RS60404A - Kontrolisana sinteza ziprasidona i njegovih preparata - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak daje preparat ziprasidona koji ne sadrži više od 1000 ppm ne-hlorovanog ziprasidona, poželjno ne više od oko 500 ppm ne-hlorovanog ziprasidona, a najpoželjnije ne više od oko 100 ppm ne-hlorovanog ziprasidona. Daju se takođe posutpci za sintetizovanje i upotrebu ovakvih preparata ziprasidona.

Description

KONTROLISANA SINTEZA ZIPRASIDONA

I NJEGOVIH PREPARATA

Čine se napori za dobijanje farmaceutskih proizvoda visoke čistoće sa minimalnom količinom prisutnih nečistoća. Kontrola nečistoća zahteva izučavanje različtih opcija pri izboru uslova reakcije i protokola testiranja, koji su neophodni da bi lekovi koji se ordiniraju ljudima sigurno bili čisti.

Uputstva koja daju tela za administrativno regulisanje, uključujući United States Food and Drug Administration (FDA), preporučuju da, ukoliko su prisutne u lekovima, nečistoće budu identifikovane, da im je sadržaj na nivou 0,1% (tj. 1000 ppm) ili veći za lekovite supstance koje se doziraju sa 2 g/dan ili manje. (Treba obratiti pažnju da ppm predstavlja deo na milion delova, tako da je 1% = 10.000 ppm; 0,1% = 1000 ppm; 0,01% = 100 ppm; i 0,001% = 10 ppm). Na primer, FDA ukazuje da obično nije neophodna identifikacija nečistoća ispod pomenutog nivoa 0,1% za lekovite supstance koje se doziraju sa 2 g/dan( Federal Register,65(140), 45085-45090 i 45086-45089, od 2. jula 2000). Međutim, FDA takođe ukazuje da za neke nečistoće, zavisno od njihovih specifičnih svojstava, treba da je kontrola strožija( Ibidum,45086). Pored toga, preporučuju se ispitivanja za pružanje informacija o bezbednosti za navedenu količinu nečistoće, ukoliko ta navedena količina prelazi kvalifikacioni prag od 0,05% (500 ppm za lekovitu supstancu koja se dozira sa 2 g/dan ili manje( Ibidum,45087 i 45089).

Ziprasidon (5-(2-(4-(1,2-benzoizotiazol-3-il-1 -piperazinil)-etil)-6-hloro-1,3-dihidro-2-(1 H)-indol-2-on) je snažan antipsihotički agens, koji se koristi za tretiranje raznih poremećaja, uključujući šizofreniju, anksioznost i bol kod migrene. Ziprasidon je odobrila FDA za tretman šizofrenije i u SAD je to robna marka pod imenom Geodon™. Ziprasidon je takođe indikovan za upotrebu pri tretmanu Tourette-ovog sindroma (United States Patent 6,127,373), glaukoma i ishemičke retinopatije (EP 985414 A2) i psihijatrijskih stanja, uključujući demenciju tipa Alzheimer-a, bipolarne poremećaje, poremećaje raspoloženja, poremaćaje straha, agarofobiju, socijalnu fobiju, poremećaj straha, post-traumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, poremećaj anksioznosti izazvan supstancama, poremećaje anksioznosti koji inače nisu specificirani, diskineziju i bihejvioralne manifestacije kod mentalne retradiranosti, poremećaj u ponašanju i autistični poremaćaj (United States Patent 6,245,766). Svi gore pomenuti američki patenti i evropske patentne prijave su ovde u celini priključeni kroz citate.

U United States Patent-u 4,831,031 opisuje se skup jedinjenja koji obuhvata ziprasidon, i sintezu tih jedinjenja. Drugi postupak za sintezu ziprasidona je opisan u United States Patent-u 5,206,366. U United States Patent-u 5,312,925 opisan je postupak za specifičnu sintezu ziprasidon hidrohlorid monohidrata. Postupak za sintetizovanje ziprasidon mezilat dihidrata opisan je u United States Patent-u 6,245,765; a postupak za sintetizovanje ziprasidon mezilat trihidrata opisan je u United States Patent-u 6,110,918. U United States Patent-ima 6,338,846; 5,359,068 i 6,111,105 opisani su postupci za sintetizovanje ziprasidona i/ili njegovih intermedijara. Svi gore pomenuti United States Patent-i su u celini ovde priključeni kroz citate.

Struktura ziprasidona se prikazuje kao što sledi:

(H. Howard et al., "Ziprasidone Hvdrochloride",Drugs ofthe Future,1994, 19(6), 560-563). Kao što se može videti iz gornje strukture, jedinjenje ziprasidon sadrži atom hlora.

