ES2310260T3 - Derivados sustituidos de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepan y su uso como antagonistas de la neuroquinina. - Google Patents

Derivados sustituidos de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepan y su uso como antagonistas de la neuroquinina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) (Ver fórmula) las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, en el cual: n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, siempre que si m es 2, entonces n es 1; p es un número entero, igual a 1 ó 2; q es un número entero, igual a 0 ó 1; Q es O o NR 3 ; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR 3 -; cada R 3 independientemente del otro es hidrógeno o alquil; cada R 1 independientemente del otro, es seleccionado del grupo de Ar 1 , Ar 1 -alquil y di(Ar)-alquil; R 2 es Ar 2 , Ar 2 -alquil, di(Ar 2 )-alquil, Het 1 o Het 1 -alquil; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=0)-, -SO2->C=CH-R o >C=N-R, en la cual R es H, CN o nitro; cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado, lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado, cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino; L es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquil, alquiloxi, Ar 3 -oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil) amino, mono- y di(Ar 3 )amino, Ar 3 , Ar 3 carbonil, Het 2 y Het 2 carbonil; Ar 1 es fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi; Ar 2 es naftalenil o fenil, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil; Ar 3 es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo [1,2-alfa] piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano; Het 1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazoil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por un radical seleccionado del grupo de halo y alquil; Het 2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrazolidinil, piperidinil, morfoinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolidinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazo[1,2-alfa] piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, bensofuranil y benzotienil; cada radical opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo Ar 1 , Ar 1 alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más radicales seleccionados del grupo de fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino.

Description

Derivados sustituidos de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepán y su uso como antagonistas de la neuroquinina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados sustituidos de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepán que tienen actividad antagonista de la neuroquinina, en particular actividad antagonista de NK_{1} y una actividad antagonista combinada de NK_{1}/NK_{3}, su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de la esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos en la micción tales como incontinencia urinaria y nocicepción.
Antecedentes de la invención
Las taquiquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico y central de los mamíferos (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol. Sc 17:225-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995), Regoli y otros, Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Ellos comparten la secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Es considerado que las taquiquininas liberadas de las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas están involucradas en la inflamación neurogénica. En la médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden desempeñar una función en la percepción/transmisión del dolor y en algunos reflejos y conductas autonómicos. Las tres taquiquininas principales son la Sustancia P (SP); la Neuroquinina A (NKA) y la Neuroquinina B (NKB) con una afinidad preferida por tres subtipos de receptores diferentes llamados NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, los estudios funcionales realizados en receptores clonados sugieren una fuerte interacción funcional cruzada entre las tres taquiquininas y sus correspondientes receptores (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).
Las diferencias de especie en cuanto a la estructura de receptores NK_{1} son responsables de las diferencias de potencia relacionadas con las especies de antagonistas de NK_{1} (Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995), Regoli y otros, Pharmacol. Rev. 46(4): 551-559 (1994)). El receptor humano NK_{1} se parece mucho al receptor de NK_{1} de los conejillos de indias y de los jerbos pero difiere de manera marcada de los receptores de NK_{1} de los roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquininas ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos de péptidos de los cuales puede ser anticipado que son desde el punto de vista metabólico demasiado lábiles como para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas. (Longmore J. y otros, DN&P 8(1):5-23 (1995)).
Las taquiquininas están involucradas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción del músculo liso y percepción del dolor. Antagonistas de las neuroquininas están siendo desarrollados para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos de la micción y nocicepción. En particular, los antagonistas de NK_{1} tienen un alto potencial terapéutico en emesis y depresión y los antagonistas de NK_{2} tienen un alto potencial terapéutico en tratamientos del asma. Los antagonistas de NK_{3} parecen desempeñar una función en el tratamiento del dolor y la inflamación (Giardina, G. y otros, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):939-960 (2000)) y esquizofrenia.
Esquizofrenia
Recientemente ha sido demostrado que el antagonista de NK_{3} SR142801 (Sanofi) tiene actividad antisicótica en pacientes esquizofrénicos sin afectar los síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de los receptores de NK_{1} causa ansiedad, los eventos estresantes evocan niveles elevados en plasma de sustancia P (SP) y ha sido reportado que los antagonistas de NK_{1} son ansiolíticos en varios modelos de animales. El antagonista de NK_{1} de Merck, MK-869 muestra efectos antidepresivos en la depresión severa, pero los datos no fueron concluyentes debido a una alta tasa de respuesta a los placebos. Además, fue demostrado que el antagonista NK_{1} de Glaxo-Welcome (S)-GR-205, 171 aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal, pero no en el estriato (Lejeune y otros, Soc. Neurosci., noviembre de 2001). Por tanto es hipotetizado que el antagonismo de NK_{3} en combinación con el antagonismo de NK_{1} sería beneficioso tanto contra los síntomas negativos como contra los positivos de la esquizofrenia.
Ansiedad y depresión
La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna con una prevalecencia alta y aún creciente, en particular entre los miembros más jóvenes de la población. Las tasas de prevalecencia de por vida de la depresión severa (MDD, DSM-IV) son estimadas en la actualidad en 10-25% para las mujeres y 5-12% para los hombres, por lo que en alrededor de 25% de los pacientes la MDD de por vida es recurrente, sin recuperación completa entre episodios y sobreimpuesta en trastornos distímicos. Hay una alta co-morbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y particularmente entre la población más joven, una alta asociación con el uso de drogas y alcohol. En vista de que la depresión afecta fundamentalmente a la población que se encuentra en las edades entre 18 y 44 años, o sea, la población más productiva, es obvio que ésta les impone una pesada carga a los individuos, a la familia y a toda la sociedad en general.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es sin duda la más efectiva. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos en el mercado en el curso de los últimos 40 años. No obstante, ninguno de los antidepresivos actuales satisface todos los criterios de medicamento ideal (una alta eficiencia terapéutica y profiláctica, comienzo rápido de la acción, seguridad completamente satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética simple y favorable) o no tienen efectos secundarios que de una forma u otra limita su uso en todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.
Debido a que en la actualidad no existe ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y como no hay ningún antidepresivo que sea efectivo en más de 60-70% de los pacientes; el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda superar las desventajas de los medicamentos disponibles está justificado.
Varios hallazgos indican que la SP está implicada en los estados de ansiedad relacionada con el estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular parecida a la clásica reacción de "lucha o huye" caracterizada desde el punto de vista fisiológico por la dilatación vascular en los músculos esqueléticos y una reducción del flujo sanguíneo renal y mesentérico. Esta reacción cardiovascular es acompañada por una respuesta conductual observada en roedores después de estímulos nocivos o de estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). En los ratones, los agonistas y antagonistas de NK_{1} administrados centralmente son ansiogénicos y ansiolíticos respectivamente (Teixeira y otros, Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad que tienen los antagonistas de NK_{1} de inhibir las palpitaciones inducidas por la SP (o por choques eléctricos, Ballard y otros, Trends Pharmacol. Sci. 17:225-259 (2001)) pudiera corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, ya que en los jerbos las palpitaciones desempeñan una función como señal de advertencia o de alerta a los de su misma especie.
