ES2283745T3 - Sintesis controlada de ziprasidona. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada seleccionada de no mayor que aproximadamente A) 1000 ppm B) no mayor que aproximadamente 500 ppm; y C) no mayor que aproximadamente 100 ppm, comprendiendo dicho procedimiento: a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de 6-cloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; b) medir el nivel de impureza de oxindol en cada una de las muestras de (a); c) seleccionar un lote de 6-cloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona que comprende un nivel de oxindol de para (A), no mayor que aproximadamente un 0, 3% basado en la medida o medidas realizadas en (b), para (B), no mayor que aproximadamente un 0, 15% basado en la medida o medidas realizadas en (b), y para (C), no mayor que aproximadamente un 0, 03% basado en la medida o medidas realizadas en (b); y d) utilizar el lote seleccionado en (c) para sintetizar la citada composición de ziprasidona.
Description
Síntesis controlada de ziprasidona.
Se realizan esfuerzos por preparar productos
farmacéuticos de alta pureza y con una cantidad mínima de impurezas
presentes. El control de las impurezas requiere un estudio de
diversas opciones para decidir sobre las condiciones de reacción y
los protocolos de ensayo necesarios para asegurar que los fármacos
que se administran al público son
puros.
puros.
Las directrices dadas por los organismos
reguladores, incluyendo la "Food and Drug Administration" de
Estados Unidos (FDA), sugieren identificar las impurezas en los
fármacos, si están presentes, si están a un nivel de un 0,1% (es
decir 1000 ppm) o mayor para sustancias fármaco dosificadas a 2
g/día o menos. (Obsérvese que ppm es partes por millón, luego 1% =
10.000 ppm; 0,1% = 1000 ppm; 0,01% = 100 ppm y 0,001% = 10 ppm). Por
ejemplo, la FDA ha indicado que la identificación de impurezas por
debajo de niveles aparentes de un 0,1% para una sustancia fármaco
dosificada a 2 g/día no es considerada generalmente necesaria
(Federal Register Vol. 65, nº 140, pág.
45.085-45.090, 45.086 y 45.089 (20 de julio de
2000)). Sin embargo, la FDA destaca también que pueden ser
necesarios controles más estrictos para algunas impurezas,
dependiendo de sus propiedades específicas (Id. en 45.086).
Además, se recomiendan estudios para obtener la información de
seguridad para una cantidad propuesta de una impureza si la cantidad
propuesta supera un umbral de cualificación de un 0,05% (500 ppm
para una sustancia fármaco dosificada a 2 g/día o menos (Id.
en 45.087 y 45.089)).
La ziprasidona
(5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2-(1H)-indol-2-ona)
es un potente agente antipsicótico y es útil para tratar diversos
trastornos, incluyendo esquizofrenia, ansiedad y dolor de tipo
migraña. La ziprasidona se ha aprobado por la FDA para el
tratamiento de la esquizofrenia y existe con el nombre comercial
Geodon^{TM} en los Estados Unidos. La ziprasidona se ha indicado
también como útil para tratar el síndrome de Tourette (patente de
Estados Unidos 6.127.373), glaucoma y retinopatía isquémica
(documento EP 985414 A2) y trastornos psiquiátricos, incluyendo
demencia de tipo Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos del
ánimo, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno del
pánico, síndrome del estrés postraumático, trastornos de estrés
agudo, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, trastornos de
ansiedad no especificados de otra manera, disquinesias y
manifestaciones de comportamiento de retardo mental, trastornos
conductuales y trastorno autístico (patente de Estados Unidos
6.245.766).
La patente de Estados Unidos 4.831.031 describe
un género de compuestos que comprende ziprasidona y la síntesis de
dichos compuestos. Se describe otro procedimiento para sintetizar
ziprasidona en la patente de Estados Unidos 5.206.366. Se describe
un procedimiento para sintetizar específicamente el clorhidrato de
ziprasidona monohidratado en la patente de Estados Unidos 5.312.925.
Se describe un procedimiento para sintetizar el mesilato de
ziprasidona dihidratado en la patente de Estados Unidos 6.245.765; y
se describe un procedimiento para sintetizar el mesilato de
ziprasidona trihidratado en la patente de Estados Unidos 6.110.918.
Las patentes de Estados Unidos 5.338.846, 5.359.068 y 6.111.105
describen también procedimientos para sintetizar ziprasidona y/o
intermedios de la
misma.
misma.
La estructura de la ziprasidona puede
describirse como:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(H. Howard, et al., "Ziprasidone
Hydrochloride", Drugs of the Future, 1994, 19 (6):
560-563. Como puede observarse en la estructura
anterior, el compuesto ziprasidona comprende un átomo de cloro.
Los procedimientos de introducción de halógenos
en compuestos orgánicos se resumen en muchos libros de texto de
química orgánica. Por ejemplo, J. March, "Advanced Organic
Chemistry", 4ª edición, pág. 587-591, y las
referencias citadas en el mismo, tiene una discusión de la química
de la halogenación. Más específicamente, la formación de compuestos
cloroaromáticos se realiza frecuentemente mediante una variedad de
procedimientos también bien conocidos por los expertos en la
técnica, que de nuevo se resumen en J. March, "Advanced Organic
Chemistry", 4ª edición, capítulo 11, "Aromatic Electrophilic
Substitution". La química para añadir un halógeno, o más
específicamente un cloro, a un grupo aromático es por tanto bien
conocida por los expertos en la técnica. También es conocido que
dicha química da como resultado habitualmente algunas mezclas de
moléculas, una de las cuales es normalmente el material de partida
no reaccionado que no contiene el átomo de cloro. Además, la
sobrecloración es un problema bien conocido por los expertos en la
técnica; es normal que se formen ciertas impurezas de compuestos
diclorados cuando se desea el monoclorado, y ciertas impurezas de
compuestos triclorados cuando se desea el diclorado. La
sobrecloración se controla típicamente limitando la cantidad del
reactivo de cloración utilizado. Desgraciadamente, el control de los
análogos sobreclorados en la sustancia fármaco limitando la cantidad
de reactivo de cloración utilizado en la introducción del
sustituyente cloro aromático se esperaría que diera como resultado
más impureza desclorada (material de partida no reaccionado que no
contiene el átomo de cloro).
El análogo desclorado de la ziprasidona es la
5-[2-[4-(1,2)-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(en adelante ziprasidona desclorada). Basándose en los
procedimientos conocidos para sintetizar compuestos aromáticos
halogenados designados anteriormente, cualquier lote sintetizado de
la sustancia fármaco ziprasidona comprenderá cierta cantidad de
impureza de ziprasidona desclorada. El control de los análogos
sobreclorados en la sustancia fármaco limitando la cantidad de
reactivo de cloración utilizado en la introducción del sustituyente
cloro aromático se esperaría que diera como resultado más impureza
de ziprasidona desclorada.
El objeto de la invención está relacionado con
las técnicas que los inventores han desarrollado para controlar la
síntesis de la sustancia fármaco ziprasidona para asegurar que los
niveles de ziprasidona desclorada son niveles bajos. En esta
sustancia fármaco particular para uso en composiciones
farmacéuticas, se satisface consistentemente un nivel no mayor de
aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada. Sin embargo, esta
invención está relacionada con un procedimiento para obtener
composiciones de ziprasidona que comprenden niveles de ziprasidona
desclorada de hasta, pero no mayores que, aproximadamente 1000 ppm y
con procedimientos para controlar los niveles de ziprasidona
desclorada hasta, pero no mayores que, aproximadamente 1000 ppm en
una composición de ziprasidona.
Por tanto, la invención proporciona un
procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada seleccionada de no
mayor que aproximadamente
A) 1000 ppm
B) no mayor que aproximadamente 500 ppm; y
C) no mayor que aproximadamente 100 ppm,
comprendiendo dicho
procedimiento:
a) obtener una o más muestras de uno o más lotes
de
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
b) medir el nivel de impureza de oxindol en cada
una de las muestras de (a);
c) seleccionar un lote de
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que comprende un nivel de oxindol de
- para (A), no mayor que aproximadamente un 0,3% basado en la medida o medidas realizadas en (b),
- para (B), no mayor que aproximadamente un 0,15% basado en la medida o medidas realizadas en (b), y
- para (C), no mayor que aproximadamente un 0,03% basado en la medida o medidas realizadas en (b); y
d) utilizar el lote seleccionado en (c) para
sintetizar la citada composición de ziprasidona.
Como se utiliza en la presente memoria, y a
menos que se indique otra cosa, el término "ziprasidona"
incluye la base libre de ziprasidona y las sales farmacéuticamente
aceptables de la ziprasidona. Se proporciona una explicación
genérica de la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de
un género de compuestos, incluyendo la ziprasidona, en la patente de
Estados Unidos 4.831.031 (véase, por ejemplo, la columna 3 de la
misma). En una realización, la ziprasidona en la composición de la
presente invención es la base libre de ziprasidona. En otra
realización, la ziprasidona en la composición de la presente
invención es el clorhidrato de ziprasidona monohidratado. En otra
realización, la ziprasidona es el mesilato de ziprasidona
dihidratado y en otra realización la ziprasidona es el mesilato de
ziprasidona trihidratado.
