procedimiento de la etapa 4 para preparar el isómero Trans, excepto que se usó Trans-(1,2,3,3a,9,9a-hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo en lugar del isómero cis.

Cis 2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina

(0,27 mg, 98%): p.f. 215-220ºC; Anal. calc. para C_{14}H_{20}N_{2}-HCl-0,25 H_{2}O: C, 65,36; H, 8,42; N, 10,88. Encontrado: C, 65,35; H, 8,21; N, 10,63. MS m/e (ES+): 217 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (3H, bs), 7,05 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,50 (3H, m), 2,95 (2H, m), 2,62 (1H, dd, J = 15, 5,0 Hz), 2,30 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (1H, m) 1,35 (3H, m).

Trans 2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina

Sólido blanquecino (97%), p.f. 225-230ºC; Anal. calc. para C_{14}H_{20}N_{2}-HCl-0,75 H_{2}O: C, 63,15; H, 8,45; N, 10,52. Encontrado: C, 63,53 H, 8,11; N, 10,41. MS m/e (ES+): 217 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (3H, bs), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,65 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,07 (1H, m) 1,78 (4H, m), 1,45 (1H, m), 1,27 (2H, m).

Etapa 5

Cis y Trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina

Un matraz que contiene Cis-2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-i1)-etilamina (0,18 g, 0,84 mmoles) y 0,07 ml de formaldehído acuoso al 37% en 2 ml de EtOH se trató con TFA (0,07 ml, 0,92 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se recogió en diclorometano, se lavó con NaOH 1N (15 ml), con salmuera (15 ml), y luego se secó con MgSO_{4}. La evaporación y cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 2N al 10% en etanol/diclorometano) dio el compuesto del título, que se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido marrón (0,19 mg, 85%). Se usó el mismo procedimiento de la etapa 5 para preparar el isómero Trans, excepto que se usó 2-(1,2,3,3a,9,9a-hexahidrociclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina en lugar del isómero cis.

Cis 1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina

P.f. 180-190ºC (Descompuesto); Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2}-HCl-0,75 H_{2}O: C, 64,74; H, 8,15; N, 10,06. Encontrado: C, 64,64; H, 8,18; N, 9,66. MS m/e (ES+): 229 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (2H, bs), 7,01 (2H, t, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,20 (2H, ABq, J = 14 Hz, \Delta\delta = 0,04), 3,78 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,24 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,38 (2H, m), 1,91 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,54 (3H, m), 1,21 (1H, m).

\newpage

Trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazapino[6,7,1-ij]-quinolina

Sólido verde claro (72%), p.f. 190ºC (Descompuesto); Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2}-HCl-0,5 H_{2}O: C, 65,80; H, 8,10; N, 10,23. Encontrado: C, 65,50; H, 8,2; N, 9,78. MS m/e (ES+): 229 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (2H, bs), 7,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 14 Hz), 3,87 (1H, d, J = 14 Hz), 3,41 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,45 (1H, m), 1,29 (1H, m).

Ejemplo 2

Etapa 1

2,3-dihidro-1H-ciclohexa[b]quinolina

El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1, salvo que se usó 1-pirrolidino-1-ciclohexeno como el dienófilo, para dar un aceite marrón claro (84%), y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2

Cis y Trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidroacridina

Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2, salvo que se hidrogenó 2,3-dihidro-1H-ciclohexa[b]quinolina en lugar de 2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]quinolina. La separación mediante cromatografía ultrarrápida (10-30% de acetato de etilo/éter de petróleo) dio los isómeros cis/trans como sólidos blancos (74%).

Cis-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidroacridina

P.f. 69-70ºC; Anal. calc. para C_{13}H^{17}N: C, 83,37; H, 9,15; N, 7,48. Encontrado: C, 83,06; H, 9,1; N, 7,43. MS m/e (ES+): 188 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,81 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,44 (1H, s), 3,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,2, 5,5 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,2, 4 Hz), 1,85 (1H, t, J = 3,8Hz), 1,69 (1H, m), 1,53 (3H, m), 1,32 (4H, m).

Trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidroacridina

P.f. 78-79ºC; Anal. calc. para C^{13}H^{17}N: C, 83,37; H, 9,15; N, 7,48. Encontrado: C, 82,94; H, 9,2; N, 7,31. MS m/e (ES+): 188 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,82 (2H, m), 6,41 (2H, m), 5,50 (1H, s), 2,75 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 4,7 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 16,0, 12 Hz), 1,90 (1H, m), 1,81 (1H, d, J = 6,3 Hz), 1,71 (2H, t, J = 11,3 Hz), 1,31 (3H, m), 1,17 (1H, m), 0,95 (1H, m).

Etapa 3

Cis y Trans-2,3,4,4a,9,9a-hexahidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo

Los compuestos del título se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 3, salvo que se usaron Cis y Trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidrocridina en lugar de Cis y Trans 2,3,3a,4,9,9a-Hexahidro-1H-ciclopenta[b]quinolina, respectivamente.

Cis-2,3,4,4a,9,9a,-hexahidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo

Sólido verde claro (86%): p.f. 86ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{18}N_{2}: C, 79,61; H, 8,02; N, 12,38. Encontrado: C, 79,29; H, 8,08; N, 12,4. MS m/e (ES+): 227 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,65 (2H, m), 4,48 (2H, ABq, J = 16,2 Hz, \Delta\delta = 0,05), 3,34 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J = 16,2, 6,3 Hz), 2,49 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,63 (3H, m), 1,44 (3H, m) 1,29 (1H, m).

Trans-2,3,4,4a,9,9a,-hexahidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo

Sólido amarillo claro (97%) p.f. 86ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{18}N_{2}: C, 79,61; H, 8,02; N, 12,38. Encontrado: C, 78,95; H, 8,19; N, 12,18. MS m/e (ES+): 227 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,03 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, ABq, J = 18,7 Hz, \Delta\delta = 0,32), 2,67 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J = 16, 4,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 5,8, 2,3 Hz), 2,26 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,63 (1H, m), 1,49 (1H, m) 1,27 (2H, m), 1,07 (2H, m).

\newpage

Etapa 4

2-[(Cis) y (Trans)-2,3,4,4a,9,9a,-hexahydroacridin-10(1H)-il]etilamino

El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 4, salvo que se usaron Cis y Trans-2,3,4,4a,9,9a,-hexahidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo en lugar de Cis y Trans (1,2,3,3a,9,9a-Hexahidrociclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo, respectivamente.

2-[(Cis)-2,3,4,4a,9,9a,-hexahydroacridin-10(1H)-il]etilamino

Sólido blanquecino (96%): p.f. 205-210ºC Anal. calc. para C_{15}H_{22}N_{2}- HCl-0,25 H_{2}O: C, 66,41; H, 8,73; N, 10,32. Encontrado: C, 65,25; H, 8,33; N, 10,11. MS m/e (ES+): 231 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (3H, bs), 6,98 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,56 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,92 (3H, m), 2,42 (1H, dd, J = 16,2, 5,0 Hz), 2,20 (1H, m), 1,56 (4H, m) 1,34 (2H, m), 1,26 (2H, m).

2-[(Trans)-2,3,4,4a,9,9a,-hexahidroacridin-10(1H)-il]etilamina

Sólido blanquecino (85%) p.f. 102ºC Anal. calc. para C_{15}H_{22}N_{2}: C, 78,21; H, 9,63; N, 12,16. Encontrado: C, 78,1; H, 9,63; N, 12,07. MS m/e (ES+): 231 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,90 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,42 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 (3H, m), 3,05 (1H, m), 2,69 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,32 (2H, m) 1,76 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,40 (2H, m), 1,27 (2H, m), 1,02 (2H, m).

Etapa 5

(Cis) y (Trans)-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]-diazepino[6,7,1-de]acridina

El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 5, salvo que se usaron 2-[(Cis) y (Trans)-2,3,4,4a,9,9a,-hexahidroacridin-10(1H)-il]etilamina en lugar de Cis y Trans 2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexahidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina, respectivamente.