Postupci uvođenja halogena u organska jedinjenja su sabrani u mnogim udžbenicima organske hernije. Na primer, u J. March, "Advanced Organic Chemistn/, 4"<1>Edition", na str. 587-591, i u literaturi koja se tu citira diskutuje se hernija halogenovanja. Određenije, često se hloro-aromatična jedinjenja stvaraju različitim postupcima koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike, a ponovo su sabrani u J. March, "Advanced Organic Chemistn/, 4<th>Edition", u 11. glavi: "Aromatic Electrophilic Substitution". Prema tome, hernija dodavanja halogena, ili određenije hlora, aromatskoj grupi je dobro poznata onima koji su verzirani u stanje tehnike. Poznato je takođe da ta hernija obično vodi smešama molekula, od kojih jedan predstavlja neizreagovali polazni materijal, koji ne sadrži atom hlora. Pored toga, verziranima u stanje tehnike je poznat problem prekomernog hlorovanja; obično se stvara kao nečistoća nešto dihloro-jedinjenja, ukoliko se želi mono-hloro derivat, i nešto trihloro-jedinjenja kao nečistoća, ako se želi dihloro-derivat. Prekomemo hlorovanje se tipično kontroliše ograničavanjem količine upotrebljenog reagensa za hlorovanje. Nažalost, kontrola prekomerno hlorovanih analoga u lekovitoj supstanci, koja koristi ograničavanje količine reagensa za hlorovanje pri uvođenju u aromatični molekula hlor kao supstituent, trebalo bi očekivati da dovodi do više ne-hlorovane nečistoće (neizreagovalog polaznog materijala koji ne sadrži atom hlora). Ne-hlorovani analog ziprasidona je 5-[2-[4-(1,2)-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (u nastavku ne-hlorovani ziprasidon). Na osnovu poznatih postupaka za sintetizovanje halogenovanih aromatskih jedinjenja, citiranih gore, bilo koja šarža sintetizovane lekovite supstance ziprasidona će sadržati izvesnu količinu ne-hlorovanog ziprasidona kao nečistoće. Kontrola prekomemo hlorovanih analoga ove lekovite supstance, preko ograničavanja količine reagensa za hlorovanje koji se koristi za uvođenje hlora kao supstituenta u aromatično jedinjenje, može se očekivati da će za rezultat dati više ne-hlorovanog ziprasidona kao nečistoće.

Predmet ovog pronalaska se odnosi na tehnike za kontrolu sinteze ziprasidona kao lekovite supstance koje smo razvili, kako bi se obezbedilo da ne-hlorovani ziprasidon bude u niskim sadržajima. U našoj posmatranoj lekovitoj supstanci, koja se koristi u farmaceutskim preparatima, sadržaji ne-hlorovanog ziprasidona dosledno nisu veći od oko 100 ppm. Međutim, naš pronalazak se odnosi na preparate ziprasidona u kojima sadržaj ne-hlorovanog ziprasidona nije veći od oko 1000 ppm i na postupke za kontrolu sadržaja ne-hlorovanog ziprasidona u preparatu ziprasidona koji nisu veći od oko 1000 ppm.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na preparat ziprasidona sa niskim sadržajima ne-hlorovanog ziprasidona koji, poželjno je, da nisu veći od oko 1000 ppm ne-hlorovanog ziprasidona, poželjnije da nisu veći od oko 500 ppm ne-hlorovanog ziprasidona, a još poželjnije da nisu veći od oko 100 ppm ne-hlorovanog ziprasidona.

Ukoliko se drugačije ne naglasi, naziv "ziprasidon" koji se ovde koristi obuhvata slobodnu bazu ziprasidona i farmaceutski prihvatljive soli ziprasidona. Generičko uputstvo za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli skupa jedinjenja koji obuhvata ziprasidon, dato je u United States Patent-u 4,831,031 (videti na primer3. pasus u njemu), koji je ovde priključen kroz citat. U jednoj realizaciji, ziprasidon u preparatu iz ovog pronalska je slobodna baza ziprasidona. U drugoj realizaciji ziprasidon je ziprasidon mezilat dihidrat, a u sledećoj realizaciji, ziprasidon je ziprasidon mezilat trihidrat.

Naziv "ziprasidon kao lekovita supstanca" ovde se koristi, ukoliko se drugačije ne ukaže, na preparat ziprasidona definisan gore, koji se koristi u formulaciji farmaceutskog preparata. Takav farmaceutski preparat može da sadrži farmaceutske nosače, dodatke, agense za aromatizovanje i druge sastojke za koje se zna da se koriste u farmaceutskim preparatima, a detaljnije su opisani u nastavku.