La expresión "sustancia fármaco
ziprasidona", como se utiliza en la presente memoria y a menos
que se indique lo contrario, designa una composición de ziprasidona,
como se ha definido anteriormente, que se utiliza en la formulación
de una composición farmacéutica. Dicha composición farmacéutica
puede contener vehículos farmacéuticos, excipientes, aromatizantes y
otros ingredientes que son conocidos por utilizarse en composiciones
farmacéuticas y como se describen con más detalle a
continuación.
La composición farmacéutica obtenida mediante el
procedimiento de la invención es tratar en un mamífero, incluyendo
un ser humano, un trastorno o estado patológico seleccionado de
esquizofrenia, ansiedad, dolor de tipo migraña, síndrome de
Tourette, glaucoma, retinopatía isquémica, demencia de tipo
Alzheimer, un trastorno bipolar, un trastorno del ánimo, agorafobia,
fobia social, trastorno de pánico, trastorno del estrés
postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad
inducida por sustancias, trastornos de ansiedad no especificados de
otra manera (NOS), disquinesias, una manifestación de comportamiento
de retardo mental, trastorno conductual y trastorno autístico que
comprende una cantidad de una sustancia fármaco ziprasidona que es
una composición que comprende ziprasidona y una cantidad de
ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, siendo
dicha cantidad de sustancia fármaco ziprasidona eficaz en el
tratamiento del citado trastorno o estado patológico, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la cantidad de ziprasidona
desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es mayor que
aproximadamente 500 ppm. En una realización preferida, la cantidad
de ziprasidona desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es
mayor que aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada.
En una realización, la cantidad de ziprasidona
desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es mayor que
aproximadamente 500 ppm. En una realización preferida, la cantidad
de ziprasidona desclorada en la sustancia fármaco ziprasidona no es
mayor que aproximadamente 100 ppm de ziprasidona desclorada.
Esta invención proporciona también un
procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que
aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento empezar
con una composición de un reactivo clorado que comprende un nivel
suficientemente bajo de impureza no clorada para sintetizar la
citada composición de ziprasidona. En una realización, el reactivo
clorado es una composición de 6-clorooxindol
(6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona).
Aunque existen muchas rutas conocidas para el
6-clorooxindol, los materiales de partida son por
tanto típicamente un 4-clorotolueno o
1,4-dicloronitrobenceno sustituidos (véase G. J.
Quallich y P.M. Morrissey, Synthesis, 1993,
51-53; y las referencias citadas en el mismo; y F.R.
Busch y R.J. Shine, "Development of an Efficient Process to
6-Chlorooxindole", presentado en la 208ª ACS
National Meeting en Washington DC en el "Symposium on Technical
Achievements in Organic Chemistry", 1994 (conferencia nº 126).
Sin embargo, el concepto de controlar los isómeros clorados, la
sobrecloración o las impurezas descloradas para la síntesis del
6-clorooxindol no se describe en la técnica
anterior. Pueden determinarse otros procedimientos de síntesis del
6-clorooxindol por un experto en la técnica, y
dichos procedimientos están incluidos en la etapa de obtención de un
lote de 6-clorooxindol por el procedimiento
anteriormente descrito de esta invención. Además, puede obtenerse un
lote de 6-clorooxindol adquiriéndolo a partir de los
fabricantes de compuestos químicos orgánicos, por ejemplo Plaistow,
Ltd., Little Island, County Cork, Irlanda o Finorga, Route de
Givors, 38670 Chasse-sur-Rhone,
Francia.
Como se utiliza en la presente memoria, un
"lote de 6-clorooxindol" es una composición
constituida esencialmente por 6-clorooxindol,
pudiendo contener dicha composición niveles bajos de impurezas, una
de las cuales puede ser oxindol.
El nivel de impureza de oxindol en una muestra
de un lote de 6-clorooxindol puede determinarse
utilizando técnicas analíticas estándar conocidas por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, el nivel de impureza de oxindol puede
determinarse mediante procedimientos HPLC en fase normal, HPLC en
fase inversa o cromatografía de gases.
Un procedimiento específico para determinar el
nivel de oxindol en una muestra de un lote de
6-clorooxindol se designa en la presente memoria
como "procedimiento de detección B", y se proporciona a
continuación en la sección "descripción detallada de la
invención" de esta solicitud.
Esta invención proporciona también un
procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que
aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento:
a) acilar una composición que comprende
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de oxindol con cloruro de cloroacetilo mediante
acilación de Friedel-Crafts, sintetizando una
composición que comprende
6-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
b) tratar la composición resultante de (a) para
reducir el grupo oxo del grupo cloroacetilo en el mismo, formando
una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
c) aislar una muestra de la composición
resultante de (b);
d) medir la cantidad de la impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la muestra aislada de (c);
e) determinar si la cantidad en (d) no es mayor
de aproximadamente un 0,28%; y
\newpage
f) purificar mediante recristalización y/o
resuspensión la composición resultante de (b) si la cantidad medida
en (d) es mayor que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad
de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y sintetizar una
composición de ziprasidona a partir de la composición así
purificada; o
g) si la cantidad en (d) no es mayor que
aproximadamente un 0,28%, sintetizar una composición de ziprasidona
a partir de la composición en (b).
En una realización preferida, la composición de
ziprasidona preparada según el procedimiento del párrafo precedente
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que
aproximadamente 500 ppm, estando ajustado en consecuencia el valor
de 0,28% proporcionado en las etapas (e) y (f) aproximadamente a un
0,14%. En una realización más preferida, la composición de
ziprasidona preparada según el procedimiento del párrafo anterior
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que 100
ppm, estando ajustado en consecuencia el valor de 0,28% en las
etapas (e) y (f) aproximadamente a 0,028%.
La medida de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
como en la etapa (d) del procedimiento descrito en los párrafos
anteriores, puede realizarse mediante técnicas de química analítica
estándar, por ejemplo HPLC en fase inversa u otros procedimientos
cromatográficos adecuados.
Sin embargo, en una realización preferida, la
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
se mide en la etapa (b) mediante el procedimiento de detección A,
descrito a continuación.
En una realización, la purificación de una
composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la etapa (f) es mediante resuspensión. La resuspensión es un
proceso similar a la recristalización, pero en el que no todo el
material está completamente disuelto. La composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la etapa (f) puede purificarse sin embargo mediante
recristalización, resuspensión o una combinación de las mismas. Un
procedimiento preferido de purificación de
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
es mediante recristalización y/o resuspensión en un disolvente
miscible acuoso, preferiblemente acetonitrilo/agua.
Esta invención proporciona también un
procedimiento de HPLC, denominado "procedimiento de detección
A" en la presente memoria, para medir la cantidad de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Más específicamente, esta invención proporciona
un procedimiento, "procedimiento de detección A", que utiliza
HPLC para medir la cantidad de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
comprendiendo dicho procedimiento:
a) preparar una solución de muestra de la citada
composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
disolviendo una porción de la citada composición en un disolvente
orgánico, seguido de dilución con un disolvente orgánico de la
porción disuelta de modo que se obtiene una concentración
(peso/volumen), basada en el peso de la citada porción y el volumen
de disolvente, de aproximadamente 1 mg/ml;
b) hacer pasar la solución de muestra a través
de una columna HPLC que comprende una fase estacionaria que consiste
esencialmente en un ciano de enlace a fase utilizando una fase móvil
constituida esencialmente por KH_{2}PO_{4} 0,05M, pH de
5,5-6,5:acetonitrilo:metanol
(75:13-17:8-12 v/v/v); a una
temperatura de columna de 30ºC a 40ºC; con detección por luz UV a
254 nm;
c) detectar un pico que aparece entre los 8 y 10
minutos en un cromatograma resultante de (b);
d) medir el área de pico (denominada A_{c})
del pico detectado en (c);
e) preparar un patrón de una composición
constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
disolviendo y diluyendo una porción de la citada composición en un
disolvente orgánico de tal modo que la concentración (peso/volumen)
de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
basada en el peso de la porción y en el volumen del disolvente, es
aproximadamente igual al valor de la fracción seleccionada al que, o
por encima del cual, se desea la detección de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
f) hacer pasar el patrón a través de una columna
HPLC ciano de enlace estable utilizando una fase móvil constituida
esencialmente por KH_{2}PO_{4} 0,05M, pH de
5,5-6,5:acetonitrilo:metanol
(75:13-17:8-12, v/v/v); a una
temperatura de columna de 30ºC a 40ºC; con detección por luz UV a
254 nm;
g) medir el área de pico (denominada A_{pur1})
del pico en un cromatograma resultante de (f); y
h) calcular la cantidad de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
- i)
- calculando el factor de respuesta para 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona según la siguiente fórmula:
R_{pur1} =
(A_{pur1})(DF)/(W_{pur1})(PF)
- en la que:
- A_{pur1} es como se ha definido anteriormente;
- W_{pur1} = peso de la composición en el patrón;
- PF = factor de potencia para 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y
- DF = factor de dilución para el patrón; y
- ii)
- calculando el % p/p de 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona según la siguiente fórmula:
% p/p =
(A_{c})(DF)(100)/(R_{pur1})(W_{S2})
- en la que:
- A_{c} es como se ha definido anteriormente:
- R_{pur1} = factor de respuesta calculado en (h), (i) anteriormente;
- W_{S2} = peso de la porción de la composición utilizada en la etapa (a); y
- DF = factor de dilución para la solución de muestra.
