ES2283665T3 - Composicion para administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura unos niveles terapeuticamente adecuados. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica adecuada para la administración transdérmica o transmucosa, en forma de un gel o de una solución, que comprende un agente activo antihipertensor y como potenciadores de penetración una combinación de: a) alcohol graso saturado de fórmula CH3-(CH2)n-CH2OH, en la que n es un número entero de 8 / 12, más preferiblemente 10. b) un vehículo o transportador ternario compuesto por un alcanol C1 / C4, un polialcohol en particular, propilenglicol y agua, c) un éter monoalquílico de dietilenglicol.

Description

Composición para administración transdérmica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura unos niveles terapéuticamente adecuados.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición para la administración transdérmica de diferentes compuestos activos o de una mezcla de los mismos. La invención da a conocer una formulación farmacéutica con buenas propiedades cosméticas y bajo potencial de irritación, útil para el tratamiento sistémico de diversas enfermedades por vía transdérmica o transmucosa. Una formulación que administra el fármaco o fármacos activos, a una tasa de penetración que podría asegurar una concentración sistémica terapéuticamente eficaz, que contiene cantidades definidas de compuestos químicos que minimizan las características de barrera de la capa más externa de la epidermis y proporciona una tasa de penetración mantenida. Dichos compuestos químicos son: Alcoholes grasos, como el alcohol láurico, n-decanol, alcohol oleico, etc. y éter monoetílico de dietilenglicol en un compuesto vehículo ternario compuesto por etanol, propilenglicol y agua.
Antecedentes de la invención
Es bien conocido que muchos fármacos que se toman por vía oral, se destruyen en el primer paso a través del hígado. También es bien conocido que cuando muchos fármacos se toman por vía oral, su tasa de absorción en el organismo no es constante. A la vista de estas dificultades, se han desarrollado varios sistemas diferentes de administración de fármacos.
La vía transdérmica o transmucosa de administración de fármacos proporciona muchas ventajas, y se han descrito sistemas transdérmicos o transmucosos para administrar una amplia variedad de fármacos en las patentes de EE.UU. números 5.785.991; 4.764.381; 4.956.171; 4.863.970; 5.453.279; 4.883.660; 5.719.197 o en las solicitudes de patente EP números 0 271 983; 0 267 617; 0 261 429; 0 526 561; como ejemplo, algunas de las cuales se mencionan a continuación en este documento.
Sin embargo, un inconveniente principal de esta terapia es la limitación de la cantidad de fármaco que puede ser transportado a través de la piel, en muchos casos, se ha encontrado que muchos fármacos que podrían ser candidatos ideales para la administración transdérmica tienen una permeabilidad tan baja a través de la piel intacta que no pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces a partir de dispositivos transdérmicos. Esta limitación se debe a varios factores. Puesto que la piel es una barrera protectora por naturaleza, las tasas de transporte de la mayoría de los compuestos a través de la piel son bastante lentas. Generalmente se acepta que un parche superficial mayor de 50-100 cm^{2} podría resultar de difícil aplicación. Por tanto, la aplicación de una forma semisólida de dosificación transdérmica, tal como un gel, crema, pomada, líquido, etc., aumenta el cumplimiento por parte del paciente y puede ampliarse la superficie de aplicación.
Para aumentar la permeabilidad de la piel de modo que los fármacos puedan administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces a tasas terapéuticamente eficaces, se han propuesto diferentes sistemas, dispositivos o mecanismos, uno de los cuales es administrar el fármaco o fármacos en presencia de potenciadores de la penetración. Normalmente, este problema se resuelve usando compuestos, procedimientos o dispositivos que potencian la penetración de fármacos.
Se ha sugerido diversos sistemas para este fin, como se describe en diferentes patentes, tales como las patentes de EE.UU. números 5.785.991; 4.764.381; 4.956.171; 4.863.970; 5.453.279; 4.883.660; 5.719.197 o las patentes W.O. números 97/29735; 98/17316 o en la publicación "Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement", J. Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. 1993; "Percutaneous Absorption", R. Bronaugh, H. Maibach, Marcel Dekker, Inc. 1989,
etc.
Para que sea aceptado como tal, un potenciador de la penetración o una combinación del mismo debería tener la capacidad de potenciar la permeabilidad de la piel al fármaco, no debería ser tóxico, ni irritante ni producir una sensibilización en exposiciones repetidas.
A menudo es difícil predecir qué compuestos funcionarán como potenciadores de la penetración y qué potenciadores de la penetración servirán para ciertos fármacos en particular. En aplicaciones de administración transdérmica de un fármaco, puede que un compuesto que potencia la permeabilidad de un fármaco o una familia de fármacos no necesariamente potencie la permeabilidad de otro fármaco o familia de fármacos. También se concluye lo mismo tras un análisis cuidadoso de la bibliografía científica sobre estos aspectos específicos, tal como en "Transdermal Therapeutic Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1989" (véase la tabla de la página 3).