Ovaj pronalazak daje takođe farmaceutski preparat za tretiranje sisara, uključujući humana bića, u slučaju premećaja ili stanja koje se bira između šizofrenije, anksioznosti, bola kod migrene, Tourette-ovog sindroma, glaukoma, ishemijske retinopatije, demencije tipa Alzheimer-a, bipolarnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, agarofobije, socijalne fobije, poremećaja straha, post-traumatskog stresnog poremećaja, akutnog stresnog poremećaja, poremećaja anksioznosti izazvanog nekom supstancom, poremećaja anksioznosti koji nisu specificirani (NOS), diskinezije, bihejvioralnih manifestacija mentalne retardiranosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja, koji sadrži količinu ziprasidona kao lekovite supstance, koja u preparatu sadrži ziprasidon i količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od 1000 ppm, gde je količina ziprasidona kao lekovite supstance efikasna prilikom tretiranja pomenutog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

U jednoj realizaciji, količina ne-hlorovanog ziprasidona u ziprasidonu kao lekovitoj supstanci nije veća od oko 500 ppm. U poželjnoj realizaciji, količina ne-hlorovanog ziprasidona u ziprasidonu kao lekovitoj supstanci nije veća od oko 100 ppm ne-hlorovanog ziprasidona.

Ovaj pronalazak daje takođe postupak za tretiranje sisara, uključujući humana bića, kojima je potreban tretman poremećaja ili stanja koje se bira između šizofrenije, anksioznosti, bola kod migrene, Tourette-ovog sindroma, glaukoma, ishemijske retinopatije, demencije tipa Alzheimer-a, bipolarnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, agarofobije, socijalne fobije, poremećaja straha, post-traumatskog stresnog poremećaja, akutnog stresnog poremećaja, poremećaja anksioznosti izazvanog nekom supstancom, poremećaja anksioznosti koji nisu specificirani (NOS), diskinezija, bihejvioralnih manifestacija mentalne retardiranosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja, postupak koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru količine ziprasidona kao lekovite supstance, koja predstavlja preparat koji sadrži ziprasidon i količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, gde je količina ziprasidona kao lekovite supstance efikasna prilikom tretiranja pomenutog poremećaja ili stanja.

U jednoj realizaciji količina ne-hlorovanog ziprasidona u ziprasidonu kao lekovitoj supstanci nije veća od oko 500 ppm. U poželjnoj realizaciji količina ne-hlorovanog ziprasidona u ziprasidonu kao lekovitoj supstanci nije veća od oko 100 ppm ne-hlorovanog ziprasidona.

Ovaj pronalazak daje takođe postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji ne sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja je veća od oko 1000 ppm, postupak koji polazi od preparata hlorovanog reaktanta koji sadrži dovoljno nizak nivo ne-hlorovane nečistoće za sintezu pomenutog preparata ziprasidona. U jednoj realizaciji hlorovani reaktant je preparat 6-hlorooksiindola (6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on).

U određenijoj realizaciji, ovaj pronalazak daje postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, a taj postupak se sastoji od: a) dobijanja jednog ili više uzoraka jedne ili više šarži 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; b) merenja sadržaja oksiindola kao nečistoće u svakom od uzoraka pod (a); c) izbora šarže 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u kojoj sadržaj oksiindola nije veći od oko 0,3% na osnovu merenja, ili na osnovu merenja obavljenih pod

(b); i

d) korišćenja šarže odabrane pod (c) za sintetizovanje preparata ziprasidona.

U jednoj realizaciji, korak (c) se sastoji od biranja šarže 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, u kojoj sadržaj oksiindola nije veći od oko 0,15%. U poželjnoj realizaciji, korak (c) se sastoji od biranja šarže 6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, u kojoj sadržaj oksiindola nije veći od oko 0,03%.

Mada postoje mnogi poznati putevi do 6-hlorooksiindola, tipični polazni materijali su supstituisani 4-hlorotoluen ili 1,4-dihloro-nitrobenzen (videti, G.J. Ouallich i P.M. Morrissev,Synthesis,1993, 51-53 i literaturu koja se tu citira; i F.R. Bush i R.J. Shine, rad "Developtment of an Efficient Process to 6-Chlorooxindole", rad saopšten na 208th ACS National Meeting, u Vašingtonu (D.C.),Symposium on Technical Achievements in Organic Chemistry,1994 (saopštenje #126). Međutim, u prethodnom satnju tehnike nije opisan koncept za kontrolisanje hlorovanih izomera, prekomernog hlorovanja ili ne-hlorovanih nečistoća u sintezi 6-hlorooksiindola. Saopštenje koje su dali G.J. Ouallich i P.M. Morrissev, videti gore, priključeno je ovde u celini kroz citat. Druge postupke za sintetizovanje 6-hlorooksiidnola može odrediti osoba koja uobičajeno verzirana u stanje tehnike, a ti postupci su u koraku dobijanja šarže 6-hlorooksiindola u gore pomenutom postupku iz ovog pronalaska. Pored toga, šarža 6-hlorooksiindola se može dobiti poručivanjem organskih hemikalija od proizvođača, na primer, od Plaistovv, Ltd., Little Island Countv Park, Irska, ili od Finorga, Route de Givors, 38670 Chasse-Sur-Rhone, Francuska.

Kako se ovde koristi, "šarža 6-hlorooksiindola" je preparat koji sadrži u suštini 6-hlorooksiindol, gde taj preparat može da ima nizak sadržaj nečistoća, od kojih jedna može biti oksiindol.