Los disolventes orgánicos que son útiles en las
etapas (a) y (e) incluyen, pero sin limitación, THF
(tetrahidrofurano), metanol, acetonitrilo o la fase móvil descrita
en la etapa (a). Otros disolventes orgánicos pueden ser también
útiles en este procedimiento. En una realización preferida del
procedimiento HPLC descrito en el párrafo precedente, la solución de
muestra se disuelve en THF y se diluye posteriormente utilizando la
fase móvil. En otra realización preferida, el patrón se prepara
diluyendo la composición constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en THF.
En otra realización preferida, se utiliza un
caudal de aproximadamente 1,0 ml/min en el procedimiento HPLC. En
otra realización preferida, se utilizan volúmenes de inyección del
patrón y de la solución de muestra al menos de aproximadamente 20
\mul, más preferiblemente de aproximadamente 20 \mul.
En otra realización preferida del procedimiento
HPLC anteriormente descrito, la temperatura de la columna es de
35ºC. En otra realización preferida, la relación de
KH_{2}PO_{4}:acetonitrilo:metanol es 75:15:10. En otra
realización preferida, el pH del KH_{2}PO_{4} es de 6,0.
Una "columna ciano de enlace estable", como
se utiliza en la presente memoria, significa una columna de HPLC que
comprende una fase estacionaria constituida esencialmente por una
fase unida por ciano. Las columnas ciano de enlace estable son
conocidas por los expertos en la técnica. Dichas columnas de HPLC
están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica en
fuentes comerciales, por ejemplo la columna HPLC Zorbax^{TM}
(Mac-Mod Analytical, PO Box 2600, 127 Commons Court,
Pennsylvania 191317, EE.UU.).
El "factor de potencia" utilizado en el
cálculo de la etapa (h) en el procedimiento anteriormente descrito
designa la pureza de la composición constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
con respecto de la
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la misma. El factor de potencia puede determinarse por un experto
en la técnica deduciendo las cantidades, si las hay, de sustancias
para las que se realiza típicamente la detección por un experto en
la técnica cuando se analiza la pureza de una composición orgánica.
Dichas sustancias incluyen, por ejemplo, agua, disolvente o
disolventes, y "residuo de calcinación" (concretamente materia
inorgánica, por ejemplo sodio o potasio). La detección y
cuantificación de dicha sustancia puede determinarse por un experto
en la técnica. Por tanto, teniendo en cuenta dichas sustancias, un
factor de potencia para una composición constituida esencialmente
por 5-(2-
cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona puede ser, por ejemplo, un 98% de 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona puede ser, por ejemplo, un 98% de 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Los "factores de dilución" (para la
solución de muestra y para el patrón) utilizados en el cálculo de la
etapa (h) en el procedimiento anteriormente descrito designan la
cantidad por la que se diluyó la composición que se está analizando
y la composición constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en las etapas (a) y (e), respectivamente. Por tanto, el factor de
dilución para la solución de muestra será el volumen de disolvente
utilizado para preparar la solución de muestra en la etapa (a) del
procedimiento. Por ejemplo, si se utilizan 80 mg de una composición
que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la etapa (a), y en consecuencia 80 ml de disolvente, el factor de
dilución será 80. El factor de dilución para el patrón A dependerá
del valor seleccionado en la etapa (e). Por ejemplo, si se
selecciona la detección de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a o por encima de aproximadamente 100 ppm, la concentración de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en el patrón será de aproximadamente 0,0001. Si se utilizan por
ejemplo 20 mg de la composición constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la etapa (e), el factor de dilución para el patrón es 20/0,0001 o
2 x 10^{5}. Como otro ejemplo, si se selecciona la detección de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a o por encima de aproximadamente 500 ppm, la concentración de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en el patrón será de aproximadamente 0,0005. Si se utilizan por
ejemplo 20 mg de la composición constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la etapa (e), el factor de dilución para el patrón será 20/0,0005
o 4 x 10^{4}. Como otro ejemplo, si se selecciona la detección de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a o por encima de aproximadamente 1000 ppm, la concentración de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en el patrón será de aproximadamente 0,001. Si se utilizan de nuevo
en la etapa (e) por ejemplo 20 mg de la composición constituida
esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
el factor de dilución para el patrón será 20/0,001, y el factor de
dilución para el patrón será de 2 x 10^{4}.
Esta invención proporciona también un
procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que
aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento:
a) reducir una composición que comprende
6-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
mediante tratamiento con trietilsilano en presencia de un ácido
fuerte, obteniéndose una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(2-cloroetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
y
b) sintetizar una composición que comprende
ziprasidona a partir de la composición resultante de (a). En una
realización preferida, el ácido fuerte de la etapa (a) comprende
ácido trifluoroacético o ácido metansulfónico.
En otra realización preferida, el procedimiento
comprende adicionalmente:
i) aislar antes de la etapa (b) una muestra de
la composición de (a), y medir la cantidad de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la citada muestra;
ii) determinar si la cantidad en (i) es mayor
que aproximadamente un 0,28% o no; y
iii) purificar mediante recristalización y/o
resuspensión la composición de (a) si la cantidad en (i) es mayor
que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y proceder después a la
etapa (b) utilizando la composición de (a) así purificada; o
iv) si la cantidad en (i) no es mayor que
aproximadamente un 0,28%, proceder a la etapa (b).
En otra realización, el procedimiento es para
sintetizar una composición de ziprasidona que comprende no más que
500 ppm de ziprasidona desclorada. El valor de 0,28% utilizado para
analizar la muestra de la etapa (a) puede ajustarse en consecuencia
a 0,14%. En otra realización, el procedimiento anteriormente citado
es para sintetizar una composición de ziprasidona que comprende no
más que 100 ppm. El valor de 0,28% utilizado para analizar el
procedimiento puede ajustarse igualmente en consecuencia a 280
ppm.
En otra realización de este procedimiento, la
cantidad de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la muestra de la composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
se mide mediante un procedimiento que comprende el procedimiento de
detección A.
La purificación de la composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la etapa (a) (ii) del procedimiento anterior es mediante
resuspensión y/o recristalización. La recristalización y/o
resuspensión se realizan en una mezcla de disolventes adecuados,
preferiblemente un disolvente miscible acuoso, y más preferiblemente
una mezcla de acetonitrilo/agua.
Esta invención proporciona también un
procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que
aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento:
a) purificar una composición que comprende
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de oxindol hasta obtener una composición que
comprende no más que aproximadamente un 0,3% de la citada impureza
de oxindol; y
b) utilizar la composición resultante de (a)
para sintetizar la composición de ziprasidona.
En una realización, la composición en (a) se
purifica hasta obtener una composición que comprende no más que
aproximadamente un 0,15% de impureza de oxindol, y se sintetiza una
composición que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no
mayor que aproximadamente 500 ppm.
En otra realización, la composición en (a) se
purifica hasta obtener una composición que comprende no más que
aproximadamente un 0,03% de impureza de oxindol, y se sintetiza una
composición que comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no
mayor que aproximadamente 100 ppm.
Los procedimientos de purificación de la
composición que comprende
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de oxindol que pueden utilizarse en esta invención
incluyen la extracción y/o recristalización y/o resuspensión. En una
realización, la purificación es mediante recristalización y/o
resuspensión con disolventes orgánicos. Véase por ejemplo G.J.
Quallich y P.M. Morrissey, supra, y las referencias citadas
en el mismo; y F.R. Busch y R.J. Shine, supra.
Esta invención proporciona también un
procedimiento de síntesis de una composición de ziprasidona que
comprende una cantidad de ziprasidona desclorada no mayor que
aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo dicho procedimiento:
a) recristalizar y/o resuspender una composición
que comprende
cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
hasta obtener una composición que comprende no más que
aproximadamente un 0,3% de la citada impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
y
b) utilizar la composición resultante de (a)
para sintetizar una composición de ziprasidona.
En una realización, la composición en (a) se
recristaliza y/o resuspende hasta obtener una composición que
comprende no más que aproximadamente un 0,15% de la citada impureza
de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y se sintetiza una composición que comprende una cantidad de
ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 500 ppm.
En otra realización, la composición en (a) se
recristaliza y/o resuspende hasta obtener una composición que
comprende no más que aproximadamente un 0,03% de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y se sintetiza una composición que comprende una cantidad de
ziprasidona desclorada no mayor que aproximadamente 100 ppm.
En una realización preferida, las condiciones de
recristalización/resuspensión en la etapa (a) de este procedimiento
comprenden el uso de disolventes orgánicos polares y/o disolventes
orgánicos polares mezclados con un pequeño volumen de agua.
Preferiblemente, la recristalización y/o resuspensión se realizan
con un disolvente miscible acuoso, por ejemplo
acetonitrilo/agua.
Los términos "tratamiento", "tratar" y
similares designan revertir, aliviar o inhibir el progreso del
trastorno o estado patológico al que se aplica dicho término, o uno
o más síntomas de dicho trastorno o estado patológico. Como se
utilizan en la presente memoria, estos términos comprenden también,
dependiendo del estado del paciente, prevenir el inicio de un
trastorno o estado patológico, o de síntomas asociados a un
trastorno o estado patológico, incluyendo reducir la gravedad de un
trastorno o estado patológico o de síntomas asociados con el mismo
antes de padecer el citado trastorno o estado patológico. Por tanto,
"tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, puede
designar la administración de un compuesto de la invención a un
sujeto que no padece en el momento de la administración el trastorno
o estado patológico. "Tratar" también comprende por tanto
prevenir la recurrencia de un trastorno o estado patológico o de
síntomas asociados con el mismo.
