ES2282731T3 - Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuroquininas. - Google Patents

Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuroquininas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la fórmula general (I) (Ver fórmula) sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros esteroquímicos, sus formas de N-óxidos y sus profármacos, en el cual: n es 1; m es 1; p es 1; q es 0; Q es O; X es un enlace covalente; Cada R 1 es Ar 1 o Ar 1 -alquilo; R 2 es Ar 2 ; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO2-; cada uno de Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado lineal bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y cada radical está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo; L se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, mono- y di-(alquiloxicarbonil)amino, Ar 3 y Het 2 ; Ar 1 es fenilo; Ar 2 es fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo; Ar 3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado uno de otro entre el grupo de halo y ciano; Het 2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, pirinidinilo, tiadiazolilo y piridinilo; y cada radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo o alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono.

Description

Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuoroquininas.
Campo de la invención
Está invención se refiere a derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida que tienen actividad antagonista de neuroquininas, en particular activad antagonista de NK_{1} y NK_{1}/NK_{3}, su preparación, composiciones que los comprenden y su uso como una medicina, en particular para el tratamiento de esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome de irritación intestinal (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor, inflamación neurogénica, asma o trastornos de micción como incontinencia urinaria y nocicepción.
Antecedentes de la invención
Las taquiquininas pertenecen a un grupo de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico de mamíferos (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996); Lundberg, Can. J . Physiol. Pharmacol. 73: 908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli y cols., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Comparten la secuencia Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2} en el C terminal común. Las taquiquininas libradas de las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas se cree que están involucradas en la inflamación neurogénica. En la médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas desempeñan una función en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autonómicos. Las tres taquiquininas principales son la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) con una afinidad preferida por los tres subtipos de receptores distintos, denominados NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales sobre receptores clonados sugieren una fuerte interacción cruzada funcional entre las tres taquiquininas y sus correspondientes receptores (Maggi and Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355 (1997)).
Las diferencias de especies en la estructura de los receptores NK_{1} son responsables de las diferencias de potencia relacionada con las especies de los antagonistas de NK_{1} Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli y cols., Pharmacol. Rev. 46(4): 551-599 (1994)). El receptor NK_{1} humano se asemeja estrechamente al receptor NK_{1} de las cobayas y jerbos pero difiere considerablemente del receptor NK_{1} de roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquininas ha conducido hasta la fecha a serie de compuestos péptidos de los que puede ser anticipado que son demasiado lábiles metabólicamente para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. y cols., DN&P 8(1): 5-23 (1995)).
Las taquiquininas están involucradas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de músculos lisos y percepción del dolor. Los antagonistas de neuroquininas están en desarrollo para indicaciones como emesis, ansiedad y depresión, síndrome de irritación intestinal (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos de micción y nocicepción. En particular, los antagonistas de NK_{1} tienen una elevada capacidad potencial terapéutica en la emesis y depresión y los antagonistas de NK_{2} tienen una elevada capacidad potencial terapéutica en los tratamientos del asma. Los antagonistas de NK_{3} parece que desempeñan una función en el tratamiento del dolor/inflamación (Giardina, G. y cols. Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6) 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.
Esquizofrenia
El antagonista de NK_{3} SR142801 (Sanofi) se mostró recientemente que tenia actividad antipsicótica en pacientes de esquizofrenia sin manifestar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, Diciembre 2001). La activación de receptores NK_{1} provoca ansiedad, acontecimientos estresantes que producen niveles elevados en plasma de sustancia P (SP) y los antagonistas de NK_{1} se ha informado que son ansiolíticos en diversos modelos de animales. El antagonista de NK_{1} de la empresa Merck, MK-869, muestra efectos antidepresivos en la depresión principal, pero los datos no fueron concluyentes debido a una elevada proporción de respuesta al placebo. Además de ello, el antagonista de NK_{1} de la empresa Glaxo-Welcome (S)-GR205, 171 ha mostrado que aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal, pero no en el cuerpo estriado (Lejeune y cols. Soc. Neurosci., Noviembre 2001). Por lo tanto, se supone todavía que el antagonismo de NK_{3} en combinación con el antagonismo de NK_{1} seria ventajoso contra los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia.
Emesis
Las náuseas y vómitos están entre los efectos secundarios de mayor riesgo de la quimioterapia del cáncer. Estos reducen la calidad de vida y pueden provocar que los pacientes retracen o rechacen fármacos potencialmente curativos (Kris y cols., J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 (1985)). La incidencia, intensidad y modelo de la emesis están determinados por diferentes factores como el agente quimioterapéutico, dosificación y vía de administración. Normalmente, la emesis temprana o aguda comienza en las primeras 4 h después de la administración de la quimioterapia, alcanzando un pico entre 4 h y 10 h, y disminuye en 12 a 24 h. La emesis retrasada (en desarrollo después de 24 h y en continuación hasta 3-5 días posteriores a la quimioterapia) es observada con la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos "altamente emetogénicos" nivel de 4 a 5 según Hesketh y cols., J. Clin. Oncol. 15: 103 (1997)). En los seres humanos, estos tratamiento anti-cancerigenos "altamente emetogénicos" incluido el cis-platino, inducen emesis aguda en > 98% y emesis retrasada en un 60-90% de los pacientes de cáncer.
Los modelos de animales de quimioterapia como la emesis inducida por cis-platino en hurones (Rudd and Naylor, Neuropharmacology 33: 1607-1608 (1994); Naylor and Rudd, Cáncer. Surv. 21: 117-135 (1996)) han predicho satisfactoriamente de la eficacia clínica de los antagonistas de receptores 5-HT_{3}. Aunque este descubrimiento condujo a una terapia satisfactoria para el tratamiento de enfermedades inducidas por quimioterapia y radiación en pacientes de cáncer, los antagonistas 5-HT_{3} como ondansetron y granisetron (asociados o no con dexametasona) son eficaces en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 h) pero solamente reducen el desarrollo de la emesis retrasada (> 24 h) con una escasa eficacia De Mulder y cols., Annuals of Internal Medicine 113: 834-840 (1990); Roila, Oncology 50: 163-167 (1993)). A pesar estos tratamientos actualmente más eficaces para la prevención de la emesis tanto aguda como retrasada, todavía un 50% de pacientes sufren vómitos y/o náuseas retrasados (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9: 811-819 (1998)).
En contraste con los antagonistas 5-HT_{3}, los antagonistas NK_{1} como CP-99,994 (Piedimonte y cols, L. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 270-273 (1993)) y aprepitant (también conocido MK-869 o L-754,030; Kramer y cols., Science 281: 1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999)) se mostrado ahora que inhiben no solamente la fase aguda sino también la retrasada de la emesis inducida por cis-platino en animales (Rudd y cols., Br. J. Pharmacol. 119: 931-936 (1996); Tattersall y cols., Neuropharmacology 39: 652-663 (2000)). Los antagonistas NK_{1} sea demostrado también que reducen la emesis "retrasada" en el hombre en ausencia de una terapia concomitante (Cocquyt y cols., Eur. J Cancer 37: 835-842 (2001); Navari y cols., N. Engl. L. Med. 340: 190-195 (1999)). Además de ello, cuando son administrados junto con dexametasona y antagonistas 5-HT_{3}, los antagonistas de NK_{1} (como MK-869 y CJ-11,974, también conocido como Ezlopitant) han mostrado que producen efectos adicionales en la prevención de la emesis aguda (Campos y cols., J Clin. Oncol. 19: 1759-1767 (2001); Hesketh y cols., Clin. Oncol. 17: 338-343 (1999)).