Sadržaj oksiindola kao nečistoće u šarži 6-hlorooksiindola može se odrediti korišćenjem standardnih analitičkih tehnika koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. Na primer, sadržaj oksiindola kao nečistoće se može odrediti pomoću HPLC sa normalnom fazom, sa HPLC sa reversnom fazom ili metodama gasne hromatografije.

Specifičan postupak za određivanje sadržaja oksiindola u uzorku šarže 6-hlorooksiidnola ovde će se nazivati "Metod detekcije B", a dat je u detaljnom opisu ovog pronalaska u nastavku.

Ovaj pronalazak daje takođe postupak za sintezu preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od 1000 ppm, postupak koji se sastoji od: a) acilovanja preparata, koji sadrži 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i oksiindol kao nečistoću, pomoću Friedel-Crafts-ovog acilovanja sa hloroacetilhloridom, sintetizovanjem jedinjenja koje sadrži 6-hloro-(5-hloroeacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on;

b) tretiranja sastava koji sledi iz (a) da se u njemu redukuje hloroacetil grupa, formirajući preparat koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on i

5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on kao nečistoću.

c) izolovanja uzorka preparata koji se dobija pod (b); d) merenja količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona kao nečistoće u

izolovanom uzorku iz (c);

e) određivanja da li količina u (d) jeste ili nije veća od 0,28%; i

f) prečišćavanja rekristalizacijom i/ili ponovnim suspendovanjem preparata koji se dobije pod (b), ukoliko je izmerena količina u (d) veća od oko 0,28%, tako da količina 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona kao nečistoće ne bude veća od oko 0,28%, sintetizovanjem preparata ziprasidona iz preparata pod (b). g) ukoliko ova količina u (d) nije veća od oko 0,28%, sintetizuje se preparat ziprasidona iz preparata pod (b).

U poželjnoj realizaciji preparat ziprasidona, dobijen u skladu sa postupkom iz prethodnog pasusa, sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 500 ppm, stim da se vrednost od 0,28%, koja je data u koracima (e) i (f), podešava u skladu sa time na oko 0,14%. U poželjnijoj realizaciji, preparat ziprasidona dobijen u skladu sa postupkom iz prethodnog pasusa, sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od 100 ppm, stim da se vrednost od 0,28%, koja je data u koracima (e) i (f), podešava u skladu sa time na oko 0,028%.

Merenja 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, kao u koraku (d) postupka koji je opisan u prethodnim paragrafima, može se sprovesti pomoću standardnih analitičkih tehnika, na primer pomoću HPLC sa reversnom fazom, ili drugim hromatografskim metodama.

Međutim, u poželjnoj realizaciji 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on se meri u koraku (b), pomoću Metoda detekcije A, koji je opisan niže.

U jednoj realizaciji prečišćavanje preparata koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on u koraku (f) je pomoću ponovnog suspendovanja. Ponovno suspendovanje je postupak sličan rekristalizaciji, ali gde se sav materijal ne rastvara potpuno. Međutim, preparat koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on u koraku (f), može se prečistiti rekristalizacijom, ponovnim suspendovanjem ili njihovim kombinovanjem. Poželjan postupak prečišćavanja 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona je rekristalizacija i/ili ponovno suspendovanje u rastvaraču mešljivom sa vodom, poželjno u acetonitril/vodi.

Ovaj pronalazak daje takođe metodu HPLC, ovde nazvanu "Metoda detekcije A", za merenje količine 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u preparatu koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.

Određenije, ovaj pronalazak daje metodu, "Metodu detekcije A", koja koristi HPLC za merenje količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u preparatu koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, metoda koja se sastoji od: a) dobijanja uzorka rastvora pomenutog preparata, koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, rastvaranjem dela tog preparata u organskom rastvaraču, posle čega sledi razblaživanje organskim rastvaračem rastvorenog dela, tako da se dobije koncentracija (masa/zapremina), određena masom pomenutog dela i zapreminom rastvarača, od oko 1 mg/mL; b) propuštanjem ovog uzorka rastvora kroz HPLC kolonu sa stabilizovanom cijano vezom, koristeći mobilnu fazu koja se u suštini sastoji od (75:13-17:8-12V/ V/ V)0,05 M KH2PO4sa pH = od 5,5-6,5 : acetonitril : metanola; sa temperaturom kolone od 30°C do 40°C; uz detekciju sa UV svetlošću, na 254 nm UV; c) detekcije pika na hromatogramu, koji se dobije pod (b), koji se javlja između 8. i 10. minuta; d) merenja površine ispod pika (označene sa Ac) za pik detektovan pod (c); e) dobijanja standardnog oblika preparata koji se sastoji u suštini od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, rastvaranjem i razblaživanjem dela pomenutog preparata u organskom rastvaraču, tako da se koncentracija (masa/zapremina) 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona zasniva na masi ovog dela i zapremini rastvarača, a približno je jednaka vrednosti odabrane frakcije pri kojoj se ili iznad koje se želi detektovati 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/- indol-2-on u preparatu koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; f) propuštanja ovog standarda kroz HPLC kolonu sa stabilizovanom cijano vezom, koristeći mobilnu fazu koja se u suštini sastoji od (75:13-17:8-12V/ VA/)0,05 M KH2PO4sa pH = od 5,5-6,5 :acetonitril:metanola; sa temperaturom kolone od 30°C do 40°C; uz detekciju sa UV svetlošću, na 254 nm UV; g) merenja površine ispod pika (označene sa Apreč) za pik na hromatogramu koji je dobijen pod (f); i h) izračunavanja količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona u preparatu koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, tako što se: i) izračunava faktor odgovora za 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2- on, u skladu sa sledećom formulom: gde su: Apreč, definisano gore; WPreči, masa preparata u standardu; PF, faktor jačine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; i DF, faktor razblaženja standarda; i ii) izračunavanja masenog procenta (%m/ m)za 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on u skladu sa sledećom formulom:

gde su: Ac, definisano gore;

Rpreči, masa dela preparata upotrebljenog u koraku (a); i

DF, faktor razblaženja rastvora uzorka.

Organski rastvrači, koji su korisni u koracima (a) i (e), su, ali bez ograničavanja na iste, THF (tetrahidrofuran), metanol, aceton itril, ili mobilna faza koja je opisana u koraku (a). U ovom postupku mogu biti korišćeni i drugi organski rastvarači. U poželjnoj realizaciji postupka HPLC koji je opisan u prethodm pasusu, uzorak rastvora se rastvori u THF, pa se zatim razblaži korišćenjem mobilne faze. U sledećoj poželjnoj realizaciji, standard se dobija razblaživanjem preparata koji se u suštini sastoji od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u THF.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, u metodi HPLC se koristi protok od oko 1,0 mL/min. U sledećoj poželjnoj realizaciji se koriste injektirane zapremine standardnog rastvora i rastvora ovog uzorka od najmanje oko 20 uL, poželjnije oko 20 uL.

U sledOećoj poželjnoj realizaciji gore opsane metode HPLC, temperatura kolone je 35°C. U sledećoj poželjnoj realizaciji, odnos KH2P04:acetonitril:metanol je 75:15:10. U sledećoj poželjnoj realizaciji pH rastvora KH2PO4 je 6,0.

Kako se ovde koristi, naziv "kolona sa stabilizovanom cijano vezom", označava da HPLC kolona sadrži stacionarnu fazu koja se u suštini sastoji od faze sa cijano vezama. Kolone sa stabilizovanom cijano vezom su poznate onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Ovakve HPLC kolone oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, lako nabavljaju iz komeracijalnih izvora, kao što je na primer, HPLC kolona Zorbax™ (Mac-Mod Analvtical, P.O. Box 2600, 127 Commons Court, Pennsvlvania 19317, SAD).

"Faktor jačine", koji se koristi u izračunavanju u koraku (h) gore opisanog postupka, odnosi se na čistoću preparata koji se u suštini sastoji od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, u odnosu na 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on u njemu. Faktor jačine može da odredi osoba uobičajeno verzirana u stanje tehnike, oduzimanjem količina, ako ih uopšte ima, supstanci za koje se tipično obavlja detekcija, kada osoba koja je uobičajeno verzirana u stanje tehnike analizira čistoću organskog preparata. Te supstance su, na primer, voda, rastvarač ili rastvarači i "ostatak od sagorevanja" (tj. neorganski materijal, na primer natrijum ili kalijum). Detekcija i kvantitativno određivanje takve supstance može da obavi osoba koja je uobičajeno verzirana u stanje tehnike. Dakle, uzimajući u obzir takve supstance, faktor jačine za preparate koji u suštini sadrže 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, može biti, na primer, 98% 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.

"Faktori razblaženja" (za uzorak rastvora i za standard), koji se koriste za izračunavanje u koraku (h) gore opisanog postupka, odnose se na količinu na koju se preparat analizira, a taj preparat se sastoji suštinski od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona koji je razblaživan u koracima (a) i (e), respektivno. Dakle, faktor razblaženja za uzorak rastvora je zapremina upotrebljenog rastvarača za

dobijanje uzorka rastvora u koraku (a) ovog postupka. Na primer, ako se 80 mg preparata, koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, koristi u koraku (a) i u skladu sa tim 80 ml_ rastvarača, tada je faktor razblaženja jednak 80. Faktor razblaženja za Standard A će zavisiti od vrednosti koja se odabere u koraku (e). Na primer, ako se odabere detekcija 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona na ili iznad oko 100 ppm, tada će koncentracija 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u standardu biti oko 0,0001. Ako se, na primer 20 mg preparata koji se sastoji suštinski od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, koristi u koraku (e), tada je faktor razblaženja za taj standard 20/0,0001, ili 2*105 Kao sledeći primer, ako se odabere detekcija 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona na ili iznad oko 500 ppm, tada će koncentracija 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u standardu biti oko 0,0005. Ako se, na primer, 20 mg preparata koji se suštinski sastoji od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, koristi u koraku (e), tada je faktor razblaženja za taj standard 20/0,0005, ili 4*104

