ES2283146T3

ES2283146T3 - Sistema de liberacion controlada para el suministro de agentes terapeuticos al oido interno.

Info

Publication number: ES2283146T3
Application number: ES99965987T
Authority: ES
Inventors: Irving K. Arenberg; Michael H. Arenberg; Christine MelTec GmbH LEMKE; John A. Berglund; Felix Theeuwes
Original assignee: Durect Corp
Current assignee: Durect Corp
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2019-12-03
Also published as: EP1133269A1; CA2350838C; ATE353615T1; PT1133269E; AU2164600A; US6685697B1; AU761837B2; WO2000033775A1; DE69935155T2; DE69935155D1; EP1133269B1; CA2350838A1; EP1767175A1; US8197461B1; DK1133269T3

Abstract

Unidad (10) de suministro de medicamento, para suministrar agentes terapéuticos a una cavidad interior del oído interno de un ser vivo humano, en la que la unidad de suministro de medicamento comprende al menos un material (14) de medio portador y al menos un agente (16) terapéutico combinado con el mismo, y en la que el material del medio portador libera el agente terapéutico desde la unidad de suministro de medicamento con el tiempo cuando la unidad de suministro de medicamento se coloca en un nicho de ventana redonda de un sujeto, que se caracteriza porque: la unidad de suministro de medicamento: - está configurada en forma de píldora, disco, esfera, cubo, unidad cilíndrica o hilo, y - está configurada y dimensionada para su inserción completa como unidad sujeta en el nicho (42) de ventana redonda del sujeto.

Description

Sistema de liberación controlada para el suministro de agentes terapéuticos al oído interno.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una unidad de suministro de un medicamento de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.

Una unidad de suministro de medicamento de ese tipo se conoce a partir de la Patente U.S. núm. 5.476.446.

Antecedentes de la invención

Con el fin de tratar los desórdenes del oído, puede hacerse con frecuencia necesario suministrar agentes terapéuticos a diversos tejidos del oído de una manera controlada, segura y eficaz. Por ejemplo, se ha desarrollado una diversidad de estructuras que son capaces de suministrar/administrar agentes terapéuticos al canal auditivo interno del oído externo. La Patente U.S. núm. 4.034.759 de Haerr describe un tubo cilíndrico, hueco, fabricado con un material esponjoso (por ejemplo, celulosa deshidratada), que se inserta en el canal auditivo externo de un paciente. Cuando medicinas líquidas se ponen en contacto con el tubo, éste se expande correspondientemente contra las paredes del canal auditivo. Como resultado, se evita una retirada accidental del tubo. Además, los materiales médicos absorbidos por el tubo se mantienen en contacto con las paredes del canal auditivo externo a efectos de tratamiento. Otros dispositivos absorbentes diseñados para el tratamiento del canal auditivo externo y con las estructuras de tejido relacionadas, se encuentran descritos en la Patente U.S. núm. 3.528.419 de Joechle, la Patente U.S. núm. 4.159.719 de Haerr, y la Patente U.S. núm. 2.642.065 de Negri. La patente de Negri describe específicamente un dispositivo de suministro de medicina con un contenedor de medicina frágil montado internamente, el cual, cuando se rompe, libera medicinas líquidas hacia el miembro absorbente.

Sin embargo, el suministro de agentes terapéuticos de una manera controlada y efectiva es considerablemente más difícil con respecto a las estructuras de tejido del oído interno (por ejemplo, las porciones del oído circundadas por el hueso de cápsula ótica y contenidas por dentro del hueso temporal que el tejido óseo más denso del cuerpo humano en su totalidad). La misma situación se produce en relación con los materiales tisulares que llevan hacia el oído interno (por ejemplo, la membrana de ventana redonda). Ejemplos de estructuras de tejido del oído interno de principal importancia a efectos de tratamiento incluyen, aunque sin limitación, la cloquea, el saco/conducto endolinfático, el laberinto vestibular, y todos los compartimentos (y tubos de conexión) que incluyen estos componentes. El acceso a estas y a otras regiones del oído interno se consigue típicamente a través de una diversidad de estructuras, incluyendo aunque sin limitación, la membrana de ventana redonda, la ventana oval/placa de estribo, el ligamento anular, y la cápsula ótica/hueso temporal, todos los cuales deben ser considerados "estructuras de tejido de interconexión del oído medio-interno", como se va a describir en lo que sigue con mayor detalle. Además, según se indica aquí, el oído medio se definirá como la zona fisiológica que contiene aire por detrás de la membrana timpánica (por ejemplo, el tímpano), y delante del oído interno.

Los tejidos del oído interno relacionados anteriormente son de tamaño mínimo y sólo son accesibles fácilmente mediante procedimientos quirúrgicos invasivos. Con el fin de tratar diversas enfermedades y las condiciones asociadas a los tejidos del oído interno, el suministro de medicinas a tales estructuras resulta con frecuencia de importancia primordial. Medicinas representativas que se utilizan típicamente para tratar tejidos del oído interno incluyen, aunque sin limitación, urea, manitol, sorbito, glicerol, lidocaína, xilocaína, epinefrina, inmunoglobulina, cloruro de sodio, esteroides, heparina, hialuronidasa, antibióticos aminoglicósidos (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes, neuro-trofinas, factores de crecimiento de nervio, diversos péptidos terapéuticos, y polisacáridos. De particular interés en esta lista son los compuestos que se utilizan para alterar la permeabilidad de la membrana de ventana redonda dentro del oído utilizando, por ejemplo, hialuronidasa y técnicas iontoforéticas (definidas en lo que sigue). De igual modo, el tratamiento de tejidos del oído interno y/o de las cavidades de fluido puede conllevar alterar las características de presión, volumen, actividad eléctrica, y temperatura de los mismos. Específicamente, se debe mantener un equilibrio preciso con respecto a la presión de los diversos fluidos en el interior del oído interno y de sus compartimentos asociados. El desequilibrio en los niveles de presión y de volumen de tales fluidos puede provocar diversos problemas, incluyendo aunque sin limitarse a las condiciones conocidas como hidropatía endolinfática, hipertensión endolinfática, hipertensión perilinfática, hidropatía perilinfática, fístula perilinfática, fístula intracloqueal, enfermedad de Meniere, tinnitus, vértigo, pérdida de aducción relacionada con daños/disfunción de células pilosas o de células de ganglio, y rotura en diversas estructuras de membrana del interior del oído.

Los procedimientos convencionales para el suministro de agentes terapéuticos al oído interno incluyen rellenar el oído medio con una solución o con otro portador de agente terapéutico (véase, por ejemplo, Shea Otolaryngol Clin North Am., 30(6): 1051-9 (1997)). Otros procedimientos hacen uso de materiales que se producen de forma natural, tal como gelatina (por ejemplo, Gelfoam, véase por ejemplo Silverstein Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112:44-8 (1984); Ludman et al., Otolaryngol 112:524 (1992); Nedzelski et al., Am. J. Otol. 14:278-82 (1993); Silverstein et al, Ear Nose Throat J 75:468-88 (1996); Ramsey et al., Otolaryngol. 116:39 (1996); Ruan et al. Har Res 114:169 (1997); Wanamaker et al., Am. J. Otology 19:170 (1998); Arriaga et al., Laryngoscope 108:1682-5 (1998); y Husmann et al., Hear Res 125:109 (1998)), hialuronasa o ácido hialurónico (véase, por ejemplo, el documento WO 97/38698; Silverstein et al, Am. J. Otol. 19(2):196-201 (1998)), o cola de fibrina u otro vehículo a base de fibrina (véase, por ejemplo, Balough et al., Otolaryngol, Heade Neck Surg. 119:427-31 (1998) Parked Larynsoscope 107:1378-91 (1997)). Aunque estos métodos pueden dar finalmente como resultado el suministro de medicamento al oído interno (por ejemplo, mediante perfusión a través de la membrana de ventana redonda), el suministro de agente terapéutico no está por lo general bien controlado y/o el uso de materiales portadores puede estar asociado a efectos colaterales adversos. Por ejemplo, el uso de materiales a base de gelatina, tales como Gelfoam, puede causar fibrosis en la cavidad de oído medio (véase, por ejemplo, Laurent et al., Am. J. Otolaryngol 7 (3): 181-6 (1986); Liening et al, Otolaryngol. Head Neck Surg. 116:454-7 (1997)). Además, los materiales portadores que se producen de forma natural no conservan por lo general su forma después de su introducción en el oído (por ejemplo, los materiales son naturalmente viscosos o se vuelven más líquidos tras su introducción en el oído). Los cambios de forma de los materiales portadores hacen que sea extremadamente difícil recuperar completamente los materiales desde el lugar de introducción en caso de que así se desee (por ejemplo, al acabar la terapia). Los cambios de forma del material portador pueden incluso impedir el suministro de agentes terapéuticos adicionales en tratamientos posteriores (véase, por ejemplo, Silverstein et al., Am. J. Otol. 18: 586-9 (1997), que describe cómo una espuma de gel se vuelve similar a la pasta e impide que futuras inyecciones de este material alcancen los fluidos del oído interno).

De mayor interés con respecto al suministro de agentes terapéuticos a las estructuras de tejido de interconexión con el oído medio, el oído interno, y el oído medio-interno, según se describe en las Patentes U.S. núms. 5.421.818, 5.474.529 y 5.476.446, las cuales se incorporan aquí como referencia. La Patente U.S. núm. 5.421.818 describe un sistema de tratamiento que comprende una porción de depósito con una cavidad interna diseñada para mantener en la misma un suministro de composiciones de fluido terapéutico. El dispositivo comprende además medios de transferencia de fluido (por ejemplo, poros, una membrana semipermeable, y similares), lo que permite que los materiales fluidos puedan ser suministrados bajo demanda a, por ejemplo, la membrana de ventana redonda para su posterior difusión por el oído interno. La Patente U.S. núm. 5.474.529 incluye un aparato de tratamiento terapéutico con una pluralidad de porciones de depósito y múltiples porciones de vástago diseñadas para su implantación en, por ejemplo, el saco y el conducto endolinfáticos utilizando técnicas microquirúrgicas estándar. Finalmente, la Patente U.S. núm. 5.476.446 describe un aparato de tratamiento terapéutico que comprende una porción de depósito para retener materiales de medicina líquidos en el mismo, y un primer y un segundo vástagos. El segundo vástago puede residir en el interior del canal auditivo externo del paciente lateral al tímpano, residiendo el primer vástago en el interior de, por ejemplo, una abertura formada en la placa de estribo/ligamento anular de modo que los materiales de medicina puedan ser suministrados al oído interno desde la porción de depósito.

Una alternativa diferente para transferir materiales hacia, y hacia fuera del oído interno (por ejemplo, a través del nicho de ventana redonda/membrana de ventana redonda), se encuentra descrita en la solicitud de Patente U.S. en trámite núm. 08/874.208 (Arenberg et al.), titulada "Sistema de diagnóstico y transferencia de fluido en el oído interno", y depositada el 13 de Junio de 1997. La solicitud describe un sistema en el que se proporciona uno o más conductos de transferencia de fluido que están conectados operativamente a un miembro de cubierta que puede ser colocado sobre, o al menos parcialmente dentro del nicho, para crear una zona de recepción de fluido. El miembro de cobertura puede ser una estructura a modo de placa, o puede comprender un material comprimible. Composiciones comprimibles representativas para su uso con el miembro de cubierta, incluyen absorbente sustancialmente no fluido, productos de tipo espuma tal como espuma de poliuretano, espuma de poliéter, espuma de poliéster, espuma de cloruro de polivinilo, espuma de poliuretano, y caucho esponjoso (por ejemplo, sintético o natural).

Otro sistema adicional para transferir materiales hacia, y hacia fuera del oído interno, se encuentra descrito en la solicitud de Patente U.S. en trámite núm. 09/121.460 (Arenberg et al.), titulada "Sistema de diagnóstico y transferencia de fluido para tratar el oído interno", y depositada el 23 de Julio de 1998. Este sistema particular emplea un conducto de transferencia de fluido que comprende uno o más pasos a través del mismo. Sujeta al conducto se encuentra una vejiga inflable dimensionada para su inserción, al menos parcialmente, en el interior de una cavidad interna del oído (por ejemplo, el nicho de ventana redonda). Cuando se infla, la vejiga encaja en la pared lateral interna de la cavidad interna, asegurando con ello la vejiga y parte del conducto en el interior de la cavidad interna, permitiendo con ello la transferencia de fluidos hasta, y desde, la cavidad interna.

El documento WO 97/38698 describe la administración de una composición de ácido hialurónico y de gentamicina para el tratamiento de la enfermedad de Meniere. Esta composición se inyecta en el oído medio a través de una aguja de calibre fino y que es susceptible de mantener su posición con el fin de proporcionar una superficie que contacta sustancialmente con la membrana redonda del oído medio.

No obstante las alternativas descritas anteriormente, las cuales proporcionan un número de beneficios, existe la necesidad en el sector de procedimientos y dispositivos adicionales para el suministro de agentes terapéuticos al oído interno. La presente invención proporciona tales procedimientos y dispositivos.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un sistema diseñado a medida, para suministrar agentes terapéuticos a tejidos del oído interno y a regiones de tejido de una manera altamente eficaz.

Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a tejidos y regiones de tejido del oído interno, que sea capaz de realizar una transferencia de medicamento tanto sostenida como controlada (por ejemplo, liberación en el tiempo) de una manera selectiva y precisa.

Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a los tejidos y a las regiones de tejido del oído interno que sea susceptible de ser utilizado de manera efectiva en pacientes de todas las edades, y que sea asimismo susceptible de suministrar una amplia diversidad de agentes terapéuticos en dosificaciones diferentes. Estas dosificaciones incluyen situaciones de micro-dosificación en las que los medicamentos se suministran en cantidades del orden de microgramos o de nanogramos.

Todavía otro objeto de la invención consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a los tejidos o a las regiones de tejido del oído interno, que se realice con un mínimo grado de molestia del paciente.

Todavía otro objeto de la invención consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a los tejidos y a las regiones de tejido del oído interno que sea seguro, eficaz, y que requiera una monitorización pequeña, o ninguna, del médico.

Incluso otro objeto adicional de la invención consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a los tejidos o regiones de tejido del oído interno que conlleve un nivel mínimo de gasto y que pueda ser utilizado para tratar una amplia diversidad de condiciones de oído interno.

Todavía otro objeto adicional de la invención consiste en proporcionar un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a los tejidos y regiones de tejido del oído interno que proporcione al médico que realiza el tratamiento un grado considerable de control sobre la duración del suministro de medicamento, la velocidad de transferencia de medicamento hacia el oído interno, y los tipos de medicamentos que pueden ser administrados.

Estos objetos se han alcanzado mediante una unidad de suministro de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1. La invención proporciona un sistema para el suministro de agentes terapéuticos a los tejidos y regiones de tejido del oído interno con la utilización de un material de medio portador de liberación controlada, que se combina (por ejemplo, se impregna, se rellena o se recubre) con uno o más agentes terapéuticos. El material de medio portador (por ejemplo, en forma de unidad discreta o "masa"), se inserta a continuación completamente en el nicho de ventana redonda de un paciente, adyacente o contra la membrana de ventana redonda. El entorno fisiológico natural del nicho de ventana redonda (incluyendo el pH, el nivel de temperatura, y el nivel de humedad del mismo), coopera con el material de medio portador para hacer que las materias del medicamento sean liberadas desde el mismo. Cuando el material de medio portador comprende un material biodegradable, la porción de material biodegradable es absorbida en las regiones de tejido adyacentes, y a continuación metabolizadas por el cuerpo. Cuando el material de medio portador comprende un material no biodegradable que, por ejemplo, no se degrada con el tiempo en el cuerpo, ese tipo de material es retenido por lo general en el interior del lugar de implantación durante el transcurso de la terapia, y puede ser retirado posteriormente. En una realización, el material de medio portador conserva su forma (por ejemplo, en virtud de la formación de enlace cruzado), de modo que la unidad de suministro de medicamento puede ser retirada físicamente del nicho de ventana redonda o de otro sitio de implantación después del suministro del medicamento, o cuando sea deseable terminar la terapia.

Tras la liberación hacia el nicho de ventana redonda según se ha discutido anteriormente, el agente terapéutico pasa hacia, y a través de, la membrana de ventana redonda. Esta etapa se realiza de acuerdo con una diversidad de interacciones físicas entre el agente terapéutico y la membrana de ventana redonda, incluyendo aunque sin limitarse necesariamente a, los procedimientos siguientes: ósmosis, difusión, electrodifusión, electroósmosis, transporte activo/pasivo, efecto de mecha por tensión superficial, o una combinación de los mismos. Existen otros detalles importantes, modificaciones y realizaciones asociados a este proceso único que serán discutidos con mayor detalle en lo que sigue. Como resultado, los agentes terapéuticos deseados (por ejemplo, compuestos de medicamentos) son suministrados de una manera controlada, completa, sustancialmente automática, y uniforme con un mínimo grado de molestias para el paciente y de interacción del médico. A este respecto, la presente invención representa un avance sustancial en el tratamiento de los tejidos del oído interno y en el suministro de medicamento otológico.