Los receptores centrales NK_{1} de taquiquinina desempeñan una función principal en la regulación de emisis. Los antagonistas de NK_{1} son activos frente a una amplia diversidad de estímulos genéticos (Watson y cols., Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995); Tattersall cols., Neuropharmacol. 35: 1121-1129 (1996); Megens y cols., J: Pharmacol. Exp. Ther. 302: 696-709 (2002)). Se sugiere que los compuestos actúan bloqueando los receptores NK_{1} centrales en el núcleo del tracto solitario. Del antagonismo por NK_{1}, la penetración en el CNS (sistema nervioso central) es por tanto un requisito previo para la actividad antiemética de estos compuestos. La emesis inducida por loperamida en hurones puede ser usada como un modelo de selección rápido y fiable para la actividad antiemética de antagonistas de NK_{1}. Una evaluación adicional de su utilidad terapéutica en el tratamiento de las fases tanto aguda como retrasada de la emesis inducida por cis-platino ha sido demostrada en el modelo de hurones establecido (Rudd y cols., Br. J Pharmacol. 119: 931-936 (1994)). Este modelo estudia la emesis tanto "aguda" como "retrasada" después de que el cis-platino haya sido validado en términos de su sensibilidad a antagonistas de receptores 5-HT_{3}, glucocorticoides (Sam y cols., Eur. J. Pharmacol. 417: 231-237 (2001)) y otras estimulaciones farmacológicas. Es improbable que cualquier anti-emético futuro encuentre una aceptación clínica para u tratamiento satisfactorio de la fases tanto "aguda" como "retrasada" de la emesis.
Ansiedad y depresión
La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes en la sociedad moderna, con una incidencia elevada y todavía creciente particularmente en los miembros más jóvenes de la población. Los índices de incidencias de tiempo de vida de la depresión mayor (MDD, DSM-IV) se estima actualmente que son de 10-25% para mujeres y 5-12% para hombres, de los que aproximadamente un 25% de los pacientes el tiempo de vida de MDD es recurrente, sin una recuperación completa entre episodios y sobrepuestos a un trastorno distímico. Hay una elevada morbilidad conjunta de la depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una elevada asociación con el abuso de drogas y alcohol. Considerando el hecho de que la depresión afecta principalmente a la población entre 18-44 años de edad, este decir, la población más productiva es evidente que plantea una carga considerable sobre individuos, familias y la sociedad en general.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incuestionablemente la más eficaz. Ha sido desarrollado un gran número de antidepresivos y han sido introducidos en el mercado en el transcurso de los últimos 40 años. No obstante, ninguno de los antidepresivos actuales cumple todos los criterios de un fármaco ideal (eficacia elevada terapéutica y profiláctica, rápida aparición de la acción, seguridad completamente satisfactoria a corto y largo plazo y características fármaco cinéticas sencillas y favorables) ni está sin efectos secundarios que de una u otra forma limitan su uso en todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.
Como no existe en la actualidad ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más de un 60-70% de los pacientes, está justificado el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda obviar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles.
Diversos descubrimientos indican la intervención de SP en estados de ansiedad relacionados con el estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la reacción clásica de "lucha o vuelo" caracterizada fisiológicamente por una dilatación vascular en los músculos del esqueleto y una disminución del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Está reacción cardiovascular está acompañada por una respuesta de comportamiento observada en roedores después de estímulos dañinos o estrés (Culman and Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). En ratones, los agonistas y antagonistas de NK_{1} administrados por vía central son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira y cols., Eur. J. Pharmacol. 311: 7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas de NK_{1} para inhibir el golpeteo inducido por SP (o por choque eléctrico; Ballard y cols., Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (2001)) puede corresponder a esta actividad antidepresiva ansiolítica, ya que en los hurones el golpeteo desempeña una función como una señal de alerta o advertencia para los congéneres.
El receptor NK_{1} está ampliamente distribuido por toda el sistema límbico y por todas las trayectorias de procesamiento del miedo del cerebro, incluidas las amígdalas, hipocampo, septo, hipotálamo y materia gris periacueductal. Adicionalmente, la sustancia P es liberada centralmente en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir o estar relacionada con la ansiedad, miedo y los perturbaciones emocionales que acompañan a los trastornos afectivos como la depresión y la ansiedad. Para apoyar está consideración los cambios en el contenido de sustancia P en zonas discretas del cerebro pueden ser observadas en respuesta a estímulos estresantes (Brodin y cols., Neuropeptides 26: 253-260 (1994)).
La inyección central de productos miméticos (agonistas) de sustancia P induce una gama de alteraciones defensivas de comportamiento y cardiovasculares que incluyen aversión condicionada al lugar (Elliott, Exp. Brain. Res. 73: 354-356 (1988)), respuesta de sobre salto acústico potenciado (Krase y cols., Behav. Brain. Res. 63: 81-88 (1994)), vocalizaciones desiguales, comportamiento escapista (Kramer y cols., Science 281: 1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto plus elevado (Aguiar and Brandao, Physiol. Behav. 60: 1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaron el comportamiento motor ni la coordinación sobre el aparato "rotarod" o los movimientos en una jaula de actividad. La infrarregulación de la biosíntesis de sustancia P se produce en respuesta a la administración de fármacos ansiolíticos y antidepresivos conocidos (Brodin y cols., Neuropeptides 26: 253-260 (1994); Shirayama y cols., Brain. Res. 739: 70-78 (1996)). Análogamente, una respuesta de vocalización inducida por agonistas de NK_{1} administrados por vía central en cobayas puede ser antagonizada mediante antidepresivos como imitamina y fluoxetina así como L-733.060, un antagonista de NK_{1}. Estos estudios proporcionan una evidencia que sugiere que el bloqueo de receptores NK_{1} centrales puede inhibir el estrés psicológico de una manera que se asemeja a los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999)), pero sin los efectos secundarios de las presentes medicaciones.
Síndrome de irritación intestinal (IBS)
Los pacientes con síndrome de irritación intestinal (IBS) experimentan una calidad de vida disminuida y utilizan intensivamente recursos para atender la salud ya que buscan mejores "soluciones" (incluidas investigaciones innecesariamente repetidas e incluso cirugía). Aunque estos pacientes sufren un trastorno "benigno" (dicho de otro modo, nunca morirán y desarrollaran complicaciones significativas), no obstante provocan una carga económica significativa por la utilización intensiva de recursos para atender la salud, y ausencia del trabajo.
Se ha publicado un número razonable de publicaciones pre-clínicas sobre la función de los receptores NK_{1} el dolor visceral. Usando ratones con anulación de receptores NK_{1} y antagonistas de NK_{1} en modelos de animales, diferentes grupos han demostrado la importante función desempeñada por el receptor NK_{1} en la hiperalgesia y el dolor visceral. La distribución de receptores NK_{1} y sustancia P favorece una función principal en el dolor visceral en lugar del somático. De hecho, más de un 80% de afectados primarios viscerales contienen sustancia P en comparación con solamente un 25% de afectados de la piel. Los receptores NK_{1} están involucrados también en la movilidad gastrointestinal (Tonini y cols., Gastroenterol. 120: 938-945 (2001); Okano y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298: 559-564 (2001)). Debido a está función dual tanto en la movilidad gastrointestinal como en la nocicepción, los antagonistas de NK_{1} se considera que tienen la capacidad potencial de mejorar los síntomas de pacientes de IBS.