Kao sledeći primer, ako se odabere detekcija 5-{2-hloroetil)-1,3-dihidro-2tf-indol-2-ona na ili iznad oko 1000 ppm, tada će koncentracija 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u standardu biti oko 0,001. Ako se, na primer, 20 mg preparata koji se suštinski sastoji od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, koristi u koraku (e), tada je faktor razblaženja za taj standard 20/0,001, ili 2*104

Ovaj pronalazak daje takođe postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, postupak koji se sastoji od: a) redukcije preparata koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroacetil)-1,3-dihidro-2/-/- indol-2-on i 5-(2-hloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on kao nečistoću, tretmanom trietilsilana u prisustvu jake kiseline, tako da se dobije preparat koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on kao nečistoću; i

b) sintetizovanja preparata koji se sastoji od ziprasidona, iz preparata koji se dobije pod (a). U poželjnoj realizaciji jaku kiselinu u koraku (a) predstavlja

trifluorosirćetna kiselina ili metansulfonska kiselina.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, ovaj postupak se još sastoji od:

i) izolovanja, pre koraka (b), uzorka preparata iz (a) i merenja količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće u pomenutom uzorku;

ii) određivanja da li količina u (i) jeste ili nije veća od oko 0,28%; i

iii) prečišćavanja rekristalizacijom ili ponovnim suspendovanjem preparata iz (a), ukoliko je pomenuta količina u (i) veća od oko 0,28%, sve dok količina 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2A7-indol-2-ona kao nečistoće više ne bude manja od oko 0,28%, pa se zatim nastavi sa korakom (b), koristeći ovako prečišćen preparat iz (a) ; ili (iv) ukoliko količina u (i) nije veća od oko 0,28%, tada se nastavlja sa korakom (b) .

Sledeća realizacija je postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji ne sadrži više od 500 ppm ne-hlorovanog ziprasidona. Vrednost od 0,28%, koja je korišćena za anliziranje uzorka iz koraka (a), može se u skladu sa tim podesiti na 0,14%. Sledeća realizacija je gore pomenuti postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji ne sadrži više od 100 ppm. Vrednost od 0,28%, koja je korišćena za analiziranje ovog postupka, sada se podesi na 280 ppm.

U sledećoj realizaciji ovog postupka, količina 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u uzorku preparata koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, meri se metodom koju predstavlja Metoda detekcije A.

Prečišćavanje preparata, koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, u koraku (a)(ii) gornjeg postupka je ponovno suspendovanje i/ili rekristalizacija. Ova rekristalizacija i/ili ponovno suspendovanje su u pogodnoj smeši rastvarača, poželjno rastvarača mešljivog sa vodom, a još poželjnije u smeši acetonitril/voda.

Ovaj pronalazak daje takođe postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, a taj postupak se sastoji od: a) prečišćavanja preparata koji sadrži 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i oksiidnol kao nečistoću, sve dok se ne dobije preparat u kome sadržaj

pomenutog oksiindola kao nečistoće nije više veći od oko 0,3%; i

b) korišćenja preparata koji se dobije pod (a) za sintetizovanje preparata ziprasidona.

U jednoj realizaciji preparat pod (a) se prečišćava sve dok se ne dobije preparat koji ne sadrži više od oko 0,15% oksiindola kao nečistoće, a sintetizuje se preparat koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 500 ppm.

U jednoj realizaciji preparat pod (a) se prečišćava sve dok se ne dobije preparat koji ne sadrži više od oko 0,03% oksiindola kao nečistoće, a sintetizuje se preparat koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 100 ppm.

Postupci prečišćavanja preparata koji sadrži -hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i oksiindol kao nečistoću, koji se mogu koristiti u ovom pronalsku, su ekstrakcija i/ili rekristalizacija i/ili ponovno suspendovanje. U jednoj realizaciji prečišćavanje je rekristalizacijom i/ili ponovnim suspendovanjem iz organskih rastvarača. Videti na primer, G.J. Ouallich i P.M. Morrissev, videti gore, i literaturu koja se tu citira; i F.R. Bush i RJ. Shine, videti gore.

Ovaj pronalazak daje takođe postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, postupak koji se sastoji od:

(a) rekristalizacije i/ili ponovnog suspendovanja preparatakoji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on kao nečistoću, sve dok se ne dobije preparat koji ne sadrži više od oko 0,3% pomenutog 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće; i b) korišćenja preparata dobijenog pod (a) za sintetizovanje preparata ziprasidona.