"Mamífero", como se utiliza en la presente
memoria, y a menos que se indique lo contrario, significa cualquier
mamífero. El término "mamífero" incluye, por ejemplo y sin
limitación, perros, gatos y seres humanos.
El término "aproximadamente", cuando se
utiliza en la presente memoria por ejemplo en "menos de
aproximadamente 1000 ppm", significa dentro de un intervalo de
más o menos un 10% del valor al que se aplica el término.
Se explica un procedimiento para sintetizar
ziprasidona, como se observa anteriormente, en la patente de Estados
Unidos 5.206.366, que se ha incorporado a la presente memoria como
referencia. Esta patente explica que la ziprasidona puede
sintetizarse según el procedimiento descrito en el esquema 1 a
continuación. El esquema 2, a continuación, ilustra el mecanismo
mediante el cual se forma ziprasidona desclorada a partir de
cualquier impureza de oxindol en el reactivo de partida si se
realiza una síntesis según el esquema 1. "IPO" en los
siguientes esquemas indica alcohol isopropílico:
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Una estrategia de control que han identificado
los inventores era determinar el purgado de las impurezas
descloradas durante la síntesis química de la ziprasidona, y fijar
después límites suficientes a la calidad del reactivo de partida
utilizado para sintetizar la ziprasidona. Durante la síntesis de la
ziprasidona, uno o más de los intermedios experimentan extracción y
cristalización durante los tratamientos de la reacción. Aunque cada
intermedio y su correspondiente impureza desclorada son
estructuralmente similares y tienen similar solubilidad, existen
ligeras diferencias en las propiedades fisicoquímicas. Por tanto,
los inventores realizaron experimentos de purgado para determinar la
cantidad de impureza desclorada que se elimina mediante las
operaciones de procesamiento de extracción y recristalización.
Con referencia a los esquemas 1 y 2, el
compuesto 6, oxindol, una impureza potencial en un lote de material
de partida, y el compuesto 1, 6-clorooxindol, pueden
procesarse en condiciones de reacción dando como resultado el
compuesto 9, ziprasidona desclorada. Sorprendentemente, los
inventores encontraron un purgado de más de tres veces del compuesto
6 y sus análogos posteriores durante las condiciones de reacción y
aislamiento del proceso sintético. Por lo tanto, los suministros
comerciales del compuesto 1 que contienen hasta un 0,03% de
compuesto 6 darán como resultado sustancia fármaco ziprasidona que
contiene menos de un 0,01% (100 ppm) del compuesto 9.
El control de un límite máximo de
aproximadamente un 0,03% (300 ppm) de compuesto 6 en el compuesto 1
adquirido se justifica basándose en los niveles de compuesto 6
detectados en los lotes anteriores de compuesto 1, en la información
de purgado obtenida durante el desarrollo de la síntesis y en las
medidas obtenidas durante el procesamiento de estos intermedios.
Como se observó anteriormente, el oxindol puede
detectarse mediante técnicas analíticas estándar. Un procedimiento
específico que han encontrado los inventores para determinar el
oxindol en una composición que comprende
6-clorooxindol es el siguiente, y se designará en la
presente memoria como "procedimiento de detección B":
Se utiliza cromatografía líquida en fase normal
(CL) para separar el compuesto 1 de sus impurezas
potenciales. La comparación de las áreas de pico y los tiempos de
retención para las muestras y el patrón de trabajo del compuesto
1 proporciona un ensayo cuantitativo y un ensayo de
identificación para el compuesto 1. La comparación de las
áreas de pico de las impurezas especificadas, si están presentes,
frente a soluciones diluidas de las impurezas proporciona una medida
cuantitativa de sus abundancias.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Equipo de laboratorio estándar
- 2.
- Cromatografía líquida adecuada
- a.
- Bomba- liberación de flujo constante
- b.
- Detector UV- 254 nm
- c.
- Inyector capaz de preparar inyecciones de 50 \mul
- d.
- Sistema de adquisición de datos
- 3.
- Columna:
Columna de sílice Nova-Pak de
Waters Associates, partículas de 4 micrómetros, 150 x 3,9 mm (d.i.)
(2 columnas dispuestas en serie o longitud equivalente de 300 mm) o
equivalente.
- 4.
- Balanza capaz de pesar 50 mg \pm 0,1 mg, por ejemplo Mettler AE240.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Hexano- pureza HPLC
- 2.
- Tetrahidrofurano (THF)
- 3.
- Isopropanol (IPO)- pureza HPLC
- 4.
- 15-corona-5(1,4,7,10,13-pentoxaciclopentadecano)
- 5.
- Patrón de trabajo del compuesto 6 (oxindol).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Caudal: 1,5 ml/min
- 2.
- Volumen de inyección: 50 \mul
- 3.
- Longitud de onda de detección: 254 nm
- 4.
- Fase móvil: hexano/isopropanol/tetrahidrofurano/15-corona-5 1000/9/9/0,5 (v/v/v/v).
- 5.
- Temperatura de columna: ambiente (aproximadamente 23ºC).
En las condiciones anteriormente citadas, el
compuesto 6 eluirá aproximadamente entre
15-19 minutos. El tiempo de elución para el
compuesto 1 es de entre 17-21 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden, en un matraz de 2 l, en el siguiente
orden: 1000 ml de hexano, 9 ml de isopropanol, 9 ml de
tetrahidrofurano y 0,5 ml de
15-corona-5. Se mezcla bien y se
desgasifica a vacío con sonicación o agitación durante
aproximadamente 20 segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan (por duplicado) a la décima de
miligramo más cercana aproximadamente 20 mg de patrón de trabajo y
muestras del compuesto 1 y se añaden a matraces individuales
de 100 ml. Deben prepararse pesos por duplicado para el patrón de
trabajo y para cada lote de muestra. Se pipetean 10 ml de THF a cada
matraz, se someten a sonicación durante aproximadamente 1 minuto, se
añade fase móvil suficiente para rellenar cada matraz
aproximadamente a un 80% de capacidad, se agitan y se permiten
equilibrar a temperatura ambiente. Se diluye al volumen (C.S.) con
fase móvil. (Véase la nota del operador nº 1). Se designa la
solución patrón de trabajo como POT1. Se designa la solución
de muestra como A1.
| Compuesto | Código | Peso de muestra | Matraz |
| Compuesto 6 | Ox | 10 mg | 100 ml |
\newpage
A. Se pipetean 10 ml de THF al matraz, se
someten a sonicación durante 1 minuto, se añade fase móvil
suficiente para rellenar el matraz aproximadamente al 80% de
capacidad, se agitan y se permiten calentar hasta temperatura
ambiente. Se diluye al volumen con fase móvil adicional y se marcan
como PUR1.
B. Se diluye adicionalmente la solución
PUR1 proporcionando soluciones PUR2 de la siguiente
manera:
Marcar el matraz como solución PUR2.
| Compuesto | Código | Vol. de transf. | Tamaño de matraz |
| Compuesto 6 | Ox | 2 ml de PUR1 | 100 ml |
Diluir el matraz de solución (PUR2) al
volumen con fase móvil.
C. Preparar la concentración final de la
impureza de oxindol diluyendo la solución PUR2,
proporcionando una solución PUR3.
| Compuesto | Código | Vol. de transf. | Tamaño de matraz |
| Compuesto 6 | Ox | 2 ml de PUR2 | 100 ml |
Pipetear el volumen indicado de solución
PUR2 en el matraz y añadir 10 ml de THF. Rellenar cada matraz
aproximadamente al 80% de capacidad con fase móvil, y permitir
calentar hasta temperatura ambiente. Diluir hasta el volumen con
fase móvil. Marcar el matraz como solución PUR3.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe determinarse la aptitud total del sistema
antes del ensayo inicial y después de cualquier cambio significativo
del sistema. Para estos criterios, véase la sección de Aptitud del
sistema siguiente en este procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Deben satisfacerse los siguientes criterios
antes de cada análisis realizado con este procedimiento.
- 1.
- Calcular la resolución entre el compuesto 1 y el compuesto 6 utilizando la preparación especificada en la sección de Aptitud del sistema.
- 2.
- Verificar que se alcanza un límite de cuantificación (LOQ) adecuado. Utilizando la solución PUR3, realizar 2 inyecciones repetidas. Las áreas de los picos del compuesto 6 deben coincidir en un 25%. Calcular el % de coincidencia de área de la siguiente manera:
% de
coincidencia del área = \frac{2(A - B) \times 100}{A +
B}
- en la que:
- A = área del pico de oxindol (compuesto 6) en la inyección 1
- B = área del pico de oxindol (compuesto 6) en la inyección 2
- 3.
- Para la solución de patrón de trabajo del compuesto 1, POT1, medir el tiempo de retención para el compuesto 1. El tiempo de retención debe estar dentro del intervalo de 17-21 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Inyectar el patrón de pureza PUR3, cuatro muestras (A), PUR3, cuatro muestras, etc. No pueden inyectarse más de cuatro muestras entre patrones. Para el patrón de pureza (PUR3), medir el área de pico y el tiempo de retención de cada impureza especificada. Para cada inyección de muestra, medir el tiempo de retención y el área de pico cromatográfico de cada pico observado (véase la nota 3 del operador).