Antecedentes de la técnica anterior
Compuestos que contienen el resto 1-piperidin-4-il-piperazinilo fueron publicados en el documento WO 97/16440-A1, publicado el 9 de mayo de 1997 por la empresa Janssen Pharmaceutica N. V. para ser usados como antagonistas de sustancia P, en el documento WO 02/32867, publicado el 25 de abril de 2002 por la empresa Glaxo Group Ltd. por sus especiales ventajas como antagonistas de neuroquininas (más específicamente, se describieron derivados de amidas de ácido de 4-piperazin-1-il-piperidino-1-carboxílico), en el documento WO 01/30348-A1, publicado el 03 de mayo de 2001 por la empresa Janssen Pharmaceutica N. V., para ser usados como antagonistas de sustancia P para ejercer una influencia sobre el sistema del ritmo circadiano y en el documento WO 02/062784-A1, publicado el 15 de agosto de 2002 por la empresa Hoffmann-La Roche AG para hacer usados como antagonistas de neuroquinina-1.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la sustitución del resto piperazinilo, que es un resto azetidino, así como su capacidad mejorada como potentes antagonistas de neuroquininas activos por vía oral y central con utilidad terapéutica, especialmente para el tratamiento de emesis, ansiedad y depresión, síndrome de irritación intestinal (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor visceral, inflación neurogénica, asma, trastornos de micción como incontinencia urinaria y nocicepción.
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Descripción de la invención
La presente descripción se refiere a nuevos derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina según la fórmula general (I)
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sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros esteroquímicos, sus formas de N-óxidos y sus profármacos, en la cual:
n es un número entero, igual a 0,1 ó 2;
m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2, entonces n es 1;
p es un número entero igual a 1 ó 2;
q es un número entero igual a 0 o 1;
Q es O o NR^{3};
X es un enlace covalente o un radical bivalente de formula O-, -S o NR^{3};
cada R^{3} independientemente uno de otro es hidrógeno o alquilo;
cada R^{1} independientemente uno de otro se selecciona entre el grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo y di(Ar^{1})-alquilo;
R^{2} es Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo, di(Ar^{2})-alquilo, Het^{1} o Het^{1}-alquilo;
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es CN o nitro;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, bivalente, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquilo, fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
L se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicabonilo, alquilcarboniloxi, mono- y di-(alquil)amino, mono- y di-(Ar^{3})amino, mono- y di-(alquiloxicarbonil)amino, Ar^{3}, Ar^{3}-carbonilo, Het^{2} y Het^{2}-carbonilo;
Ar^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado uno de otro entre el grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;
Ar^{2} es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente seleccionados uno de otro entre el grupo de halo, nitro, amino, mono- y di-(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di-(alquil) aminocarbonilo;
Ar^{3} es naftalenilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente seleccionados uno independientemente de otro entre el grupo de alquiloxi, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirolidinilo, imidazo(1,2-a)piridinilo, morfolinilcarbonilo, piropinilcarbonilo, amino y ciano;
Het^{1} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, prazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado entre el grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; y cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con un radical seleccionado entre el grupo de halo y
alquilo;
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Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinil y triazinilo;
o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado entre el grupo de benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromenilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; y cada radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquiloxi alquilo y alquiloxicarbonilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados entre el grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
En particular, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos sus formas de N-óxido y sus profármacos, en el cual:
n es 1;
m es 1;
p es 1;
q es 0;
Q es O;
X es un enlace covalente;
Cada R^{1} es Ar^{1} o Ar^{1}-alquilo;
R^{2} es Ar^{2};
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado lineal bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y cada radical está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo;
L se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{1} es fenilo;
Ar^{2} es fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo;
Ar^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado uno de otro entre el grupo de halo y ciano;
Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de tetrahidrofuranilo, pirolidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, pirinidinilo, tiadiazolilo y piridinilo; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo o alquiloxicabonilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármacos del mismo en el que R^{1} es Ar^{1}-metilo y está unido a la posición 2 o R^{1} es Ar^{1} y está unido a la posición 3, como se ilustra en cualquiera de las siguientes fórmulas para compuestos según la fórmula (I) en la que m y n son igual a 1 y a Ar es un grupo fenilo sin sustituir;
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Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímcos, sus formas de N-óxido y un profármaco del mismo, en la que el resto R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármaco el mismo, en el que p es 1.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármaco el mismo, en el que Y es -C(=O)-.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármaco el mismo, en el que Alk es un enlace covalente.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármaco el mismo, en la que L es Het^{2}.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármaco el mismo, en que el compuesto es un compuesto seleccionado entre el grupo de compuestos de compuesto 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22, como se menciona en la tabla 1 adicionalmente en esta solicitud.
En el contexto de está solicitud, alquilo se define como un radical hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo define adicionalmente un radical hidrocarbonado monovalente saturado y cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo comprende también un radical alquilo que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo, hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el contexto de está solicitud, halo es una denominación genérica para flúor, cloro, bromo y yodo.
En el contexto de está solicitud, con "compuestos según la invención" se quiere indicar un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y un profármaco del mismo.
En el contexto de esta solicitud, especialmente en el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} en la fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicho resto indican un enlace covalente, entonces está indicado un enlace covalente sencillo. Por ejemplo cuando Alk^{a} e Y indican ambos un enlace covalente y Alk^{b} es CH_{2}, entonces el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} indica -CH_{2}. Análogamente si a Alk^{a},Y y Alk^{b} indican cada uno un enlace covalente y L indica H, entonces el resto Alk^{a}-Y-Alk^{b} indica -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables son definidas por comprender las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos según la fórmula (I). Dichas sales pueden ser obtenidas tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halhidríco, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
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Los compuestos según la fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden ser convertidos también en sus formas de sales por adición de metales o aminas no tóxicas y terapéuticamente activas, mediante un tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, sales se amonio, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina y sales con amino ácidos, por ejemplo, arginina y lisina.
Inversamente, dichas formas de sales pueden ser convertidas en las formas libres mediante tratamiento de una base o ácido apropiado.
La expresión "sal por adición" como se usan en el contexto de esta solicitud comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos según la formula (I), así como sus sales. Estos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Las formas de N-óxido de los compuestos según la formula (I) está previsto que comprendan los compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que uno o más átomos de nitrógeno terciarios (por ejemplo, el radical de piperazinilo o azetidilo) son N-oxidados. Estos N-óxidos pueden ser fácilmente obtenidos por un experto en la técnica sin conocimientos de la invención y son alternativas obvias para los compuestos según la fórmula (I), ya que estos compuestos son metabolitos, que son formados mediante oxidación en el cuerpo humano tras la absorción. Como es generalmente conocido la oxidación es normalmente la primera etapa involucrada en el metabolismo de fármacos (manual de texto de "Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry", 1977, paginas 70-75). Como es también generalmente conocido, la forma de metabolito de un compuesto puede ser administrada también a un ser humano en lugar del compuesto por sí mismo, con los mismos efectos en su mayor parte.