(Cis)-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina

Sólido verde claro (77%): p.f. 150-155ºC Anal. calc. Para C_{16}H_{22}N_{2}- HCl-0,75 H_{2}O: C, 65,74; H, 8,45; N, 9,58. Encontrado: C, 65,74; H, 8,24; N, 9,22. MS m/e (ES+): 243 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,32 (1H, bs), 8,70 (1H, bs), 7,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,20 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 13,5, 9,8 Hz), 3,44 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,01 (2H, d, J = 10,9 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,4, 5,4 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 16,4, 7,0 Hz), 2,08 (1H, m), 1,37 (9H, m).

(Trans)-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina

Sólido bronceado claro (69%) p.f. 95ºC. Anal. calc. para C_{16}H_{22}N_{2}: C, 79,29; H, 9,15; N, 11,56. Encontrado: C, 78,53; H, 9,15; N, 11,32. MS m/e (ES+): 243 (M+H). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,54 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,75 (1H, d, J = 14 Hz), 3,36 (1H, d, J = 14 Hz), 3,19 (1H, d, J = 14 Hz), 2,94 (1H, d, J = 12 Hz), 2,58 (4H, m), 2,38 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,79 (1H, d, J = 12 Hz), 1,65 (2H, m), 1,24 (3H, m), 1,05 (2H, m).

Claims

1. Compuesto de fórmula I

9

en la que:

R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R^{4} y R^{5}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un resto cíclico seleccionado de un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico puente de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano, en el que el átomo de azufre está oxidado opcionalmente al sulfóxido o a la sulfona; en la que el resto cíclico formado por R^{4} y R^{5} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, de un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o de un grupo alcoxi C_{1}-C_{8};

n es 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} y R^{5} se toman juntos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un resto de cicloalcano o de cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} y R^{5} se toman juntos, junto con los átomos de carbonos a los cuales están unidos, para formar un resto de cicloalcano de 5 a 7 átomos de carbono.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es 1.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R^{1}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno, n es 1; y R^{4} y R^{5}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.

\newpage

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

: 1,2,3,4,8,8a,9,10,11,19a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

: 1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

: cis-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

: trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a-decahidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

: cis-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-docahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina;

: trans-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-decahidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que sufre una patología seleccionada de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por fármacos, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpos de Lewi, demencia, falta de memoria, o deficiencia intelectual asociada con la enfermedad de Alzheimer.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la patología es esquizofrenia.

13. Uso según la reivindicación 11 ó 12, en el que el mamífero es el ser humano.

14. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que sufre una patología seleccionada de trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de humor, trastornos de ansiedad, trastornos de adaptación o trastornos de alimentación.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno bipolar es trastorno bipolar I, trastorno bipolar II o trastorno ciclotímico; el trastorno depresivo es trastorno depresivo principal, trastorno distímico, o trastorno de humor inducido por fármacos; el episodio de humor es episodio depresivo principal, episodio maniático, episodio mixto, o episodio hipomaniático; el trastorno de ansiedad es ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por fármacos.

16. Uso según la reivindicación 14, en el que la patología es trastorno depresivo, trastorno bipolar o episodio de humor.

17. Uso según la reivindicación 14 ó 15, en el que el mamífero es un ser humano.

18. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que sufre una patología seleccionada de epilepsia, trastornos del sueño, migrañas, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales, u obesidad.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que la patología es obesidad.

20. Uso según la reivindicación 18 ó 19, en el que el mamífero es un ser humano.

21. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que sufre una deficiencia en el sistema nervioso central asociada con trauma, apoplejía, o lesión a la médula espinal.

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22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Composición según la reivindicación 22, en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R^{1}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno; n es 1; y R^{4} y R^{5}, tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.

24. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende uno de los siguientes:

(a) ciclar un compuesto de fórmula II

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en la que R^{2} a R^{7} son tal como se definen en la reivindicación 1, con formaldehído, para dar un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, en la que n es 1 y R^{1} es hidrógeno; o

(b) hidrogenar y ciclar un compuesto de formula III

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en la que R^{2} a R^{5} son como se definen en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que n es 2, y R^{6} y R^{7} son hidrógeno; o

(c) alquilar un compuesto de formula (I) tal como se define en la reivindicación 1, en la que R^{1} es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

(d) convertir un compuesto básico de formula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o

(e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de formula (I) de una mezcla del mismo.