Por tanto, la utilidad de un compuesto o compuestos en particular o de mezclas de los mismos como potenciadores de la penetración debe analizarse con precaución y demostrarse mediante trabajo empírico.
El documento EPA 0 279 977 describe un dispositivo transdérmico para la administración de progesterona y un éster de estradiol solos o en combinación, utilizando una matriz polimérica que contiene el fármaco o fármacos con un potenciador de la penetración, tal como monococoato de sacarosa, monooleato de glicerol, monolaurato de sacarosa, monolaurato de glicerol, etc.
El documento EPA 0 367 431 describe que alcoholes alifáticos, tales como el alcohol isopropílico y el alcohol isobulítico que normalmente se usan en la formulación transdérmica tópica que potencian, de este modo, la tasa de administración transdérmica de fármacos esteroides.
El documento WO 90/11 064 describe una composición que potencia la penetración en la piel para administrar por vía transdérmica agentes farmacológicamente activos. La composición contiene éter monoetílico o monometílico de dietilenglicol además de un componente éster tal como monolaurato de propilenglicol, laurato de metilo o similares.
El documento US 5.785.991 describe una composición, dispositivo y procedimiento para la administración transdérmica de un agente activo usando una nueva mezcla potenciadora de la penetración doble que está compuesta por acetato de laurilo y un monoglicérido, el monolaurato de glicerol.
El documento US 4.764.381 describe preparaciones farmacéuticas que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo y un transportador que comprende un potenciador de la penetración percutánea compuesto por 2-etil-1,3 hexanodiol sólo o combinado con ácido oleico.
El documento US 4.863.970 describe composiciones farmacéuticas que potencian la penetración de aplicación tópica transepidérmica y percutánea que no irritan la piel y describe un sistema binario de ácido o alcohol oléico y un alcohol inferior.
El documento US 5.453.279 describe una composición que potencia la absorción transdérmica útil para la absorción transdérmica de las progestinas, incluyendo la progesterona y, opcionalmente, un estrógeno para anticoncepción o TSH. La composición potenciadora comprende una combinación de un éster de alquilo inferior de un ácido policarboxílico, un alcohol alifático monohidróxido y un diol alifático.
El documento EP 0 526 561 B1 se refiere al uso de potenciaciones químicos de la penetración para potenciar la administración transdérmica de medicamentos a través de la piel, dichos potenciadores químicos son alcoholes.
El documento EP-A-249397 describe la asociación de minoxidil con alcoholes C16-C18 estrictamente seleccionados. El documento EP-A-13459 muestra composiciones tópicas contra el acné que contienen peróxido de benzoilo como agente activo, mezclado con lípidos polares. El documento US-A-4952560 describe pomadas que contienen un fármaco, proteínas en forma de gelatina soluble, alcanoles inferiores, glicoles de alquileno y sustancias oleaginosas opcionales.
Ninguna de las invenciones o publicaciones mencionadas anteriormente notifican un estudio de alcohol láurico junto con éter monoetílico de dietilenglicol en un compuesto vehículo ternario en forma de dosificación semisólida, diseñado para administrar por vía transdérmica o a través de la membrana mucosa el grupo de agentes activos mencionado en la presente invención. Ninguna de las invenciones o publicaciones mencionadas anteriormente describe una formulación transdérmica o transmucosa adecuada para administrar niveles plasmáticos terapéuticos de tipos diferentes de compuestos activos, como se describe en la presente invención.
Un objeto de la presente invención es obtener una formulación transdérmica que pueda administrar, a tasas controladas, un compuesto activo o una mezcla del mismo, combinado con potenciadores de la penetración apropiados. Como está bien descrito en la bibliografía sobre la técnica, no hay nada evidente con respecto al uso de potenciadores de penetración para administrar un fármaco o fármacos por vía transdérmica. Como menciona W. R. Pfister en su capítulo "Transdermal and Dermal Therapeutic Systems: Current Status" en "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems", Interpharm Press Inc., Buffalo Grove Illinois, 1997, páginas 33-112, no existen directrices generales que aseguren la eficacia a la hora de seleccionar un potenciador apropiado para administrar un fármaco específico mediante un dispositivo transdérmico (Hsieh 1994). La ciencia de optimización de formulaciones tópicas no permite predecir a partir de un fármaco respecto a otro y los potenciadores de la penetración pueden producir un amplio espectro de factores de potenciación en fármacos que tienen propiedades fisicoquímicas diferentes. Antes bien, este es un proceso que requiere un extenso trabajo experimental.