Los compuestos según la invención poseen al menos 2 átomos de nitrógeno oxidables (restos de aminas terciarias). Por lo tanto, es bastante probable que los N-óxidos se formen en el metabolismo humano.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un átomo de nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de n-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, acetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de estos disolventes.
La expresión "formas de isómeros estereoquímicos", como se usa con anterioridad en la presente memoria descriptiva, define todas las posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). Salvo que se mencione o indique lo contrario, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas de isómeros estereoquímicos, en que dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas de isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I) están destinadas evidentemente a estar incluidas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las normas de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, es asignado un descriptor R o S (basado en la regla de la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) para el centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno centros stereogénicos óptimamente puros con una configuración absoluta indeterminada. Si se usan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad más elevada en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, está siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad más elevada en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en los compuestos según la formula (I)) relativa a la posición del sustituyente de prioridad más elevada en el átomo de referencia es denominada "\alpha" si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si está en otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos según la fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura.
La invención comprende también compuestos derivados (habitualmente de nominados "profármacos") de los compuestos con actividad farmacológica según la invención, que son degradados in vivo para producir los compuestos según la invención. Los profármacos son habitualmente (pero no siempre) de una potencia inferior en el receptor diana que los compuestos en que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser tan solo escasamente soluble, puede ser escasamente transportado a través del epitelio mucosal o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Una exposición sobre los profáramacos puede ser encontrada en la publicación de Stella, V. J. y cols., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pag. 112-176, y Drugs, 1985,29, pag. 455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos con actividad farmacológica según la invención serán generalmente compuestos de formula (I) sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos y sus formas de N-óxido, que tienen un grupo ácido que está eterificado o amidado. Están incluidos en estos grupos de ácidos esterificados los grupos de fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:
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Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -CONR^{y}R^{z}, en la que R^{y} es H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H, alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo. Los compuestos según la invención que tienen un grupo amino pueden hacerse derivar con una cetona o un aldehído como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) preparadas en los procedimientos descritos con posterioridad pueden ser sintetizados en la forma de mezclas racémicas o enantiómeros que pueden ser separadas unas de otras siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden ser convertidos en las correspondientes formas de sales diastereómeras mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereómeras son posteriormente separadas, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros son liberados a partir de las mismas por medio de un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) incluye una cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas forma de isómeros estereoquímicos pueden ser también derivadas a partir de las correspondientes formas de isómeros estereoquímicos puros de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto sería sintetizado mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiómeramente puros.
Farmacología
La sustancia P y otras neuroquininas están involucradas en una diversidad de acciones biológicas como transmisión del dolor (nocicepción), inflamación neurogénica, contracción de músculos lisos, extravasación de proteínas en plasma, vasodilatación, secreción, desgranulación de mastocitos y también en la activación del sistema inmune. Un cierto número de enfermedades se considera que son engendradas mediante la activación de receptores de neuroquininas, en particular el receptor NK_{1}, por una liberación excesiva de sustancia P otras neuroquininas en células particulares como las células en los plexos neuronales del tracto gastrointestinal, neuronas aferentes sensoriales primarias no mielinadas, neuronas sinpatéticas y parasimpatéticas y tipos de células no neuronales (DN&P 8(1): 5-23 (1995) y Longmore J. y cols., "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4): 551-599 (1994)).
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de efectos mediados por neuroquininas, en particular los mediados a través del receptor NK_{1} y los receptores NK_{1}/NK_{3} y, por lo tanto, son descritos como antagonistas de neuroquininas, especialmente, como antagonistas de sustancias P, ya que pueden estar indicados in vitro mediante el antagonismo de la relajación inducida por sustancia P de arterias coronarias de cerdo. La afinidad de unión de los presentes compuestos para receptores de neuriquininas de seres humanos, cobayas y jerbos puede ser determinada también in Vitro en un ensayo de unión de receptores usando H^{3}-sustancia P como radioligando. Los compuestos objeto de la invención muestran también actividad antagonista de sustancia P in vivo como puede ponerse de manifiesto, por ejemplo, mediante el antagonismo de la extravasación en plasma inducida por sustancia P en cobayas, o el antagonismo de la emesis inducida por fármacos en hurones (Watson y cols., Br. J Pharmacol. 115: 84-94 (1995)).
Considerando su capacidad para antagonizar las acciones de neuroquininas bloqueando los receptores de neuroquininas y, en particular, bloqueando el receptor NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, los compuestos según la invención son útiles como una medicina, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de estados mediados por taquiquinas.
Más en particular, se ha encontrado que algunos compuestos exhiben actividad antagonista de NK_{1} o una actividad antagonista combinada NK_{1}/NK_{3}, puede observarse a partir de la tabla 4 en la sección experimental.
Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y sus profármacos, para ser usados como una medicina.
La invención se refiere también al uso de un compuesto según la invención para elaboración de un medicamento para el tratamiento ya sea profiláctico o terapéutico con ambos, de estados mediados por taquiquininas.
Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del CNS (sistema nervioso central) en particular depresión, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos que la personalidad, trastornos esquizoafectivos, trastornos de alimentación, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del ánimo, disfunción sexual, trastornos relacionados con el dolor y otros del CNS; inflamación; trastornos alérgicos; emesis; trastornos gastrointestinales en particular síndrome de irritación intestinal (IBS); trastornos de la piel; trastornos vasoespasticos; trastornos fibrosantes y de colágeno; trastornos relacionados con un aumento o supresión inmune y trastornos reumáticos y control del peso corporal.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la depresión que incluyen pero sin limitación, trastornos depresivos mayores que incluyen depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o aparición post-parto, en el canso de episodios recurrentes, con o sin un modelo estacional. Otros trastornos del ánimo abarcados dentro de la expresión "trastorno depresivo mayor" incluyen el trastorno distímico con aparición temprana o tardía con o sin características atípicas, trastorno bipolar (I), trastorno bipolar (II), trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mixto, depresión neurótica, trastorno de estrés post-traumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía, con amino deprimido; demencia vascular con animo deprimido; trastornos del ánimo inducidos por sustancias como trastornos del ánimo inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos inhalates, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo deprimido; y trastorno de ajuste con ánimo deprimido. Los trastornos depresivos mayores pueden resultar también de un estado medico general que incluye, pero si limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto provocado, etc.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de ansiedad, que incluyen, pero sin limitación, ataques de pánico; agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin historial de trastorno de pánico; fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad debido a un estado médico general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad que incluyen, pero sin limitación, reacción de estrés agudo; trastornos de ajuste, como reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, ansiedad mixta y reacción depresiva, trastorno de ajuste con perturbación predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con perturbación predominante de la conducta, trastorno de ajuste con perturbación mixta de las emociones y la conducta y trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados; y otras reacciones del estrés grave.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del sueño, que incluyen, pero sin limitación, disomnia y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño; insomnio; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos del ritmo circadiano; trastornos del sueño relacionados con otro trastornos mental; trastorno del sueño debido a un estado medico general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos, que incluyen, pero sin limitación demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra forma especialmente demencia provocada por trastornos degenerativos secciones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia de vitaminas o trastornos endocrinos; demencia de tipo Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con animo deprimido; demencia asociada con el SIDA o trastornos amnésicos provocados por el alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro de lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis simple por Herpes y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglicemia/convulsiones graves y cirugías, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III. Además, de ello, los compuestos según la invención son útiles también como mejoradores de la memoria y/o el conocimiento en seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de memoria.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de la personalidad, que incluyen, pero sin limitación, trastorno de la personalidad paranoide; trastorno de la personalidad equizoide; trastorno de la personalidad esquizotípico; trastorno de la personalidad antisocial; trastorno de la personalidad limite; trastorno de la personalidad histriónico; trastorno de la personalidad narcisista; trastorno de la personalidad de evitación; trastorno de la personalidad dependiente; trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de la personalidad no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos esquizoafectivos que resultan de diversas causas que incluyen trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, o de tipo depresivo, o de tipo mixto; esquizofrenia paranoide desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también el tratamiento o la prevención de trastornos de la alimentación que incluyen anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; sobrealimentación asociada con otras perturbaciones psicológicas; vómitos asociados con otras perturbaciones psicológicas y trastornos de la alimentación no especificados.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas que incluyen, pero sin limitación enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-jacob; enfermedad de Pick; trastornos desmielinantes, como esclerosis múltiple y ALS (esclerosis lateral amiotrófica) otras neuropatías y neuroalgia; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía y trauma craneal.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también el tratamiento o la prevención de trastornos de adicción, que incluyen sin limitación, la dependencia o el abuso de sustancia con o sin dependida fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetaminas, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (como cannabis, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina, hipnóticos, sedantes, benzodiazetinas y/o otras sustancias, particularmente útiles para tratar la retirada de las sustancias anteriores y el delirio por la retirada del alcohol.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos del ánimo inducidos particularmente por el alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual, incluidos, pero si limitación, trastornos del deseo sexual; trastornos de la apetencia sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debida a un estado médico general; disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.