El receptor de NK_{1} está ampliamente distribuido por el sistema límbico y por las trayectorias del cerebro que procesan el miedo, incluyendo la amígdala, el hipocampo, el tabique, el hipotálamo y la sustancia gris del periacueductal. Adicionalmente, la sustancia P es liberada de manera central en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir o estar involucrada con la ansiedad, el miedo y los trastornos emocionales que acompañan a los trastornos afectivos tales como la depresión o la ansiedad. Para fundamentar este punto de vista, los cambios en los contenidos de la sustancia P en regiones discretas del cerebro pueden ser observados como respuesta a estímulos estresantes (Brodin y otros, Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
La inyección central de miméticos (agonistas) de la sustancia P induce un rango de trastornos cardiovasculares y conductuales defensivas incluyendo la aversión condicionada a los lugares (Elliot, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)), respuesta de sobresalto acústico potenciada (Krase y otros, Beba. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), vocalizaciones de angustia, conducta de escape (Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto plus elevado (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaron el desempeño motor y la coordinación en el aparato rotarod o la ambulación en una jaula de actividad. La regulación hacia abajo de la biosíntesis de la sustancia P ocurre como respuesta a la administración de los medicamentos ansiolíticos y antidepresivos conocidos (Brodin y otros, Neuropeptidos 26:253-260 (1994)); Shirayama y otros, Brain Res. 739:70-78 (1996)). De manera similar, una respuesta de vocalización inducida por el agonista NK_{1} administrado centralmente en conejillos de indias puede ser antagonizada por antidepresivos tales como la imipramina y la fluoxetina así como por la L-733,060, un antagonista de NK_{1}. Estos estudios proporcionan evidencia que sugiere que el bloqueo de los receptores centrales de NK_{1} puede inhibir el estrés psicológico de un modo parecido al de los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer,
Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los efectos secundarios de los medicamentos actuales.
Emesis
Náuseas y vómitos se encuentran entre los efectos secundarios más angustiantes de la quimioterapia del cáncer. Estos reducen la calidad de vida y pueden provocar que los pacientes demoren o rechacen, medicamentos que son potencialmente curativos (Kris y otros, J. Clin. Oncol., 3: 1379-1384 (1985)). La incidencia, la intensidad y el patrón de la emesis son determinados por diferentes factores, tales como el agente quimioterapéutico, la dosis y la vía de la administración. Típicamente, la emesis temprana o aguda comienza en las primeras cuatro horas después de la administración de la quimioterapia, alcanzando su pico entre 4 y 10 h, y disminuye a las 12 a 24 h. La emesis retardada (que se desarrolla después de 24 h y continúa hasta 3 a 5 días después de la quimioterapia) es observada con la mayoría de los medicamentos quimioterapéuticos considerados "altamente emetogénicos" (nivel 4 y nivel 5, de acuerdo con Hesketh y otros, J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)). En humanos, estos tratamientos "altamente emetogénicos" contra el cáncer, incluyendo el cis-platino, inducen una emesis aguda en > 98% y emesis retardada en 60-90% de los pacientes de cáncer.
Los modelos de quimioterapia en animales tales como la emesis inducida por cis-platino en hurones (Rudd y Taylor, Neuropharmacology 33:1607-1608(1994)); Taylor y Rudd, Cancer Sur. 21:117-135)1996)) han pronosticado la eficacia clínica de los antagonistas de receptores 5-HT_{3}. Aunque este descubrimiento condujo a una terapia exitosa para el tratamiento de enfermedades inducidas por la quimioterapia y la radiación en pacientes de cáncer, los antagonistas de 5-HT_{3} tales como ondasetrón y ganisetrón (ya sea asociados o no con desametasona) son efectivos en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 h) pero sólo pueden reducir el desarrollo de la emesis retardada (> 24 h) con una pobre eficacia (De Mulder y otros, Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos que ahora son más efectivos en la prevención tanto de la emesis aguda como de la retardada, todavía el 50% de los pacientes sufre de vómitos y/o náuseas retardados (Antiemetic Subcommitee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
En contraste con los antagonistas de 5-HT_{3}, ahora ha sido demostrado que los antagonistas de NK_{1} tales como CP-99,994 (Piedmonte y otros, L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) y aprepitant (conocido también como MK-869 o L-754,030; Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998)); Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)) inhiben no sólo la fase aguda sino también la retardada de la emesis inducida por cis-platino en animales (Rudd y otros, Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall y otros, Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). También ha sido demostrado que los antagonistas de NK_{1} reducen la emesis retardada en el hombre en ausencia de una terapia concomitante (Cocquyt y otros, Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari y otros, N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Cuando son administrados junto con dexametasona y antagonistas de 5-HT_{3}, además, los antagonistas de NK_{1} (tales como MK-869 y CJ-11,974, también conocido como Ezlopitant) han demostrado producir efectos adicionales en la prevención de la emesis aguda (Campos y otros, J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh y otros, Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores centrales de neuroquinina NK_{1} desempeñan una función importante en la regulación de la emesis. Los antagonistas de NK_{1} son activos contra una amplia variedad de estímulos eméticos (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall y otros, Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Mergens y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther 302:696-709 (2002)). Se ha sugerido que los compuestos actúan bloqueando los receptores centrales de NK_{1} en el nucleus tractus solitarius. Además del antagonismo de NK_{1}, la penetración del CNS es por tanto un prerrequisito para la actividad antiemética de estos compuestos. La emesis inducida por Loperamida en hurones puede ser usada como un modelo de prueba rápido y confiable para la actividad antiemética de los antagonistas de NK_{1}. Una evaluación ulterior del valor terapéutico en el tratamiento tanto de la fase aguda como de la retardada de la emesis inducida por cis-platino ha sido validada en términos de su sensibilidad a antagonistas de receptores 5-HT_{3}, a glucocorticoides (Sam y otros, Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001) y a otros retos farmacológicos. Resulta poco probable que algún antiemético futuro encuentre aceptación clínica a menos que trate exitosamente tanto la fase "aguda" como la "retardada" de la emesis.
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Síndrome del intestino irritable (IBS)
Los pacientes que sufren del síndrome del intestino irritable (IBS) experimentan una calidad de vida afectada y utilizan recursos de asistencia de salud de manera extensiva ya que buscan mejores "soluciones" (incluyendo repetidas investigaciones innecesarias e incluso cirugías). Aunque estos pacientes sufren un desorden "benigno" (en otras palabras, estos nunca morirán o desarrollarán complicaciones significativas), no obstante causan una carga económica significativa por su uso frecuente de recursos del sistema de salud, y por sus ausencias al trabajo.