U jednoj realizaciji, preparat pod (a) se rekristališe i/ili ponovo suspenduje sve dok se ne dobije preparat koji ne sadrži više od oko 0,15% pomenutog 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona kao nečistoće, pa se sintetizuje preparat koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 500 ppm.

U jednoj realizaciji, preparat pod (a) se rekristališe i/ili ponovo suspenduje sve dok se ne dobije preparat koji ne sadrži više od oko 0,03% pomenutog 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće, pa se sintetizuje preparat koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 100 ppm.

U poželjnoj realizaciji, uslovi rekristalizacije i/ili ponovnog suspendovanja u koraku (a) ovog postupka, se sastoje od polarnih organskih rastvarača i/ili polarnih organskih rastvarača pomešanih sa malom zapreminom vode. Poželjno je da se rekristalizacija i/ili ponovno suspendovanje obavljaju sa rastvaračem mešljivim sa vodom, kao što je na primer acetonitril/voda.

Termini "tretman", "tretiranje" i slično, odnose se na vraćanje, ublažavanje ili inhibiranje napredovanja poremećaja ili stanja na koje se taj naziv odnosi, ili na jedan ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Kako se ovde koriste, ovi nazivi takođe obuhvataju, zavisno od stanja pacijenta, prevenciju začetka poremećaja ili stanja, ili simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, uključujući umanjenje ozbiljnosti poremećaja ili stanja povezane sa istim, pre nego što dođe do nastupa pomenutog poremećaja ili stanja. Dakle, "tretman", kako se ovde koristi, može da se odnosi i na ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska subjektu kod koga u vreme ordiniranja nije nastupila smetnja tog poremećaja ili stanja. Prema tome, "tretiranje" obuhvata takođe prevenciju i recidiv poremećaja ili stanja ili simptoma povezanih sa istima.

"Sisar", kako se ovde koristi, a ukoliko se drugačije ne naznači, označava bilo kog sisara. Naziv "sisar" obuhvata, na primer, ali bez ograničavanja, pse, mačke i humana bića.

Naziv "oko", kada se ovde koristi, na primer u "manje od 'oko' 1000 ppm", označava opseg od plus ili minus 10% od vrednosti na koju se taj naziv odnosi.

Kao što je gore pomenuto, jedan postupak za sintetizovanje ziprasidona, dat je u United States Patent-u 5,206,366, koji je ovde u celini priključen kroz citat. Ovaj patent pokazuje da se ziprasidon može sintetizovati u skladu sa postupkom koji je prikazan u Shemi 1, niže. Shema 2, niže, ilustruje mehanizam po kome se formiraju oblici ne-hlorovanog ziprasidona iz bilo kog oksiindola kao nečistoće u polaznom reaktantu, ukoliko se obavlja sinteza u skladu sa Shemom 1. U Shemama koje slede "IPO" označava izopropilalkohol. Jedna od strategija kontrole koju smo identifikovali, je obavljanje čišćenja ne-hlorovane nečistoće tokom hemijske sinteze ziprasidona, a zatim postavljanje odgovarajućih granica na kvalitet polaznog reaktanta koji se koristi za sitentizovanje ziprasidona. Tokom sinteze ziprasidona, jedan ili više intermedijara se podvrgava ekstrakciji i kristalizaciji tokom obavljanja reakcije. Mada su svaki intermedijar i njemu odgovarajuća nehlorovana nečistoća strukturno slični i imaju sličnu rastvorljivost, postoje male razlike u fizičko-hemijskim svojstvima. Stoga, mi smo obavili eksperimente čisšćenja da bi se odredila količina ne-hlorovane nečistoće koja se uklanja sprovođenjem operacija ekstrakcije i rekristalizacije.

Pozivajući se na Sheme 1 i 2, jedinjenje 6, oksiindol, koje je potencijalna nečistoća u šarži polaznog materijala, jedinjenje 1, 6-hloroindol, može pod uslovima reakcije da dovede do jedinjenja 9, ne-hlorovanog ziprasidona. Sa iznenađenjem je pronađeno da je u ovom procesu sinteze više nego trostruko prečišćavanje jedinjenja 6 i njegovih narednih analoga, tokom reakcije i uslova izolovanja. Prema tome, komercijalno dobijeno jedinjenje 1, koje sadrži do 0,03% jedinjenja 6, daje ziprasidon kao lekovitu susptancu koji sadrži manje od 0,01%

(100 ppm) jedinjenja 9.

Kontrola maksimalne granice od oko 0,03% (300 ppm) jedinjenja 6 u komercijalno dobijenom jedinjenju 1, je ustanovljena na osnovu sadržaja jedinjenja 6 otkrivenih u prethodnim partijama jedinjenja 1, a informacija o prečišćavanju je dobijena tokom razvoja sinteze i merenja dobijenih tokom obrade ovih intermedijara.

Kao što je pomenuto gore, oksiindol se može detektovati standardnim analitičkim tehnikama. Jedna specifična metoda koju smo mi pronašli za određivanje oksiindola u preparatu koji sadrži 6-hlorooksiindol je kao što sledi, a ovde će se nazivati "Metoda detekcije B".