En particular, los compuestos según la invención pueden ser útiles también en el tratamiento o la prevención del dolor, incluido, pero sin limitación, el dolor traumático como el dolor post-operatorio; dolor por desgarro traumático como plexo bronquial; dolor crónico como dolor artrítico como el que se produce en artritis osteo-reumatoide o soriática; dolor neuropático como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpatética refleja y dolor de miembros fantasmas; diversas formas de cefalea como migraña, cefalea aguda o por tensión crónica, dolor temporomandibular, dolor de senos maxilares y cefalea de Horton; odontalgia, dolor de cáncer; dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor de pinzamiento de nervios; dolor por lesión deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor músculo esquelético; dolor de la espalda baja como estenosis espinal, prolapso discal, ciática, angina, espodiolitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de cicatrices; escabiosis y dolor talámico como dolor talámico de post-apoplejía.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de los otros siguientes estados relacionados con el CNS: aquinesia, síndromes aquinético-rígidos, disquinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclonia, tics y distonia, déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHS), enfermedad de parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales, trastornos del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y los retrasados mentales, incluidos desasosiego y agitación, trastornos de movimientos extra-piramidales, síndrome de Down y acatisia.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la inflamación incluidos, pero sin limitación, estados inflamatorios en el asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; estados inflamatorios del tracto gastrointestinal como, pero sin limitación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de inflamación intestinal y deterioro inducido por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; estados inflamatorios de la piel como herpes y eccema; estados inflamatorios de la vejiga urinaria como cistitis e incontinencia urinaria; inflamaciones oculares y dentales y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y aguda.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos alérgicos, que incluyen, pero sin limitación, trastornos alérgicos de la piel, como, pero sin limitación, urticaria; y trastornos alérgicos de las vías respiratorias como, pero sin limitación, rinitis.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la emesis, es decir, náuseas, arcadas y vómitos, incluidas, pero sin limitación, emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatorio; emesis inducida por fármacos como agentes quimioterapéuticos para el cáncer como agentes de alquilación, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotoxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomuicina; anti-metabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por ejemplo, etoposido, vinblastina y vincristina; y otros fármacos como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; enfermedades de radiaciones; terapia de radiación, como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas, como toxinas provocadas por trastornos metabólicos o por infección, como gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, como cinetosis, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; enfermedad post-operatoria; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, como de infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal aumentada; presión intracraneal reducida (como mal de altura); opioides; analgésicos opioides, como morfina; enfermedad de reflujo gastro-esofogal; indigestión ácida; consumo excesivo de alimentos o bebidas; acidez estomacal; amargor estomacal; sialorea/regurgitación; ardor de estomago, como ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno y ardor de estómago inducido por comidas; y dispepsia.
En particular, los compuestos según la invención son útiles también en el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales, que incluyen, pero sin limitación, síndrome de irritación intestinal (IBS), trastornos de la piel como soriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia cerebral como vasoespasmo cerebreal a continuación de hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y de colágeno como escleroderma y fascioliasis eosinífila; trastornos relacionados con un aumento o supresión inmune como lupus sistémico eritematoso y enfermedades reumáticas como fibrositis; catarro y control del peso corporal que incluye la obesidad.
Lo más en particular, los compuestos según la invención son útiles para la elaboración de un medicamento para tratar esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome de irritación intestinal (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor, inflamación neurogénica, asma, trastornos de micción como incontinencia urinaria y nocicepción.
La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por taquiquininas, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome de irritación intestinal (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor, inflamación neurogénica, asma, trastornos de micción como incontinencia urinaria y nocicepción, que comprende administrar a un ser humano que necesita esta administración una cantidad eficaz de un compuesto según la invención, en particular, según la fórmula (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido, así como sus profármacos.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y sus profármacos.
Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, sus formas de N-óxido y sus profármacos, o cualquier grupo o combinación de los mismos pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, pueden ser citadas todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de está invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, es combinada en mezcla intima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para una administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden ser empleados cualesquiera medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral o más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque pueden ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden ser preparadas, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden ser empleados vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que estén destinadas a ser convertidas, poco antes de ser usadas, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen ningún efecto perjudicial para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de diversas formas, por ejemplo, en forma de un parche transdermal, o una aplicación localizada en forma de un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de dosificación unitaria para una facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. Una forma de dosificación unitaria como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluidos comprimidos marcados o revestidos), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y sus múltiples segregados.
Como los compuestos según la invención son antagonistas de NK_{1} y NK_{1}/NK_{3} potentes administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para una administración por vía oral son especialmente ventajosas.
Síntesis
Los compuestos según la invención pueden ser generalmente preparados mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por el experto en la técnica.
Los compuestos finales de fórmula (I) son convenientemente preparados mediante alquilación de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III). Dicha alquilación puede ser realizada en un disolvente inerte para la reacción como, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona y en presencia de una sal apropiada como, por ejemplo, carbonato de sodio. Una agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción.
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En esta y en las siguientes preparaciones, los productos de reacción y, si es necesario, adicionalmente purificados según metodologías generalmente conocidas en la técnica como, por ejemplo, extracción, cristalización trituración y cromatografía.
Es especialmente ventajosa la preparación de un compuesto final según la fórmula (I) según el esquema de reacciones previamente mencionados en el que el resto Alk-Y-Alk-L es difenilmetilo, dando lugar así a un compuesto según la fórmula (I) en el que el resto Alk-Y-Alk-L es difenilmetilo. Dicho compuesto final es farmacológicamente activo y puede ser convertido en un compuesto final según la invención en el que el resto Alk-Y-Alk-L es hidrógeno mediante hidrogenación reductora usando, por ejemplo, hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbono o platino sobre carbono. El compuesto final resultante según la invención puede ser seguidamente convertido en otros compuestos según la fórmula (I) mediante trasformaciones conocidas en la técnica, por ejemplo, acilación y alquilación.