Un número razonable de publicaciones pre-clínicas acerca del papel de los receptores de NK_{1} en los dolores viscerales ha sido publicado. Usando ratones receptores de NK_{1} y antagonistas de NK_{1} en modelos de animales, diferentes grupos han demostrado la importante función desempeñada por el receptor de NK_{1} en la hiperalgesia y el dolor visceral. La distribución de receptores de NK_{1} y sustancia P favorece un papel más importante en el dolor visceral que en el dolor somático. De hecho, más de 80% del aferente primario visceral contiene sustancia P, en contraste con sólo 25% de aferentes de la piel. Los receptores de NK_{1} están involucrados en la motilidad gastrointestinal (Tonini y otros, Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Debido a este papel dual tanto en la motilidad gastrointestinal como en la nocicepción, los antagonistas de NK_{1} son considerados como los elementos que tienen el potencial de mejorar los síntomas en los pacientes que sufren de IBS.
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Antecedentes del arte anterior
Compuestos que contienen la fracción de 1-piperidin-4-il-piperazinil fueron publicados en la WO 97/16440-A1, publicada el 9 de mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica N.V. para su uso como antagonista de la sustancia P, en la WO 02/32867, publicada el 25 de abril de 2002 por Glaxo Group Ltd. por sus ventajas especiales como antagonistas de neuroquinina (más específicamente fueron dados a conocer derivados amida del ácido 4-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico), en la WO 01/30348-A1 publicada el 3 de mayo de 2001 por Janssen Pharmaceutica N.V., para su uso como antagonistas de la sustancia P para influir en el sistema de ritmo circadiano, y en la WO 01/062784-A1, publicada el 15 de agosto de 2002 por Hoffman La Roche AG para su uso como antagonistas de la
neuroquinina-1.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos del arte anterior en la sustitución de la fracción de piperazinil, siendo una fracción de azepil sustituida así como por su capacidad mejorada como potentes antagonistas activos central y oralmente de neuroquinina con valores terapéuticos, especialmente para el tratamiento de la esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos en la micción tales como incontinencia urinaria y
nocicepción.
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Descripción de la invención
La presente invención se relaciona con novedosos derivados sustituidos de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepán de acuerdo con la Fórmula general (I):
1
las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, donde:
n
es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;
m
es un número entero, igual a 1 ó 2, siempre que si m es 2, entonces n es 1;
p
es un número entero, igual a 1 ó 2;
q
es un número entero, igual a 0 ó 1;
Q
es O o NR^{3};
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de Fórmula -O-, -S- o -NR^{3}-;
cada R^{3} independientemente del otro es hidrógeno o alquilo;
cada R^{1} independientemente del otro, es seleccionado del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquil y di(Ar^{1})-alquil;
R^{2}
es Ar^{2}, Ar^{2}-alquil, di(Ar^{2})-alquil, Het^{1} o Het^{1}-alquil;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de Fórmula -C(=0)-, -SO_{2}->C=CH-R o >C=N-R, en la cual R es H, CN o nitro;
cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado, lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado, cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo hidrógeno, alquil, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3}, Ar^{3}carbonil, Het^{2} y Het^{2}carbonil;
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenil o fenil, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil;
Ar^{3}
es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-\alpha]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazoil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido en cualquier átomo por un radical seleccionado del grupo de halo y alquil;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrazolidinil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, 2H-pirrolil, pirrolinil, imidazolidinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolilo, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil;
\quad
o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazol[1,2-\alpha] piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, bensofuranil y benzotienil; cada radical opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo Ar^{1}, Ar^{1}alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y
alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino.
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Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde:
n
es 1;
m
es 1;
p
es 1;
q
es 0;
Q
es O;
X
es un enlace covalente;
cada R^{1} es Ar^{1} o Ar^{1}alquil;
R^{2}
es Ar^{2};
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-;
cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquiloxi, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{1}
es fenil;
Ar^{2}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 radicales alquil;
Ar^{3}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de alquil y halo;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirazolil, furanil, isoxazolil, cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquil; y
alquil es un radical hidrocarburo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo.
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Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptable del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, en la cual R^{1} es Ar^{1}metil y está unido en la posición 2 o R^{1} es Ar^{1} y está unido en la posición 3, como es ejemplificado en las siguientes fórmulas de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en las cuales m y n son iguales a 1 y Ar es un fenil no sustituido.
2
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde la fracción R^{2}-X-C(=Q) es 3,5-di(trifluorometil) fenilcarbonil.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde p es 1.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde Y es -C(=O)-.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde Alk es un enlace covalente.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde L es Het^{2}.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo, donde el compuesto es un compuesto con el número de compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 como es mencionado en la Tabla 1 más adelante en esta solicitud.
En el marco de esta solicitud, el alquil es definido como un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado, monovalente de que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metil, etil, propil, butil, 1-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, hexil; el alquil también define a un radical hidrocarburo saturado cíclico monovalente que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: ciclopropil, metilciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. La definición de alquil también comprende a un radical alquil que es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino, por ejemplo: hidroxietil y polihaloalquil, en particular difluorometil y trifluorometil.
En el marco de esta solicitud, el halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, "compuestos de acuerdo con la invención" significa un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo.
En el marco de esta solicitud, especialmente en la fracción Alk^{a}-Y-Alk^{b} en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicha fracción denotan un enlace covalente, entonces es denotado un solo enlace covalente. Por ejemplo: cuando Alk^{a} y Y denotan ambos un enlace covalente y Alk^{b} es -CH_{2}-, entonces la fracción Alk^{a}-Y-Alk^{b} denota -CH_{2}-. De manera similar, si Alk^{a}, Y y Alk^{b} denotan cada uno un enlace covalente y L denota H, entonces la fracción Alk^{a}-Y-Alk^{b}-L denota -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables son definidas para comprender las formas de sales de adición ácidas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden ser obtenidas tratando la forma básica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benceno-
sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden ser convertidos en sus formas de sales de adición de amina o metales no tóxicos terapéuticamente activos mediante el tratamiento con bases inorgánicas y orgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinos térreos, en particular, las sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio y de calcio, las sales de bases orgánicas, como por ejemplo, las sales de benzatina, de N-metil-D-glucamina, de hibramina y las sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
A la inversa, dichas sales pueden ser convertidas en formas libres por medio de tratamiento con una base o un ácido apropiado.