La presente invención incluye además un sistema y un procedimiento de suministro de medicamento mínimamente invasivos, que ofrecen muchas ventajas entre las que se incluyen: (1) el suministro repetible, preciso, eficiente, y activo/pasivo sostenido de agentes terapéuticos al oído interno, a través de la membrana de ventana redonda (o de otras estructuras de interacción del oído medio-interno, como se discute con mayor detalle en lo que sigue); (2) el suministro de una amplia diversidad de agentes terapéuticos (por ejemplo, preparaciones farmacéuticas) de una manera segura y directa mediante el uso de materiales portadores de liberación controlada; (3) la realización de un suministro efectivo de medicamento sin demasiados procedimientos quirúrgicos invasivos; (4) la capacidad de iniciar una etapa simple de suministro de medicamento que dé como resultado el suministro controlado/sostenido de agentes terapéuticos hacia el oído interno de un paciente sin otros procedimientos médicos, monitorización o molestias para el paciente; y (5) la consecución de los beneficios descritos en lo que antecede mediante el uso de un material de medio portador de liberación controlada que se combina con uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) y que se dispone al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda de un paciente en forma de masa consistente en una píldora o en otra unidad estructural. En consecuencia, la presente invención representa un avance en las técnicas de tratamiento, diagnosis, y suministro de medicinas como se describe con mayor detalle
en lo que sigue.

Según se ha indicado anteriormente, la presente invención incluye un procedimiento altamente efectivo y mínimamente invasivo para la transferencia controlada y específica del lugar (por ejemplo, una "microdosificación"), de agentes terapéuticos especificados por el médico en el oído interno, a través de la membrana de ventana redonda (que está situada centralmente en el interior del nicho de ventana redonda según se ha discutido anteriormente).

El resumen que sigue de la presente invención, representa una visión general de las características novedosas mencionadas en lo que antecede. Una descripción más detallada de la invención va a ser realizada más adelante, en el apartado de Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas. Para lograr los objetivos aquí mencionados, se proporciona en primer lugar una unidad discreta de suministro de medicamento. La unidad de suministro de medicamento (que está dimensionada para su colocación completa en el interior del nicho de ventana redonda u otra cavidad del oído interno según se ha indicado anteriormente), comprende dos componentes principales, a saber, (1) al menos un de medio material portador de liberación controlada, y (2) uno o más agentes terapéuticos seleccionados, combinados (preferentemente, aunque no exclusivamente, de una manera homogénea) con el material de medio portador. El término "agentes terapéuticos" debe ser entendido de modo que abarca los medicamentos y otros materiales en forma líquida, sólida, semi-sólida, cristalina, u otras formas que proporcionen beneficios terapéuticos en relación con los tejidos del oído interno o con otros tejidos de interés. Las composiciones suplementarias incluyen, aunque sin limitación, los plasticizadores, lubricantes y similares, que pueden ser también empleados dentro de la unidad de suministro de medicamento en cantidades selectivamente variables según se necesite y se determinen mediante una prueba piloto preliminar. A este respecto, la presente invención no debe considerarse limitada a ningún material de medio portador particular, ni agentes terapéuticos, composiciones suplementarias, cantidades de estos ingredientes, y otros parámetros operativos a menos que se especifique aquí otra cosa. Los materiales representativos que pueden ser empleados en relación con los ingredientes utilizados para producir las unidades de suministro de medicamento reivindicadas, serán relacionados más adelante en el apartado de Descripción Detallada de Realizaciones Preferidas.

En una realización, el material de medio portador comprende al menos un material de origen sintético. Esto permite la selección y diseño a medida de un material de medio portador que tenga unas características óptimas de suministro y/u otras características deseadas, por ejemplo conservación de la forma, evitación o mitigación de efectos colaterales adversos (por ejemplo, reacciones alérgicas, irritación, inducción de fibrosis, etc), características incrementadas de carga de medicamento o características optimizadas de liberación de medicamento. A este respecto, el término "sintético" según se utiliza aquí deberá ser definido de modo que abarca las composiciones de origen no animal según se discute con mayor detalle en lo que sigue, con la colocación de un material sintético de medio portador directamente en el nicho de ventana redonda que constituye un novedoso desarrollo con un perfil de alta seguridad. También deberá apreciarse que el término "animal", según se utiliza aquí, deberá abarcar también a los humanos. Así, la palabra "sintético" excluirá asimismo los productos de origen humano.

En otra realización, el material de medio portador comprende materiales poliméricos que poseen enlaces cruzados para proporcionar una unidad de suministro de medicamento para proporcionar una unidad de suministro de medicamento que conserva sustancialmente su forma durante la liberación del (de los) agente(s) terapéutico(s). Por ejemplo, la formación de enlace cruzado del material de medio portador puede ser tal que, con la adición de agua a un pH aproximadamente neutro, y a alrededor de la temperatura corporal del sujeto en el que se implanta el material, la unidad de suministro de medicamento se hincha una cantidad sustancialmente predecible. En general, el material portador puede presentar enlace cruzado formado química o físicamente para hincharse una cantidad predecible comprendida típicamente en la gama de entre alrededor del 20% y alrededor del 200% de sus dimensiones originales. Normalmente, el material portador, con enlace cruzado, se hincha al menos entre alrededor del 25% y el 100%, y puede hincharse hasta el 200% o más respecto a sus dimensiones originales. El grado real de formación de enlace cruzado variará de acuerdo con el enlace cruzado real del (de los) material(es), la forma y el tamaño de la unidad de suministro, y otros factores resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. En una realización, la formación de enlace cruzado se realiza utilizando uno o más agentes sintéticos de formación de enlace cruzado, o mediante procedimientos físicos de formación de enlace cruzado, es decir, sometiendo el material en el que se ha de formar el enlace cruzado a condiciones en las que el material no está expuesto de manera natural para proporcionar un material que no se produce en la naturaleza en el transcurso de los procesos naturales a los que el material se expone (por ejemplo, radiación gamma, radiación ultravioleta, formación de enlace cruzado térmica, presión, y similar). La formación de enlace cruzado se puede realizar a través de enlaces covalentes, enlaces iónicos, enlaces de hidrógeno, o dominios de cristalización, Los agentes y los métodos adecuados de formación de enlace cruzado son bien conocidos en el estado de la técnica, y variarán de acuerdo con el material utilizado y con otros factores que resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la materia con la lectura de la presente descripción.

La unidad de suministro de medicamento seleccionada (la cual puede estar configurada de muchas formas diferentes, incluyendo sin limitación las píldoras, discos, esferas, cubos, unidades cilíndricas, hilos), se coloca a continuación en el interior del nicho de ventana redonda del sujeto bajo consideración. El término "colcoación" o "colocado", según se utiliza aquí, deberá incluir la inserción completa de la unidad de suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda.

Según se ha subrayado son mayor detalle en lo que sigue, el nicho de ventana redonda incluye una pared lateral interna en el mismo. Inmediatamente después de la colocación de la unidad de suministro en el interior del nicho de ventana redonda, la unidad de suministro de medicamento se encontraré en contacto directo con una pared lateral interna del nicho. De la misma manera, en vista del tamaño relativamente pequeño del nicho, la inserción de la unidad de suministro de medicamento en el mismo provocará típicamente que el mismo se sitúe directamente adyacente a, o "contra", la membrana de ventana redonda. El término "contra", según se utiliza aquí, indica que la unidad de suministro de medicamento está próxima a la membrana de ventana redonda y no significa excluir la separación de la unidad de suministro de medicamento y la membrana de ventana redonda en una cantidad de agente terapéutico (por ejemplo, una película) u otro material fluido. Ambos términos "contra" y "adyacente" pueden permitir así al menos un espacio mínimo de transferencia de fluido entre la unidad de suministro de medicamento y la membrana de ventana redonda.

Un procedimiento descrito, resulta altamente eficaz con independencia de la orientación particular de la unidad de suministro de medicamento en relación con la membrana de ventana redonda. La unidad de suministro de medicamento necesita solamente ser orientada en relación con la membrana, y posicionada en el interior del, o adyacente al, nicho de ventana redonda, con el fin de facilitar el contacto de un agente terapéutico de la unidad con la membrana de ventana redonda. Por ejemplo, cuando la unidad de suministro está diseñada para permitir el flujo de agente terapéutico hacia fuera de la unidad, el suministro del agente hasta la membrana de ventana redonda no requiere necesariamente que la unidad de suministro esté en sí misma en contacto con la membrana de ventana redonda, sino solamente que el agente terapéutico que se origina a partir de la unidad de suministro alcance y contacte con la membrana de ventana redonda, con el fin de facilitar la difusión del agente hacia, y a través de, la membrana, para alcanzar el lugar de acción deseado en el interior del oído interno.

Una vez que la unidad de suministro de medicamento ha sido posicionada (por ejemplo) en el interior del nicho de ventana redonda como se ha discutido anteriormente, el agente terapéutico puede ser liberado desde el material de medio portador como resultado de, por ejemplo, una difusión del agente desde el material portador (por ejemplo, mientras el material portador conserva sustancialmente la forma durante el tiempo de implantación), un arrastre de solvente con efecto de mecha del solvente, la disolución del material portador (por ejemplo, biodegradación del material portador), o electrodifusión del material portador. Como resultado, la unidad de suministro de medicamento permite la liberación de los agentes terapéuticos deseados. El agente terapéutico puede difundirse directamente en la membrana de ventana redonda o permear a través de una película de fluido en contacto entre la unidad de suministro y la membrana de ventana redonda. El término "permite", según se utiliza en relación con la liberación de agentes terapéuticos desde la unidad de suministro de medicamento, podrá incluir dejar la unidad de suministro de medicamento en el paciente hasta que se produzca la liberación de agente terapéutico de manera parcial o completa. Esto puede conllevar un período de tiempo comprendido en la gama de minutos a horas, dependiendo de las composiciones bajo consideración. El mecanismo físico preciso asociado a la liberación de medicamento, dependerá del material de medio portador particular que se utilice, según se ha expuesto. La liberación de agente terapéutico se realiza con el tiempo, de acuerdo con el entorno físico único del nicho de ventana redonda incluyendo sus características de pH, temperatura, humedad, el tipo de material de medio portador que se esté utilizando, y otros factores comparables. Si el material de medio portador asociado a la unidad de suministro de medicamento es biodegradable, éste será finalmente absorbido por los tejidos adyacentes del cuerpo, seguido de la degradación metabólica del mismo. Los materiales no biodegradables pueden ser retirados del sistema de tratamiento tras el suministro del medicamento, utilizando un número de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas.

Durante el proceso anterior, el agente terapéutico previamente arrastrado, será liberado desde la unidad de suministro de medicamento, y a continuación entrará en contacto con la membrana de ventana redonda. El agente terapéutico pasará a continuación a través de la membrana de acuerdo con una diversidad de procedimientos físicos naturales, incluyendo aunque sin limitación la ósmosis, difusión, electrodifusión, transporte activo/pasivo, o una combinación de los mismos. Los agentes terapéuticos pueden tratar entonces de manera efectiva los tejidos de interés del oído interno.

El tiempo necesario para alcanzar una liberación completa del agente terapéutico variará en vista de numerosos factores que incluyen, aunque sin limitación, el tipo de material de medio portador que se está empleando, el tamaño global de la unidad de suministro de medicamento, las condiciones medioambientales en el interior del nicho de ventana redonda, y otras consideraciones según se determinen mediante investigación rutinaria preliminar. Los tiempos de suministro pueden estar comprendidos en la gama de unas pocas horas a muchos meses, pudiendo ser ajustados de acuerdo con los factores relacionados en lo que antecede. En una realización, la unidad de suministro de medicamento proporciona el suministro durante un período que va desde al menos 36 horas hasta varias semanas o meses o más. Cuando la unidad de suministro de medicamente ha sido conectada operativamente a un depósito de agente terapéutico, el suministro del agente puede ser mantenido durante el transcurso ampliado de la terapia, por ejemplo desde al menos alrededor de 48 horas hasta 12 meses, generalmente desde al menos alrededor de 72 horas hasta alrededor de 6 meses o más (por ejemplo, hasta que el depósito se haya vaciado sustancialmente o, cuando el depósito se rellena o se sustituye, durante un período incluso más extenso (por ejemplo, el tiempo de vida del sujeto)). En este sentido, la invención reivindicada no estará limitada a ningún tiempo o de suministro de medicamento o materiales asociados a la unidad de suministro de medicamento como se ha indicado anteriormente. De igual modo, ejemplos específicos de estos artículos serán presentados de nuevo en lo que sigue en la sección de Descripción Detallada de Realizaciones Preferidas.

El procedimiento aquí descrito ofrece de nuevo un número de importantes beneficios. En particular, la transferencia al lugar específico de los agentes terapéuticos deseados en el oído interno, se puede producir de una manera controlada, completa y uniforme, con una mínima molestia para el paciente. De igual modo, al igual que se ha discutido anteriormente, el proceso reivindicado se caracteriza por un alto nivel de versatilidad en relación con (1) el tamaño de las unidades de suministro de medicamento que se están empleando; (2) los agentes terapéuticos particulares combinados con el material de medio portador; (3) las proporciones de ingrediente específicas dentro de las unidades de suministro de medicamento incluyendo las concentraciones de agentes terapéuticos (que pueden ser cambiadas según se necesite), y (4) el mecanismo de dispensación de medicamento. De acuerdo con estos beneficios, la presente invención representa un avance significativo en la terapia del oído interno, que permite que el tratamiento se produzca de una manera muy eficaz, sustancialmente automática, con mínimos requisitos de monitorización.

Como se puede apreciar adicionalmente, el tiempo de suministro de medicamento puede ser modificado (por ejemplo, incrementado o reducido) en relación con una unidad de suministro de medicamento dada mediante la adición de materiales fluidos suplementarios (incluyendo aunque sin limitación el agua, solución salina, agente terapéutico adicional, y similares). La necesidad de adición de fluido suplementario, se determinará de acuerdo con pruebas rutinarias preliminares sobre el paciente y con las unidades de suministro de medicamento bajo consideración. Además, la transferencia de fluido suplementario hasta la unidad seleccionada de suministro de medicamento en el interior del nicho de ventana redonda (u otra cavidad del oído interno), se puede realizar utilizando los dispositivos particulares descritos en las Patentes co-participadas U.S. núms. 5.421.818, 5.474.529 y 5.476.446, todas ellas de Arenberg et al., así como en las solicitudes de Patentes en trámite co-participadas U.S. núms. 08/874.208 (solicitada el 13/6/97) y 09/121.480 (solicitada el 23/7/98) que también son de Arenberg et al. La cantidad de materiales fluidos suplementarios que han de ser suministrados, dependerá de muchos factores según se determine por la prueba inicial del paciente, incluyendo aunque sin limitación el material de medio portador que se esté empleando, la velocidad deseada de suministro de medicamento, y otras similares.

En un dispositivo que cae fuera del alcance de la invención, que se va a discutir con mayor detalle en lo que sigue, las unidades de suministro de medicamento de la presente invención pueden ser adheridas a, o formadas en el extremo terminal de, un miembro alargado. El extremo del miembro alargado, que tiene la unidad de suministro de medicamento sobre el mismo, se inserta a continuación, al menos parcialmente, en el nicho de ventana redonda según se ha expuesto en lo que antecede. Esta técnica facilita sustancialmente la inserción y posterior manipulación física de la unidad de suministro de medicamento en el interior del nicho de ventana redonda (por ejemplo, la extracción cuando la terapia ha de ser terminada o cuando se ha completado el suministro de agente terapéutico).

El miembro alargado puede mantenerse sujeto a la unidad de suministro de medicamento durante la liberación de agente terapéutico o puede estar configurado para soltarse de la unidad de suministro de medicamento tras la colocación de la misma en el nicho de ventana redonda. Bajo petición, la liberación se puede realizar mediante selección de la manera en que la unidad de suministro de medicamento se asegura al miembro alargado (por ejemplo, eligiendo el adhesivo apropiado, etc).

El miembro alargado puede servir como conducto para el suministro de agentes terapéuticos, para llenar o rellenar la unidad de suministro de medicamento y/p para el suministro de fluidos suplementarios hasta la unidad de suministro de medicamento, según se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, el miembro alargado puede ser un miembro hueco que comprenda un lumen que puede estar sustancialmente vacío, o completa o parcialmente lleno con un material absorbente para facilitar el transporte de agente terapéutico desde uno extremo del miembro alargado hasta el extremo opuesto, comprendiendo la unidad de suministro de medicamento. Alternativamente, cuando el miembro alargado puede ser un miembro sólido, comprende un material que permite el transporte de un agente terapéutico desde un extremo del miembro alargado hasta el extremo opuesto, que sirve como unidad de suministro de medicamento (por ejemplo, mediante efecto mecha). Cuando el miembro alargado es suficientemente largo (por ejemplo, de una longitud suficiente para permitir que el médico manipule la unidad de suministro de medicamento en el interior del nicho de ventana redonda desde una posición exterior al oído (o desde el oído medio/externo según se necesite), el agente terapéutico puede ser suministrado a través del segundo extremo posicionado, por ejemplo, sobre el exterior de la membrana timpánica o en el interior del oído medio. El suministro del agente o de otros fluidos suplementarios hasta la unidad de suministro, puede estar además facilitado por la presencia de aberturas de pared lateral adyacentes a, o en la porción del miembro alargado que está en contacto con el material portador.