También es importante mencionar que la permeabilidad transdérmica esta influida principalmente tanto por las propiedades fisicoquímicas de los permeantes como por la interacción de los permeantes con los potenciadores. Por tanto, podría probarse que un potenciador determinado era muy adecuado para un fármaco y, simultáneamente, no aumentaba la permeabilidad de otro compuesto. Esto se ilustra bien en el capítulo de Chien en "Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems" en "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1987, páginas 25-81, quien establece que un potenciador de penetración aumenta la permeabilidad de compuestos diferentes a un grado diferente.
No se ha descubierto ningún potenciador o combinación del mismo que muestre el efecto de potenciación de la penetración transdérmica para cualquier agente activo o fármaco. Como ejemplo, podemos citar los resultados de este autor como los que se indican a continuación:
1
Adicionalmente, se mantiene otro argumento en favor de nuestra posición cuando se analizan los resultados notificados por Chien. Este autor publicó la dependencia del factor de potenciación de la longitud de la cadena alquilo de los ácidos grasos saturados en la penetración de la piel de la progesterona en "Transdermal Controlled Systemic Medications". Encontró el principal efecto potenciador usando ácido caproico (C8), sin embargo, el mismo autor describió en la patente de EE.UU. Nº 5.145.682 que el mejor potenciador para el estradiol es el ácido decanoico (C10). Estos resultados nos llevaron a obtener la misma conclusión que a Chien en "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Nueva York 1987, páginas 25-81, donde concluye que la eficacia del potenciador de penetración de la piel para un agente activo específico, está en función del tipo, concentración y manera como se libera el potenciador de penetración a partir de los dispositivos.
La técnica anterior presentada en este documento demuestra claramente que al menos para algunos compuestos, como se muestra en la presente solicitud de patente, no existe dicha composición potenciadora de penetración universal y la tasa de permeación adecuada a través de la piel puede lograrse sólo probando diferentes tipos de compuestos a diferentes concentraciones. Aunque la técnica anterior sirvió para la aproximación teórica, los resultados descritos en este documento surgen de la investigación cuidadosa de múltiples variables.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa la representación esquemática de un dispositivo “Hanson P/N 57-VC” (célula de difusión vertical) 3, en el que:
1 = receptor celular
2 = cámara donadora (área de dosificación)
3 = placa superior
4 = agua de dosificación
5 = abrazadera
6 = membrana
7 = camisa de agua
8 = punto de la muestra
9 = hélice de agitación
10 = agitador magnético
11 = tubo de la muestra
12 = sonda de muestra de microette
13 = línea de nivel de la célula
14 = tubo de sustitución de medio
Las dimensiones típicas de la célula son: Orificio 15 mm, volumen 7 ml.
La Figura 2 representa el Gráfico XXI que se corresponde con los datos de la Tabla XXX, Ejemplos 36-39.
Resumen de la invención
La composición de la presente invención se refiere a un sistema que potencia la penetración que puede utilizarse para la aplicación tópica o transdérmica en muchos tipos de productos que incluye, pero sin limitaciones, soluciones, cremas, lociones, nebulizadores, pomadas, geles, aerosoles y dispositivos en forma de parches.
Mientras en la técnica se conoce como combinar los potenciadores de penetración, esta invención utiliza una nueva combinación de alcohol graso (alcohol láurico) y éter monoalquílico de dietilenglicol (éter monoetílico de dietilenglicol) y el efecto combinado es una mejora significativa y sorprendente con respecto al uso de alcohol láurico o éter monoetílico de dietilenglicol por separado.
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica que tiene propiedades de potenciación de la penetración, comprendiendo la composición un compuesto activo o una mezcla del mismo; y un sistema para potenciar la penetración que comprende alcohol láurico y preferiblemente también éter monoalquílico de dietilenglicol en combinación con un complejo vehículo ternario que comprende agua purificada, un alcohol C_{1}-C_{4} y un glicol. La composición además comprende un agente gelificante y un agente neutralizante cuando sea necesario. En realizaciones preferidas, el agente gelificante es un carbómero (Carbopol®) que es un poli(ácido acrílico) y/o un copolímero de polioxietileno y polioxipropileno, y el agente neutralizante es una amina similar a trietanolamina o a trometamina. También pueden añadirse conservantes, agentes potenciadores del sabor, edulcorantes y otros solubilizantes.
Se ha demostrado que la composición potenciadora presentada en este documento potencia de forma eficaz la administración y absorción de sustancias fisiológicamente activas a través de la piel y de la mucosa. Esto se demostró adecuadamente mediante los primeros estudios in vitro realizados para evaluar su aplicabilidad a fármacos activos determinados y, a continuación, confirmar adicionalmente su eficacia en estudios in vivo en voluntarios humanos. El sistema que potencia la penetración de la presente invención también puede usarse para la administración a mucosas.