El término sales de adición de la manera en que es usado en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Es entendido que las formas N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) comprenden los compuestos de Fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al llamado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo del radical azepil y piperazinil) son N-oxidados. Tales N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por un especialista sin habilidades inventivas y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) ya que estos compuestos son metabolitos, los cuales son formados por la oxidación en el cuerpo humano tras haber sido ingeridos. Como es conocido generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso que ocurre en el metabolismo de los medicamentos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como también es conocido generalmente, la forma metabolito de un compuesto también puede ser administrada a un ser humano en lugar del compuesto en sí, con prácticamente los mismos efectos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos dos nitrógenos oxidables (fracciones aminas terciarias). Por tanto, es altamente probable que se formen N-óxidos en el metabolismo humano.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser convertidos a las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede ser generalmente llevada a cabo haciendo reaccionar el material de inicio de Fórmula (I) con un peróxido inorgánico u orgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, los peróxidos de metales alcalinos o alcalinos térreos, como por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico, o ácido bencenocarboperoxoico sustituido por halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, tert-butil hidroperóxido. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, como por ejemplo, etanol y similares; hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetona, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano y mezclas de dichos solventes.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" de la manera en que es usado aquí define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer. A menos que sea mencionado o indicado lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis- como la trans-. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente está concebido que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I) están incluidas dentro del ámbito de esta invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, es asignado un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con la numeración más baja, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno centros estereogénicos óptimamente puros con una configuración absoluta indeterminada. Si son usados "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de la más alta prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillos más bajo, está arbitrariamente siempre en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de la más alta prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (el átomo de hidrógeno en compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de la más alta prioridad en el átomo de referencia es denominada "\alpha", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura.
La invención también comprende compuestos derivados (usualmente llamados "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo a la invención, que son degradados in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales ellos son degradados. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o inefectiva. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser solo un poco soluble, puede ser pobremente transportado a través del epitelio mucoso, o puede tener una vida media en plasma indeseablemente corta. Más información acerca de los profármacos puede ser encontrada en Stella, V. J. y otros, "Prodrugs", Drugs Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y en Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos farmacéuticamente activos de acuerdo con la invención, generalmente serán compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma N-óxido de los mismos, que tienen un grupo esterificado o amidado. Incluidos en dichos grupos de ácidos esterificados se encuentran los grupos de fórmula -COOR^{x}, donde R^{x} es un C_{1-6}alquil, fenil, bencil o uno de los siguientes grupos:
3
Los grupos amidados incluyen grupos de Fórmula CONR^{y}R^{x}, donde R^{y} es H, C_{1-6}alquil, fenil, bencil y R^{x} es -OH, H, C_{1-6}alquil, fenil, bencil. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden ser derivados con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) de la manera en que son preparados en el proceso descrito más adelante pueden ser sintetizados en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separados uno de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) pueden ser convertidos en las formas de sales diastereoméricas correspondientes por medio de la reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas de sales diastereoméricas son separadas a continuación, por ejemplo, por medio de cristalización fraccional o selectiva y los enantiómeros son liberados de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) comprende la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden ser derivadas de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si un estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto sería sintetizado por medio de métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Farmacología
La sustancia P y otras neuroquininas están involucradas en una variedad de acciones biológicas tales como la transmisión del dolor (nocicepción), la inflamación neurogénica, la contracción de los músculos lisos, la extravasación de la proteína en plasma, la vasodilatación, la secreción, la granulación de los mastocitos y también en la activación del sistema inmune. Es considerado que un número de enfermedades son engendradas por la activación de receptores de neuroquininas, en particular el receptor de NK_{1}, por medio de la liberación excesiva de la sustancia P y otras neuroquininas en células particulares tales como las células en el plexo neuronal del tracto gastrointestinal, neuronas aferentes sensoriales primarias no mielinadas, neuronas simpáticas y parasimpáticas y tipos de células no neuronales. (DN&P 8(1):5-23 (1995) y Longmore J. y otros, "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994).
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de los efectos mediados por las neuroquininas, en particular aquellos mediados por el receptor de NK1, y Por tanto pueden ser descritos como antagonistas de neuroquininas, especialmente como antagonistas de la sustancia P, como puede ser indicado in vitro por el antagonismo de la relajación inducida por la sustancia P en arterias coronarias de cerdos. La afinidad de aglutinación de los presentes compuestos para los receptores de neuroquininas de los seres humanos, los conejillos de indias y los jerbos también puede ser determinada in vitro por medio de una prueba de aglutinación usando ^{3}H-sustancia P como radioligando. Los compuestos en cuestión también muestran una actividad antagónica con la sustancia P in vivo como puede ser evidenciado por, por ejemplo, el antagonismo de la extravasación de plasma inducido por la sustancia P en conejillos de indias, o el antagonismo de la emesis inducido por medicamentos en hurones (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995).
En vista de su capacidad de antagonizar las acciones de las neuroquininas bloqueando los receptores de neuroquininas, y en particular bloqueando los receptores de NK_{1,} NK_{2} y NK_{3}, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamentos, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las afecciones mediadas por la taquiquinina. En particular los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamentos oralmente activos y centralmente penetrantes en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las afecciones mediadas por la taquiquinina.
Más en particular, ha sido descubierto que algunos compuestos exhiben una actividad antagonista de NK_{1} o una actividad antagonista combinada de NK_{1}/NK_{3} como puede ser observado en la Tabla 3 en la sección experimental.
La invención por tanto se relaciona con un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo para ser usado como un medicamento.
La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para tratar tanto profiláctica como terapéuticamente o ambas, las afecciones mediadas por la taquiquinina.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del CNS, en particular depresión, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos esquizoafectivos, trastornos alimenticios, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos de estados de ánimo, disfunción sexual, el dolor y otras afecciones relacionadas con el CNS, inflamación, trastornos alérgicos, emesis, trastornos gastrointestinales, en particular el síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de la piel, enfermedades vasoespásticas, enfermedades de fibrosis y colágeno, trastornos relacionados con la ampliación o la supresión inmune y enfermedades reumáticas y control del peso corporal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de la depresión incluyendo pero no limitardo a los principales trastornos depresivos incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos simples o recurrentes severos con o sin rasgos sicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o aparición postparto, y, en el caso de los episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos de los estados de ánimo comprendidos dentro del término "trastorno depresivo severo" incluyen trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y sin o con rasgos atípicos, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mezclado, depresión neurótica, trastorno de estrés post-traumático y fobia social, demencia del tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido, demencia vascular con estado de ánimo deprimido, trastornos de los estados de ánimo inducidos por sustancias tales como los trastornos de los estados de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiodes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo depresivo; trastorno de ajuste con estados de ánimo depresivo. Los trastornos depresivos severos también resultan de una condición médica general que incluye, pero no se limita a infarto del miocardio, diabetes y aborto espontáneo o provocado, etc.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de ansiedad, incluyendo pero sin limitarse a ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin un historial de trastorno de pánico, fobias específicas; fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducida por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el estrés asociados con la depresión y/o la ansiedad, incluyendo, pero sin limitarse a reacción de estrés agudo, trastornos de ajuste tales como reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción depresiva mezclada con ansiedad, trastorno de ajuste con afectación predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con afectación predominante de la conducta, trastorno de ajuste con afectación mezclada de las emociones y la conducta y trastorno de ajuste con otros síntomas predominantes especificados, y otras reacciones al estrés severo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del sueño, incluyendo pero sin limitarse a disomnia y/o parasomnias como por ejemplo los trastornos primarios del sueño, insomnio, apnea durante el sueño, narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño relacionados con otros trastornos mentales, trastorno del sueño debido a una afección médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos, incluyendo pero sin limitarse a demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumas, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencias vitamínicas o trastornos endocrinos, demencia del tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía, con estados de ánimo deprimidos, demencia asociada al SIDA o trastornos amnésicos causados por el alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daños en el lóbulo temporal bilateral debido a la encefalitis por Herpes simple y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a la anoxia/hipoglicemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patologías alrededor del ventrículo III. Además, los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles en el mejoramiento de la memoria y la cognición en seres humanos saludables que no tengan déficit cognitivos y/o de memoria.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de la personalidad, incluyendo pero no limitados a trastornos de personalidad paranoica, trastornos de personalidad esquizoide, trastornos de personalidad esquizotípica, trastornos de personalidad antisocial, trastornos de personalidad fronteriza, trastornos de personalidad histriónica, trastornos de personalidad narcisista, trastornos de personalidad evitante, trastornos de personalidad dependiente, trastornos de personalidad obsesivos compulsivos y trastornos de personalidad no especificados de otra manera.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos esquizoafectivos como resultado de varias causas incluyendo los trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mezclado; paranoico, desorganizado, catatónico, esquizofrenia residual e indiferenciada, trastornos esquizofreniformes, trastornos delirantes, trastornos sicóticos breves, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos inducidos por sustancias y trastornos sicóticos no especificados de otra manera.