En particular, los compuestos finales de fórmula (I^{a}) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto final de fórmula (I') con un compuesto intermedio de fórmula (V) en la que W^{1} es un grupo lábil apropiado como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en un disolvente inerte para la reacción como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano, o una cetona, por ejemplo, metil-isobutil-cetona, y en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar acabo convenientemente a una temperatura que varía en el intervalo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Alternativamente, los compuestos finales de fórmula (I^{a}) pueden ser preparados también haciendo reaccionar un compuesto final de fórmula (I') con un ácido carboxílico de fórmula (VI). La reacción puede ser realizada en un disolvente inerte para la reacción como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio o trietilamina y en presencia de un activador como, por ejemplo, DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbonildiimidazol) y EDCI (1-(3-dimetilaminipropil)-3-etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar acabo convenientemente a una temperatura que varia en el intervalo entre temperatura ambiente y la tempera de reflujo.
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En particular, los compuestos finales de fórmula (I^{b}) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto final de fórmula (I') con un compuesto de fórmula (VII) en la que W^{2} es un grupo lábil apropiadazo, como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o bencenozulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en un disolvente inerte para la reacción como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano, o una cetona, por ejemplo, metil-isobutil-cetona, y en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar acabo convenientemente a una temperatura que varía en el intervalo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los compuestos finales de fórmula (I^{c}) y de fórmula (I^{d}) pueden ser preparados mediante afinación reductora o alquilación de un compuesto final de fórmula (I') con un compuesto de fórmula (VIII) o (IX) en la que W^{3} en la fórmula (VIII) es un grupo lábil apropiado como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o bencenozulfoniloxi y en el que -CH_{2}-Alk en la fórmula (I^{d}) es -Alk. La reacción puede ser realizada en un disolvente inerte para la reacción como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano, un alcohol, por ejemplo, etanol, o una cetona, por ejemplo, metil-isobutil-cetona, y en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La agitación puede aumentar la velocidad de reacción. La reacción se puede llevar acabo convenientemente a una temperatura que varía en el intervalo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (II) pueden ser preparados mediante N-alquilación reductora de un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un compuesto intermedio de fórmula (XII) en la que W^{4} es un radical bencilo, después de lo cual el compuesto resultante es posteriormente reducido para producir un compuesto intermedio según la fórmula (II). Dicha N-alquilación reductora puede ser realizada en un disolvente inerte para la reacción como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, un borohidruro como, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. En el caso de que se use un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente usar un agente formador de complejos como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en la publicación J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. El uso de dicho agente formador de complejos puede dar lugar también a una relación mejorada cis/trans a favor del isómero trans. Puede ser conveniente también usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbono o platino sobre carbono. En el caso de que se use hidrógeno como agente reductor puede ser conveniente añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de la reacción, también puede ser ventajoso añadir un veneno del catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente las temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción.
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La preparación de compuestos intermedios (XI) y (XII) y otros intermedios es descrita en el documento WO 97/16440-A1, publicado el 9 de Mayo de 1997 por la empresa Janssen Pharmaceutica N. V, que es descrito en la presente memoria descriptiva como referencia así como en otras publicaciones mencionadas en el documento WO 97/16440-A1, como, por ejemplo, EP-0.532.456-A.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar, pero sin limitar, el alcance de la presente invención.
Parte experimental
En lo sucesivo, "TA" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopro-
pil-éter, "DCM" significa diclorometono y "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
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A. preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 a. Preparación de compuesto intermedio 1 
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Se añadió Et_{3}N (0,55 moles) a una mezcla en agitación de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,5 moles) en tolueno (1500 ml). Se añadió cloruro de 3,5-bis (trifluorometil)benzoilo (0,5 moles) durante un período de 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguidamente se dejó en reposo durante el fin de semana y se lavó tres veces con agua (500 ml, 2x250 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 245 g (100%). Parte de esta fracción se cristalizó en éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Redimiendo: 1,06 g de compuesto intermedio 1.
b. Preparación de compuesto intermedio 2
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Se añadió HCl cp (300 ml) a una mezcla de compuestos intermedio 1 (0,5 mol) en etanol (300 ml) y H_{2}O (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 horas. El precipitado se separó por filtración, se trituró, se agitó en H_{2}O, se separó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 192 g de compuesto intermedio 2 ((+-)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona) (89,4%) (mezcla de enatiómeros R y S).
c. Preparación de compuesto intermedio 3
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Una mezcla de compuestos intermedio 2 (0,046 moles), 1-(fenilmetil)piperazina (0,051 moles) y Ti-diisopropil-óxido (0,056 moles) se agitó durante 2 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió etanol (350 ml). Se añadió NaBH_{4} (0,138 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante una hora a a temperatura ambiente, seguidamente durante una hora a 50ºC. Se añadió más NaBH_{4} (5,2 g) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 50ºC. Nuevamente, se añadió NaBH_{4} y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, seguidamente durante 2 horas a 50ºC. Se añadió agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se añadió dicalita, las mezcla se filtró, sobre dicalita y el filtrado se evaporó. Está fracción se separó en (CIS) y (TRANS) mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas (TRANS) se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando 14,8 g de residuo ((I), 1.06% (CIS)) y 4,9 g de residuo ((II), 6% (CIS)). La resolución y purificación de las fracciones (TRANS) (\pm20 g en total) se obtuvo mediante cromatografía sobre Chiralcel OD o de fase estacionaria (1900 Gr) en barra de Prochrom LC110 a 35 bares (eluyente: hexao/etanol 90/10). Las facciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 9,5 g de compuesto intermedio 3 (2R-Trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]piperidina.
d. Preparación de compuesto intermedio 4
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Una solución de compuesto intermedio 3 (0,288 moles) en metanol (700 ml) se hidrógeno a 40ºC con Pd/C, 10% (5 g) como catalizador. Después de una absorción de H_{2} (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 141,2 g de compuesto intermedio 4 (+)-(2R-Trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1-piperazinil)piperidina.
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación de compuesto final 1
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Una mezcla de metanolsulfonato de 1-(difenilmetil)-3-azetidinilo (0,055 moles) compuesto intermedio 4 (0,05 moles) y carbonato de sodio (0,06 moles) en 4-metil-2-pentanona (1000 ml) se agitó y se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con 4-metil-2-pentanona. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purifico mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 97/3 hasta 93/7). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 13,7 g de compuesto final 1 (35%).
b) Preparación de compuesto final 2 
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Una solución de compuesto final 1 (0,0183 moles) en metanol (250 ml) se hidrógeno durante una semana a temperatura ambiente Pd/C 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purifico por cromatografía de columna sobre de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} desde 100/0 hasta 85/15). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 7,5 g de compuesto final 2 (74%).
c) Preparación de compuesto final 3 
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17
Una mezcla de compuesto final 2 (0,002 moles) y trietilamina (0,005 moles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de benzoilo (0.024 moles) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaOH 1N y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,842 g de compuesto final 3 (64%).