Por tanto, se ha descubierto sorprendentemente que es posible lograr una tasa de penetración terapéuticamente eficaz, mantenida y controlada de diversas sustancias activas a través de la piel con la ayuda de los medios de la invención.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la formulación descrita en este documento, muestra una tasa de penetración mayor en comparación con una formulación que no contiene la invención.
También se ha descubierto sorprendentemente que utilizando alcohol láurico y éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®P) como composición de potenciación para la invención descrita en este documento, se consiguen un factor de potenciación de la penetración adecuado y un flujo mantenido del agente activo, que a continuación se refleja en la eficacia terapéutica alcanzada, niveles controlados y mantenidos de los fármacos activos mediante una aplicación una vez al día de la formulación.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la administración de diferentes sustancias activas por vía tópica o sistémica.
Descripción detallada de la invención
A menudo es difícil predecir qué compuestos funcionarán como potenciadores de la penetración y qué potenciadores de la penetración servirán para ciertos fármacos en particular. En aplicaciones de administración transdérmica de fármacos, puede que un compuesto que potencia la permeabilidad de un fármaco o de una familia de fármacos no necesariamente potencie la permeabilidad de otro fármaco o familia de fármacos.
Por tanto, la utilidad de compuestos en particular o de mezclas de los mismos como potenciadores de la penetración debe analizarse cuidadosamente.
Un objetivo de esta invención es proporcionar una formulación, que muestra un efecto de potenciación de la penetración transdérmica adecuada para compuestos terapéuticos diferentes clasificados en grupos diferentes.
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El principal objetivo de esta invención es proporcionar una forma de dosificación semisólida, que muestra una potenciación de la penetración transdérmica adecuada y eficaz para diferentes fármacos activos.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición para potenciar la penetración de la piel que comprende un primer componente que es un alcohol graso saturado caracterizado por la fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, en la cual n es un número entero de 8 a 12, más preferiblemente 10 y también un segundo componente que es un éter monoalquílico de dietilenglicol, preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol o éter monometílico de dietilenglicol, en una composición vehículo o transportador, compuesta por un alcanol C_{1}-C_{4}, preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente propilenglicol y agua purificada. La composición también puede comprender componentes adicionales tales como agentes gelificantes, reguladoras de pH, aromatizantes, potenciadores del sabor, edulcorantes, estabilizantes, antioxidantes, otros solubilizantes y similares.
El sistema de administración transdérmico de la presente invención comprende:
1. Uno o más agentes activos, o una mezcla de éstos. Las expresiones "fármaco", "fármaco activo", "agente activo" o "fármaco farmacéuticamente activo" cuando se usan para describir el principal ingrediente activo del dispositivo, se refieren a un compuesto o mezcla de compuestos biológicamente activos que tienen un beneficio terapéutico, profiláctico u otro beneficio farmacéutico y/o efecto fisiológico al usar el dispositivo. Dichos fármacos se seleccionan entre el grupo de antihipertensores, por ejemplo derivados de benzotiadicina tales como captopril, cilazapril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril; derivados de guanidina, tales como guanetidina; derivados de quinazolina tales como alfuzosin,; derivados de repersina, tales como reserpina; derivados de sulfonamida tales como furosemida; otros tales como minoxidil, amlodipina, mesilato de doxazosina, felodipina, moxonidina, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, clorhidrato de prazosín, etc. y bloqueantes de canales de calcio, tales como arilalquilaminas, tales como bepridil, ditiazem, fendilina, gallopamil, terodilina, verapamil; derivados de dihidropiridina, tales como felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, piperazina; derivados tales como flunarizina; otros tales como el regulador de calcio perhexilina, tales como calcifediol, calcitonina, calcitriol, ácido clodrónico, dihidrotaquisterol, elcatonina, ácido etidrónico, Ipriflavona, ácido pamidrónico, hormona paratiroidea, acetato de teriparatida, etc.
Debe entenderse que, en este documento, se pretende que el agente activo signifique un agente activo único o una combinación de más de un agente activo.
La cantidad del agente activo por vía sistémica y/o tópica incluida en la formulación está sujeta al grado con que se logra potenciar la penetración.
En las realizaciones preferidas, los agentes activos son: amlodipina o besilato de amlodipina que se presentan en las composiciones a aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 5,0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 0,2 al 3,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 0,5 al 2,0% (p/p).