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En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos alimenticios, incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, ingestión excesiva de alimentos asociada a otros trastornos sicológicos; vómitos asociados a otros trastornos sicológicos y otros trastornos alimenticios no especificados.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinizantes, tales como la esclerosis múltiple y ALS; otras neuropatías y neuralgia; esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica, derrames cerebrales y traumas en la cabeza.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de adicción, incluyendo pero no limitados a dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia sicológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetaminas, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiodes (tales como canabis, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos similares a la fenciclidina, sedativos hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles en el tratamiento de la abstinencia a las sustancias antes mencionadas y delirio por abstinencia al alcohol.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de los estados de ánimo, inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiodes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual, incluyendo pero no limitados a los trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de los dolores sexuales; disfunción sexual debido a una condición médica general; disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra manera.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención del dolor, incluyendo pero no limitados a dolores traumáticos tales como dolores post-operatorios; dolores de avulsión traumática tales como el plexo braquial; dolores crónicos tales como dolores artríticos tales como los que ocurren en la artritis psoriática y osteo-reumatoide; dolores neuropáticos tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia intercostal o segmental, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia genicular, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática de reflejo y dolor fantasma de las extremidades; varias formas de dolor de cabeza tales como migraña, dolor de cabeza agudo o crónico por tensión, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar y dolor de cabeza aglomerado; odontalgia, dolor del cáncer, dolor visceral, dolor gastrointestinal; dolor de atrapamiento nervioso; dolor causado por lesiones deportivas, dismenorrea; dolor menstrual; meningitis, aracnoiditis, dolor del músculo esquelético, dolor de la región sacro lumbar tal como estenosis espinal, hernia discal, ciática, angina, espondilitis anquilosante, gota, quemaduras, dolor de cicatrices, picor; y dolor talámico, tal como dolor talámico posterior a un derrame cerebral.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de otras afecciones relacionadas con el CNS: aquinesia, síndromes rígido-aquinéticos, parkinsonismo inducido por medicación y por disquinesia, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblores, corea, mioclonía, tics y distonía, trastornos de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por drogas, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia múltiple del sistema, degeneración corticobasal, complejo de demencia por parkinsonismo-ASL y calcificación basal de los ganglios, trastornos conductuales, trastornos de la conducta en la demencia y en los retasados mentales, incluyendo intranquilidad y agitación, trastornos de movimientos extrapiramidales, síndrome de Down y Acatisia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la inflamación, incluyendo, pero no limitados a las afecciones inflamatorias en asma, influenza, bronquitis crónica, artritis reumatoide; afecciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal tales como, pero no limitados a la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria y daños inducidos por los medicamentos antinflamatorios no esteroides; afecciones inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; afecciones inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia impulsiva; inflamación ocular y dental y pancreatitis, en particular, pancreatitis aguda y crónica.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de los trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitados a los trastornos alérgicos de la piel, pero no limitados a la urticaria; y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tales como pero no limitados a la rinitis.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la emesis, o sea náuseas, arcadas y vómito, incluyendo pero no limitados a emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria; emesis inducida por medicamentos tales como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilatantes como por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina, y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por ejemplo etoposida, vinblastina y vincristina; y otros medicamentos tales como cisplatina, dacarbacina, procarbacina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; enfermedad por radiación, terapia con radiación, tal como la usada en el tratamiento contra el cáncer; venenos, toxinas, tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, tales como gastritis, o liberadas durante infecciones gastrointestinales virales o bacterianas; embarazo, trastornos vestibulares, tales como mareo, vértigo, vahídos y enfermedad de Meniere, enfermedades post-operatorias, obstrucción gastrointestinal, motilidad gastrointestinal reducida, dolores viscerales, tales como infarto del miocardio, o peritonitis, migraña; presión intracraneal aumentada; presión intracraneal disminuida (tales como la enfermad de la altitud); analgésicos opiodes, tales como morfina; enfermedad de reflujo gastroesofagal, indigestión ácida, ingestión excesiva de comida o bebida, estómago ácido, estómago agrio, pirosis/regurgitación; acidez, por ejemplo acidez episódica, acidez nocturna y acidez inducida por alimentos; y dispepsia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales, incluyendo pero no limitados al síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de la piel tales como soriasis, prurito y quemadura de sol; enfermedades vaso-espásticas tales como la angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud, isquemias cerebrales tales como vaso-espasmo cerebral tras una hemorragia subaracnoide; enfermedades de fibrosis y colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con la ampliación o la supresión inmune, tales como lupus sistémico eritematoso y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; tos; y control del peso corporal, incluyendo la obesidad.
La presente invención también se relaciona con un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades mediadas por la taquiquinina, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la esquizofrenia, depresión, trastornos de ansiedad, emesis y síndrome del intestino irritable (IBS) comprendiendo la administración a un ser humano que necesita dicha administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, así como un profármaco del mismo.
La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, así como un profármaco del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, así como un profármaco del mismo o cualquier otro subgrupo o combinación de los mismos pueden ser formulados en varias formas farmacéuticas para los propósitos de su administración. Entre las composiciones apropiadas pueden ser citadas todas las composiciones usualmente empleadas para administrar medicamentos de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo es combinada en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable y dicho portador puede tomar una variedad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitarias apropiadas, en particular, para la administración oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosis orales, pueden ser empleados cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores, etcétera, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de unidad de dosis orales más ventajosas en cuyo caso obviamente son empleados portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, pueden ser preparadas soluciones inyectables en las cuales el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden ser preparadas suspensiones inyectables en las cuales pueden ser empleados portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros similares. También son incluidas preparaciones de forma sólida que deben ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las preparaciones apropiadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente que aumenta la penetración y/o un agente humectante, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de diversas maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como pomada, como ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis unitaria para su fácil administración y para la uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria de la manera en que es usada aquí se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitaria son tabletas (incluyendo las tabletas marcadas con cortes o revestidas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Debido a que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes antagonistas de NK_{1} y NK_{1}/NK_{3} activos oralmente, fundamentalmente centralmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas.