Ejemplo B2 Preparación de compuesto final 19
18
Una mezcla de compuesto final 2 (preparado según el apartado B1.b (0,0012 moles), 2-cloropirazina(0,0024 moles) y K_{2}CO_{3} (0,0036 moles) en CH_{3}CN (50 ml) se agitó y se llevo a reflujo. Seguidamente el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en H_{2}O/CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 \rightarrow 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,304 g de compuesto final 19 (40%).
Ejemplo B3 Preparación de compuesto final 8
19
Una mezcla de ácido 3-tiofenocarboxílico (0,00188 moles), N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00253 moles) y Et_{3}N (0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió por partes N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0.00253 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se disolvió el compuesto final 2 (preparado según el apartado B1.b) (0,00188 moles) en CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en NaOH (1 N en H_{2}O) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones deseadas ser recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,717 g de compuesto final 8 (58%).
Ejemplo B4 Preparación de compuesto final 15
20
Una mezcla de compuesto final 2 (preparado según el apartado B1.b (0,0012 moles), y Et_{3}N (0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente, seguidamente se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-tiofenosulfonilo (0,0015 moles) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. (50 ml) se agitó y se llevo a reflujo. Se añadió NaOH (1N, 20 ml) la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y seguidamente las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; La capa orgánica se lavó con H_{2}O, secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,363 g de compuesto final 15 (43%).
Ejemplo B5 Preparación de compuesto final 11
21
Una mezcla de ácido (R)-tertrahidro3-furanocarboxílico (0,0015 moles), 1-hidroxi-1H-bezotriazol (0,0015 moles) y Et_{3}N (0,0015 moles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente, seguidamente se añadió N'-(etilcarboni-
midoil-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina) (0,0015 moles) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de compuesto final 2 (preparado según el apartado B1.b) (0,0012 moles) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron H_{2}O y NaHCO_{3}, la mezcla se agitó durante 10 minutos temperatura ambiente y seguidamente las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CN_{2}Cl_{2}; la capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,231 g de compuesto final 11 (29%).
La tabla 1 recoge los compuestos de fórmula (I) que fueron preparados según uno de los ejemplos anteriormente descritos.
TABLA 1
22 
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C. Datos analíticos
Para un cierto números de compuestos, fueron registrados los puntos de fusión, los datos de LCMS o las rotaciones ópticas.
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1. Puntos de fusión
Cuando fue posible, los puntos (o intervalos) de fusión fueron obtenidos con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545. El medio de calentamiento era un bloque metálico. La fusión de la muestra se observó visualmente por medio de una lente de aumento y un gran contraste luminoso. Los puntos de fusión fueron medidos con un gradiente de temperaturas de 3 o 10 grados Celsius/minuto.
TABLA 2 Puntos de fusión para los compuestos seleccionados
28
2. Condiciones de LCMS (2 métodos)
El gradiente de HPLC suministrado mediante un sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo desde la columna se dividió dentro de un detector de hileras de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-micromass ZQ con una fuente de ionización por electro pulverización que funcionaba en un modo de ionización positivo y negativo. Se llevo a cabo una HPLC de fase invertida en una columna Xterra MS (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/minuto. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 Mm + 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para realizar un estado gradiente desde 100% de A hasta 50% de B y 50% de C en 10 minutos (método 1)/6,5 minutos (método 2), hasta 100% de B en 1 minuto, 100% de B durante 3 minutos (método 1)/1 minuto (método 2) y se volvió a equilibrar con 100% de A durante 2,5 minutos (método 1)/1,5 minutos (método 2). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul.
Se adquirieron espectros de masas con una exploración de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de agujas de capilaridad fue de 3 KV y la fuente de temperatura se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa. La adquisición de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Parental de LCMS y tiempo de retención para los compuestos seleccionados
29
D. Ejemplo farmacológico Ejemplo D.1 Experimento de unión para receptores de h-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3}
Los compuestos según la invención fueron investigados en cuanto a su interacción con diversos receptores de neurotrasmisores, canales de iones y sitios de unión de trasportadores, usando la técnica de unión a radio ligandos. Membranas de homogenatos de tejidos de células que expresan el receptor o transportador de interés, fueron incubadas con una sustancia marcada radio activamente (ligando[H^{3}] o [I^{125}]) a un receptor particular. La unión específica al receptor del radioligando fue distinguida del marcado de membrana no específica inhibiendo selectivamente el marcado del receptor con un fármaco no marcado (el blanco), que se conoce que compite con el radio ligando por la unión a los sitios receptores. A continuación de la incubación, fueron cultivadas membranas marcadas y aclaradas con tampón frío en exceso para separar la radioactividad no unida mediante una rápida filtración con succión. La radioactividad unida a la membrana fue contada en un contador de centelleo y los resultados fueron expresados en recuentos por minuto (cpm).
Los compuestos fueron disueltos en DMSO y ensayados a 10 concentraciones que variaban en el intervalo de 10^{-10} a 10^{-5} M.
Se evaluó la capacidad de los compuestos según la invención para desplazar [H^{3}]-sustancia P de receptores de h-NK_{1} humanos clonados expresados en células de CHO, para desplazar [H^{3}]-SR-48968 de receptores h-NK_{2} humanos clonados expresados en células Si9 para desplazar [H^{3}]-SR-142801 de receptores h-NK_{3} humanos clonados expresados CHO.
Ejemplo D2 Transducción de señales (ST)
Este ensayo evalúa la actividad antagonista de NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} funcional in vitro. Para las mediciones de las concentraciones de Ca^{++} intracelular las células se hicieron crecer en placas de 96 pocillos (pared/fondo transparente) durante 2 días hasta que alcanzaron la confluencia. En las células se introdujo Fluo 3 2 \mum en DMEM que contenía 0,1% de BSA y probenacid 2,5 mM durante 1 h a 37ºC. Se lavaron 3 veces con tampón de Krebs (NaCl 140 mM, MgCl_{2}, 1 mN x 6H_{2}O, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM, CaCl_{2} 1,25 mM; pH 7,4) que contenía probenecid 2,5 mM y 0,1% de BSA tampón de (Ca^{++}). Las células fueron preincubadas con un intervalo de concentraciones de antagonistas durante 20 minutos a TA y señales de Ca^{++} después de la adición de los antagonistas y fueron medidas en un lector de placas de imágenes de fluorescencia (FLIPR de la empresa Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico de la transición de Ca^{++} fue considerado como la señal relevante y los valores medios de los pocillos correspondientes fueron analizados como se describe con posterioridad.
Las curvas de respuesta de la dosis sigmoidales mediante ajuste de curvas tratadas en ordenador usando el programa GraphPad. El valor de EC_{50} de un compuesto es la dosis eficaz que muestra un 50% de efecto máximo. Para las curvas medias, la respuesta al agonista con la potencia más elevada fue normalizada a 100%. Para respuestas de antagonistas, se calculó el valor de IC_{50} usando una regresión no lineal.
Los datos de pIC_{50} para ensayar la transducción de señales para una selección representativa de compuestos se presentan en la tabla 4. La última columna indica, sin estar limitada a ello, la acción para que los compuestos pueden ser más adecuados. Como para algunos receptores de neuroquininas no se determinaron datos, es evidente que estos compuestos pueden ser atribuidos a otro uso adecuado.