\newpage
Este ensayo se cumple satisfactoriamente si la
solución de muestra del compuesto 1 (A) bajo ensayo exhibe un
pico principal cuyo tiempo de retención es idéntico (\pm 2%) al de
la solución patrón de trabajo del compuesto 1
(POT1).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Para cada muestra establecer la presencia de oxindol, si lo hay, según el tiempo de retención relativo indicado en la tabla encontrada en la sección de Condiciones cromatográficas, y por comparación con el tiempo de retención de los picos en el respectivo patrón de pureza (PUR3). Sus identidades se establecen si el tiempo de retención no difiere en más de un 2% (pico de muestra frente a pico en el patrón de impureza especificada). Las impurezas especificadas se cuantifican con el patrón de pureza (PUR3).
- 2.
- Calcular el factor de respuesta estándar para el oxindol:
SR_{i} =
(A_{i})(DF)/(W_{i})(PF_{i})
- en la que
- SR_{i} = factor de respuesta estándar del oxindol
- A_{i} = área de la impureza especificada en PUR3
- W_{i} = peso (mg) del oxindol
- PF_{i} = factor de potencia del patrón de trabajo de oxindol (por ejemplo 0,993)
- DF = factores de dilución para el oxindol = 250.000
- 3.
- Calcular el porcentaje de oxindol de la siguiente manera:
% de oxindol =
(A(s))(DF)(100)/(SR_{i}(media))(W_{s})
- en la que:
- SR_{i}(media) = respuesta media estándar para el patrón de trabajo de oxindol
- W_{s} = peso de la muestra de oxindol en mg
- A(s) = área del oxindol en la muestra
- DF = factor de dilución = 100
- 100 = conversión a %
\vskip1.000000\baselineskip
- Los criterios indicados a continuación establecen las condiciones cromatográficas que aseguran que el sistema funciona de manera adecuada para llevar a cabo el procedimiento. Si alguno de éstos no se satisface, deben realizarse los ajustes apropiados al sistema antes del procesamiento. La aptitud del sistema debe evaluarse antes del primer análisis en el sistema o después de cualquier cambio significativo (por ejemplo sustitución de columna, reparación del automuestreador, etc.).
- 1.
- Reproducibilidad
- Realizar cinco inyecciones repetidas de la solución patrón de trabajo del compuesto 1. Medir el área de pico del compuesto 1. La desviación estándar relativa (coeficiente de variación) de las áreas del pico del compuesto 1 no debe superar el 2,0%.
- Realizar seis inyecciones repetidas de la solución de patrón de pureza (PUR3) que contiene el compuesto 6. Medir el área de pico del compuesto 6. La desviación estándar relativa (coeficiente de variación) de las áreas del pico del compuesto 6 no debe superar el 15%.
- 2.
- Eficacia
- Calcular el número de platos teóricos (N) para la columna cromatográfica utilizando una inyección representativa de la solución patrón de trabajo del compuesto 1. El número de platos teóricos debe ser igual o mayor que 6.000.
N =
16(t/W)^{2}
- 3.
- Asimetría de pico
- Calcular la asimetría de pico (T) para el pico del compuesto 1 utilizando una inyección representativa de la solución patrón de trabajo. La asimetría de pico no debe ser mayor que 2,0.
T =
(W_{0,05}/2f)
- 4.
- Resolución
- Calcular la resolución (R) entre el compuesto 1 y el compuesto 6 preparando una muestra del compuesto 1 contaminada con 0,1% (p/p) del compuesto 6 de la siguiente manera:
- Preparar una solución del compuesto 1 como se ha dirigido anteriormente en la etapa nº 1 de la Preparación de muestra y patrones. Antes de diluir al volumen, añadir 10 ml de solución PUR2 preparada en la etapa B en la sección de preparación de patrones de impurezas anterior.
- La resolución entre el compuesto 1 y el compuesto 6 debe ser > 1,0.
R = (2
(t_{2}-t_{1}))/(W_{2}+W_{1})
- 5.
- Las definiciones de los términos utilizados en esta sección son:
- t =
- tiempo de retención medido desde el momento de inyección al momento de elución del máximo del pico
- W =
- anchura de pico medida mediante la extrapolación de los lados relativamente rectos hasta la línea base.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- El tiempo requerido para equilibrar columnas en fase normal es generalmente más largo que para columnas en fase inversa. Una nueva columna debe lavarse inicialmente con 4 l de fase móvil. El último par de picos a resolver durante el equilibrado son el compuesto 6 y el compuesto 1. Hacer varias inyecciones de la referencia para el equilibrado.
- 2.
- Las preparaciones de referencia y muestra (diluyendo y calentando a temperatura ambiente) deben realizarse al mismo tiempo para asegurar que los volúmenes son los mismos.
- 3.
- Puede realizarse un blanco de THF (10 ml de THF hasta el volumen con fase móvil) para asegurar que no hay interferencia con ningún pico de interés.
Como se ha descrito anteriormente, esta
invención proporciona también un procedimiento adicional para
controlar un bajo nivel de ziprasidona desclorada asegurando un bajo
nivel de intermedio en la etapa 2 desclorado (el compuesto 8 del
esquema 2, 5-(2-cloroetil)oxindol). Este es
un punto de control importante, debido a la oportunidad de controlar
el proceso siguiendo la reducción del grupo carbonilo. Las
condiciones reductoras dan también como resultado una
hidrodeshalogenación, y por tanto en la síntesis descrita en el
esquema 1, la pérdida del cloro deseado en la posición
C-6.
Se desarrolló una metodología analítica, el
procedimiento HPLC descrito anteriormente, para evaluar el ensayo y
la purificación de la
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
el compuesto 3 del esquema 1. Una función importante de la
metodología es detectar los niveles en ppm de compuesto 8, la
impureza desclorada, en el material aislado. El proceso
"Procedimiento de detección A" indicado a continuación
ejemplifica cómo un analista podría aplicar específicamente este
procedimiento de detección por HPLC para cuantificar bajos niveles
del compuesto 8 sin interferencia con otras impurezas relacionadas
con el proceso. Este ejemplo no se pretende, ni debe considerarse,
que limita la invención descrita con más detalle en la presente
memoria y reivindicada a continuación.
Después de la aptitud del sistema, puede
utilizarse el siguiente procedimiento cromatográfico analítico HPLC
para cuantificar los niveles de compuesto desclorado (compuesto 8)
en compuesto 3.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- HPLC adecuada, dotada de equipamiento estándar.
- 2.
- Calentador de columna, capaz de funcionar a 35ºC, por ejemplo controlador de temperatura BAS modelo LC22A.
- 3.
- Bloque precalentador de fase móvil, por ejemplo Bioanalytical Systems, Inc. (BAS), nº cat. EW8146.
Nota: Éste se requiere para mejorar la eficacia
de la columna
- 4.
- Columna: Zorbax-SB-CN (nº de catálogo 883975.905) de 15 cm de longitud x 4,6 mm de D.I. (disponible en Mac Mod Analytical, Chadds Ford, PA).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Fosfato de potasio monobásico 0,05M (KH_{2}PO_{4}), pH = 6,0, solución tampón.
Disolver 6,8 g de KH_{2}PO_{4} en 1 l de
agua purificada. Ajustar el pH de la solución a 6,0 \pm 0,1 con
una solución 5N de hidróxido de potasio. Pueden prepararse volúmenes
mayores según sean necesarios.
- 2.
- Fase móvil: KH_{2}PO_{4} 0,05M, pH = 6,0:acetonitrilo:metanol (75:15:10 v/v/v).
Filtrar y desgasificar a presión reducida con
agitación o agitación ultrasónica durante aproximadamente 5 minutos.
Pueden prepararse volúmenes mayores de fase móvil utilizando las
cantidades apropiadas de los componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En las condiciones anteriores, el compuesto 8
eluirá en aproximadamente 8-10 minutos. Los tiempos
de retención relativos de las impurezas especificadas están
tabulados a continuación.
| Compuesto | R_{r} |
| Compuesto 1 | 0,36 |
| Compuesto 2 | 0,45 |
| Compuesto 8 | 0,49 |
| Compuesto 3 | 1,00 |
Nota: Tiempo de retención relativo (R_{r}) =
tiempo de retención del pico de impureza especificado respecto del
tiempo de retención del compuesto 3.
Patrón del compuesto 8: Patrón del
compuesto 8 en un matraz de 200 ml de volumen. Añadir
aproximadamente 20 ml de THF y someter a sonicación hasta que la
muestra se haya disuelto completamente (aproximadamente 1 minuto).
Diluir hasta el volumen con metanol. Mezclar bien con agitación e
inversiones adicionales. Identificar ésta como la solución F1 del
compuesto 8. La concentración del compuesto 8 en la solución F1 es
de aproximadamente 0,1 mg/ml.
Diluir 2 ml de F1 a 100 ml con metanol y mezclar
bien. Identificar ésta como la solución F2 del compuesto 8.
La concentración del compuesto 8 en la solución
F2 es de aproximadamente 0,002 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparar una solución de ensayo por muestra.