2. Un compuesto vehículo ternario compuesto por un alcanol C_{2}-C_{4}, tal como etanol, isopropanol, n-propanol, butanol, preferiblemente etanol; un polialcohol o glicol tal como propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, etilenglicol, preferiblemente propilenglicol y, finalmente, agua purificada. Las composiciones según la presente invención contienen un alcohol, preferiblemente etanol, en una cantidad de aproximadamente el 5,0 a aproximadamente el 75,0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 15,0% a aproximadamente el 65,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 20,0 al 55,0% (p/p). Además, las composiciones de la presente invención comprenden un glicol, preferiblemente propilenglicol en aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 50,0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente el 3,0 al 20,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 4,0 al 10,0% (p/p).
3. Un sistema de potenciación de la penetración que comprende un primer componente que es un alcohol graso saturado de fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, en la cual n es un número entero de 8 a 12, más preferiblemente 10, y también un segundo componente que es un éter monoalquílico de dietilenglicol, preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol o monometilo de dietilenglicol. Las composiciones según la presente invención contienen un alcohol graso, preferiblemente alcohol láurico o dodecanol en aproximadamente del 0,1 a aproximadamente el 20,0% (p/p) de la composición total; preferiblemente de aproximadamente el 0,4 al 10,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 0,2 al 3,0% (p/p) y, opcionalmente, un éter monoalquílico de dietilenglicol en cantidad hasta del 40,0% (p/p); preferiblemente de aproximadamente 0,2 al 25,0% (p/p) y, más preferiblemente, del 2,0 al 8,0% (p/p).
4. Un agente gelificante o espesante, por ejemplo, carbómero, carboxietileno o poli(ácido acrílico), tal como Carbopol 980 ó 940 NF, 981 ó 941 NF, 1382 ó 1342 NF, 5984 ó 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP, etc.; derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (Klucel de diferentes grados ), hidroxietilcelulosa (HEC) (grados de Natrosol), HPMCP 55, Metocel grades, etc.; gomas naturales, tales como arábiga, xantano, goma guar, alginatos, etc.; derivados de polivinilpirrolidona, tales como grados de Kollidon; copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, tales como grados de Lutrol F 68, 127, etc.; otros similares a quitosano, alcoholes polivinílicos, pectinas; grados de veegum, etc. En la presente invención, se prefieren grados de Lutrol F y grados de Carbopol. Los expertos en la materia conocerán otros agentes gelificantes o espesantes que son adecuados en la práctica de la presente invención. Los agentes gelificantes adecuados para su aplicación en la presente invención incluyen, pero sin limitaciones, Carbopol 980 NF; Lutrol F 127, Lutrol F 68 y Noveon AA-1 USP. El agente gelificante se presenta de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 30,0% (p/p), dependiendo del tipo de polímero.
5. Un regulador de pH, normalmente un agente neutralizante, que opcionalmente puede tener una función de reticulación, por ejemplo, una amina ternaria, tal como trietanolamina, trometamina, tetrahidroxipropil etilendiamina, etc.; solución de NaOH, etc. El regulador de pH está presente en la formulación en aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 2,0% (p/p).
6. Opcionalmente, pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, conservantes y/o antioxidantes, tal como, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido etilendiaminotetraacético y sus sales de sodio, DL-alfa tocoferol, complejos antioxidantes, etc.; codisolventes o solubilizantes, tales como glicerol, polietilenglicoles, derivados de polietilenglicoles, hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol HS 15 de Basf), butilenglicol, hexilenglicol, etc.
Las formulaciones a las que podría añadirse la presente invención, admiten cualquiera de las diversas formas de dosificación. Son ejemplos geles, cremas, lociones, nebulizadores, pomadas, aerosoles, parches, comprimidos bucales y sublinguales, supositorios, formas de dosificación vaginal y dispositivos diferentes transdérmicos pasivos y/o activos para la absorción a través de la piel o de las mucosas.
De este modo, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la administración de sustancias activas diferentes por vía tópica o sistémica que comprende: 1. Un agente o agentes activos; 2. Un compuesto vehículo ternario (compuesto de alcanol C1-C4, un glicol y agua); 3. Una combinación que potencia la penetración (alcohol graso y éter monoetílico de dietilenglicol), 4. Un agente gelificante y 5. un regulador de pH.
Se ha descubierto que, en una formulación transdérmica que comprende diferentes grupos de fármacos como agentes activos, el alcohol láurico y el éter monoetílico de dietilenglicol como potenciadores de penetración, en un compuesto vehículo ternario compuesto por etanol, propilenglicol y agua purificada, usando un polímero o copolímero de ácido acrílico, preferiblemente un carbómero para la formación del gel, proporciona una concentración sérica terapéuticamente eficaz de cada agente activo durante al menos un período de 24 horas. Se llegó a esta conclusión cuando se realizó un estudio de biodisponibilidad de las formulaciones mencionadas anteriormente en humanos voluntarios.