Síntesis
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados generalmente mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por los especialistas.
Los compuestos finales de Fórmula (I) son convenientemente preparados por N-alquilación reductora de un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). Dicha N-alquilación reductora puede ser realizada en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro. En caso que un borohidruro sea usado como agente reductor, puede ser conveniente usar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como es descrito en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. El uso de dicho agente formador de complejos puede resultar también en una proporción cis/trans mejorada a favor del isómero trans. Puede ser conveniente también usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador apropiado tal como, por ejemplo paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que el hidrógeno sea usado como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para evitar la hidrogenación ulterior no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, también puede ser ventajoso agregar a la mezcla de reacción una veneno-catalizador apropiado, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre.
La agitación y las temperaturas opcionalmente elevadas y/o la presión pueden aumentar la velocidad de la reacción.
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En esta y en las siguientes preparaciones, los productos de la reacción pueden ser aislados del medio de reacción y, si fuera necesario, pueden ser purificados aún más de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en el arte, tales como, por ejemplo extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Resulta especialmente ventajosa la preparación de un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I) de acuerdo con el esquema de reacción mencionado previamente en el cual la fracción Alk-Y-Alk-L es t-boc(t-butiloxicarbonil), dando origen de este modo a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en el cual la fracción Alk-Y-Alk-L es t-boc. Dicho compuesto final es farmacológicamente activo y puede ser convertido en un compuesto final de acuerdo con la invención en el cual la fracción Alk-Y-Alk-L es hidrógeno por medio de hidrogenación reductora usando por ejemplo, hidrógeno como agente reductor en combinación un catalizador apropiado como por ejemplo paladio sobre carbón o platino sobre carbón. El compuesto final resultante de acuerdo con la invención puede entonces ser convertido en otros compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) por medio de transformaciones conocidas en el arte, por ejemplo acilación y alquilación.
En particular, los compuestos finales de Fórmula (I^{a}) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (V) en la cual W^{1} es un grupo de salida adecuado tal como, por ejemplo un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo de salida sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base apropiada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Alternativamente, los compuestos finales de Fórmula (I^{a}) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (I') con un ácido carboxílico de Fórmula (VI). La reacción puede ser realizada en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base apropiada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina y en presencia de un activador, tal como por ejemplo DCC (diclohexilcarbodiimida), CDI (carbonildiimidazol) y EDCI (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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En particular, los compuestos finales de Fórmula (I^{b}) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto de Fórmula (VII) en el cual W^{2} es un grupo de salida apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo de salida sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los compuestos finales de Fórmula (I^{c}) y de Fórmula (I^{d}) pueden ser preparados tanto por medio de aminación como de alquilación reductora de un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto de Fórmula (VIII) o (IX) en el cual W^{3} en la Fórmula (VIII) es un grupo de salida apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo de salida sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, y en el cual Alk en la Fórmula (I^{d}) es definido como -CH_{2}-Alk'. La reacción puede ser realizada en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos intermedios de Fórmula (II) pueden ser preparados por N-alquilación reductora de un compuesto intermedio de Fórmula (XI) con un compuesto intermedio de Fórmula (XII) en el cual W^{4} es un radical bencil, después de lo cual el compuesto resultante es posteriormente reducido para producir un compuesto intermedio de acuerdo con la Fórmula (II). Dicha N-alquilación reductora puede ser realizada en un solvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro. En caso de que sea usado un borohidruro como agente reductor, resultaría conveniente usar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como es descrito en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. El uso de dicho agente formador de complejos puede resultar también en una proporción cis/trans mejorada a favor del isómero trans. También puede ser conveniente usar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que sea usado hidrógeno como agente reductor, puede resultar ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para evitar una hidrogenación ulterior indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, también puede resultar ventajoso agregar un catalizador-veneno apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad
de la reacción.
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La preparación de compuestos intermedios (XI) y (XII) y otros intermedios es descrita en la WO 97/16440-A1, publicada el 9 de mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica N. V., la cual es dada a conocer aquí a modo de referencia, así como en otras publicaciones mencionadas en la WO 97/16440-A1, tales como, por ejemplo la
EP-0,532,456-A.
Los siguientes ejemplos están concebidos para ilustrar pero no para limitar el alcance de la presente invención.
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Parte Experimental
En lo adelante "TA" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopropiléter, "DCM" significa diclorometano y "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 Preparación del compuesto intermedio 1
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Fue añadido Et_{3}N (0.55 mol) a una mezcla en agitación de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (0.5 mol) en tolueno (1500 ml). 3,5-Bis(trifluorometil)benzoil cloruro fue añadido durante un período de una hora (reacción exotérmica). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego fue dejada en reposo durante el fin de semana y fue lavada tres veces con agua (500 ml, 2x250 ml). La capa orgánica fue separada, secada y filtrada y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 245 g (100%). Parte de esta fracción fue cristalizada a partir de éter de petróleo. El precipitado fue filtrado y secado. Rendimiento: 1.06 g del compuesto intermedio 1.
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b. Preparación del compuesto intermedio 2
12
Fue añadido HCl cp (300 ml) a la mezcla del compuesto intermedio 1 (0.5 mol) en etanol (300 ml) y H_{2}O (300 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 60ºC durante 20 horas. El precipitado fue filtrado, molido, agitado en H_{2}O, filtrado, lavado con éter de petróleo y secado. Rendimiento: 192g de compuesto intermedio 2((\pm)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona) (89.4%) (Mezcla de enantiómeros R y S).
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c. Preparación del compuesto intermedio 3
13
Una mezcla del compuesto intermedio 2 (0.046 mol), 1-(fenilmetil)piperazina (0.051 mol) y titaandiisopropilóxido (0.056 mol) fue agitada durante 2 horas a 40ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Fue añadido etanol, p.a. (350 ml). Fue añadido NaBH_{4} (0.138 mol). La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, y después durante 1 hora más a 50ºC. Más NaBH_{4} (5.2 g) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 50ºC. Nuevamente fue añadido NaBH_{4} y la mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente, y después durante 2 horas a 50ºC. Fue agregada agua (10 ml). La mezcla fue agitada durante 15 minutos. Fue añadido CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. La fase orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), fue añadido dicalite, la mezcla fue filtrada sobre dicalite, el filtrado fue evaporado. Esta fracción fue separada en (CIS) y (TRANS) por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Las fracciones (TRANS) deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado, dando 14.8 g de residuo ((I), 1.06% (CIS)) y 4.9 g de residuo ((II), 6% (CIS)). La resolución y purificación de esas fracciones (TRANS) (\pm 20 g en total) fueron obtenidas por cromatografía sobre la fase estacionaria Chiralcel OD (1900Gr) en Prochrom LC110 35 bar (eluyente: hexanol/etanol 90/10). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 9.5 g del compuesto intermedio 3(2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzonil]-2-fenilmetil-4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]piperidina.