Pesar aproximadamente 50 mg (registrar a la décima de miligramo más
cercana) de la muestra del compuesto 3 en un matraz de 50 ml de
volumen. Añadir aproximadamente 20 ml de THF y someter a sonicación
hasta que la muestra se haya disuelto completamente (aproximadamente
2 minutos). Diluir hasta el volumen con fase móvil. Mezclar bien con
agitación e inversiones adicionales. Identificar ésta como la
solución I del compuesto 3 (solución de muestra I). La concentración
de la solución I (solución de muestra I) es de aproximadamente 1,0
mg/ml.
Nota: la solución I es estable durante hasta 24
horas en condiciones normales de laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe determinarse la aptitud total del sistema
antes del ensayo inicial y después de cualquier cambio significativo
en el sistema. Para estos criterios, véase la sección de APTITUD DEL
SISTEMA al final de este procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Deben satisfacerse los siguientes criterios
antes de cada análisis realizado con este procedimiento.
- 1.
- Calcular la resolución (R) entre el compuesto 2 y el compuesto 8 utilizando el patrón PUR1. La resolución entre este par de picos debe ser \geq 1,0.
- 2.
- Verificar que se alcanza un límite adecuado de cuantificación (LOQ). Utilizando la solución PUR1 realizar 2 inyecciones repetidas. Las áreas de pico del compuesto 8 deben coincidir dentro de \pm 20%. Calcular el % de coincidencia del área de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
% de
coincidencia del área = \frac{2(A - B) \times 100}{A +
B}
\vskip1.000000\baselineskip
- A = Área del pico del compuesto 8 de la 1ª inyección
- B = Área del pico del compuesto 8 de la 2ª inyección.
- 3.
- Para la solución patrón del compuesto 3, A1, medir el tiempo de retención para el compuesto 3. El tiempo de retención debe estar dentro del intervalo de 16-24 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinar la aptitud del sistema HPLC
utilizando las directrices y procedimientos para ensayar la aptitud
del sistema presentado a continuación en este procedimiento de
ensayo. Los ensayos LOQ, de tiempo de resolución y de retención como
se describen en las secciones de Comprobación de la aptitud del
sistema antes de cada análisis deben realizarse cada vez que se
utiliza el sistema. Los criterios restantes para la aptitud del
sistema deben evaluarse antes del primer análisis en el sistema y
después de cualquier cambio significativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Inyectar alícuotas de 20 \mul de la solución
de muestra (I). Medir el área del pico cromatográfico del compuesto
8 de cada inyección. Determinar los niveles del compuesto 8
presentes en la muestra de ensayo (I) como se describe en la sección
de Cálculos.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Determinar el factor de respuesta para el Compuesto 8 de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
R_{pur1} =
\frac{A_{pur1} \times DF}{W_{pur1} \times
PF}
- en la que:
- A_{pur1} = área de pico de la impureza (compuesto 8) en PUR1
- W_{pur1} = peso de la impureza (compuesto 8) en PUR1
- PF = factor de potencia para el compuesto 8 o el compuesto 2 (por ejemplo 0,993).
- DF = factor de dilución del compuesto 8 \ding{212} 2 x 10^{5}.
- 2.
- Determinar el contenido del compuesto 8 de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
% p/p =
\frac{A_{c} \times 50 \times 100}{R_{pur1} \times
W_{S2}}
- en la que
- A_{c} = área de pico del compuesto 8 en la muestra I
- R_{pur1} = factor de respuesta para el compuesto 8 en el patrón*
- W_{S2} = peso del compuesto 3 en la muestra I en mg
- 50 = factor de dilución
- 100 = conversión a porcentaje.
*Utilizar el factor de respuesta medio para
todas las inyecciones PUR1 realizadas a lo largo del
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los criterios indicados a continuación
establecen las condiciones cromatográficas que aseguran que el
sistema está funcionando de manera adecuada para llevar a cabo el
procedimiento. Si alguno de estos no se satisface, deben realizarse
los ajustes apropiados al sistema antes del procesamiento. La
aptitud del sistema debe evaluarse antes del primer análisis en el
sistema o después de cualquier cambio significativo (por ejemplo
sustitución de la columna, reparación del automuestreador,
etc.).
Ensayo: Realizar 5 inyecciones repetidas del
patrón A1 del compuesto 3. Medir el área de cada pico del
compuesto 3. La desviación estándar relativa de las áreas de pico no
debe superar el 1,0%.
Evaluación de la pureza: Realizar 6 inyecciones
repetidas de la solución patrón PUR1. Medir el área de cada
pico del compuesto 8. La desviación estándar relativa del área de
pico no debe superar el 10%.
Calcular el número platos teóricos (N) para la
columna cromatográfica utilizando el pico del compuesto 3 en el
patrón A1. El número de platos teóricos no debe ser menor que
5.000 cuando se calcula mediante el procedimiento de la
tangente:
N =
16(t/W)^{2}
- t =
- Tiempo de retención medido desde el momento de inyección al momento de elución del máximo de pico
- W =
- Anchura del pico medido extrapolando los lados relativamente rectos hasta la línea base.
Medir el tiempo de retención para el pico del
compuesto 3 en el patrón A1. El tiempo de retención para el
pico del compuesto 3 debe estar dentro del intervalo de
16-24 minutos.
Calcular la asimetría de pico (T) para el pico
del compuesto 3 en el patrón A1. La asimetría de pico no debe
ser mayor que 2,0.
T =
\frac{W_{0.05}}{2f}
- T =
- Factor de cola
- W_{0,05} =
- Anchura de pico a un 5% de altura
- f =
- Distancia desde el máximo del pico hasta el extremo delantero del pico, medido a un 5% de altura del pico.
Calcular la resolución (R) entre el compuesto 2
y el compuesto 8 en PUR1. La resolución entre este par de
picos debe ser \geq 1,0.
R =
\frac{2(t_{2} - t_{1})}{W_{1} +
W_{2}}
- t =
- tiempo de retención del pico
- W =
- anchura del pico en la línea base (medida mediante la extrapolación hasta la línea base de las tangentes en los puntos de inflexión para cada componente).
Como parte del desarrollo de esta química, se
analizaron múltiples procedimientos sintéticos alternativos para la
reducción del compuesto 2 al compuesto 3 en el esquema 1 anterior.
Por ejemplo, la hidrogenación catalítica del grupo carbonilo del
compuesto 2 se ensayó utilizando paladio sobre carbón, paladio sobre
alúmina, platino sobre carbón o platino sobre alúmina al 5%. Los
experimentos con paladio se repitieron con una carga de catalizador
al 10%, y en cada caso la deshalogenación fue un problema. Los
inventores encontraron que el trietilsilano (TES) en presencia de un
ácido fuerte proporciona la reducción del grupo carbonilo sin
contaminar con hidrodeshalogenación. Por lo tanto, se prefiere este
tipo de reducción para la producción del compuesto 3. Además, se ha
encontrado que el ácido trifluoroacético o metansulfónico son ácidos
fuertes preferidos para esta química, debido a que evitan la
formación de impurezas descloradas tales como el compuesto 8.
Se desarrolló una purificación para reprocesar
lotes que los inventores consideraron con niveles altos de análogos
desclorados. Se desarrollaron los procesos para reprocesar los
compuestos 1 ó 3. Los inventores diseñaron y realizaron un programa
experimental de ensayo de purificación del material de partida, de
cada intermedio y del fármaco final para determinar el punto más
eficaz en la síntesis de ziprasidona para eliminar los compuestos
desclorados si están presentes. Encontraron que es más eficaz
eliminar las impurezas mediante recristalización y/o resuspensión de
los compuestos 1 ó 3. La recristalización de los compuestos 2, 4 o
del fármaco final era muy ineficaz, proporcionando reducciones muy
pequeñas de los niveles de las impurezas descloradas.
Específicamente, se ensayaron muchas condiciones
para purificar el compuesto 3, incluyendo acetonitrilo, cloruro de
metileno/tolueno, acetato de etilo/hexanos, alcohol isopropílico,
tolueno, THF, alcohol isopropílico/DMAC (dimetilacetamida), metanol,
alcohol isopropílico/ácido acético y acetonitrilo/agua. Los
experimentos de purificación para evaluar las condiciones de
recristalización y resuspensión preferidas para el compuesto 3 se
resumen a continuación en la tabla 1. En general, la mayoría de los
disolventes ensayados eran ineficaces para eliminar el compuesto 6
del compuesto 3. La recristalización/resuspensión con
acetonitrilo/agua fue superior a los otros procedimientos ensayados,
proporcionando una reducción del nivel de impurezas de \sim1300
ppm a \sim300 ppm. Por tanto, se prefiere esta recristalización
y/o resuspensión para controlar la impureza desclorada
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
La sustancia fármaco ziprasidona de esta
invención puede administrarse como agente neuroléptico como se
indica en la presente memoria como se describe, por ejemplo, en la
patente de Estados Unidos 4.831.031, supra. La administración
a un sujeto mamífero, incluyendo un ser humano, puede ser sola, o
preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica según
la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo
intravenosa o intramuscular. Los vehículos farmacéuticos adecuados
incluyen diluyentes sólidos o cargas, y soluciones acuosas estériles
y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas se
administran después fácilmente en una variedad de formas de
dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas masticables,
jarabes y soluciones inyectables. Estas formulaciones farmacéuticas,
si se desea, pueden contener ingredientes adicionales tales como
aromatizantes, aglutinantes y excipientes. Por tanto, para fines de
administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen
diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de
calcio y fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes tales
como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto
con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo útiles agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio
y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse
también materiales sólidos de tipo similar como cargas en cápsulas
de gelatina blanda y dura rellenas. Los materiales preferidos para
esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de
alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o
elixires para administración oral, la sustancia fármaco ziprasidona
en la misma puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o
aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, agentes
emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua,
etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral puede emplearse
una solución o suspensión de la sustancia fármaco ziprasidona en
aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en una
solución acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben estar
adecuadamente tamponadas si es necesario, y volverse isotónico
primero el diluyente líquido con suficiente solución salina o
glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente
adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea
e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están
todos fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas
por los expertos en la técnica.