El principal objetivo buscado por la presente invención es conseguir rápidamente una concentración elevada del fármaco o fármacos en contacto con la piel o la mucosa lograda mediante la combinación cuidadosa de los potenciadores de penetración y los vehículos.
Es bien conocido por los expertos en la materia que cabría esperar un efecto sumatorio o sinérgico cuando dos o más potenciadores de la penetración se combinan y se incluyen en una formulación. Sin embargo, esto no significa que sea obvio que se obtiene un factor de potenciación de penetración adecuado y un flujo mantenido del agente o agentes activos, alcanzando niveles terapéuticos eficaces, también controlado y mantenido, sólo mediante una aplicación diaria de la formulación.
Por consiguiente, podemos postular que el comportamiento de nuestra formulación se debía a la adición de varios fenómenos, especialmente en el estrato córneo.
Aunque hasta el momento los científicos no han aclarado por completo el mecanismo de este efecto de la presente invención sobre el estrato córneo, puede entenderse como sigue:
El alcohol graso se distribuye principalmente por el estrato córneo debido a su lipofilicidad e interacciona con los lípidos del estrato córneo.
El éter monoetílico del dietilenglicol disuelve tanto a los agentes activos hidrófilos como a los lipófilos en él y facilita la penetración de los agentes activos en la piel.
Un alcanol, tal como el etanol, también participa aumentando la fluidez líquida del estrato córneo o participando en la extracción de los lípidos del estrato córneo.
El propilenglicol, un vehículo farmacéutico muy utilizado, actúa como un codisolvente de los fármacos aumentando así la solubilidad del agente activo en la formulación y solvatando la queratina intracelular del estrato córneo, y potenciando de este modo la movilidad del fármaco y la hidratación de la piel.
El agua sirve para aumentar la solubilidad de un agente activo hidrófilo en la formulación y acelera la liberación del agente activo lipófilo de una formulación.
Un polímero o copolímero de ácido acrílico, tal como un carbómero, actúa como agente para la formación del gel y facilita la liberación de un agente activo lipófilo y potencia la penetración.
Una amina terciaria, tal como trietanolamina o trolamina, actúa espesando y neutralizando el sistema.
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En la realización preferida de la presente invención, los agentes activos y los compuestos que potencia su tasa de penetración (alcohol láurico y éter monoetílico de dietilenglicol) se disuelven en un compuesto vehículo ternario integrado por un alcanol que tiene 1-4 átomos de C, preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente propilenglicol y agua purificada.
Esta invención se refiere a una nueva composición para la aplicación transdérmica o transmucosa a humanos en una forma de dosificación optimizada y a procedimientos para proporcionar ésta en una administración controlada y mantenida de los diferentes fármacos definidos anteriormente.
Definición de términos
"Potenciación de la penetración" o "potenciación de la permeabilidad" según se usa en este documento, se refieren a un aumento de la permeabilidad de la piel a un agente farmacológicamente activo, es decir, aumentar de ese modo la tasa a la cual el fármaco atraviesa por permeación la piel y entra en el torrente sanguíneo. El aumento de la penetración logrado mediante el uso de estos potenciadores y, en particular, mediante el uso de la composición potenciadora de la presente invención, puede observarse midiendo la tasa de difusión del fármaco a través de la piel animal o humana usando una célula de difusión como se describe en los ejemplos de este documento.
Un potenciador de la permeabilidad "eficaz" o "adecuado", según se usa en este documento, significa un potenciador de la penetración que proporcionará el aumento deseado en la permeabilidad de la piel y, en correspondencia, la profundidad de penetración, la tasa de administración y la cantidad de fármaco administrado deseadas.
Por administración "transdérmica", los solicitantes pretenden incluir tanto la administración transdérmica (o "percutánea") como la transmucosa, es decir, administración mediante el paso de un fármaco a través de la piel o del tejido mucoso y dentro del torrente sanguíneo.
"Transportadores" o "vehículos" según se usa en este documento, se refiere a materiales transportadores adecuados para la administración transdérmica de fármacos e incluye cualquier material de este tipo conocido en la técnica, por ejemplo, cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizadores y similares; que no es tóxico y que no interacciona con otros componentes de la composición de manera perjudicial. Ejemplos de vehículos adecuados para su uso en este documento incluyen agua, alcoholes, polialcoholes y glicoles.
Por "controlado" se quiere decir pico y valle reducidos o minimizados normalmente presentes en algunas vías de administración de un agente farmacológicamente activo.
Por "mantenido" se quiere decir mantenimiento prolongado del equilibrio de los niveles plasmáticos.