En otro dispositivo que cae fuera del alcance de la invención, el miembro alargado está conectado operativamente a un depósito de agente terapéutico para facilitar el suministro de fluidos suplementarios y/o de agente terapéutico a la unidad de suministro de medicamento. El depósito, que puede ser opcionalmente rellenable, puede ser una vejiga o bolsa llena de fluido, o puede ser un depósito de un dispositivo de suministro de medicamento (por ejemplo, una bomba), en el que el dispositivo de suministro de medicamento facilita el movimiento del fluido desde el depósito por medio de mecanismo difusor o convectivo. Cuando el miembro alargado está conectado operativamente al depósito, el miembro alargado puede comprender, por ejemplo, i) un material sustancialmente impermeable o semi-permeable al fluido, ii) un material absorbente del fluido (es decir, un material que absorbe fluido para facilitar el movimiento del fluido desde, por ejemplo, un depósito hasta un lugar de suministro deseado (por ejemplo, hasta la unidad de suministro de medicamento o directo hasta el nicho de ventana redonda)), o iii) una combinación de los mismos.

Los miembros alargados particulares o los parámetros dimensionales asociados a estas estructuras pueden ser variados según se precise. Los miembros alargados pueden incluir unidades sólidas de tipo de un fleje o una varilla, miembros huecos de configuración tubular, elementos en forma de cordón, y similares. Un miembro tubular hueco, alargado, es de valor considerable para facilitar el flujo de materiales fluidos suplementarios hasta la unidad de suministro de medicamento como se ha indicado anteriormente (en caso de deban emplearse tales materiales fluidos). Los miembros alargados pueden ser fabricados a partir de materiales muy diferentes, incluyendo aunque sin limitación los plásticos (por ejemplo, polietileno o caucho de silicona, o materiales de policarbonato adecuados para uso médico).

Todavía en otro dispositivo fuera del alcance de la invención, la unidad de suministro de medicamento puede estar formada en el extremo terminal de un miembro realizado con un material eléctricamente conductor (por ejemplo, un metal), que esté configurado óptimamente en forma de un alambre, tal y como se describe en las Patentes U.S. núms. 5.421.818; 5.474.529, y 5.476.446 de Arenberg et al. El extremo terminal de esta estructura (con la unidad de suministro de medicamento adherida a la misma o moldeada sobre la misma), puede ser insertado a continuación, al menos parcialmente, en el nicho de ventana redonda, produciéndose el suministro de medicamento de la manera que se ha discutido anteriormente.

El miembro alargado hecho de material conductor (también caracterizado aquí como "miembro conductor alargado"), constituye un sistema de transmisión de potencial eléctrico que se utiliza para transmitir potenciales eléctricos hacia, y hacia fuera del oído interno, preferentemente a través de la membrana de ventana redonda. El término "potencial" deberá ser entendido de manera amplia, de modo que abarque cualquier tipo de señal, corriente o tensión eléctrica, o impulso con independencia de la forma, la magnitud o el origen. En una realización discutida sustancialmente en detalle en lo que sigue, el miembro conductor alargado incluirá un alambre o una tira metálica, u otra estructura comparable con una bola, un lazo, una seta, con punta plana o en forma de cuchara en el extremo terminal que sobresale preferentemente en dirección hacia fuera desde la unidad de suministro de medicamento. Colocando la punta en contacto físico directo con la membrana de ventana redonda durante el uso del aparato (o en contacto con los materiales de tejido adyacentes al mismo que se estimen equivalentes, en especial la mucosa/el hueso del nicho de ventana redonda u otros), podrán entonces tener lugar un número importante de etapas. Estas etapas incluyen: (1) suministro del medicamento a la unidad de suministro de medicamento, seguido de transferencia de medicamento hacia y a través de la membrana de ventana redonda; y (2) la transmisión de los potenciales eléctricos evocados y no evocados hasta y/o desde la membrana para análisis terapéutico y a otros efectos con la utilización de diversas técnicas abarcadas preferentemente dentro del término "electrococleografía" o "ECoG". Los procedimientos de iontoforesis pueden ser también facilitados por la utilización de los componentes relacionados anteriormente, estando este término definido de modo que incluye un proceso en el que se emplea energía eléctrica para transportar medicamento a través de la membrana de ventana redonda. La iontoforesis puede ser utilizada para facilitar la transferencia de los materiales de medicamento liberados hacia, y a través de la membrana de ventana redonda.

Según se ha indicado anteriormente, la selección de cualquier procedimiento dado para situar la unidad de suministro de medicamento al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda (u otra cavidad designada del oído interno), se determinará de nuevo de acuerdo con una prueba piloto preliminar que incluya al paciente que se está considerando, siendo tratadas las condiciones, siendo empleados los materiales en relación con la unidad de suministro de medicamento, y otros factores relacionados. La presente invención no se limitará por lo tanto a ninguna alternativa dada para colocar la unidad de suministro de medicamento al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda de un paciente.

La presente invención representa un avance en la técnica de la terapia y el tratamiento del oído interno. El sistema de tratamiento proporciona numerosos beneficios y capacidades como se ha indicado anteriormente, incluyendo aunque sin limitación: (1) el suministro repetible y sostenido de agentes terapéuticos hacia el oído interno a través de la membrana de ventana redonda (u otras estructuras de tejido de interconexión del oído medio-interno); (2) el suministro de muchos agentes terapéuticos diferentes (por ejemplo, preparaciones farmacéuticas) hasta el oído interno de una manera segura y directa; (3) la realización de un suministro de medicamento efectivo sin demasiados procedimientos quirúrgicos invasivos, y (4) el uso de un método de una sola etapa para suministrar agentes terapéuticos al oído interno de un paciente sin procedimientos médicos complejos, monitorización y molestias para el paciente. Por estas razones, y por otros motivos relacionados en lo que sigue, la invención reivindicada representa un avance sustancial en las técnicas de tratamiento otológico y de suministro de medicamento.

Estos y otros objetos, características y ventajas de la invención, se pondrán fácilmente de manifiesto a partir de la Breve Descripción de los Dibujos y de la Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas, que siguen.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista en perspectiva frontal, en tamaño aumentado, de una unidad representativa de suministro de medicamento fabricada a partir de las composiciones que aquí se discuten;

La Figura 2 es una vista en sección transversal, en formato aumentado, de la unidad de suministro de medicamento de la Figura 1;

La Figura 3 es una representación esquemática de una unidad de suministro de medicamento situada en el interior de un nicho de ventana redonda de un paciente, adyacente a la membrana de ventana redonda;

La Figura 4 es una representación esquemática de una unidad de suministro de medicamento que posee al menos una porción de unidad posicionada en el interior del nicho de ventana redonda;

La Figura 5 es una representación esquemática de la unidad de suministro de medicamento de las Figuras 1-2, posicionada en el extremo de un miembro alargado, sólido, a modo de varilla;

La Figura 6A es una representación esquemática de la unidad de suministro de medicamento de las Figuras 1-2, posicionada en el extremo de un miembro alargado hueco (por ejemplo, tubular) que se ha mostrado parcialmente en sección transversal;

La Figura 6B es una representación de una unidad de suministro de medicamento posicionada en el extremo de un miembro alargado hueco (por ejemplo, tubular), mostrado en secciones transversales parciales, cuyo miembro alargado comprende aberturas para el flujo de fluido hacia la unidad de suministro de medicamento;

La Figura 6C es una representación esquemática de un miembro alargado que comprende una unidad de suministro de medicamento y que se encuentra conectada operativamente a un depósito;

La Figura 6D es una representación esquemática de un sistema de suministro de medicamento que comprende un miembro alargado que comprende una unidad de suministro de medicamento y que se ha conectado operativamente a un depósito, con el sistema de suministro de medicamento posicionado en el oído de un sujeto;

La Figura 7 es una representación esquemática de la unidad de suministro de medicamento de las Figuras 1-2 posicionada en el extremo de un miembro alargado en forma de elemento eléctricamente conductor (por ejemplo, un alambre o similar), y

La Figura 8 es una representación esquemática de la unidad de suministro de medicamento de las Figuras 1-2, posicionada en el miembro conductor de la Figura 6 que se ha insertado en el oído de un paciente.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Con anterioridad a realizar la descripción de los presentes dispositivos de la invención, se debe entender que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, puesto que tales dispositivos pueden, por supuesto, variar. También se debe entender que la terminología aquí utilizada es solamente a efectos de describir las realizaciones particulares, y no se pretende limitar el alcance de la presente invención, la cual estará limitada únicamente por las reivindicaciones anexas.

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en la materia a la que esta invención pertenece. Aunque se puede utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos para la puesta en práctica o ensayos de la presente invención, los métodos y materiales preferidos van a ser descritos ahora.

Las publicaciones aquí discutidas se proporcionan únicamente por su descripción anterior a la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo que aquí se mencione constituye ninguna admisión de que la presente invención no esté titulada para adelantar a tal publicación en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionados pueden ser diferentes de las fechas de publicación real, las cuales pueden necesitar ser confirmadas de manera independiente.

Según se ha mencionado en lo que antecede, la presente invención incluye un procedimiento único y altamente eficaz para el suministro de agentes terapéuticos al oído interno y a las regiones de tejido adyacentes a través de la membrana de ventana redonda. La "membrana de ventana redonda" consiste en una estructura de membrana celular, delgada, posicionada en el interior de una cavidad del oído medio conocida como "nicho de ventana redonda". Ambas estructuras han sido ilustradas y discutidas en la Patente U.S. núm. 5.421.818 de Arenberg, et al.

La membrana de ventana redonda posee un número de características físicas importantes, incluyendo un carácter semi-permeable que permite que los agentes terapéuticos (por ejemplo, las moléculas) puedan ser transferidos fácilmente a través de la membrana por difusión, ósmosis, iontoforesis, transporte activo/pasivo, y similares, según se resume en lo que sigue. La membrana de ventana redonda proporciona un número de oportunidades únicas en relación a la transferencia de medicamentos hacia el oído interno, a través de la membrana. A los efectos de esta invención, tanto la membrana de ventana redonda como el nicho de ventana redonda serán designados aquí en conjunto como "estructuras de tejido de interconexión del oído medio-interno". De igual modo, el oído medio se definirá de nuevo como la zona de tejido fisiológico que contiene aire, por detrás de la membrana timpánica (por ejemplo, el tímpano del oído), y por delante del oído interno. El "oído interno" consiste básicamente en aquellas porciones del oído contenidas en el interior de la cápsula ótica y del hueso temporal que es el tejido óseo más denso de la totalidad del cuerpo humano. Ejemplos de estructuras de tejido del oído interno de principal importancia, incluye aunque sin limitación la cloquea, el saco/conducto endolinfático, el laberinto vestibular, y todos los compartimentos/tubos de conexión que incluyen o contienen a estos componentes.

Con el fin de tratar las diversas enfermedades y condiciones asociadas al oído interno, el suministro de medicinas al mismo es de importancia fundamental. Las medicinas representativas (designadas aquí también como "agentes terapéuticos") que se utilizan típicamente para tratar los tejidos del oído interno, en forma sólida, líquida, semi-sólida, gel, cristalina, o de otras formas, incluyen, aunque sin limitación, la urea, manitol, sorbitol, glicerol, lidocaína, xilocaína, epinefrina, inmunoglobulinas, cloruro de sodio, esteroides, heparina, hialuronidasa, antibióticos aminoglicósidos (estreptomicina/gentamicina), antioxidantes, neurotrofinas, factores de crecimiento nérveo, varios péptidos terapéuticos, y polisacáridos. De igual modo, el tratamiento de los tejidos del oído interno y/o de los fluidos puede incluir alterar las características de presión, volumétricas y de temperatura del mismo. Según se ha mencionado previamente, se debe mantener un equilibrio preciso en relación con la presión de los diversos fluidos en el interior del oído interno y en sus compartimentos asociados. Los desequilibrios en los niveles de presión de fluido del oído interno pueden causar numerosos problemas, incluyendo aunque sin limitación condiciones conocidas como hidropatías endolinfáticas, hipertensión endolinfática, hipertensión perilinfática, enfermedad de Meniere, e hidropatías perilinfáticas.

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento efectivo, mínimamente invasivo, para transferir agentes terapéuticos hacia el oído interno, que sea adecuado para su uso con una amplia diversidad de medicamentos diferentes, preparaciones farmacéuticas, y similares, como se indica a continuación. En particular, el procedimiento aquí descrito es específico del sitio en relación con el nicho de ventana redonda y con la membrana de ventana redonda (u otras cavidades del oído interno como se discute en lo que sigue, aunque el nicho de ventana redonda es la principal consideración). Éste emplea una unidad de suministro de medicamento altamente especializada, fabricada a partir de un material de medio portador de liberación controlada combinado con uno o más agentes terapéuticos. Cuando se sitúa en el nicho de ventana redonda, los agentes terapéuticos son liberados desde el material de medio portador utilizando una diversidad de mecanismos físicos diferentes como se indica más adelante en esta sección. Los agentes terapéuticos liberados podrán pasar entonces a través de la membrana de ventana redonda, por difusión, ósmosis, transporte activo/pasivo, y otros procesos aplicables de transferencia de material. Los agentes terapéuticos entrarán a continuación en el oído interno (u otra cavidad deseada), donde se pueda producir el tratamiento.

La colocación de la unidad de suministro de medicamento directamente, al menos parcialmente, en el nicho de ventana redonda, facilitada en gran medida, representa un sistema de suministro especialmente objetivado que evita el suministro prematuro de medicamento, y que requiere solamente una sola etapa para realizar la transferencia de medicamento por liberación en el tiempo, de forma sustancialmente "automática", con mínimas molestias para el paciente y monitorización del médico. La invención asegura también que los agentes terapéuticos sean transferidos directamente a la membrana de ventana redonda y no sean suministrados accidentalmente a otras regiones de tejido fuera del nicho de ventana redonda. De esta manera, el suministro de medicamento se puede realizar de una forma repetible, sostenida y controlada sin el uso de complejos dispositivos quirúrgicos o de sub-sistemas de suministro de medicamento. "Suministro sostenido", según se utiliza aquí, se refiere al suministro de medicamento durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, desde varias horas hasta varios días o incluso más largo), sin relación con ningún patrón o velocidad de suministro de medicamento. "Liberación controlada", según se utiliza aquí, se refiere a un suministro de medicamento que está regulado, por ejemplo, suministro según un patrón de suministro seleccionado con una cinética predecible y seleccionada.

Por estas y otras razones que se mencionan más adelante, la invención reivindicada representa un avance sustancial en la técnica del tratamiento otológico y de suministro de medicamento.

A. Unidades de Suministro de Medicamento de la Presente Invención

Un número de dispositivos diferentes fabricados de acuerdo con el sistema reivindicado, pueden ser utilizados para conseguir los objetivos relacionados en lo que antecede. Diversas realizaciones de las unidades de suministro de medicamento (y componentes asociados a las mismas), van a ser discutidas ahora con detalle. A continuación, se va a describir la manera en que estos sistemas son utilizados en un ser vivo. Se podrá apreciar, en esta ocasión, que todas las dimensiones, materiales, componentes, parámetros, etapas de proceso, y técnicas de construcción relacionadas más adelante se proporcionan a título de ejemplo solamente, sin que la presente invención esté limitada a esos apartados salvo por las limitaciones de las reivindicaciones anexas. Además, las técnicas novedosas que se presentan en lo que sigue, no deberán considerarse limitadas a teorías particulares de actuación, incluyendo la manera en la que las unidades de suministro de medicamento se disuelven o liberan de otro modo los agentes terapéuticos. Estos procesos incluyen un número de interacciones físicas altamente complejas que, aunque no se comprendan por completo, van a ser explicadas en lo que sigue con la máxima amplitud posible. Finalmente, el término "ser vivo", según se utiliza aquí, abarcará tanto humanos como animales, siendo también abarcadas las aplicaciones veterinarias dentro de la presente invención.

I. La Unidad Básica de Suministro de Medicamento

Con referencias a las Figuras 1-2, una estructura designada en la presente como "unidad de suministro de medicamento", ha sido ilustrada en general con el número de referencia 10. La unidad 10 de suministro de medicamento permite un suministro controlado en el oído interno de un ser humano, por ejemplo a través del nicho de ventana redonda/membrana de ventana redonda, como se ha indicado anteriormente. De acuerdo con este objetivo, la unidad 10 de suministro de medicamento está dimensionada óptimamente para su colocación parcial o completa (por ejemplo, "al menos colocación parcial") en el interior del nicho de ventana redonda. De nuevo, mientras que las realizaciones preferidas de la invención van a ser aquí descritas con referencia principal a la colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda, ésta puede ser insertada en un número de otras cavidades internas del oído que resultarán fácilmente evidentes a partir de la discusión que aquí se proporciona.