La dosificación eficaz de ziprasidona depende de
la vía prevista de administración y de otros factores tales como la
indicación que se esté tratando y la edad y el peso del sujeto, como
es generalmente conocido. En general, una dosificación diaria estará
en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg de sustancia fármaco
ziprasidona a aproximadamente 500 mg, en dosis única o dividida,
preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg al
día. Actualmente, Geodon^{TM} está aprobado en los Estados Unidos
para el tratamiento de la esquizofrenia en forma de cápsula para
administración oral que comprende la forma clorhidrato de
ziprasidona monohidratado de la ziprasidona. Las cápsulas están
disponibles en formas de dosificación de sustancia fármaco
ziprasidona de 20, 40, 60 y 80 mg. Una dosis diaria típica para el
tratamiento de la esquizofrenia basada en un peso de aproximadamente
70 kg para un paciente es preferiblemente de aproximadamente 20 mg
dos veces al día a aproximadamente 100 mg de sustancia fármaco
ziprasidona dos veces al día, más preferiblemente de aproximadamente
20 mg dos veces al día a aproximadamente 80 mg dos veces al día. Sin
embargo, se observa que la dosis y el régimen de dosificación de la
sustancia fármaco ziprasidona pueden variarse de los intervalos y
regímenes anteriormente citados por un médico experto en la técnica,
dependiendo de las circunstancias particulares de cualquier paciente
específico.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Se comprende sin embargo que la invención, como se
describe con detalle en la presente memoria y como se indica en las
reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles
de los siguientes ejemplos.
Etapa
1
Se combinaron cloruro de metileno (310 l) y
cloruro de aluminio (172,3 kg). Se añadió cloruro de cloroacetilo
(66,7 kg), y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos. Se
añadió
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(61,8 kg). La mezcla de reacción se agitó a 28-32ºC
durante 19,5 horas y después se enfrió a 15-20ºC. Se
enfrió agua (805 l) a 5-10ºC. La reacción se
inactivó mediante la lenta adición de la mezcla de reacción al agua
fría. Después de completar la inactivación, la mezcla se calentó a
reflujo, y el cloruro de metileno se eliminó mediante destilación
atmosférica a 43-57ºC. La mezcla resultante se
enfrió a 15-20ºC y se agitó durante 1 hora. Los
sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con agua (114 l)
seguida de metanol (114 l). Los sólidos se secaron en un secador
adecuado.
Rendimiento de
6-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
91,3 kg (101,4%). Nota: dio como resultado un rendimiento en peso
superior al 100% debido a pequeñas cantidades de sales residuales
que se eliminaron en la siguiente etapa.
La
6-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
resultante se llevó a la siguiente etapa en porciones, una de la
cuales se detalla a continuación.
Etapa
2
Se combinaron ácido trifluoroacético (278 kg) y
(74,2 kg) y se agitaron lentamente a 24-28ºC. Se
cargó trietilsilano (77,9 kg) a la mezcla agitada. Se permitió una
ligera exotermia de la temperatura de reacción durante esta adición,
y se mantuvo a entre 50-62ºC durante el periodo de
reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas, se enfrió
a 38ºC y se tomó una muestra para la comprobar si la reacción se
había completado. La mezcla de reacción se agitó a
50-54ºC durante 3 horas adicionales. Después de
determinar que la reacción se había completado, la mezcla de
reacción se enfrió a 18ºC y se inactivó con agua (594 l). La
suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a
10-15ºC, y los sólidos se aislaron por filtración.
El producto se enjuagó del tanque y la torta de producto se lavó con
agua (83 l) seguida de metanol (76 l).
En cada uno de dos lotes de igual tamaño se
combinaron tetrahidrofurano (742 l), Darco KB-B (1,9
kg) y la torta de producto húmeda y se calentaron a reflujo. La
mezcla resultante se agitó a reflujo durante 30 minutos y se filtró
a través de un filtro Sparkler (prerrecubierto con coadyuvante de
filtración) a 50-60ºC para eliminar el carbón. Se
enjuagaron el tanque y el Sparkler con tetrahidrofurano caliente (38
l). Después de la filtración, se combinaron los dos lotes. La
solución se concentró a vacío y se agitó a 4-5ºC
durante 1 hora. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron
con tetrahidrofurano frío (38 l). Los sólidos se secaron a vacío a
45-73ºC hasta que se alcanzó una pérdida por secado
de un 0,45%, proporcionando
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
rendimiento: 60,1 kg (85,9%).
La
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
resultante se combinó con material de calidad comparable y se llevó
a la siguiente etapa.
Etapa
3
Se combinaron agua (780 l) y carbonato de sodio
(126,0 kg) y la mezcla se agitó para disolverse. Se añadieron
monoclorhidrato de
3-(1-piperazinil)-1,2-benzoisotiazol
(155,0 kg) y
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(150,4 kg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
(\sim100ºC). Después de 24-28 horas, se tomó una
muestra de la suspensión de reacción para el ensayo de terminación
de la reacción. Se determinó que la reacción se había completado
después del ensayo de la segunda muestra. Se añadió agua (1251 l) y
la suspensión se enfrió a temperaturas entre 18 y 22ºC. Los sólidos
se aislaron por filtración y se lavaron con agua (302 l). Los
sólidos húmedos de agua se combinaron con isopropanol (940 l) y la
mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 2 horas a
temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración, se
lavaron con isopropanol (89 l) y se secaron a vacío a menos de 43ºC,
proporcionando
5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
rendimiento: 202,8 kg (80,8%).
La
5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
se dividió en dos porciones. Estos lotes se llevaron separadamente a
la siguiente purificación adicional y dieron como resultado material
de calidad comparable. El procesamiento de uno de estos lotes se
detalla a continuación.
Etapa
3R
Se combinaron
5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(51 kg), coadyuvante de filtración (4 kg) y tetrahidrofurano (2678
l). La mezcla se calentó a reflujo (\sim65ºC) durante \sim1
hora, se filtró manteniendo la temperatura por encima de 55ºC y se
enjuagó con tetrahidrofurano (570 l). El filtrado rico en producto
se concentró parcialmente a vacío. Se combinaron
5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(51 kg), coadyuvante de filtración (4 kg) y tetrahidrofurano (2675
l). La mezcla se calentó a reflujo (\sim65ºC) durante \sim1
hora, se filtró manteniendo la temperatura por encima de 55ºC y se
enjuagó con tetrahidrofurano (560 l). El filtrado rico en producto
se combinó con la mezcla parcialmente concentrada anterior y se
concentró a vacío. La mezcla resultante se enfrió a
0-5ºC. Los sólidos se aislaron por filtración, se
lavaron con tetrahidrofurano filtrado (113 l) y se secaron a vacío a
menos de 41ºC, proporcionando la base libre de ziprasidona,
rendimiento: 79,3 kg (77,7%).
Se combinó una porción del lote con material de
calidad comparable que se había recristalizado separadamente, y el
lote se llevó a la siguiente etapa.
Se combinaron tetrahidrofurano (2715 l), agua
(307 l) y
5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(100,0 kg), se calentaron a reflujo (\sim64ºC) y se agitaron
durante \sim30 minutos. La solución se filtró y se enjuagó con
tetrahidrofurano (358 l).
Se combinaron agua (203 l) y ácido clorhídrico
concentrado (29 l) y se agitaron a temperatura ambiente. La solución
de ácido clorhídrico acuoso resultante se cargó en la solución de
5-[2-[4-(2,3-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
durante un periodo de 27 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a
temperaturas entre 1 y 5ºC durante un periodo de \sim2 horas. La
mezcla se agitó a entre 1 y 5ºC durante \sim10 horas. Los sólidos
se aislaron por filtración, se lavaron con tetrahidrofurano frío
(358 l) y se secaron hasta que se obtuvo un contenido de agua del
4,1%.
Rendimiento del clorhidrato de ziprasidona
monohidratado: 108,6 kg (96,0% de rendimiento en peso).
Los sólidos se molieron en un molino
Bauermeister.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
dotado de un agitador magnético y un condensador de reflujo con 4,0
g (17,4 mmol) de
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 3) y 36 ml de acetonitrilo y se añadieron 4,0 ml de agua.
La suspensión se calentó suavemente y se agitó durante una noche
(\sim18 horas a \sim78ºC). Se retiró después el calentamiento,
la suspensión se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante 1
hora adicional. El producto se recogió por filtración, se lavó con
una pequeña porción de acetonitrilo y el producto se secó a vacío a
50ºC, proporcionando 3,77 g (94,3% de rendimiento) de
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
El nivel de la impureza desclorada se había reducido de 1280 ppm a
230 ppm.