Una cantidad "terapéuticamente eficaz" de un agente farmacológicamente activo significa cantidad suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto terapéutico deseado, evitando niveles plasmáticos elevados o bajos, obteniendo, por tanto, niveles plasmáticos de sustancia activa en la ventana terapéutica.
Ejemplos
Los ejemplos específicos siguientes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención y las ventajas de la misma. Se entenderá que los ejemplos descritos en este documento sólo pretenden ser ilustrativos y en ningún modo limitantes.
Todos los ejemplos se prepararon básicamente como sigue: se prepararon por separado una fase acuosa (dispersión en agua del carbómero) y una fase alcohólica (solución que contiene los fármacos activos, alcohol láurico, éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) y alcohol etílico o alguno de ellos según la formulación). Después de la dispersión del carbómero se añadieron a la fase acuosa el propilenglicol y el EDTA disódico. Finalmente, se mezclaron las fases acuosa y alcohólica y se añadió trietanolamina para neutralizar el carbómero y formar el gel. La excepción fue los geles que contenían hidroxipropilcelulosa, que se prepararon mediante la dispersión de la hidroxipropilcelulosa en la solución hidroalcohólica que contenía el resto de los componentes.
Las soluciones se prepararon disolviendo los fármacos activos en el resto de los excipientes y agitando hasta su total disolución.
Las sustancias activas incluidas en las diferentes formulaciones, usadas en los ejemplos o referidas en las tablas y en las gráficas se definen mediante la siguiente lista de iniciales:
LNEg = levonorgestrel + gel de estradiol
Tg = gel de testosterona
NEg = acetato de noretindrona + gel de estradiol
Pg = gel de progesterona
EELNg = etinilestradiol + gel de levonorgestrel
Alg = gel de alprazolam
T4s = solución de L-tiroxina
T4g = gel de L-tiroxina
Alps = solución de alprazolam
TEg = testosterona + gel de estradiol
Ams = solución de amlodipina
AmBss = solución de besilato de amlodipina.
A continuación, las iniciales de la forma activa van seguidas de una numeración que representa formulaciones diferentes con la misma sustancia o sustancias activas y la misma forma de dosificación.
Ejemplo 36 Ams001-01
Se preparó una solución compuesta por amlodipina base al 1,00% (p/p) y propilenglicol al 99,00% (p/p), según la técnica de fabricación descrita en este documento.
Ejemplo 37 AmBss001-01
Se preparó una solución compuesta por besilato de amlodipina al 1,00% (p/p) y propilenglicol al 99,00% (p/p), según la técnica de fabricación descrita en este documento.
Ejemplo 38 Ams002-01
Se preparó una solución compuesta por amlodipina base al 1,00% (p/p), alcohol láurico al 2,06% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) al 5,15% (p/p) y propilenglicol al 91,79% (p/p) según la técnica de fabricación descrita en este documento.
Ejemplo 39 AmBss002-01
Se preparó una solución compuesta por besilato de amlodipina al 1,00% (p/p), alcohol láurico al 2,07% (p/p), éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) al 5,15% (p/p) y propilenglicol al 91,78% (p/p) según la técnica de fabricación descrita en este documento.
Estudios de penetración de fármacos in vitro y estudios de biodisponibilidad in vivo
Los experimentos de penetración de fármacos in vitro a través de la piel del abdomen de cobayas se realizaron usando la cámara de difusión que se muestra esquemáticamente en la Figura 1 (célula de difusión vertical de Franz).
A cobayas hembras de 8 a 16 meses de edad se les afeitó la piel del abdomen 72 horas antes del sacrificio por dislocación cervical. Solo se utilizaron aquellos animales que no mostraban lesiones. Se cortó mediante cirugía una sección de espesor completo de la piel del abdomen y se colocó con la epidermis hacia arriba entre las secciones de una célula de difusión vertical que tenían un área superficial de 1,77 cm^{2}. Se aplicó una cantidad determinada previamente comprobada en los dispositivos transdérmicos (10, 25, 50 ó 400 mg, ó 2, 3 ml) sobre la capa epidérmica mientras que la capa dérmica estaba en contacto con la solución receptora: éter de oleil polioxietileno 20 (Oleth 20) al 2,0% (p/v), con o sin PBS, pH 7,4. La cámara receptora se mantuvo a 35ºC y los estudios se realizaron en condiciones oclusivas o no oclusivas y a una velocidad de agitación de 600 rpm. A los valores de tiempo determinados, se tomaron muestras de la solución receptora y la cámara receptora se rellenó inmediatamente con solución recién preparada. Todas las muestras se analizaron usando un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC).