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d. Preparación del compuesto intermedio 4
14
Una solución del compuesto intermedio 3 (0.288 mol) en metanol (700 ml) fue hidrogenada a 40ºC con Pd/C, 10% (5 g) como catalizador. Tras la absorción de H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. Rendimiento: 141.2 g de compuesto intermedio 4(+)-(2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1-piperazinil)piperidina.
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación del compuesto final 1
15
Una mezcla del compuesto intermedio 4 (0.04 mol) y tert-butil éster del ácido 4-oxo-azepán-1-carboxílico (0.04 mol) en metanol (250 ml) fue hidrogenado a 50ºC con Pd/C 10% (2 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1ml). Después de la absorción del H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 98/2,95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: \pm 17 g del compuesto final 1 (puro) (79%).
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b) Preparación del compuesto final 2
16
El compuesto final 1 (0.0072 mol) fue recogido en 2-propanol (100 ml). Fue añadido HCl/2-propanol (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada y refluida durante 90 minutos. Un precipitado fue formado. El solvente fue evaporado. El residuo fue recogido en H_{2}O y lavado con DIPE. La capa acuosa fue alcalizada con una solución de NaOH y extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE. Rendimiento: 0.572 g del compuesto final 2.
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c) Preparación del compuesto final 3
17
El compuesto final 2 (0.002 mol) fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Fue añadido benzoilcloruro (0.0022 mol). La mezcla fue agitada durante 5 minutos. Fue añadido Et_{3}N (0.01 mol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, después fue lavada con una solución de NaOH diluido. La capa orgánica separada fue purificada por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 97/3. Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0920 g del compuesto final 3.
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Ejemplo B2 Preparación del compuesto final 7
18
1.1'-carbonilbis-1H-imidazol (0.002 mol) fue añadido a la mezcla de ácido 3-furanocarboxílico (0.002 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El compuesto final 2 (preparado de acuerdo con el B1.b) (0.002 mol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con (solución de NaOH diluido)/H_{2}O. La capa orgánica fue separada, secada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 100/0 a 90/10). Las fracciones del producto fueron colectadas, el solvente fue evaporado y el residuo fue suspendido en éter de petróleo. Rendimiento: 0.631 g del compuesto final 7.
La tabla 1 presenta los compuestos de Fórmula (I) que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos descritos anteriormente.
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TABLA 1
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20 
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B. Datos analíticos Condiciones de LCMS (2 métodos)
El gradiente HPLC fue suministrado por un sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de la columna fue dividido en un detector de serie de fotodiodos Waters 996 (PDA) y un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización de electroatomizador operado en modo de ionización negativa y positiva. La fase invertida de HPLC fue realizada en una columna Xterra MS C18 (3.5 \mum, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM acetato de amonio + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) fueron empleadas para ejecutar una condición de gradiente de 100% A a 50% B y 50% C en 10 minutos (método 1) 1 minuto (método 2) y reequilibrar con 100% de A durante 2.5 minutos (método 1)/1.5 minutos (método 2). Fue usado un volumen de inyección de 10 \muL.
Los espectros de masa fueron adquiridos mediante barrido de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de permanencia de 0.1 s. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la fuente de temperatura fue mantenida a 140ºC. Fue usado nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa. La adquisición de datos fue realizada con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-OpenLynx.
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TABLA 2 Pico principal de LCMS y tiempo de retención para los compuestos seleccionados
21 
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D. Ejemplo Farmacológico Ejemplo D.1 Experimento de enlace para los receptores h-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3}
Los compuestos de acuerdo con la invención fueron investigados con respecto a la interacción con varios receptores de neurotransmisores, canales de iones y sitios de enlace de transportador usando la técnica de enlace de radioligandos. Membranas a partir de homogenatos de tejidos o de células, que expresan los intereses del receptor o del transportador fueron incubadas con una sustancia marcada radioactivamente (ligando [^{3}H]- o [^{125}I]) para marcar un receptor particular. El enlace al receptor específico del radioligando fue distinguido del marcaje de membrana no específico inhibiendo selectivamente el marcaje del receptor con un medicamento no marcado (el blanco) conocido para competir con el radioligando para enlazarse a los sitios receptores. Luego de la incubación, membranas marcadas fueron cosechadas y enjuagadas con abundante buffer frío para eliminar la radioactividad no ligada por medio de filtración rápida bajo succión. La radioactividad ligada a la membrana fue contada en un contador de centelleo y los resultados fueron expresados en cuentas por minuto (cpm).
Los compuestos fueron disueltos en DMSO y probados en 10 concentraciones que oscilan de 10^{-10} a 10^{-5} M.
Fue evaluada la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención de desplazar [^{3}H]-Sustancia P de receptores h-NK_{1} humanos expresados en células CHO, de desplazar [^{3}H]-SR-48968 de receptores h-NK_{2} humanos expresados en células Sf9 y de desplazar [^{3}H]-SR-142801 de receptores h-NK_{3} humanos expresados en células
CHO.
Los valores de enlace del receptor (pIC_{50}) para el h-NK_{1} oscilan para todos los compuestos de acuerdo con la invención entre 10 y 6.
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Ejemplo D.2 Transducción de señal
Esta prueba evalúa la actividad antagonista funcional de NK_{1} in vitro. Para las mediciones de las concentraciones de Ca^{++} intracelular las células fueron cultivadas en una placa de 96 pocillos (de paredes negras y fondo transparente) de Costar durante dos días hasta que alcanzaron confluencia. Las células fueron cargadas con 2 \muM de Fluo3 en DMEM que contiene 0.1% de BSA y 2.5 mM de probenecid durante 1 hora a 37ºC. Fueron lavadas 3 veces con un buffer de Krebs (140 mM NaCl, 1 mM de MgCl_{2}x6H_{2}O, 5 mM de KCl, 10 mM de glucosa, 5 mM de HEPES; 1.25 mM de CaCl_{2}; pH 7.4) que contiene 2.5 mM de probenecid y 0.1% de BSA (Ca^{++}-buffer). Las células fueron preincubadas con un rango de concentración de antagonistas durante 20 minutos a TA y las señales de Ca^{++} tras la adición de los agonistas fueron medidas en un Lector de Placas de Imagen de Fluorescencia (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del Ca^{++}-pasajero fue considerado como la señal relevante y los valores medios de los pocillos correspondientes fueron analizados como es descrito a continuación.
Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis fueron analizadas por medio de ajuste de curvas computarizado, usando el programa GraphPad. El valor EC_{50} de un compuesto es la dosis efectiva que muestra el 50% de su efecto máximo. Para las curvas medias, la respuesta al agonista con la potencia más alta fue normalizada en 100%. Para las respuestas antagonistas el valor IC_{50} fue calculado usando regresión no lineal.