TABLA 4 Datos farmacológicos para la transducción de señales para compuestos seleccionados (n.d. = no determinado)
30
E. Ejemplos de composiciones
Un "ingrediente activo" (I.A.), como se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros estereoquímicos, N-óxido y sus profármacos.
Ejemplo E.1 Gotas orales
Se disolvieron 500 gramos del I.A. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico 1,5 l del polietilenglicol a 60\sim80ºC. Después de enfriar a 30\sim40ºC, se añadieron 35 l de polietilenglicol y la mezcla se agitó bien. Seguidamente se añadió una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agitaba, se añadieron 2,5 l de sabor de cacao y polietilenglicol en cantidad suficiente hasta un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que comprendía 10 mg/ml de I.A. La solución resultante se introdujo en recipientes adecuados.
Ejemplo E.2 Solución oral
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibezoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada en ebullición. En 3 l de esta solución se disolvieron en primer lugar 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y posteriormente 2 gramos del I.A. Esta ultima solución se convino con la parte restante de las solución anterior y se le añadieron 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución al 70% de sorbitol. Se disolvieron 40 gramos de sacarina de sodio en 0,5 l de agua y se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de grosella. Esta última solución se combino con la anterior, se añadió agua en cantidad suficiente hasta un volumen de 20 l, proporcionando una solución oral que comprendía 5 mg del ingrediente activo por cucharilla de café (5 ml). La solución resultante introdujo en recipientes adecuados.
Ejemplo E.3 Comprimidos revestidos con una película Preparación del núcleo del comprimido
Una mezcla de 1100 gramos del I.A. 570 gramos de lactosa y 200 gramos del almidón se mezcló bien y se humidificó posteriormente con una solución de 5 gramos de dodecil-sulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamizo, se secó y volvió a tamizar. Seguidamente se añadieron 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcló bien y se comprimió en forma de comprimidos proporcionando 10.000 comprimidos que contenían cada uno 10 mg de ingrediente activo.
Revestimiento
A una solución de 10 gramos de meti-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añadió una solución de 5 gramos de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Seguidamente se añadieron 75 ml de diclometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Está última solución se añadió a la primera y seguidamente se añadieron 2,5 gramos de octanodecaoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión colorante concentrada, y el conjunto se homogeneizó. Los núcleos de los comprimidos fueron revestidos con la mezcla así obtenida en un aparto para aplicar revestimientos.
Ejemplo E.4 Solución inyectable
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenxoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua en ebullición para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadieron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I.A. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en cantidad suficiente para 1 l, proporcionando una solución que comprendía 4 mg/ml de I.A. La solución se esterilizó por filtración y se introdujo en recipientes esterilizados.

Claims (16)

1. Un compuesto según la fórmula general (I)
31
sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, sus formas de isómeros esteroquímicos, sus formas de N-óxidos y sus profármacos, en el cual:
n es 1;
m es 1;
p es 1;
q es 0;
Q es O;
X es un enlace covalente;
Cada R^{1} es Ar^{1} o Ar^{1}-alquilo;
R^{2} es Ar^{2};
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
cada uno de Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado saturado lineal bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y cada radical está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo;
L se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, mono- y di-(alquiloxicarbonil)amino, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{1} es fenilo;
Ar^{2} es fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo;
Ar^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado uno de otro entre el grupo de halo y ciano;
Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado entre el grupo de tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, pirinidinilo, tiadiazolilo y piridinilo; y cada radical está opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo o alquiloxicarbonilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es Ar^{1}-metilo y está unido a la posición 2 o R^{1} es Ar^{1} y está unido a la posición 3.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el resto R^{2}-X-C(Q) es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque p es 1.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Y es -C(=O)-.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Alk es un enlace covalente.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque L es Het^{2}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de:
- (2R-tran)[4-(4-azetidin-3-il-piperazin-1-il)-2-bencil-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 2)
- (2R-trans){4-[4-(1-benzoil-azetidin-3-il)-piperazin-1-il]-2-bencil-piperidin-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-
metanona (compuesto 3)
- (2R-trans)-3-(3-{4-[2-bencil-1-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)piperidin-4-il]-piperazin-1-il}azetidino-1-carbonil)benzonitrilo (compuesto 4)
- (2R-trans)-(2-bencil-4-{4-[1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 5)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-(piridino-3-carbonil)-azetidin-3-il]piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)metanona (compuesto 6)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-(2,5-dimetil-2H-pierazol-3-carbonil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 7)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-(tiofeno-3-carbonil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 8)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-(furan-3-carbonil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 9)
- (2R-trans){2-bencil-4-[4-(1-ciclopropanocarbonil-azetidin-3-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 10)
- (2R-trans)-(2-bencil-4-{4-[1-((3R)tetrahidro-furan-3-carbonil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 11)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-((3S)tetrahidro-furan-3-carbonil-azetidin-3-il]piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-
bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 12)
- éster terc-butílico de ácido (2R-trans)[2-(3-{4-[2-bencil-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-il]piperazin-1-il}-azetidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-carbámico (compuesto 13)
- (2R-trans)-1-(3-{4-[2-bencil-1-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}azetidin-1-il)-2-fenil-propan-1-ona (compuesto 14)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluoro-
metil-fenil)-metanona (compuesto 15)
- (2R-trans)-(2-bencil-4-{4-[1-(4-metil-[1,2,3]-tiadiazol-5-carbonil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 16)
- (2-trans)-1-(3-{4-[2-bencil-1-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-azetidin-1-il)-2,2-
dimetil-propan-1-ona (compuesto 17)
- (2R-trans)-(2-bencil-4-{4-[1-(2-cloro-benzoil)-azetidin-3-il]-piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (compuesto 18)
- (2R-trans){2-bencil-4-[4-(1-pirazin-2-il-azetidin-3-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fe-
nil)-metanona (compuesto 19)
- (2R-trans)(2-bencil-4-{4-[1-(pirazin-2-carbonil)-azetidin-3-il]piperazin-1-il}-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluoro-
metil-fenil)-metanona (compuesto 20)
- Éster terc-butílico de ácido (2R-trans)-2-(3-{4-[2-bencil-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}azetidino-1-carbonil)-(2R)-pirrolidino-1-carboxílico (compuesto 21)
- Éster terc-butílico de ácido (2R-trans)-2-(3-{4-[2-bencil-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}azetidino-1-carbonil)-(2S)-pirrolidino-1-carboxílico (compuesto 22).
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para ser usado como una medicina.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la elaboración de un medicamento para tratar estados mediados por taquiquininas.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 10, para la elaboración de un medicamento para tratar esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome de irritación intestinal (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor, inflamación neuregénica, asma, trastornos de micción como incontinencia urinaria y nocicepción.
12. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
13. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable es íntimamente mezclado con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I''), en el que un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (III), en las que los radicales R^{2}, X, Q, R^{1}, m, n, p y q son como se definieron en la reivindicación 1.
32
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I'), en el que un compuesto final de fórmula (I'') es reductoramente hidrogenado, en las que los radicales R^{2}, X, Q, R^{1}, m, n, p y q son como se definieron en la reivindicación 1.
33
16. Un procedimiento para a preparación de un compuesto según la fórmula (I'), que comprende las etapas consecutivas de
1) obtener un compuesto de fórmula (I'') según la reivindicación 14;
2) obtener un compuesto de fórmula (I') según la reivindicación 15.
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