Con referencia continuada a las Figuras 1-2, la unidad 10 de suministro de medicamento consiste óptimamente en una masa 12 blanda o semi-blanda (por ejemplo, plegable) de un material 14 de medio portador de liberación controlada. La masa 12 de material 14 de medio portador se combina asimismo con uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, medicamentos/composiciones farmacéuticas en forma sólida, líquida, gel, cristalina, o en otras formas), como se discute con mayor detalle en lo que sigue. El material 14 de medio portador asociado a la masa 12, se ha diseñado de nuevo de modo que libera químicamente o distribuye de algún otro modo los agentes terapéuticos combinados en el mismo cuando al menos una porción de la unidad 10 de suministro de medicamento se sitúa en el interior del nicho de ventana redonda de un paciente. La disolución/liberación se producirá de acuerdo con el único entorno físico del nicho de ventana redonda (u otra cavidad seleccionada del oído interno), incluyendo aunque sin limitación las características de pH, temperatura y humedad (así como también las características químicas del material 14 de medio portador elegido). Si el material 14 de medio portador está fabricado a partir de un compuesto biodegradable, será finalmente disuelto, absorbido, y metabolizado por el cuerpo tras el suministro del medicamento, o extraído del oído medio a través de la trompa de Eustaquio. Los materiales no biodegradables pueden ser dejados en su posición en el interior del nicho o extraídos utilizando técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas como se explica en lo que sigue. En una realización, diseñada para facilitar la liberación controlada de medicamento, la masa 12 es óptimamente homogénea y con preferencia tiene un carácter rión-poroso (por ejemplo, no celular), de modo que los agentes terapéuticos seleccionados puedan ser suministrados de manera gradual durante períodos de tiempo controlados sin reabsorción indeseada de nuevo hacia la biomasa 12 (lo que podría ocurrir en relación con materiales multi-celulares dependiendo de su naturaleza química). De igual modo, se prefieren los materiales biodegradables y novedosos de la presente invención cuando se utilizan para producir la masa 12 puesto que los mismos son finalmente absorbidos por el cuerpo. Esto evita la necesidad de recuperar cualesquiera materiales residuales desde el nicho de ventana redonda durante el proceso de tratamiento, y contribuye así al carácter mínimamente invasivo de la presente invención. En consecuencia, la colocación de una composición de medio portador biodegradable combinada con uno o más agentes terapéuticos, específicamente en el interior del nicho de ventana redonda, constituye un desarrollo único que ofrece muchos beneficios.

Para alcanzar los objetivos detallados en lo que antecede, el material 14 de medio portador está de nuevo diseñado para liberar una cantidad de agente terapéutico con el tiempo, de modo que éste pueda ser transferido hacia, y a través de, la membrana de ventana redonda. El material 14 de medio portador no está limitado a ninguna composición química particular para este propósito. La selección de cualquier material 14 de medio portador dado, será adoptada de acuerdo con pruebas piloto previas que incluyan las condiciones específicas del oído interno que va a ser tratado, el régimen de tratamiento deseado, y otros factores relacionados. En consecuencia, los métodos y las estructuras aquí reivindicadas no son "específicas del medio portador", siendo muchas composiciones diferentes adecuadas para este propósito a menos que se indique otra cosa.

Ejemplos no limitativos y ejemplares del material 14 de medio portador de liberación controlada, que son adecuados para su uso en la construcción de la unidad 10 de suministro de medicamento, van a ser discutidos ahora. La descripción que sigue de los materiales se dividirá en grupos por motivos de claridad y de conveniencia.

1. Materiales biodegradables

Se prefiere este grupo de composiciones químicas en la presente invención, e incluye muchos compuestos diferentes que son metabolizados finalmente de una manera segura y efectiva por el cuerpo después de que se ha completado el suministro de medicamento. Desde un punto de vista general, se pueden emplear las clases de compuestos biodegradables que siguen (por ejemplo, materiales biodegradables sintéticos, por ejemplo polímeros orgánicos), en relación con el material 14 de medio portador: polianhídridos hidrófobos, poliortoésteres, polifosfacenos, polifosfoésteres/fosfoésteres, ácidos poliláctico/glicolípido, gelatina con enlace cruzado, y seudopoliamino ácidos. Todos estos materiales se considera que son "biodegradables", siendo definidos en general con este término para incluir una composición que se degrade o se disuelva de alguna otra manera, y a continuación sea absorbida fisiológicamente cuando se coloca en el interior del cuerpo humano o de otro sistema viviente.

Los procesos de degradación aplicables asociados a estos materiales, incluyen principalmente la erosión superficial, difusión, o hidrólisis (dependiendo de qué material biodegradable se utilice), lo que conduce a un suministro de medicamento gradual y controlado. La velocidad de liberación de medicamento (mejor discutida en lo que sigue), dependerá del compuesto particular seleccionada para su uso, el cual, a su vez, está relacionado con las cadenas laterales específicas y con las longitudes de las cadenas laterales empleadas en los polímeros seleccionados.

La velocidad de liberación de medicamento, así como también la velocidad de biodegradación, pueden ser también dependientes de la complejidad de la estructura, por ejemplo, la naturaleza tortuosa de la trayectoria a través de la cual debe moverse una molécula de medicamento para ser liberada desde la unidad de suministro de medicamento. La complejidad estructural puede depender del tramado o entretejido del material estructural, del gro de compresión utilizado para moldear el material y/o del grado de formación de enlace cruzado del material. En general, y según se ha discutido anteriormente, la formación de enlace cruzado significa que abarca cualquier fuerza física que permite que las moléculas sean retenidas en una disposición específica (por ejemplo, una red o malla), incluyendo las fuerzas intramoleculares y las fuerzas cristalinas. En una realización, el material biodegradable es de enlace cruzado de modo que la unidad de suministro conserva sustancialmente su configuración global durante todo, o durante una parte sustancial del período deseado de terapia, por ejemplo, el tiempo durante el que se permite tenga lugar o que se desea la liberación del (de los) agente(s) terapéutico(s). La posterior biodegradación del material portador puede estar asociada a cambios de forma de la unidad de suministro, para permitir la bioabsorción o la disolución del material biodegradable. Se conocen en el estado de la técnica diversos agentes y métodos para la realización de formación de enlace cruzado en los materiales biodegradables. Con preferencia, la formación de enlace cruzado se realiza de modo que el material final dotado de enlace cruzado para la unidad de suministro, sea sustancialmente no tóxico (por ejemplo, con el uso de formación de enlace cruzado con calor, irradiación gamma, irradiación ultravioleta, formación de enlace cruzado químico, etc). En general, el grado de formación de enlace cruzado se relaciona de manera inversamente proporcional con el grado de hinchado o absorción de agua por parte de la estructura de polímero configurada. El grado de hinchado o de absorción de agua regula la velocidad de transporte del medicamento por parte de la estructura de
polímero.

Otros factores que pueden tener influencia sobre la velocidad del suministro de medicamento que utilizan sistemas biodegradables, incluyen aunque sin limitación la aplicación de campos magnéticos, ondas de ultrasonidos, y corriente eléctrica, así como también cambios en el pH, la temperatura, y similares. Finalmente, otra consideración importante consiste en cuanto al control del tiempo de liberación del medicamento incluye la presencia de excipientes ácidos o básicos en combinación con los polímeros biodegradables elegidos, tal y como se discute, por ejemplo, por Leong, K., et al, en J. Biomed Mater Res, 19(8):941-955 (1985); y por Finne, U., et al., en J. Pharm Sci, 80(7):670-873 (1991).

Mientras que un número de composiciones biodegradables pueden ser empleadas sin limitación, los materiales polianhídridos (que son de carácter hidrófobo) representan materiales preferidos para los propósitos relacionados en lo que antecede. Estos compuestos han sido discutidos en general por Laurencin, C., en "Biomedical Appliactions of Synthetic Biodegradable Polymers, Aplicaciones Biomédicas de Polímeros Sintéticos Biodegradables", CRC Press, Boca Ratón, FL (USA), pp. 59-102 (1995). Básicamente, de acuerdo con esta referencia, se mezcla anhídrido trimelítico con tirosina para formar ácido N-trimetilitirosínico. Este material se convierte a continuación en anhídridos mezclados por calentamiento a temperaturas de reflujo en presencia de anhídrido acético. Para obtener polímeros más largos, se emplean espaciadores alifáticos. Según se discute con mayor detalle en lo que sigue, uno o más agentes terapéuticos seleccionados se combinan con el producto polianhídrido resultante, utilizando diversas técnicas. Una de esas técnicas se conoce como "trituración", en la que el medicamento de interés y el polímero se muelen físicamente y se mezclan entre sí en forma de polvo. También son de interés los procedimientos de moldeo por fusión, en los que el polímero se calienta por encima de su temperatura de fusión, seguido de la adición del medicamento seleccionado al polímero fundido. Estas técnicas son también aplicables a otros polímeros biodegradables aquí discutidos. Datos adicionales concernientes a los compuestos polianhídridos a efectos de suministro de medicamento, se encuentran presentes en Tamada, J., et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 3(4):315-353 (1992). De igual modo, los compuestos polianhídridos biodegradables hidrófobos que son particularmente adecuados para su uso como material 14 de medio portador en la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento, se encuentran comercialmente disponibles en Guilford Pharmaceuticals, Inc. de Baltimore, MD (USA).

Otro polímero biodegradable que puede ser utilizado como material 14 de medio portador, incluye compuestos de poliortoéster que se encuentran descritos en general por Merkil, A., et al., en Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 4:505-516 (1993). Fuentes comerciales de polímeros de poliortoéster biodegradables que pueden ser empleadas en la unidad 10 de suministro de medicamento como material 14 de medio portador, incluyen aunque sin limitación a DSL BioMedica Inc. de San Diego, CA (USA). La combinación de un compuesto poliortoéster con una composición de medicamento seleccionada (por ejemplo, gentamicina), ha sido descrita por Merkil, A., et al., en Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 4:505-516 (1993) como se ha mencionado en lo que antecede, y en la Patente U.S. núm. 5.461.140. Para producir, por ejemplo, una masa 12 de material 14 de medio portador que contiene una composición poliortoéster combinada con gentamicina, los reactivos utilizados para fabricar el polímero de poliortoéster (en particular, trimetil ortoacetato y 1,2,6-hexanotriol), se disponen en un receptáculo (por ejemplo, un frasco con fondo redondo). Bajo condiciones anhidras, se cataliza con la adición de ácido p-tolueno sulfónico. Esta mezcla se calienta a continuación bajo argón con agitación vigorosa y, después de cuatro horas, el sub-producto residual (por ejemplo, metanol), se extrae. La solución restante se somete a continuación a un calentamiento adicional, enfriamiento, y a la adición de trietilamina para neutralizar el ácido p-tolueno sulfónico. Los materiales líquidos que permanecen en esta fase, son vertidos a continuación, siendo el polímero sólido restante secado bajo vacío. La purificación del polímero (por ejemplo, poliortoéster) se realiza con la adición de tetrahidrofurano, siendo la mezcla resultante precipitada con la utilización de metanol anhidro que contiene pequeñas cantidades de trietilamina en el mismo. El producto polímero precipitado, purificado, se recoge a continuación mediante filtrado y se seca en un horno de vacío.

Con el fin de añadir el agente terapéutico deseado (por ejemplo, gentamicina en una realización representativa no limitativa), el producto de polímero de poliortoéster se disuelve en primer lugar en tetrahidrofurano anhidro. La gentamicina se combina después con el polímero disuelto en una relación de peso de 1:10 (gentamicina : polímero). La fracción de solvente líquido residual se extrae a continuación por evaporación para producir una masa 12 semi-sólida (por ejemplo, blanda), plegable, que puede ser utilizada como unidad 10 de suministro de medicamento de acuerdo con los procedimientos que se exponen a continuación. Se debe apreciar que el proceso anterior se proporciona únicamente a efectos de ejemplo, y no limita la invención en ningún aspecto. Otros materiales de medio portador polimérico biodegradable pueden ser combinados con uno o más agentes terapéuticos de manera comparable al procedimiento expuesto en lo que antecede, el cual ha sido proporcionado con fines de que sirva de guía general.

Otra técnica adicional para la producción de la masa 12 de la unidad 12 de suministro de medicamento utilizando un polímero biodegradable como material 14 de medio portador, incluye un procedimiento conocido como "moldeo por compresión", según expone Laurencin, C., en Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers, CRC Press, Boca Ratón, FL (USA), p. 78 (1985), tal y como se ha mencionado anteriormente. De igual modo, la masa 12 de polímero biodegradable puede estar formulada de una manera suficientemente plegable como para permitir la inyección de este material (utilizando sistemas hipodérmicos convencionales), al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda. El polímero biodegradable puede estar también formulado para producir materiales conocidos como "micro-esferas hidrofílicas". Estas composiciones pueden ser empleadas en un gel inyectable para la introducción directa en un paciente.

Aunque se puede emplear un número de materiales (y de tipos de los mismos) como material 14 de medio portador en la presente invención, el uso de polímeros biodegradables tiene un especial interés. Estos materiales pueden estar configurados de muchas formas diferentes, y ser finalmente rotos (por ejemplo, degradados químicamente y disueltos de otra manera) en el interior del nicho de ventana redonda. Los productos de disolución son absorbidos a continuación por el cuerpo, y eliminados con la utilización de procesos metabólicos naturales. El uso de un polímero biodegradable como material 14 de medio portador en la unidad 10 de suministro de medicamento (Figura 1), resulta igualmente ventajoso de acuerdo con su capacidad para disolverse (en la mayor parte de los casos) por erosión superficial. La erosión superficial de la unidad 10 de suministro de medicamento permite una liberación mas eficaz, completa y constante del agente terapéutico durante un período de tiempo comprendido en la gama que va desde algunas horas hasta muchos meses. Sin embargo, la velocidad exacta de suministro de medicamento desde la masa 12 de material 14 de medio portador, dependerá de los múltiples factores relacionados en lo que antecede, junto con la composición química del polímero biodegradable, la manera en que se distribuye el agente terapéutico por el interior del polímero, y si se añade algún excipiente básico o ácido al polímero como se ha indicado anteriormente. Además, la distribución de medicamento puede ser controlada mediante diversas modificaciones químicas respecto al polímero seleccionado sin limitación. Por ejemplo, el polímero puede estar diseñado de modo que funcione también como material bioadhesivo, facilitando con ello una retención apropiada del medicamento deseado en el nicho de ventana redonda y en el sitio específico de suministro. El agente terapéutico y el polímero pueden ser también elegidos de modo que se enlacen covalentemente uno con el otro en vez de que sea una simple mezcla. Este procedimiento particular tendrá influencia sustancial en la velocidad de suministro de medicamento. Finalmente, se pueden combinar múltiples polímeros biodegradables con características de disolución diferentes para producir una unidad 10 de suministro de medicamento compuesta, multi-fase, con una o más "zonas" que se disolverán de forma más rápida que otras zonas. De esta manera, se puede controlar y manipular en cualquier caso la velocidad de liberación de medicamento.

Los polímeros biodegradables adecuados para su uso en la presente, se encuentran disponibles comercialmente en muchas fuentes, incluyendo las que se han mencionado en lo que antecede. Una fuente adicional de estos materiales es Alkermes, Inc., de Cambridge, MA (USA). Con independencia de qué polímero biodegradable se elija para su utilización en esta realización, la combinación de al menos uno de estos materiales con uno o más agentes terapéuticos (discutidos con detalle en lo que sigue), proporciona muchos beneficios. Estos beneficios incluyen de nuevo la capacidad para conseguir un suministro de medicamento altamente controlado con mínimos requisitos de monitorización y molestias para el paciente.

2. Hidrogeles

Otra clase de composiciones que pueden ser utilizadas como material 14 de medio portador en la unidad 10 de suministro de la Figura 1, incluye un grupo de materiales conocidos como "hidrogeles". Los hidrogeles (que son de carácter principalmente polimérico), se hinchan en agua, pero no se degradan. La liberación de medicamento utilizando estos materiales depende de la cantidad de hinchamiento que variará de compuesto en compuesto, teniendo en cuenta numerosos factores que incluyen el grado de formación de enlace cruzado en el polímero hidrogel que interesa. En una realización, el material es de enlace cruzado de modo que la unidad de suministro de medicamento conserva su forma global durante todo, o una parte sustancial de un período de terapia deseado, por ejemplo el tiempo durante el que se permite o se desea que tenga lugar la liberación del (de los) agente(s) terapéutico(s). En otra realización, las partículas de medicamento sólidas se mezclan en un portador polimérico para formar una matriz no erosionable. Una matriz que contenga menos de alrededor del 20% en peso de medicamento, permitirá típicamente la difusión de la solución del medicamento a través de la red de polímero. Una matriz con más del 20% en peso de medicamento, típicamente desde alrededor del 30% hasta alrededor del 80% en peso de medicamento, permitirá que el medicamento se difunda a través de canales acuosos creados en la matriz cuando la matriz contacta con el cuerpo para absorber humedad.

Compuestos hidrogel representativos que pueden ser empleados para producir la unidad 10 de suministro de medicamento, incluyen aunque sin limitación alcohol de polivinilo, polivinil pirrolidona, óxido de polietileno, y poilihidroxietil metacrilato, solos o en combinación. Estos y otros polímeros de hidrogel se encuentran comercialmente disponibles en muchas fuentes incluyendo Polysciences, Inc., de Warrington, PA (USA).

Para incorporar un agente terapéutico seleccionado en un polímero hidrogel de una realización representativa, el pH del hidrogel se reduce óptimamente alrededor de varias unidades de pH mediante la adición de materiales ácidos, de modo que se evita el hinchamiento prematuro. A continuación, el hidrogel se calienta en combinación con la unidad de agente terapéutico hasta que ésta se integra en el hidrogel.