Determinación del flujo: El flujo transdérmico (\mug/cm^{2}/h) se determinó a partir de la pendiente en equilibrio de la gráfica de cantidad acumulada de fármaco o fármacos que penetran a través de la piel frente al tiempo. Después de que se hubiera establecido el equilibrio de concentración, se usó la porción lineal de la gráfica para calcular el flujo a partir de la pendiente.
Para demostrar las mejoras en el rendimiento de la penetración aplicando la invención descrita en este documento, se compararon los ejemplos de estudios de penetración in vitro usando los medios de la invención con ejemplos realizados sin utilizar esta invención (sin la adición de potenciadores de penetración).
Un objetivo fue demostrar los resultados obtenidos aplicando la invención incluida en este documento. En los estudios de penetración de fármacos in vitro, los ejemplos usando la invención reivindicada en este documento, se compararon con ejemplos realizados sin usar esta invención (sin la adición de los potenciados de penetración). También se hicieron estudios comparativos de penetración in vitro con algunos fármacos activos de los grupos ejemplo frente a un producto de referencia, Combi Gel^{TM} NETA (estradiol + acetato de noretindrona). Este producto se ha probado extensamente en varios estudios farmacocinéticos humanos (Actas del Int'1 Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, CRS, Inc, panel nº #5513, 5514 y Actas del Int'1 Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 26, CRS, Inc, panel nº #5160). Por tanto, los resultados comparativos in vitro nos permiten predecir en consecuencia el perfil del nivel plasmático para otros agentes activos. Además, se realizaron estudios preliminares de biodisponibilidad para varias formulaciones que contenían la presente invención. Combi Gel^{TM} es una marca comercial que comprende la invención reivindicada en este documento, lo que significa la combinación de potenciadores de penetración.
Para ilustrar aún más la invención descrita en este documento, se realizó una clasificación por grupos de los fármacos activos, describiendo en cada caso los resultados in vitro e in vivo más destacados que apoyan la presente invención. Las tablas y gráficos ilustran los resultados obtenidos, además, en protocolos de estudios in vivo y se describen los correspondientes resultados obtenidos.
Antihipertensores/bloqueantes de canales de calcio Combi Gel^{TM} Amlodipina
A) Se realizaron estudios de penetración in vitro para evaluar la influencia de la adición de los medios de la invención, sobre los perfiles de penetración de besilato de amlodipina y amlodipina (en su forma de base). De este modo, se ensayaron in vitro soluciones de los fármacos activos, con y sin la adición de los medios de la invención.
Condiciones del estudio: Se usó el modelo experimental de células de difusión vertical de Franz (Hanson Research Inc.) sobre la piel abdominal de cobayas previamente afeitadas. La solución receptora era éter de oleil polioxietileno 20 (Oleth 20) al 2% (p/p), PBS 10 mM, pH 7,4. Los experimentos se realizaron en condiciones oclusivas, a 35ºC y a una velocidad de agitación de 600 rpm. Se cargaron 3 ml de cada formulación por célula. Se tomó una muestra de solución receptora en diferentes momentos.
Resultados TABLA XXX
2
Estos resultados muestran claramente un aumento muy significativo en la cantidad acumulada por penetración de ambas formas de amlodipina (base y besilato) cuando la invención está presente en la formulación (aproximadamente 85 veces para el besilato y más de 450 veces para la base). El efecto potenciador es claramente mayor para la forma básica.
Entonces, podemos concluir que puede conseguirse una formulación para administrar el agente antihipertensor a una tasa de penetración adecuada usando la presente invención.

Claims (4)

1. Composición farmacéutica adecuada para la administración transdérmica o transmucosa, en forma de un gel o de una solución, que comprende un agente activo antihipertensor y como potenciadores de penetración una combinación de:
a) alcohol graso saturado de fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, en la que n es un número entero de 8 \div 12, más preferiblemente 10.
b) un vehículo o transportador ternario compuesto por un alcanol C_{1} \div C_{4}, un polialcohol en particular, propilenglicol y agua,
c) un éter monoalquílico de dietilenglicol.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que:
- el componente a) está en una cantidad comprendida entre el 0,1% y el 20% en peso (preferiblemente del 0,2 + 3%)
- el componente b) está compuesto por alcanol en el 5% + 75% en peso de la composición completa y por un glicol en el 0,5% + 50%.
- el componente c) está en una cantidad de hasta el 40% en peso (preferiblemente del 2 + 8%).
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2 en forma de gel que comprende, como agente gelificante:
-
un poli(ácido acrílico), tal como carbopol
-
un derivado de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa
-
polivinilpirrolidona
-
copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno
-
alcohol polivinílico
-
gomas naturales, alginatos, pectinas.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la que la cantidad de agente gelificante está comprendida entre el 0,2 y el 30% en peso.
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