Se seleccionó una carga de
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que contenía un contenido muy alto de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Se seleccionó ésta intencionadamente para que niveles mayores de la
impureza fueran más fáciles de medir, y para determinar el factor de
purga para esta impureza. Una razón adicional para esta estrategia
de inicio con material con un nivel muy alto de impureza con fines
de determinar el factor de purga de la impureza era para evitar
llevar el purgado del material a menos que el límite de detección
analítica durante la síntesis; dando como resultado por tanto un
valor de cero en el producto final. Puesto que el factor de purga es
una relación, no tiene sentido dividir entre un resultado de cero.
(El material con el alto nivel de impurezas se utilizó para este
experimento, pero NO se utilizó posteriormente en ningún estudio con
sujetos humanos). Se procesó un lote de
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que contenía 4000 ppm de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
mediante un proceso sintético estándar según los ejemplos 1 y 2
anteriores.
Después de las dos primeras etapas de la
síntesis, se midió el nivel de la correspondiente impureza
desclorada utilizando el procedimiento descrito. Se encontró que
estaban presentes 1700 ppm de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 8 del esquema 2 anterior) en la
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 3 del esquema 1 anterior). El procesamiento se continuó
hasta el clorhidrato de
5-[2-[4-(1,2)-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
monohidratado, en que se determinó que estaban presentes 600 ppm de
5-[2-[4-(1,2)-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 9 del esquema 2 anterior).
Por tanto, el factor de purga a lo largo de toda
la síntesis para los análogos desclorados fue de 4000 ppm a 600 ppm,
o aproximadamente una reducción de 6 veces. Variaciones menores en
el procesamiento de análisis a análisis pueden conducir a pequeñas
diferencias en el rendimiento y en la calidad de los materiales
producidos. Se permite entonces un 20% de error en la
reproducibilidad de la formación de impureza, es decir 500 ppm en un
análisis que se espera entre 400 y 600 ppm por otros experimentos.
En el caso de la síntesis descrita en los ejemplos 1 y 2, con 5
etapas de procesamiento, el error experimental aditivo podría dar
como resultado una diferencia tan alta como de 2 veces en el nivel
de la impureza. Por tanto, para los fines de fijar el límite
superior, cuando el fármaco se va a utilizar en sujetos humanos se
utilizó un factor de purga conservador de 3 veces. Por lo tanto,
para asegurar que el producto producido no contenía más de 100 ppm
de
5-[2-[4-(1,2)-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 9), se determinó un límite de 300 ppm de
1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 6) en la
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(compuesto 1).
Claims (7)
1. Un procedimiento de síntesis de una
composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona
desclorada seleccionada de no mayor que aproximadamente
A) 1000 ppm
B) no mayor que aproximadamente 500 ppm; y
C) no mayor que aproximadamente 100 ppm,
comprendiendo dicho
procedimiento:
a) obtener una o más muestras de uno o más lotes
de
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
b) medir el nivel de impureza de oxindol en cada
una de las muestras de (a);
c) seleccionar un lote de
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que comprende un nivel de oxindol de
- para (A), no mayor que aproximadamente un 0,3% basado en la medida o medidas realizadas en (b),
- para (B), no mayor que aproximadamente un 0,15% basado en la medida o medidas realizadas en (b), y
- para (C), no mayor que aproximadamente un 0,03% basado en la medida o medidas realizadas en (b); y
d) utilizar el lote seleccionado en (c) para
sintetizar la citada composición de ziprasidona.
2. Un procedimiento de síntesis de una
composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona
desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo
dicho procedimiento:
a) acilar una composición que comprende
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de oxindol con cloruro de cloroacetilo mediante
acilación de Friedel-Crafts, sintetizando una
composición que comprende
6-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
b) tratar la composición resultante de (a) para
reducir el grupo oxo del grupo cloroacetilo en el mismo, formando
una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona:
c) aislar una muestra de la composición
resultante de (b);
d) medir la cantidad de la impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la muestra aislada de (c);
e) determinar si la cantidad en (d) no es mayor
de aproximadamente un 0,28%; y
f) purificar mediante recristalización y/o
resuspensión la composición resultante de (b) si la cantidad medida
en (d) es mayor que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad
de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y sintetizar una
composición de ziprasidona a partir de la composición así
purificada; o
g) si la cantidad en (d) no es mayor que
aproximadamente un 0,28%, sintetizar una composición de ziprasidona
a partir de la composición en (b).
3. Un procedimiento que utiliza HPLC para medir
la cantidad de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
comprendiendo dicho procedimiento:
a) preparar una solución de muestra de la citada
composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
disolviendo una porción de la citada composición en un disolvente
orgánico, seguido de dilución con un disolvente orgánico de la
porción disuelta de modo que se obtiene una concentración
(peso/volumen), basada en el peso de la citada porción y el volumen
de disolvente, de aproximadamente 1 mg/ml;
b) hacer pasar la solución de muestra a través
de una columna HPLC que comprende una fase estacionaria que consiste
esencialmente en un ciano de enlace a fase utilizando una fase móvil
constituida esencialmente por KH_{2}PO_{4} 0,05M, pH de
5,5-6,5:acetonitrilo:metanol
(75:13-17:8-12 v/v/v); a una
temperatura de columna de 30ºC a 40ºC; con detección mediante luz UV
a 254 nm;
c) detectar un pico que aparece entre los 8 y 10
minutos en un cromatograma resultante de (b);
d) medir el área de pico (denominada A_{c})
del pico detectado en (c);
e) preparar un patrón de una composición
constituida esencialmente por
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
disolviendo y diluyendo una porción de la citada composición en un
disolvente orgánico de tal modo que la concentración (peso/volumen)
de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
basada en el peso de la porción y en el volumen del disolvente, es
aproximadamente igual al valor de la fracción seleccionada al que, o
por encima del cual, se desea la detección de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
f) hacer pasar el patrón a través de una columna
HPLC ciano de enlace estable utilizando una fase móvil constituida
esencialmente por KH_{2}PO_{4} 0,05M, pH de
5,5-6,5:acetonitrilo:metanol
(75:13-17:8-12, v/v/v); a una
temperatura de columna de 30ºC a 40ºC; con detección por luz UV a
254 nm;
g) medir el área de pico (denominada A_{pur1})
del pico en un cromatograma resultante de (f); y
h) calcular la cantidad de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
- i)
- calcular el factor de respuesta para 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona según la siguiente fórmula:
R_{pur1} =
(A_{pur1})(DF)/(W_{pur1})(PF)
- en la que:
- A_{pur1} es como se ha definido anteriormente;
- W_{pur1} = peso de la composición en el patrón;
- PF = factor de potencia para 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y
- DF = factor de dilución para el patrón; y
- ii)
- calcular el % p/p de 5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona según la siguiente fórmula:
% p/p =
(A_{c})(DF)(100)/(R_{pur1})(W_{S2})
- en la que:
- A_{c} es como se ha definido anteriormente:
- R_{pur1} = factor de respuesta calculado en (h), (i) anteriormente;
- W_{32} = peso de la porción de la composición utilizada en la etapa (a); y
- DF = factor de dilución para la solución de muestra.
4. Un procedimiento de síntesis de una
composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona
desclorada no mayor que aproximadamente 1000 ppm, comprendiendo
dicho procedimiento:
a) reducir una composición que comprende
5-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(cloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
mediante tratamiento con trietilsilano en presencia de un ácido
fuerte, obteniéndose una composición que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(2-cloroetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
y
b) sintetizar una composición que comprende
ziprasidona a partir de la composición resultante de (a).
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
que comprende adicionalmente:
i) aislar antes de la etapa (b) una muestra de
la composición de (a), y medir la cantidad de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en la citada muestra;
ii) determinar si la cantidad en (i) no es mayor
que una cantidad seleccionada de aproximadamente un 0,28% o no;
y
iii) purificar mediante recristalización y/o
resuspensión la composición de (a) si la cantidad en (i) es mayor
que aproximadamente un 0,28% hasta que la cantidad de impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
no sea mayor que aproximadamente un 0,28%, y proceder después a la
etapa (b) utilizando la composición de (a) así purificada; o
iv) si la cantidad en (i) no es mayor que
aproximadamente un 0,28%, proceder a la etapa (b).
6. Un procedimiento de síntesis de una
composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona
desclorada no mayor que una cantidad seleccionada de:
A) aproximadamente 1000 ppm,
B) aproximadamente 500 ppm, y
C) aproximadamente 100 ppm,
comprendiendo dicho
procedimiento:
a) purificar una composición que comprende
6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de oxindol hasta obtener una composición que
comprende una cantidad de la citada impureza de oxindol de
- para (A) de aproximadamente un 0,3%,
- para (B) de aproximadamente un 0,15%
- y para (C) de aproximadamente un 0,03%; y
b) utilizar la composición resultante de (a)
para sintetizar una composición de ziprasidona.
7. Un procedimiento de síntesis de una
composición de ziprasidona que comprende una cantidad de ziprasidona
desclorada no mayor que aproximadamente
A) 1000 ppm
B) 500 ppm, o
C) 100 ppm;
comprendiendo dicho
procedimiento:
a) recristalizar y/o resuspender una composición
que comprende
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y una impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
hasta obtener una composición que comprende no más que
aproximadamente
para (A) un 0,3%
para (B), un 0,15%, y
para (C), un 0,03%
de la citada impureza de
5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
y
b) utilizar la composición resultante de (a)
para sintetizar una composición de ziprasidona.
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