También tienen interés dentro de la clase de hidrogel los materiales conocidos como "micro-esponjas", disponibles comercialmente en Advanced Polymer Systems, Inc., de Redwood City, CA (USA).Estas composiciones se producen utilizando reacciones de polimerización de suspensión de radical libre. Las micro-esponjas se fabrican a partir de un número de precursores poliméricos que incluyen aunque sin limitación, los estirénicos, los metacrilatos, y similares. Además, se pueden emplear un número de materiales de ungüento en la unidad 10 de suministro de medicamento, como se discute mejor en lo que sigue.

3. Compuestos no biodegradables

El material 14 del medio portador puede producido también a partir de composiciones clasificadas como "compuestos no biodegradables", que sean capaces de un suministro efectivo de medicamento de acuerdo con la presente invención. Aunque no se degraden en el nicho de ventana redonda (u otra cavidad del oído interno), son susceptibles de realizar el suministro de medicamento por difusión o mediante otros procesos relacionados. Específicamente, en una unidad 10 de suministro de medicamento realizada con materiales de este grupo (que son principalmente de carácter polimérico), los agentes terapéuticos se difundirán hacia fuera de la unidad 10 con el tiempo de acuerdo con el carácter de enlace cruzado especializado de los polímeros no biodegradables. La selección de cualquier composición dada dentro de esta clase (según se determina mediante prueba piloto preliminar) dependerá de la cantidad de formación de enlace cruzado en el compuesto. El grado de formación de enlace cruzado controlará de nuevo el control de las velocidades de suministro del medicamento. En una realización, el grado de formación de enlace cruzado es tal que la unidad de suministro de medicamento conserva sustancialmente su forma global durante todo o una parte sustancial del período de terapia deseado, por ejemplo el tiempo durante el que se permite o se desea que tenga lugar la liberación del(de los) agente(s) terapéutico(s).

Aunque la presente invención no se limita a ningún polímero no degradable particular, principalmente del tipo de difusión, las composiciones ejemplares y preferidas dentro de esta clase abarcarán, sin limitación, el acetato de polivinilo, etileno vinil acetato, silicona, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, y mezclas de los mismos. Particularmente es el uso de materiales de silicona que se encuentran comercialmente disponibles en numerosas fuentes, incluyendo Dow Coming Company de Midland, MI (LTSA) bajo la marca "SILASTICS". Los productos de silicona comercial se suministran típicamente como una mezcla pre-polimerizada que se combina con un agente terapéutico y se cataliza hasta completar el proceso de producción de acuerdo con técnicas estándar discutidas, por ejemplo, por Golomb, G., et al., en J. Pharm. Sci. 76:271-276 (1987). Sin embargo, en general, la producción de una unidad 10 de suministro de medicamento a parir de uno o más materiales de los relacionados en lo que antecede, se realiza pulverizando el medicamento de interés en el polímero elegido. Este procedimiento produce una unidad 10 completa de suministro de medicamento que contiene alrededor del 10-03% den peso de agente terapéutico.

4. Compuestos solubles

Otra clase adicional de materiales que pueden ser utilizados para producir el material 14 de medio portador, incluye un grupo de productos conocidos como compuestos "solubles" (los cuales son principalmente de naturaleza polimérica). Las composiciones representativas de esta clase incluyen hidroxipropilmetil celulosa e hidroximetil celulosa. Estos materiales son susceptibles de suministrar medicamento liberado con el tiempo, principalmente por difusión según se rompe el material polimérico mediante enzimas en el interior del cuerpo, y se disuelve. Aunque esta realización de la invención no estará limitada a ninguna de las fuentes particulares de polímero soluble, éstas pueden obtenerse comercialmente en, por ejemplo, Union Carbide Chemicals and Plastics Company, Inc., de Bound Brook, NJ (USA).

5. Materiales misceláneos

Existen diversas fuentes de datos relacionadas con los materiales relacionados en lo que antecede y con otros compuestos que pueden ser utilizados como material 14 de medio portador en la masa 12 de la unidad 10 de suministro de medicamento. Por ejemplo, las Patentes U.S. núms. 4.393.931 y 5.350.580 discuten las siguientes composiciones de liberación controlada: poliesteramidas, ácido poliglicólico, alcohol de polivinilo, copolímeros de óxido de polietileno/ácido poliláctico, y copolímeros de flicólido/láctido. De igual modo, productos de suministro de medicamento de liberación controlada que empleen "ácido poli-L-láctico", se discuten por (1) Goycoolea, M., et al., en Acta Otolaryngol. (Stockh.), Supl. 493:119-126 (9912), y por (2) Gouycoolea, M., et al., Laryngoscope, 101: 272-732 (Julio de 1991).

Adicionalmente, se puede emplear un número de otros compuestos "misceláneos" como material 14 de medio portador en la masa 12 de la unidad 10 de suministro de medicamento (Figura 1). Estos materiales incluyen estructuras en forma de parche, dimensionadas para su inserción en el interior del nicho de ventana redonda, que consisten en una membrana de soporte impermeable, una membrana central de limitación de velocidad, y una membrana de "base" que contiene un material bioadhesivo (por ejemplo, policarbofil, polivinil pirrolidona, alcohol de polivinilo, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y similares). Los productos de parche resultantes (los cuales son de carácter sustancialmente soluble), pueden sujetarse a la mucosa (incluyendo la pared lateral interior del nicho de ventana redonda) durante cantidades de tiempo variables de hasta alrededor de 1-2 horas de duración o más. Otras estructuras de parche de interés pueden ser construidas a partir de polímeros muco-adhesivos bi-capa, consistentes en una capa de "liberación rápida" y una capa de "liberación sostenida" con el fin de conseguir una liberación de medicamento controlada durante un período de 24 horas o más largo.

La unidad 10 de suministro de medicamento puede ser fabricada también a partir de un material 14 de medio portador consistente en un tipo de "ungüento" vendido bajo la marca "Orabase" por Colgate Palmolive de Nueva York, NY (USA), el cual consiste en un producto bioadhesivo. Éste se produce a partir de carboximetil celulosa de sodio, polietileno, pectina, y aceite mineral. Este producto puede permanecer en el interior del cuerpo y suministrar agentes terapéuticos durante un período de hasta alrededor de 15 minutos o más en aplicaciones típicas. Otros materiales de ungüento adecuados para su uso en la producción de la unidad 10 de suministro de medicamento, incluyen aunque sin limitación copolímeros de polimetilvinil éter/anhídrido maleico, mezclados con gelatina, polietileno, y aceite mineral. Otra fórmula adicional dentro de la categoría de los ungüentos consiste en polimetil metacrilato mezclado con agua, hidróxido de sodio, glicerol, y tretinoína. De igual modo, otras formulaciones de ungüento de interés se producen a partir de una composición conocida como "Carbopol", la cual consiste en ácido poliacrílico unido por enlace cruzado con divinil glicol, y se encuentra disponible comercialmente, por ejemplo, en Tromley Company de Wilmington, DE (USA). Este material puede ser usado como material 14 de medio portador sólo o combinado con ingredientes adicionales que incluyen, aunque sin limitación, la hidroxipropil celulosa y otros compuestos poliméricos, plasticizadores, y similares. Finalmente, otra composición comprendida dentro de esta categoría consiste en triamcinolona acetonida, la cual es un material a base de bioadhesivo, diseñado para el suministro sostenido de medicamento.

Unidades en forma de tableta que emplean un sistema de suministro de bioadhesivo, pueden ser utilizadas también con la unidad 10 de suministro de medicamento. Ejemplos de materiales de esta categoría se encuentran descritos básicamente en la Patente U.S. núm. 4.226.848. Este producto consiste en una estructura a modo de tableta de dos capas, que tiene una capa bioadhesiva de hidroxipropil celulosa/"Carbopol" (véase lo que ante antecede), y una capa de soporte no adhesiva a base de lactosa. Se puede emplear también una membrana de soporte impermeable dentro de esta estructura para el suministro unidireccional de medicamento. Otros sistemas de tableta adecuados para su uso en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento, incluyen los fabricados a partir de de derivados de chitosan/alginato.

Finalmente, composiciones adicionales comprendidas en la categoría de "Misceláneas" que pueden ser empleadas como material 14 de medio portador, incluyen los geles bioadhesivos producidos a partir de hidroxipropil celulosa (discutidos anteriormente) y compuestos carbomeros, así como también ácido hialurónico y derivados de los mismos.

A pesar de la información, los materiales y las formulaciones relacionados en lo que antecede, esta invención no se limita a ninguna composición química particular en relación con el material 14 de medio portador utilizado en la masa 12 de la unidad 10 de suministro de medicamento, excepto en lo que se indica en su caso en lo que sigue. La selección de cualquier composición dada dentro de los tipos relacionados anteriormente, incluirá las pruebas piloto preliminares teniendo en cuenta muchos factores que incluyen los agentes específicos que van a ser utilizados, el protocolo de tratamiento bajo consideración, y otros factores. En una realización, el material 14 de medio portador es de origen sintético (sin ningún producto derivado animal combinado en el mismo), con el fin de evitar reacciones alérgicas, rechazo biológico, y otros efectos adversos que puedan estar provocados por los compuestos derivados de animales (tal como materiales de gelatina, productos de colágeno, y similares). A este respecto, el término "sintético" se utiliza aquí con el significado de estar referido a materiales de origen no animal, y por lo tanto se excluyen los materiales del tipo de la gelatina, colágeno, fibrina, y otros. También se debe apreciar que el término "animal", según se utiliza aquí, abarca también a los humanos; así, "sintético" significa excluir los productos de origen humano. La colocación de un material 14 de medio portador sintético que comprende al menos un material de medio portador sintético, directamente en el nicho de ventana redonda, constituye un novedoso desarrollo con un perfil de alta seguridad. El material sintético del material del medio portador puede ser mezclado o combinado con un material no sintético. Materiales 14 representativos de medios portadores sintéticos incluyen, de nuevo, los que se han relacionado en lo que antecede. Por ejemplo, materiales 14 que constituyen ejemplos de medios portadores sintéticos incluyen, aunque sin limitación, los polianhídridos hidrófobos, polifosfacenos, alcohol de polivinilo, polivinil pirrolidona, etileno vinil acetato, silicona, y otros.

A continuación, con referencia a la vista en sección transversal de la Figura 2, la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento incluye al menos un agente 16 terapéutico que se combina con el material 14 de medio portador según se ha explicado en lo que antecede. Los términos "combinado", "comprende" y "que comprende", según se aplican al material 14 de medio portador y al agente 16 terapéutico, podrán abarcar muchas situaciones diferentes. Por ejemplo, estos términos incluirán mezclas de ambos materiales en los que el agente 16 terapéutico se dispersa aleatoriamente, uniformemente, en una o más posiciones discretas en el interior del material 14 de medio portador. De igual modo, el agente 16 terapéutico puede ser posicionado completamente en el interior del material 14 de medio portador o puede ser dispersado por fuera del material 14 de medio portador a modo de revestimiento sobre toda o parte de la superficie del mismo. El medicamento puede ser revestido me3diante bandas de filamentos de polímero que pueden ser tejidos entre sí a modo de cable multifilamento o de estructura a modo de tela tejida. En consecuencia, la presente invención no estará limitada a ninguna manera de combinar el agente 16 terapéutico con el material 14 del medio portador.

En la realización de la figura 2 (la cual se proporciona a título de ejemplo solamente), el agente 16 terapéutico se dispersa aleatoriamente a través del material 14 de medio portador en zonas discretas, según se ilustra. La posición del agente 16 terapéutico en el interior del material 14 de medio portador tendrá influencia sobre la velocidad de suministro de medicamento. Por ejemplo, los agentes 16 terapéuticos que son "enterrados" a profundidad en el interior del material 14 de medio portador, tardará normalmente más tiempo en ser liberados en comparación con una unidad 10 de suministro de medicamento que tiene los agentes 16 terapéuticos localizados en la superficie del material 14 del medio portador. De ese modo, modificándola posición del agente 16 terapéutico en el interior del material 14 de medio portador, el tiempo de liberación del medicamento puede ser controlado según se necesite y se desee.

Con relación a agentes 16 terapéuticos particulares que pueden ser empleados en la unidad 10 de suministro de medicamento, este término deberá ser considerado de modo que cubra una amplia variedad de materiales incluyendo los medicamentos, las preparaciones farmacéuticas, y similares. Se puede emplear un único agente 16 terapéutico o múltiples agentes 16 terapéuticos, dependiendo de las condiciones que han de ser tratadas. De igual modo, los agentes 16 terapéuticos retenidos en, o dentro de, la unidad 10 de suministro de medicamento, pueden incluir los líquidos, sólidos (por ejemplo, polvos, cristales, micro-esferas, y similares), geles, pastas, y otras formas que sean necesarias según se determine por medio de la prueba preliminar rutinaria. Con el fin de tratar diversas condiciones del oído interno (y otras regiones de tejido), son importantes un número de medicinas. Materiales representativos abarcados dentro de la frase "agentes terapéuticos" que son de interés principal, incluyen aunque sin limitación la urea, manitol, sorbitol, glicerol, lidocaína, xilocaína, epinefrina, inmunoglobulina, cloruro de sodio, esteroides, heparina, hialuronidasa, antibióticos aminoglicósidos (estreptomicina/gentamicina/ampicilina), antioxidantes, esteroides, anestésicos, neurotrofinas, factores de crecimiento nérveo, péptidos terapéuticos, polisacáridos, perilium artificial, quelatores de hierro, antagonistas del calcio, antagonistas del glutamato, agonistas de dopamina, ácido gamma-aminobutírico, inhibidores enzimáticos de conversión de interleucina, inhibidores de calpaína, péptidos natriuréticos de tipo C, agentes de flujo sanguíneo cloquear, postaglandinas, agentes de terapia genética, agentes citotóxicos, medicamentos osmóticos, anti-histaminas, compuestos colinérgicos, medicamentos anti-virales, y similares. En cualquier caso, se puede emplear un sólo agente 16 terapéutico o múltiples agentes 16 terapéuticos en combinación.

Desde un punto de vista terapéutico, el tratamiento de los tejidos y/o fluidos del oído interno puede incluir alterar las características de presión, volumétricas y temperatura del mismo. Se debe mantener un equilibrio preciso en relación con la presión de los diversos fluidos del interior del oído interno y de sus compartimentos asociados. Los desequilibrios en los niveles de presión de fluido del oído interno pueden causar numerosos problemas, incluyendo aunque sin limitación condiciones conocidas como hidropatías endolinfáticas, hipertensión endolinfática, hipertensión perilinfática, enfermedad de Meniere, e hidropatías perilinfáticas, según se ha expuesto previamente. De ese modo, el suministro de agentes terapéuticos al oído interno de acuerdo con al específico del lugar de la presente invención, proporciona muchos beneficios importantes incluyendo el control de los niveles de presión del oído interno. Se debe apreciar también que esta invención no estará limitada a ningún agente terapéutico particular, habiéndose proporcionado las composiciones relacionadas anteriormente sólo a título de ejemplo. Se pueden emplear muchos materiales diferentes dependiendo de numerosos factores que incluyen la condición específica que va a ser tratada, el estado físico global del paciente, y otros factores relacionados. De ese modo, la presente invención no deberá ser considerada "específica de agente terapéutico".

Tal y como se ha indicado anteriormente, se puede emplear tanto un único agente 16 terapéutico como múltiples agentes 16 terapéuticos en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento, según se determine de nuevo por las necesidades particulares del paciente bajo consideración. De igual modo, un único material 14 de medio portador o múltiples materiales 14 de medio portador pueden ser utilizados en combinación para controlar el suministro de medicamento de una manera muy precisa. Si se emplea un solo material 14 de medio portador, la unidad 10 de suministro de medicamento resultante será caracterizada como sistema de "una sola fase". Una unidad 10 de suministro de medicamento con múltiples materiales 14 de medio portador en la misma, será clasificada apropiadamente como sistema "multi-fase". Ambos sistemas pueden ser usados con los agentes 16 terapéuticos (y con otros materiales) relacionados anteriormente, para tratar una diversidad de condiciones que incluyen, aunque sin limitación, el tinnitus (origen en el oído interno), vértigo (origen en el oído interno), pérdidas de audición sensorineural, y enfermedad de Meniere.

Según se ha indicado anteriormente, todas las diversas realizaciones de la unidad 10 de suministro descritas en esta sección no estarán limitadas a formulaciones y parámetros numéricos específicos. Sin embargo, en una realización preferida y representativa, la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento contendrá alrededor del 60-90% del peso total de material 14 de medio portador (ya sea si se emplea un sólo material 14 de medio portador o ya sea si se emplean múltiples materiales 14 de medio portador, incluyendo la gama relacionada anteriormente la cantidad total [combinada] de materiales 14 de medio portador). De igual modo, la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento comprenderá óptimamente alrededor del 10-40% del peso total de agente 16 terapéutico (tanto si se emplea un solo agente 16 terapéutico como si se emplean múltiples agentes 16 terapéuticos, incluyendo la gama relacionada anteriormente la cantidad total [combinada] de agentes 16 terapéuticos). Las gamas relacionadas anteriormente son independientes de la manera en que el agente 16 terapéutico se dispersa sobre o dentro del material 14 de medio portador, y del tipo de agente 16 terapéutico que se está considerando.