Los datos del pIC_{50} para la prueba de transducción de señal para una selección representativa de los compuestos están representados en la Tabla 3. Las últimas columnas indican -sin estar limitadas a ello- para qué acción pudieran ser más apropiados los compuestos. Por supuesto, debido a que para algunos receptores de neuroquininas no fue determinado ningún dato, es obvio que estos compuestos pudieran ser atribuidos a otro uso apropiado.
TABLA 3 Datos farmacológicos para la transducción de señal para compuestos seleccionados. (n.d. = no determinado)
23 
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E. Ejemplos de composiciones
El término "ingrediente activo" (I.A.) de la manera en que es usado en todos estos ejemplos se relaciona con un compuesto de Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo.
Ejemplo E.1 Gotas orales
500 g de I.A. fueron disueltos en 0.5 l de ácido 2- hidroxipropanoico y 1,5 l de polietileno glicol a 60\sim80ºC. Después de enfriar a 30\sim40ºC fueron añadidos 35 l de polietileno glicol y la mezcla fue bien agitada. Luego fue agregada una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 l de agua purificada y mientras se revolvía, fueron añadidos 2.5 l de sabor de cacao y polietileno glicol q.s. hasta un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que comprende 10 mg/ml de I.A. La solución resultante fue envasada en recipientes apropiados.
Ejemplo E.2 Solución oral
Fueron disueltos 9 g de metil 4-hidroxibenzoato y 1 gramo de propil 4-hidroxibenzoato en 4 l de agua purificada hirviendo. En 3 l de esta solución fueron disueltos primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico y luego 20 gramos del I.A. Esta última solución fue combinada con la fracción remanente de la solución anterior y 12 l de 1,2,3-propanotriol y después fueron añadidos 3 l de solución de sorbitol al 70%. Fueron disueltos 40 gramos de sacarina de sodio en 0.5 l de agua y fueron añadidos 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Esta última solución fue combinada con la primera, fue añadida agua q.s. hasta completar un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del I.A. por cucharadita (5 ml). La solución resultante fue envasada en recipientes apropiados.
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Ejemplo E.3 Tabletas revestidas Preparación del núcleo de la tableta
Una mezcla de 100 g de I.A., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón fue bien mezclada y luego humidificada con una solución de 5 gramos de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda fue cernida, secada y vuelta a cernir. Luego fueron añadidos 100 g de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Todo fue bien mezclado y comprimido en tabletas, produciendo 10.000 tabletas, conteniendo cada una 10 mg del I.A.
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Revestimiento
A una solución de 10 gramos de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado fue añadida una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Luego fueron añadidos 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 gramos de polietileno glicol fueron derretidos y disueltos en 75 ml de diclorometano. Esta última solución fue agregada a la primera y luego fueron añadidos 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polovinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado y todo fue homogenizado. Los núcleos de las tabletas fueron revestidos con la mezcla así obtenida en un dispositivo de revestimiento.
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Ejemplo E.4 Solución inyectable
1.8 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 0.2 gramos de propil 4-hidroxibenzoato fueron disueltos en alrededor de 0.5 l de agua para inyección hirviendo. Luego de enfriada a 50ºC fueron añadidos 4 gramos de ácido láctico mientras se revolvía, 0.05 gramos de propileno glicol y 4 gramos de I.A. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y suplementada con agua para inyección q.s. ad 1 l, produciendo una solución que comprende 4 mg/ml de I.A. La solución fue esterilizada por filtración y envasada en recipientes estériles.

Claims (17)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)
24
las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, en el cual:
n
es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;
m
es un número entero, igual a 1 ó 2, siempre que si m es 2, entonces n es 1;
p
es un número entero, igual a 1 ó 2;
q
es un número entero, igual a 0 ó 1;
Q
es O o NR^{3};
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR^{3}-;
cada R^{3} independientemente del otro es hidrógeno o alquil;
cada R^{1} independientemente del otro, es seleccionado del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquil y di(Ar)-alquil;
R^{2}
es Ar^{2}, Ar^{2}-alquil, di(Ar^{2})-alquil, Het^{1} o Het^{1}-alquil;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=0)-, -SO_{2}->C=CH-R o >C=N-R, en la cual R es H, CN o nitro;
cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado, lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado, cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquil, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3}, Ar^{3}carbonil, Het^{2} y Het^{2}carbonil;
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenil o fenil, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil;
Ar^{3}
es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-\alpha] piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazoil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por un radical seleccionado del grupo de halo y alquil;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrazolidinil, piperidinil, morfoinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolidinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil;
\quad
o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazo[1,2-\alpha] piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, bensofuranil y benzotienil; cada radical opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo Ar^{1}, Ar^{1}alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y
alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más radicales seleccionados del grupo de fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
n
es 1;
m
es 1;
p
es 1;
q
es 0;
Q
es O;
X
es un enlace covalente;
cada R^{1} es Ar^{1} o Ar^{1}alquil;
R^{2}
es Ar^{2};
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-;
cada Alk representa, independientemente del otro, un enlace covalente;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquiloxi, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{1}
es fenil;
Ar^{2}
es fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 radicales alquil;
Ar^{3}
es fenil, opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de alquil y halo;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirazolil, furanil, isoxazolil, cada radical opcionalmente sustituido por uno o más radicales alquil; y
alquil es un radical hidrocarburo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por uno o más radicales halo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 caracterizado porque R^{1} es Ar^{1}metil y está unido a la posición 2 o R^{1} es Ar^{1} y está unido a la posición 3.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado porque la fracción R^{2}-X-C(=Q) es 3,5-di-(trifluorometil) fenilcarbonil.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque p es 1.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque Y es -C(=O)-.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque Alk es un enlace covalente.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado porque L es Het^{2}.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el compuesto es el estereoisómero 2R-trans de uno de los siguientes compuestos:
25
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para tratar las afecciones mediadas por la taquiquinina.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para tratar la esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos del ritmo circadiano, dolor, inflamación neurogénica, asma, trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria y nocicepción.
12. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 12, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable está íntimamente mezclado con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I'') en el cual un compuesto intermedio de Fórmula (II) es hecho reaccionar con un compuesto intermedio de Fórmula (III), donde los radicales R^{2}, X, Q, R^{1}, m, n, p y q son como aparecen definidos en la reivindicación 1.
27
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I') en el cual un compuesto final de Fórmula (I'') es reductivamente hidrogenado, en el cual los radicales R^{2}, X, Q, R^{1}, m, n, p y q son como aparecen definidos en la reivindicación 1.
28
16. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I') que comprende los pasos consecutivos de:
1.
obtener un compuesto de Fórmula (I'') de acuerdo con la reivindicación 14;
2.
obtener un compuesto de Fórmula (I') de acuerdo con la reivindicación 15.
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