Asimismo, según se precise y se desee de acuerdo con la investigación preliminar rutinaria, se puede emplear un número de ingredientes opcionales suplementarios (no representados) en el interior de la masa 12 sin limitación. La invención reivindicada no estará limitada a ningún ingrediente suplementario particular o mezclas de de ingredientes. Ejemplos de ingredientes suplementarios incluyen, aunque sin limitación, los plasticizadores, lubricantes, rellenos, y similares (con preferencia, de origen sintético) que pueden ser empleados dentro de la unidad 10 de suministro de medicamento en cantidades selectivamente variables. En una realización representativa y no limitativa, la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento contendrá típicamente alrededor del 5-10% del peso total de ingredientes suplementarios combinados (si se utilizan), siendo las respectivas cantidades del material 14 de medio portador y del agente 16 terapéutico reducidas correspondientemente en una cantidad proporcional en base a la cantidad de ingredientes suplementarios opcionales que se empleen.

La unidad 10 de suministro de medicamento ilustrada en las Figuras 1-2, se ha configurado sustancialmente en forma de cilindro. Sin embargo, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser fabricada de muchas formas diferentes, sin limitación, incluyendo las píldoras, discos, esferas, cubos, unidades cilíndricas (Figuras 1-2), hilos, que estén dimensionados para su colocación en el interior del nicho de ventana redonda. El término "colocación" o "colocado", según se utilizan aquí, incluirán la inserción completa de la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda.

Con relación a las características de tamaño de la masa 12/unidad 10 de suministro de medicamento, éstas pueden diferir de un paciente a otro dependiendo de la edad del sujeto, de la cavidad en la que se ha de insertar la unidad 10 de suministro de medicamento, y de otros factores. Con anterioridad al tratamiento de un paciente particular, se puede emprender un examen preliminar con el fin de seleccionar las características de tamaño óptimas de la unidad 10 de suministro de medicamento con el fin de conseguir un grado máximo de efectividad. Tomando todos estos factores en consideración, se puede constatar de nuevo que la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento debe estar dimensionada de modo que permita su colocación, completa o parcial (por ejemplo, "al menos parcialmente") en el interior del nicho de ventana redonda de un ser vivo, o en otra cavidad del oído interno en una realización alternativa. Para lograr este objetivo, se va a proporcionar ahora un número de dimensiones representativas que deberán ser consideradas como no limitativas.

Con referencia a la Figura 1, la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento, será sustancialmente cilíndrica (por ejemplo, de sección circular) con una longitud representativa "L" de 0,5-20 mm, y un diámetro "D" de alrededor de 0,5-4 mm. Estas gamas dimensionales abarcarán seres humanos y animales de edad variable, y serán asimismo aplicables al nicho de ventana redonda y a las otras cavidades importantes del oído interno como se explica mejor en lo que sigue. Las dimensiones anteriores pueden ser trasladadas a otras configuraciones asociadas a la unidad 10 de suministro de medicamento de la presente invención, sin que se precise realizar ningún ajuste de acuerdo con las características de tamaño del paciente que va a ser tratado. El diámetro puede ser ajustado además para que cambie a lo largo de su longitud completa y sea diferente en diferentes posiciones a lo largo de su longitud. De nuevo, las dimensiones exactas asociadas a la unidad 10 de suministro de medicamento seleccionada pueden ser cambiadas dentro de las gamas relacionadas en lo que antecede o según se precise en su caso de acuerdo con la observación y el examen preliminares de los pacientes bajo consideración.

B. Inserción de la Unidad 10 de Suministro de Medicamento en su Posición

Muchos métodos, técnicas y alternativas diferentes pueden ser utilizados para la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento en un paciente, siempre que la unidad 10 resida finalmente en el interior de la cavidad deseada (por ejemplo, el nicho de ventana redonda). El término "reside", según se utiliza aquí, deberá incluir una situación en la que se sitúa la unidad 10 de suministro de medicamento completa o parcialmente ("al menos parcialmente") en el interior del nicho de ventana redonda, ya sea separada de la membrana de ventana redonda o ya sea situada contra, y/o adyacente a, la membrana. La unidad 10 de suministro de medicamento puede llenar el nicho de forma completa o parcial. Además, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser realmente más grande que el nicho, de modo que solamente se acopla en el nicho una parte de la unidad 10. Se comprenderá, por lo tanto, que la colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda, abarcará todas las variaciones relacionadas anteriormente sin limitación. De igual modo, aunque la discusión que sigue se enfocará al nicho de ventana redonda, será aplicable a la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento en otra de las cavidades internas como se define mejor más adelante en esta sección, aunque se trata de un desarrollo totalmente novedoso colocar la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda como aquí se discute.

Se pueden utilizar muchos métodos diferentes para insertar la masa 12 asociada a la unidad 10 de suministro de medicamento al menos parcialmente en el nicho de ventana redonda como se ha indicado anteriormente. Estos procedimientos quirúrgicos son de interés primordial y serán discutidos ahora. Todos los métodos y enseñanzas que se discuten en lo que sigue, serán aplicables a la unidad 10 de suministro de medicamento con independencia de su configuración, forma, o contenido químico. Además, las estructuras del oído humano ilustradas en las Figuras 3 y 7, son de naturaleza esquemática y han sido aumentadas por motivos de claridad. Además, no todas las estructuras del oído han sido ilustradas (por ejemplo, los huesos del oído medio), con el fin de simplificar la ilustración de las diversas realizaciones de la invención, por ejemplo, diversos posicionamientos de la unidad de suministro de medicamento en el nicho de ventana redonda. Las Figuras aquí proporcionadas no deben considerarse como anatómicamente correctas, sino que por el contrario son solamente esquemáticas e ilustrativas. Una información más detallada con relación a estas estructuras ha sido proporcionada por la Patente U.S. núm. 5.421.818, y por Netter, F., en Atlas of Human Anatomy, 2ª Ed, 1997, Novartis, East Hanover, NJ.

La Figura 3 es una vista esquemática, en sección transversal parcial del oído 40 de un ser humano, que ilustra la unidad 10 de suministro de medicamento de las Figuras 1-2 insertada en el mismo. Los solicitantes advierten que las representaciones de las estructuras y del oído medio e interno, como en las Figuras 3 y 7, no se pretende que sean anatómicamente correctas, sino que por el contrario, proporcionen una representación esquemática del posicionamiento de la unidad de suministro de medicamento en el interior del oído de acuerdo con una realización de la invención. Según se muestra en la Figura 3, la unidad 10 de suministro de medicamento está situada de modo que se ha situado completamente en el interior del nicho de ventana redonda, designada en general con el número de referencia 42. El oído interno se muestra con el número de referencia 44, habiéndose omitido los componentes específicos del oído 44 interno (incluyendo la cloquea, el laberinto, el saco endolinfático, y el conducto endolinfático) por motivos de claridad, y según ilustra la Patente U.S. núm. 5.421.818. La vista esquemática incluye el canal 5 auditivo externo a la membrana 60 linfática para orientación. La membrana de ventana redonda se ha designado en general con el número de referencia 46, y constituye una estructura de tejido de interconexión entre el oído medio 50 y el oído interno 44. El nicho 42 de ventana redonda consiste básicamente en una cavidad 52 interna que incluye además una pared 54 lateral interior y una abertura 56 principal que conduce a la cavidad 52 interna. La unidad 10 de suministro de medicamento está situada en la Figura 3 en una posición que está separada (y hacia fuera) de la membrana 46 de ventana redonda. Sin embargo, en una realización alternativa, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser colocada en la posición "A" de la Figura 3, donde podría entrar en contacto directo con la membrana 46 de ventana redonda y con ello ser posicionada contra la estructura.

La Figura 4 es una vista esquemática que muestra una situación en la que la unidad 10 de suministro de medicamento se encuentra parcialmente en el interior del nicho 42 de ventana redonda. La unidad 10 de suministro de medicamento puede ser mantenida en el interior del nicho 42 de ventana redonda en virtud del contacto entre la unidad 10 y una pared 54 lateral interior de la cavidad 52 interna. Este contacto puede resultar de, por ejemplo, el uso de un material hinchable para el material portador de la unidad 10. Al igual que en la realización ilustrada en la Figura 3, la unidad 10 de suministro de medicamento está situada, en la Figura 4, en una posición que está separada (y hacia fuera) de la membrana 46 de ventana redonda. Alternativamente, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser colocada en posición más cercana a la membrana de ventana redonda, donde puede llegar a una relación de proximidad hasta contactar con la membrana 46 de ventana redonda. Alternativamente, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser colocada en una posición del interior del nicho 42, más distante de la membrana 46 de ventana redonda, en particular donde la unidad 10 establece una zona de recepción de fluido entre una pared o porción de unidad 10 y la membrana 46 de ventana redonda, por ejemplo de modo que facilita el contacto del agente terapéutico con la membrana 46 de ventana redonda.

La inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento como en las Figuras 3 y 4, se realiza haciendo pasar la unidad 10 (utilizando un instrumento microquirúrgico apropiado de diseño convencional), a través de la membrana 60 timpánica. La membrana 60 timpánica tiene con preferencia una incisión 62 en la misma que permite que la unidad 10 de suministro de medicamento pase a su través. La unidad 10 de suministro de medicamento puede pasar alternativamente por detrás de una solapa tímpano-meatal (no representada), dependiendo de las técnicas elegidas por el cirujano. Si se emplea un material 14 de medio portador inyectable con la unidad 10 de suministro de medicamento, la porción de aguja del sistema de inyección (no representado) se hace pasar a través de la incisión 62 de la membrana 60 timpánica (o a través de la solapa tímpano-meatal), de la misma manera que se ha discutido anteriormente en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento no inyectable de la Figura 1. Se debe apreciar, del mismo modo, que la orientación apropiada y/o la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento en el interior de un paciente, se puede realizar mediante el uso de un microscopio de funcionamiento convencional, o con un aparato de endoscopia otológica del tipo que se describe en la Patente U.S. núm. 5.419.312 de Arenberg, et al.

En este punto, se debe enfatizar de nuevo que la presente invención no se limita a (1) cualesquiera métodos de colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en su posición en el interior del oído 40, y (2) a cualquier orientación en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento siempre que se posicione al menos parcialmente en el interior del nicho 42 de ventana redonda en una realización preferida. La colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en el nicho 42 provocará que ésta entre en contacto con al menos una porción de la pared 54 lateral interior. Como resultado, se facilita el suministro del medicamento. Adicionalmente, los materiales de envasado del tipo utilizado normalmente para aplicaciones médicas, pueden ser empleados en el interior del oído 40 para asegurar mejor la unidad 10 de suministro de medicamento en la posición deseada. Una vez que la unidad 10 de suministro de medicamento está en su posición (por ejemplo, como se muestra en las Figuras 3 y 4), ésta puede ser utilizada para suministrar el agente 16 terapéutico de interés en el oído 44 interno a través de la membrana 46 de ventana redonda. Específicamente, la unidad 10 de suministro de medicamento, se "permite" que en esta fase libere agente 16 terapéutico desde la misma, de acuerdo con los mecanismos aquí discutidos. El término "permite", según se utiliza en relación con la liberación de agentes 16 terapéuticos desde la unidad 10 de suministro de medicamento, comprenderá dejar la unidad 10 de suministro de medicamento en el paciente (por ejemplo, en el nicho 42 de ventana redonda) hasta que se produce el suministro de agente terapéutico de una manera parcial o completa. Esto puede suponer un período de tiempo comprendido en la gama desde minutos hasta horas, dependiendo de las composiciones que se estén considerando.

El agente 16 terapéutico liberado fluye a continuación por gravedad, electrodifusión, bombeo, difusión, a través del fluido de contacto entre la unidad 10 y la membrana 46 de ventana redonda, o de otras fuerzas/interacciones comparables hacia, y en, la membrana 46 de ventana redonda. A continuación, el agente 16 terapéutico puede moverse a través de la membrana 46 de ventana redonda y en el oído 44 interno para el tratamiento de tejidos, fluidos, compartimentos de fluido, y regiones de tejido del mismo. El paso del agente 16 terapéutico a través de la membrana 46 de ventana redonda, tiene lugar de acuerdo con el carácter único permeable de esta estructura, como se ha discutido con detalle en lo que antecede y en la Patente U.S. núm. 5.421.818. Se puede producir un número de procedimientos físicos en relación con el paso del agente 16 terapéutico a través de la membrana 46 de ventana redonda, incluyendo aunque sin limitación la ósmosis, difusión, transporte activo/pasivo, y similares.

La manera en que se libera el agente 16 terapéutico desde el unidad 10 de suministro de medicamento, dependerá de nuevo de la composición 14 del medio portador particular que se emplee. El suministro del agente 16 terapéutico ha sido descrito en lo que antecede en relación con múltiples materiales 14 de medio portador que pueden ser utilizados en esta invención. Específicamente, la liberación del agente 16 terapéutico desde la unidad 10 de suministro de medicamento puede ocurrir a través de muchos procesos diferentes comprendidos en la gama que va desde la biodegradación si el material 14 de medio portador es biodegradable, hasta el hinchamiento de materiales hidrogel si se emplean estos compuestos como material 14 de medio portador. Adicionalmente, puede ser también posible o deseable, según se determine mediante prueba preliminar rutinaria, añadir uno o más materiales fluidos suplementarios (por ejemplo, agua, soluciones salinas, formulación terapéutica adicional, y similares) en el nicho 42 de ventana redonda junto con la unidad 10 de suministro de medicamento. Tales materiales fluidos suplementarios pueden estar previstos para, por ejemplo, facilitar una liberación más rápida y uniforme del agente 16 terapéutico y/o para proporcionar un "re-llenado" de la unidad de suministro de medicamento. El suministro de fluido suplementario puede ser realizado utilizando un aparato convencional de jeringa insertado de la misma manera que se ha discutido anteriormente con relación a la unidad 10 de suministro de medicamento (por ejemplo, a través de una incisión 62 en la membrana 60 timpánica o a través de una solapa (no representada) tímpano-meatal). Sin embargo, la presente invención no requerirá suministro de fluido suplementario, lo que constituye un procedimiento opcional que puede ser utilizado si se necesita o se desea, siendo la cantidad suministrada de líquido suplementario determinada mediante prueba preliminar rutinaria. Además, el suministro de fluido suplementario puede realizarse de otras muchas maneras, incluyendo transferencia con la utilización de procedimientos, dispositivos y componentes descritos en las Patentes co-participadas U.S. núms. 5.421.818; 5.474.529, y 5.476.446, todas ellas de Arenberg, et al., así como también la solicitud de Patente co-participada y en trámite U.S. núm. 08/874.208 (depositada el 13 de Junio de 1997) y la núm. 09/121.460 (depositada el 23 de Julio de 1998), ambas de Arenberg, et al., según se ha mencionado en lo que antecede.

Los tiempos y velocidades de suministro de medicamento variarán de una composición 14 de medio portador, a otra. Los tiempos de suministro pueden estar comprendidos en la gama de minutos hasta muchos meses, siendo la composición 14 de medio portador particular que interesa seleccionada de acuerdo con el tiempo de suministro deseado, según se determine de nuevo mediante prueba experimental rutinaria. Esta prueba deberá tener también en cuenta los efectos del pH, de los niveles de humedad, y de otros factores ambientales asociados al nicho 42 de ventana redonda que típicamente tienen influencia sobre las velocidades de liberación del medicamento.

C. Realizaciones Adicionales

Muchas variaciones de la unidad 10 de suministro de medicamento son posibles dentro del alcance de la invención. Estas variaciones incorporan todas ellas el concepto novedoso aquí descrito, en particular, la colocación de una unidad 10 de suministro de medicamento que contiene agente terapéutico, de liberación controlada, en el nicho de ventana redonda de un paciente (u otra cavidad del oído interno), seguido de la liberación de medicamento desde la unidad 10. De ese modo, toda la información, datos, técnicas, materiales y procedimientos discutidos anteriormente en relación con las realizaciones anteriores, son igualmente aplicables y se incorporan como referencia en esta sección de la presente discusión.

Un aparato alternativo de suministro de medicamento que cae fuera del alcance de la invención, incluye la colocación de la unidad 10 de suministro de medicamento en el extremo de un miembro alargado de tamaño, forma y material de construcción variables, de modo que la unidad 10 pueda ser situada apropiadamente en el interior del nicho 42 de ventana redonda. Este aparato no estará limitado por ningún material de construcción, tamaño o configuración particulares, en relación con el miembro alargado.

El miembro alargado puede estar dotado de una cualquiera de una diversidad de configuraciones, y puede ser hueco, macizo, rígido, flexible, poroso, elastomérico, o presentar una combinación de estas características. El miembro alargado puede comprender, por ejemplo, i) un material sustancialmente permeable o semi-permeable al fluido, ii) un material absorbente del fluido (por ejemplo, un material que absorba fluido para facilitar el movimiento del fluido desde, por ejemplo, un depósito hasta un lugar de suministro deseado (por ejemplo, hasta la unidad de suministro de medicamento o directo al nicho de ventana redonda)), o iii) una combinación de los mismos. Se pueden emplear muchos materiales de construcción diferentes para este propósito, incluyendo aunque sin limitación compuestos plásticos (por ejemplo, polietileno, policarbonato, poliuretano, cloruro de polivinilo, acetato de celulosa, etileno vinil acetato, alcohol de polivinilo de enlace cruzado, ácido poliláctico glicólico, poliortoésteres, polipropileno, silicona, caucho natural, poliestireno butadieno, y otros plásticos y polímeros médicamente aceptables), composiciones metálicas (por ejemplo, acero inoxidable, titanio, aleaciones de plata y similares), polímeros recubiertos de metal, polímeros biocompatibles (por ejemplo, polivinil acetato, celulosa), o cualesquiera otros materiales o mezclas de materiales que sean aceptables para uso médico en el oído. Cuando se desea un material de efecto mecha, el material de efecto mecha puede ser cualquier material que tenga una combinación de fluido y fluido/formulación de medicamento que muestre un bajo ángulo de contacto para "mojar" la superficie de los hilos e polímero del material. El uso de surfactantes en el fluido/formulación de medicamento puede aumentar el efecto de mecha. Materiales típicos con efecto mecha en medio acuoso, son las fibras de celulosa tales como hilos, fibras de algodón, fibras de lana deslipidizadas, fibras de gelatina con enlace cruzado, estructuras de matriz de gelatina con enlace cruzado, o estructura de matriz porosa diseñadas a partir de los materiales descritos en lo que antecede.

La longitud global del miembro alargado puede ser variada según se necesite, estando comprendida en la gama que va desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de 15 cm, desde alrededor de 5-20 mm hasta alrededor de 10 cm, o desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de 5 cm, según se determine mediante prueba preliminar rutinaria. El miembro alargado puede ser suficientemente largo como para permitir que el médico del tratamiento manipule la posición de la unidad 10 de suministro de medicamento en el interior del nicho 42 de ventana redonda de un paciente desde una posición exterior al oído (o desde el oído medio/externo según se necesite), por ejemplo, para anclar el miembro alargado en la membrana timpánica, para suministrar el medicamento desde fuera del canal auditivo, etc.

Las Figuras 5-7 ilustran esquemáticamente varios miembros alargados que tienen la unidad 10 de suministro de medicamento asegurada a los mismos, o en los mismos. La sujeción de la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser llevada a cabo utilizando muchas técnicas diferentes, incluyendo (1) moldeo de la unidad 10 de suministro de medicamento en el extremo terminal del miembro alargado durante la producción de la unidad 10; y/o (2) adhesión de la unidad 10 de suministro de medicamento al extremo terminal del miembro alargado utilizando uno o más compuestos adhesivos aprobados médicamente, incluyendo un material conocido como "pegamento de fibrina autólogo", como se describe en la Patente U.S. núm. 4.874.388 de Miller et al., o un compuesto de cianoacrilato. La cantidad y el tipo de adhesivo (así como también la extensión con la que se ha moldeado la unidad 10 de suministro sobre el miembro alargado si se elige esta técnica), variarán dependiendo de si la unidad 10 de suministro de medicamento debe permanecer sobre el miembro alargado durante el uso, o debe ser separable del mismo.

Haciendo referencia continuada a la Figura 5, se ha ilustrado una varilla o miembro 100 alargado en forma de eje, la cual es de construcción maciza y se ha fabricado a partir de uno o más de los materiales mencionados anteriormente (por ejemplo, de plástico). Los términos "varilla" o "eje" abarcarán los miembros macizos o parcialmente macizos que tengan una configuración en sección transversal que sea circular, cuadrada, o cualquier otra. Según se ha indicado anteriormente, el miembro 100 alargado puede ser flexible, y puede comprender uno cualquiera de una diversidad de materiales, y puede proporcionar un material sustancialmente impermeable al fluido, permeable al fluido, o absorbente de fluido. El miembro 100 alargado tiene un primer extremo 102 o proximal, y un segundo extremo 104 o distal. La longitud global "L_{1}" asociada al miembro 100 alargado específico, puede ser desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de 15 cm, desde alrededor de 5-20 mm hasta alrededor de 10 cm, o desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de 5 cm, siendo el espesor "T" de alrededor de 0,5-2 mm. Ambas gamas deberán ser consideradas con carácter de ejemplo. El primer extremo 102 incluye la unidad 10 de suministro de medicamento sujetada al mismo con la utilización de al menos uno de los procedimientos de sujeción que se han mencionado anteriormente.

El miembro 100 alargado puede comprender un material absorbente de fluido, cuyo material puede absorber fluido y facilitar el transporte del fluido absorbido desde el segundo extremo 104 del miembro alargado hasta el primer extremo 102 del miembro alargado, donde el fluido puede ser absorbido por la unidad 10 de suministro de medicamento y eventualmente suministrado al nicho de ventana redonda y al oído interno. Cuando el material a4 portador comprende un material absorbente de fluido que conserva su estructura durante el suministro del agente terapéutico, el miembro alargado puede comprender el mismo material o uno similar. El miembro alargado puede estar conectado operativamente con un depósito de modo que el miembro alargado absorba fluido desde el depósito, y facilite su suministro al nicho de ventana redonda. El depósito es opcionalmente un depósito rellenable o sustituible.

La Figura 6A ilustra (parcialmente en sección transversal) un miembro alargado 200 alternativo, en forma de estructura tubular, hueca, que tiene una pared 202 lateral continua y un lumen o paso 204 a su través que está rodeado por la pared 202 lateral. El miembro 200 alargado puede ser fabricado a partir de uno o más de los materiales relacionados anteriormente, incluyendo plástico de grado quirúrgico. La pared 202 lateral del miembro 200 alargado hueco puede comprender un material sustancialmente impermeable al fluido. El miembro 200 alargado posee un primer extremo 206 o proximal, y un segundo extremo 210 o distal. La longitud global "L_{2}" asociada al miembro 200 alargado específico puede ser desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de 15 cm, desde alrededor de 5-20 mm hasta alrededor de 10 cm, o desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de 5 cm, siendo el diámetro o espesor "T_{1}" de alrededor de 0,5-2 mm. De igual modo, el diámetro "D_{1}" asociado al paso 204 es de alrededor de 0,1-1 mm. De nuevo, estas gamas se proporcionan únicamente a título de ejemplo. El primer extremo 206 incluye la unidad 10 de suministro de medicamento sujetada al mismo con la utilización de al menos uno de los métodos de sujeción mencionados en lo que antecede.

El dispositivo del ejemplo de la Figura 6A, es particularmente útil de acuerdo con su capacidad de transferir materiales fluidos y similares a través del lumen o paso 204 del miembro 200 alargado si se necesita o se desea, como se ha discutido en lo que antecede. Por ejemplo, el miembro hueco puede servir como conducto para el suministro de agentes terapéuticos para llenar o rellenar la unidad de suministro de medicamento como se ha descrito anteriormente. Cuando el miembro alargado hueco es suficientemente largo (por ejemplo, de una longitud suficiente para permitir que el médico manipule la unidad de suministro de medicamente en el interior del nicho de ventana redonda desde una posición exterior al oído (o desde el oído medio/externo, según sea necesario) como se ha descrito anteriormente, el agente terapéutico puede ser suministrado a través del segundo extremo posicionado, por ejemplo, por el exterior de la membrana timpánica o en el interior del oído medio.

La Figura 6B proporciona (parcialmente en sección transversal), un ejemplo de un dispositivo adicional que cae fuera del alcance de la invención. El miembro 400 tiene de nuevo forma de estructura tubular, hueca, que comprende una pared 402 lateral continua y un paso 404 a su través que está rodeado por la pared 402 lateral. El miembro 400 alargado comprende un primer extremo 406 o proximal, y un segundo extremo 410 o distal. Las dimensiones del miembro alargado pueden ser similares a las que se han descrito en lo que antecede para el dispositivo de la Figura 6A, siendo de nuevo las gamas proporcionadas a título de ejemplo solamente. El miembro 400 alargado comprende una unidad 10 sujetada de suministro de medicamento en al menos el primer extremo 406. El suministro de agente terapéutico o de otros fluidos a través del miembro alargado hueco y hasta la unidad de suministro, está además facilitado por la presencia de al menos una abertura 415 de pared lateral adyacente a, o en el interior de, una porción del miembro alargado en contacto con la unidad 10 de suministro de medicamento. Las aberturas 415 de pared lateral facilitan el flujo de fluido desde el paso 404 hasta la masa 12 que comprende el material 14 portador. Cuando el miembro alargado hueco comprende una abertura 415 de pared lateral, el primer extremo 406 puede estar abierto, o bien cerrado total o parcialmente. Un primer extremo 406 cerrado puede facilitar la acumulación de fluido para su suministro a la unidad 10 de suministro de medicamento en el interior de una porción del segundo extremo del paso 404, facilitando con ello el suministro de fluido hacia la unidad 10 de suministro de medicamento. Según se ha descrito anteriormente, el segundo extremo 410 del miembro 400 alargado puede estar unido operativamente a un depósito (no representado) de una manera que proporcione un flujo, preferentemente un flujo controlado o regulado, de fluido en el depósito, a través del paso 404, y hasta y en la unidad 10 de suministro de medicamento. El depósito puede ser rellenable o fácilmente sustituible. Una o más aberturas 415 laterales pueden estar situadas en la porción del miembro alargado que reside en el oído medio o justamente fuera de la membrana timpánica en el oído externo. En este caso, el fluido que presenta efecto mecha para arrastrar medicamento en su volumen de flujo, se evaporará desde la abertura. Esta evaporación causará una fuente continua de medicamento concentrado en el sitio, para su difusión desde la unidad 10 de suministro de medicamento.

En todos los dispositivos que comprenden un miembro alargado hueco, el lumen del miembro alargado hueco puede estar sustancialmente vacío, o ser llenado total o parcialmente con un material absorbente que pueda facilitar el transporte del agente terapéutico desde un extremo del miembro alargado hasta el extremo opuesto que comprende a la unidad de suministro de medicamento.

En otro dispositivo que cae fuera del alcance de la invención, ejemplificado en la Figura 6C, el miembro 500 alargado es hueco y comprende una pared 502 lateral sustancialmente impermeable al fluido. El miembro 500 alargado comprende un primer extremo 506 o proximal, y un segundo extremo 510 o distal. Las dimensiones del miembro alargado pueden ser similares a las que se han descrito anteriormente para el dispositivo de la Figura 6A, de nuevo siendo proporcionadas las gamas únicamente a título de ejemplo. El miembro 500 alargado comprende una unidad 10 sujetada de suministro de medicamento en al menos un primer extremo 506. El suministro de agente terapéutico o de otros fluidos a través del miembro alargado hueco y de la unidad 10 de suministro, se ve facilitado por un material absorbente de fluido en forma conducto activo superficial o mecha 900. La mecha 900 facilita el movimiento de fluido desde un segundo extremo 510 del miembro 500 alargado hasta le primer extremo 506, y hasta la unidad 10 de suministro. La mecha 900 puede estar en contacto directo con la unidad 10 de suministro para facilitar el flujo de fluido hacia la unidad 10. Alternativamente, la mecha 900 y la unidad 10 de suministro de medicamento son continuas (por ejemplo, la unidad 10 de suministro de medicamento y la mecha 900 son una única unidad).

El primer extremo 506 del miembro 500 alargado puede estar ya sea abierto, o ya sea parcialmente cerrado, con la provisión de que el primer extremo 506 permite el paso de fluido desde la unidad 10 de suministro de medicamento y hacia fuera del primer extremo 506. Según se ha descrito anteriormente, el segundo extremo 510 del miembro 500 alargado puede estar unido operativamente a un depósito 550 de manera que proporciona un flujo, con preferencia un flujo controlado o regulado, de fluido 6 desde el depósito 550, a través del paso 404, y hasta y en la unidad 10 de suministro de medicamento. El depósito puede ser rellenable o fácilmente sustituible, y puede estar permanente unido a, o ser desprendible de, un miembro 500 alargado con el uso de un elemento de fijación para proporcionar un sello hermético al fluido. Se conocen en el estado de la técnica diversos elementos de sujeción. En general, el depósito 550 comprende un material biocom0atible, sustancialmente impermeable al fluido.

La Figura 6D ilustra el dispositivo de la Figura 6C posicionado para su uso en el interior del oído de un sujeto (ilustrado esquemáticamente sin relación de precisión anatómica). El depósito 550, que puede ser rellenable y/o fácilmente reemplazable, puede estar posicionado al menos parcialmente en el interior de la cavidad 50 del oído medio (no representado), dentro del canal 5 del oído externo, y/o posicionado por detrás del oído (no representado). Cuando una porción del dispositivo se encuentra fuera del canal auditivo, el dispositivo puede estar implantado total o parcialmente por debajo de la piel del sujeto. Por ejemplo, el depósito puede ser implantado subcutáneamente, por detrás del oído, y el miembro alargado roscado por debajo de la piel en un sitio interior al canal auditivo.

Según se ha mencionado brevemente en lo que antecede, el depósito puede ser un depósito de un dispositivo de suministro de medicamento. El dispositivo de suministro medicamento puede comprender un dispositivo de liberación de medicamento que comprende un depósito, un segundo extremo o distal, y un primer extremo o proximal, definiendo el primer extremo un orificio de suministro de medicamento que proporciona un paso para el flujo de fluido desde el depósito y hacia fuera del primer extremo. Un paso de flujo de fluido desde el depósito y a través del orificio hasta el lugar de tratamiento (por ejemplo, el nicho de ventana redonda), puede ser proporcionado por fijación de un miembro alargado descrito anteriormente, o por fijación de un catéter que a su vez se sujeta al miembro alargado. Cualquiera de una amplia variedad de dispositivos de liberación de medicamento puede ser utilizado incluyendo, aunque sin limitación, un sistema de suministro basado en difusión (por ejemplo, sistemas de suministro basados en erosión (por ejemplo, medicamento impregnado de polímero dispuesto en el interior de un depósito impermeable al medicamento en comunicación con el conducto de suministro de medicamento del catéter de la invención), sistemas de electrodifusión, y similares), y sistemas de suministro convectivo de medicamento (por ejemplo, sistemas basados en bombas piezoeléctricas, bombas osmóticas, etc). Los dispositivos de liberación de medicamento basados en un abomba de infusión mecánica o electromecánica, pueden ser también adecuados para su uso con la presente invención. Ejemplos de tales dispositivos incluyen los que se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. núms. 4.692.147; 4.360.019; 4.487.603; 4.360.019; 4.725.852, y similares. En general, los dispositivos descritos pueden ser utilizados junto con sistemas de bomba rellenables, no intercambiables, que se utilizan normalmente para suministrar una sustancia a través de un catéter relativamente permeable. En una realización, el dispositivo de liberación de medicamento es un dispositivo accionado osmóticamente. Ejemplos de dispositivos accionados osmóticamente incluyen, aunque sin limitación, los que se describen en las Patentes U.S. núms. 3.760.984; 3.845.770; 3.916.899; 3.923.426; 3.987.790; 3.995.631; 3.916.899; 4.016.880; 4.036.228; 4.111.202; 4.111.203; 4.203.440; 4.203.442; 4.210.139; 4.327.725; 4.627.850; 4.865.845; 5.057.318; 5.059.423;
5.112.614; 5.137.727; 5.234.692; 5.234.693; 5.728.396, y similares. El dispositivo de liberación de medicamento puede ser una bomba osmótica, más en particular una bomba osmótica similar a la que se describe en la Patente U.S. núm. 5.728.396, por ejemplo una bomba osmótica DUROS®.

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Finalmente, la Figura 7 incluye otros sistema alternativo que emplea un miembro 300 conductor alargado que funciona como sistema 302 de transmisión de potencial eléctrico. El sistema 302 está diseñado para recibir potenciales eléctricos evocados o no evocados desde los tejidos del oído medio/interno, y transmitirlos hacia fuera del oído para su detección y análisis. De igual modo, el sistema 302 de transmisión de potencial eléctrico puede ser empleado para suministrar potenciales eléctricos al oído medio/interno a efectos de tratamiento con relación a un número de condiciones incluyendo, aunque sin limitación, el tinnitus.

El sistema 302 de transmisión de potencial eléctrico puede comprender de nuevo el miembro 300 conductor alargado que puede incluir una diversidad de estructuras diferentes. Por ejemplo, se prefiere que el miembro 300 conductor alargado consista en un alambre 304 delgado (por ejemplo, de calibre #27), fabricado a partir de titanio, planta, platino, una mezcla de los mismos, u otros materiales altamente conductores. El alambre 304 está recubierto, con preferencia, con una capa 306 opcional de material aislante sobre el mismo. Los materiales de aislamiento representativos adecuados para este propósito incluyen, aunque sin limitación, tubería de Teflon® (politetrafluoretileno) contraíble con calor, de un tipo que es bien conocido en el estado de la técnica. El alambre 304 incluye además un primer extremo 310 o proximal, y un segundo extremo 312 o distal, según se ha ilustrado (Figura 7). También debe apreciarse que el miembro 300 conductor alargado puede incluir estructuras equivalentes al alambre 304. Por ejemplo, una tira metálica flexible, sustancialmente plana (no representada) puede ser utilizada en lugar del alambre 304, aunque se prefiere el alambre 304. Con relación al alambre 304 y a las estructuras equivalentes al mismo, se prefiere que estos componentes estén recubiertos con un material aislante según se ha indicado previamente (por ejemplo, véase la capa 306), aunque no se requiere el uso de una composición de aislamiento en todos los casos.

Según se muestra en la figura 7, el primer extremo 310 del miembro 300 conductor alargado/alambre 304 tiene la unidad 10 de suministro de medicamento sujeta al mismo (por ejemplo, posicionada sobre la capa 306 de material aislante en la realización de la Figura 7), utilizando uno de los métodos mencionados anteriormente. El primer extremo 310 del alambre 304 puede incluir además un miembro 314 esférico conductor opcional asegurado al mismo (por ejemplo, formado integralmente con el mismo). El miembro 314 esférico está preferentemente situado por delante de la unidad 10 de suministro de medicamento. El miembro 314 esférico está fabricado óptimamente con el mismo material utilizado para construir el alambre 304 como se ha expuesto anteriormente. El uso del miembro 314 esférico facilita el contacto directo entre el alambre 304 y los tejidos del oído en cuestión (por ejemplo, la membrana de ventana redonda u otras estructuras deseadas). En un dispositivo alternativo (no representado), el primer extremo 310 del alambre 304 puede incluir una porción a modo de gancho o de palo redondeado en el mismo, como se muestra en la Patente U.S. núm. 5.421.818, o una estructura en forma de lazo, cuchara, plana, o de seta en vez del miembro 314 esférico. Así, el miembro 314 esférico puede ser sustituido por un número de estructuras comparables de una manera no limitativa. Mientras que el miembro e00 conductor alargado (por ejemplo, el alambre 304) ha sido considerado aquí como un medio para recibir potenciales eléctricos, puede resultar de nuevo posible utilizar el miembro 300 para aplicar potenciales eléctricos a los tejidos del oído que interese con el fin de: (1) medir el estímulo de respuesta desde el mismo; (2) tratar el tejido utilizando pulsos terapéuticos eléctricos; y/o (3) implementar procedimientos de iontoforesis. Así, el miembro 300 conductor alargado/alambre 304 no estará limitado exclusivamente a la recepción de potenciales eléctricos. Además, el término "potencial eléctrico", según se utiliza aquí, debe ser considerado ampliamente para abarcar cualquier tipo de señal, corriente o tensión eléctrica, o impulso eléctrico con independencia de la forma, la amplitud o el origen.

El segundo extremo 312 del alambre 304 asociado al miembro 300 conductor alargado, se extiende con preferencia hacia fuera del oído del paciente. El segundo extremo 312 (si se desea) se conecta fácilmente a un aparato 320 de monitorización externa (Figura 8). De diseño convencional que recoge y caracteriza potenciales eléctricos restantes o evocados desde el oído interno. Otra información concerniente al aparato 320 de monitorización se presenta más adelante.

Según se ha mencionado anteriormente, el miembro 300 conductor alargado esta particularmente diseñado para recibir potenciales eléctricos que se originan en el interior de los tejidos del oído interno. Esta capacidad resulta especialmente útil en relación con los procesos conocidos como "ECoG", que es una abreviación de "electrocloqueografía". La electrocloqueografía es una técnica conocida para medir potenciales eléctricos procedentes del oído interno, que incluye básicamente la medición de la totalidad del potencial de acción nervo-cloquear (en lo que sigue, "AP"). Alternativamente, la ECoG puede ser empleado para medir indirectamente la actividad eléctrica de las células del cabello. La ECoG puede ser utilizada también para medir el potencial sumador (en lo que sigue "SP") en el interior del oído interno en respuesta a clics, trenes de impulsos y/o ecos generados externamente. El SP es básicamente un potencial de distorsión de DC que puede indicar la cantidad de distorsión en el conducto cloquear asociado a hidropatías endolinfáticas o a otros cambios en el oído interno. La cantidad relativa de distorsión puede ser expresada ya sea como relación SP/AP (en respuesta a clics generados externamente, etc), o ya sea como medición absoluta en respuesta a trenes de impulsos específicos, generados externamente, y similares. Los efectos microfónicos cloqueares pueden ser también medidos, así como también las emisiones otoacústicas (en lo que sigue, "OAE") con el fin de examinar la función o disfunción de las células del cabello. Finalmente, los potenciales endocloqueares pueden ser medidos con la utilización de los componentes aquí descritos si las porciones seleccionadas del miembro 300 conductor alargado/alambre 304 son posicionadas cooperantemente en el interior de la cloquea en vez de fuera de la cloquea. Otras informaciones sobre la ECoG se pueden encontrar en Portmann, M., "Correlaciones electrofisiológicas de hipertensión endolinfática e hidropatías endolinfáticas: una visión de electrocloqueografía (ECoG)", Encuentros del Tercer Simposio Internacional y Talleres sobre la Cirugía del Oído Interno, Snowmass, CO (USA), 29 de Julio - 4 de Agosto de 1990, según se recoge en Cirugía del Oído Interno, editado por I. Kaufman Arenberg, Kugler Publications, Amsterdam/Nueva York, pp- 241-247 (1991), y en la Patente U.S. núm. 5.421.818.

El miembro 300 conductor alargado/alambre 304 puede ser también empelado en relación con las técnicas de iontoforesis que, según se ha indicado anteriormente, incluyen una modificación de las características de permeabilidad de la membrana 46 de ventana redonda utilizando señales eléctricas.

Así, según se ha expuesto anteriormente, el miembro 300 conductor alargado es especialmente útil para la implementación de procedimientos ECoG convencionales. Los potenciales eléctricos restantes o evocados recibidos por el alambre 304 a través del contacto directo del primer extremo 310 (por ejemplo, el miembro 314 esférico) con los tejidos del oído seleccionados (en particular, la membrana 46 de ventana redonda), son direccionados a través del alambre 304 hasta el segundo extremo 312. El segundo extremo 312 del alambre 304 se encuentra conectado operativamente (utilizando clips de conexión eléctrica convencionales y similares) al aparato 320 de monitorización como se ha indicado en lo que antecede, y se ha representado esquemáticamente en la Figura 8. Un ejemplo de aparato 320 de monitorización adecuado para su uso en la presente, cosiste en sistemas de detección de ECoG comercialmente disponibles vendidos bajo las marcas "Viking II®" y "Sprit®" por Nicolet, Inc., de Madison, WI (USA). Sin embargo, se puede emplear una diversidad de sistemas comerciales diferentes y cuantificar los potenciales eléctricos suministrados por el cable 304, incluyendo aunque sin limitación las unidades amplificadoras de tensión monitorizadas por ordenador/convertidores de analógico a digital, conocidas en el estado de la técnica. En un dispositivo diseñado para su uso con sistemas ECoG, el alambre 304 es suficientemente largo como para permitir que el segundo extremo 312 termine en una posición exterior al oído 40 del paciente. De esta manera, la sujec8ón del segundo extremo 312 del alambre 304 al aparato 312 de monitorización, se facilita en gran medida. La información dimensional con relación al alambre 304 asociado al miembro 300 conductor alargado, va a ser proporcionada en lo que sigue.

El uso del alambre 304 como se muestra en la Figura 7, proporciona un número de beneficios importantes incluyendo los relativos a las técnicas de ECoG y de iontoforesis como se ha discutido anteriormente. De igual modo, la operación de este sistema particular en cooperación con la unidad 10 de suministro de medicamento, permitirá que las mediciones electrofisiológicas sean correlacionadas con los efectos de los materiales de medicamento suministrados por la unidad 10. Aunque el miembro 300 conductor es un elemento opcional, puede ser no obstante utilizado (si se desea, de acuerdo con los estudios piloto preliminares).

Con relación a la longitud global "L_{3}" asociada al miembro 300 conductor alargado/alambre 304 ilustrado en la Figura 7, una gama óptima será la que va desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de 15 cm, desde alrededor de 5-20 mm hasta alrededor de 10 cm, o desde alrededor de 500 mm hasta alrededor de cm, u otra longitud suficiente para alcanzar los objetivos relacionados en lo que antecede. También se debe apreciar que todos los miembros alargados que pueden ser usados en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento (incluyendo los miembros 100, 200, 300 alargados), pueden permanecer unidos a la unidad 10 de suministro de medicamento durante la liberación del agente 16 terapéutico como se ha discutido anteriormente, o pueden ser retirados mediante manipulación física apropiada del miembro alargado de modo que la unidad 10 de suministro de medicamento se suelte de la misma. De nuevo, la susceptibilidad de sujeción de la unidad 10 de suministro de medicamento dependerá de la manera en que se asegure al miembro alargado, como se ha discutido anteriormente. Con relación a la inserción en el oído 40 de los miembros 100, 200, 300 alargados (y cualesquiera estructuras equivalentes a éstos que puedan ser utilizadas en relación con la unidad 10 de suministro de medicamento), se puede emplear un número de métodos diferentes. Mientras que la Figura 8 ilustra específicamente el miembro 300 conductor alargado que tiene la unidad 10 de suministro de medicamento sujeto a la misma, se debe entender que la información proporcionada en lo que sigue con relación a los métodos de inserción es igualmente aplicable a los otros miembros alargados asociados a esta invención, incluyendo los miembros 100, 200. Con referencia continuada a la Figura 8, el primer extremo 310 del alambre 304 asociado al miembro 300 conductor alargado se hace pasar óptimamente a través de la incisión 62 de la membrana 60 timpánica (o por debajo de una solapa [no representada] tímpano-meatal formada quirúrgicamente). El primer extremo 310 del alambre 304 incluye de nuevo la unidad 10 de suministro de medicamento sujeta operativamente al mismo. El segundo extremo 312 del alambre 304 se posicionará preferentemente fuera del oído 40 del paciente cuando se sujeta al equipo mencionado anteriormente (que incluye el aparato 320 de monitorización). El primer extremo 310 del alambre 304 y la unidad 10 de suministro de medicamento sujeta, residirán finalmente en el interior del nicho 42 de ventana redonda, estando el miembro 314 esférico en contacto físico directo con la membrana 46 de ventana redonda para monitorización ECoG y a los otros efectos mencionados anteriormente. Adicionalmente, el primer extremo 310 del alambre 304 (por ejemplo, el miembro 314 esférico) puede ser colocado por el contrario en contacto con las estructuras de tejido adyacentes a la membrana 46 de ventana redonda que se estimen equivalentes a las mismas, incluyendo aunque sin limitación la mucosa/el hueso del nicho 42 de ventana redonda, y otras. La unidad 10 de suministro de medicamento puede estar situada en el primer extremo 310 del alambre 304 (por ejemplo, sobre la capa 306 de material aislante en la realización de las Figuras 7 y 8), en una posición que permita que el alambre 304 y el miembro 314 esférico unido, se extiendan hacia fuera desde la unidad 10, según se ha representado (Figura 8). Alternativamente, el primer extremo 310 del alambre 304 y el miembro 314 esférico, pueden estar completamente incrustados en el interior de la unidad 10 de suministro de medicamento, teniendo lugar la exposición de los mismos durante el suministro de medicamento cuando la unidad 10 de suministro de medicamento se erosiona o en su caso se disuelve (suponiendo que se emplea un material 14 de medio portador biodegradable o disoluble). En este sentido, la colocación del alambre 304 (incluyendo el miembro 314 esférico) contra la membrana 46 de ventana redonda, puede tener lugar antes, después, o durante el suministro de medicamento, siendo todas estas alternativas consideradas como equivalentes. La retirada del miembro 300 conductor alargado (o de los otros miembros 100, 200 alargados aquí discutidos), se puede conseguir invirtiendo el proceso descrito anteriormente. Además, a efectos de referencia, se debe apreciar que la combinación de unidad 10 de suministro de medicamento y de miembro 100, 200 ó 300 alargado, será caracterizada en la presente como "aparato de suministro de medicamento".

La unidad 10 de suministro de medicamento puede ser colocada en, o utilizada de otro modo en relación con, los dispositivos de suministro de medicinas descritos en las patentes co-participadas U.S. núms. 5.421.818; 5.474.529, y 5.476.446, todas ellas de Arenberg et al., así como también las solicitudes de Patentes co-participadas U.S. núms. 08/874.208 (depositada el 13 de Junio de 1997), y 09/121.480 (depositada el 23 de Julio de 1998), también de Arenberg et al., como se ha indicado anteriormente.

La unidad de suministro de medicamento reivindicada, proporciona numerosos beneficios y capacidades que incluyen: (1) suministro repetible y sostenido de agentes terapéuticos al oído interno a través de la membrana de ventana redonda [u otras estructuras de interconexión de oído medio-interno]; (2) el suministro de muchos agentes terapéuticos diferentes (por ejemplo, preparaciones farmacéuticas) al oído interno de una manera segura y directa; (3) la realización de un suministro de medicamento efectivo sin demasiados procedimientos quirúrgicos invasivos; y (4) el uso de un método simplificado para suministrar agentes terapéuticos en el oído interno de un paciente sin procedimientos médicos complejos, monitorización y molestias para el paciente. Por estas razones y por los demás factores relacionados anteriormente, la presente invención representa un avance sustancial en la técnica del tratamiento y la diagnosis otológica.

Como punto final de la información, una realización preferida de la invención incluye la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento (y todas las variantes de la misma) en el interior de un nicho de ventana redonda de un ser vivo (lo que constituye un desarrollo novedoso de interés fundamental). Sin embargo, la unidad 10 de suministro de medicamento puede ser colocada igualmente, al menos parcialmente, en el interior de cualquier cavidad o abertura (natural o realizada por el hombre) en el canal auditivo externo, el oído medio, y/o el oído interno (siendo todas estas cavidades/aberturas mencionadas en conjunto en la presente como "cavidades internas"). Las cavidades, estructuras, o regiones representativas internas del interior del oído que pueden recibir los dispositivos mencionados anteriormente, incluyen aunque sin limitación la ventana oval, el opérculo, el conducto endolinfático, el hipo-tímpano, y/o cualquier fisura ósea, proyección u otra región que ayude a anclar la presente invención en su posición. El término "cavidad interna" será también definido como que abarca cualesquiera zonas o regiones entre estructuras de tejido adyacentes (por ejemplo, músculos, tendones, ligamentos, y similares). Todas las realizaciones aquí descritas pueden ser utilizadas con estas y con otras cavidades internas de la misma manera que se ha discutido anteriormente en relación con le nicho de ventana redonda (aunque el nicho de ventana redonda sea de interés primordial y de nuevo constituye un desarrollo particularmente novedoso que ofrece muchos beneficios). En consecuencia, la información que aquí se proporciona con relación a la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento en el interior del nicho de ventana redonda, será incorporada como referencia en relación con otras cavidades del oído interno sin limitación. No obstante, es de interés primordial insertar específicamente la unidad 10 de suministro de medicamento de liberación controlada, en el interior del nicho de ventana redonda (en comparación con otras regiones del oído). Esta novedad reside en la única capacidad de que los materiales de medicamento liberados entran en contacto con la membrana de ventana redonda que permite la rápida difusión de los mismos en el oído interno. El nicho de ventana redonda y la proximidad especial a la ventana redonda, ofrece por lo tanto un número de oportunidades y eficacias que no pueden ser obtenidas con la inserción de la unidad 10 de suministro de medicamento en otras regiones del oído. Así, insertando la unidad 10 de suministro de medicamento específicamente en el nicho de ventana redonda, se asegura la transferencia al sitio específico de los agentes terapéuticos en la membrana de ventana redonda. Este proceso, en combinación con las capacidades de liberación controlada de la unidad 10 de suministro de medicamento, proporciona un sistema que produce resultados altamente eficaces y evita el suministro de medicamento accidental a otras regiones del oído no interno.

Habiendo sido aquí descritas las realizaciones preferidas de la invención, se manifiesta que se pueden introducir modificaciones adecuadas en la misma por parte de las personas expertas en la materia.

Por ejemplo, la invención no se considerará limitada con respecto a los materiales de construcción que se empleen, las composiciones utilizadas para fabricar la unidad 10 de suministro de medicamento, y el entorno fisiológico en el que se utiliza la invención a menos que se indique otra cosa. En sistemas que incluyan el uso de un miembro alargado, que caen fuera del alcance de la invención, se puede emplear más de un miembro alargado con cualquier unidad de suministro de medicamento dada. También, se puede utilizar más de una unidad de suministro de medicamento en todos los sistemas y realizaciones que aquí se han descrito. En este sentido, la invención solamente será construida de acuerdo con las reivindicaciones que siguen.

Claims

1. Unidad (10) de suministro de medicamento, para suministrar agentes terapéuticos a una cavidad interior del oído interno de un ser vivo humano, en la que la unidad de suministro de medicamento comprende al menos un material (14) de medio portador y al menos un agente (16) terapéutico combinado con el mismo, y en la que el material del medio portador libera el agente terapéutico desde la unidad de suministro de medicamento con el tiempo cuando la unidad de suministro de medicamento se coloca en un nicho de ventana redonda de un sujeto, que se caracteriza porque:

la unidad de suministro de medicamento:

-: está configurada en forma de píldora, disco, esfera, cubo, unidad cilíndrica o hilo, y

-: está configurada y dimensionada para su inserción completa como unidad sujeta en el nicho (42) de ventana redonda del sujeto.

2. Unidad de suministro de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque el material del medio portador comprende al menos un material con enlace cruzado.