Metoda detekcije B

Princip

Tečna hromatografija (LC) sa normalnom fazom se koristi za odvajanje jedinjenja 1 od njegovih mogućih nečistoća. Poređenje površina ispod pika i retenciona vremena za uzorke i radni standard jedinjenja 1 predstavlja kvantitativni test i identifikacioni test za jedinjenje 1. Poređenje površina ispod pika naznačenih nečistoća, ukoliko su prisutne, prema razblaženim rastvorima tih nečistoća, pruža kvantitativnu meru njihovog sadržaja.

Aparatura

1. Standardna laboratorijska oprema.

2. Pogodan tečni hromatograf a. Pumpa za napajanje sa konstantnim protokom b. UV detektor-254 nm.

c. Injektor, koji je u stanju da obezbeđuje injekcije od 50 uL

d. Sistem za akviziciju podataka

3. Kolona: kolona sa silicijum-dioksidom VVaters Associates Nova-Pak, čestice od 4 um, 150x3,9 mm (i.d.). 4. Vaga koja je u stanju da meri 50 mg ± 0,1 mg, npr. Mettler AE240.

Reagensi

1. Heksan, čistoća za HPLC

2. Tetrahidrofuran (THF)

3. Izopropanol (IPO), čistoća za HPLC

4. 15-kruna-5 (1,4,7,10,13-pentaoksiciklopentadekan)

5. Radni standard za jedinjenje 6 (oksiindol)

Hromato<g>rafski uslovi

1. Protok: 1,5 mL/min

2. Injektirana zapremina: 50 uL

3. Talasna dužina detekcije: 254 nm

4. Mobilna faza: heksan/izopropanol/tetrahidrofuran/15-kruna-5, 1000/9/9/0,5( V/ VA// V)

5. Temperatura kolone: ambijentalna (oko 23°C).

Pod gore citiranim uslovima jedinjenje 6 se eluira između 15-19 minuta. Vreme eluiranja jedinjenja 1 je između 17-21 minut.

Priprema mobilne faze

U balon od 2 litra dodaje se redom, kao što sledi:1000 mL heksana, 9 mL izopropanola, 9 mL tetrahidrofurana i 0,5 mL 15-kruna-5. Dobro se promešaju, pa se degasiraju pod vakuumom, uz oko 20 s sonikovanja ili mešanja.

Pripremanje uzorka i standarda

1. Pripremanje uzorka jedinjenja 1 i radnog standarda:

Izmeri se masa (u duplikatu), oko 20 mg radnog standarda jedinjenja 1 i uzoraka, sa tačnošću od 0,1 mg, pa se svaka doda u poseban balon od 100 mL. Mase u duplikatu treba da se pripreme za radni standard i za uzorak iz svake partije. Pipetira se 10 mL THF u svaki balon, sonikuje 1 min, pa doda dovoljno mobilne faze u svaki balon, do približno 80 % njegovog kapaciteta, promućka i ostavi da se uravnoteži na sobnoj temperaturi. Razblaži se do konačne zapremine (QS) sa mobilnom fazom, (videti, radna napomena #1). Označiti rastvor radnog standarda sa POT1. Označiti rastvor uzorka sa A1.

2. Pripremanje radnog standarda jedinjenja 6:

Pipetira se 10 mL THF u balon, sonikuje 1 min, doda dovoljno mobilne faze da se ispuni približno 90% zapremine balona, mućka i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Razblaži se do naznačene zapremine sa još mobilne faze i označi sa PUR1.

B. Razblažuje se dalje PUR1 da se dobiju rastvori PUR2, kao što sledi: Obeleži se balon kao rastvor PUR2.

Razblaži se rastvor (PUR2) do naznačene zapremine balona sa mobilnom fazom.

C. Pripremanje konačne koncentracije oksiindola kao nečistoće, razblaživanjem rastvora PUR2, tako da se dobije rastvor PUR3:

Pipetira se naznačena zapremina rastvora PUR2 u balon, pa se doda 10 mL THF. Napuni se svaki balon do približno 80% njegove zapremine sa mobinom fazom, pa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Razblaži se do naznačene zapremine sa mobilnom fazom. Obeleži se balon kao rastvor PUR3.

Prikladnost sistema:

Kompletna prikladnost sistema treba da se odredi pre početnog testa i posle bilo koje značajne promene u sistemu. Za ove kriterijume videti odeljak Prikladnost sistema, koji sledi u ovoj proceduri.

Prikladnost sistema pre svake analize:

Moraju se udovoljiti sledeći kriterijumi pre svake analize, koja se obavlja ovom procedurom. 1. Izračunati rezoluciju između jedinjenja 1 i jedinjenja 6, korišćenjem preparata specificiranog u odeljku Prikladnost sistema. 2. Proveriti da je postignuta adekvatna granica kvantitativnog određivanja (LOQ). Koristeći rastvor PUR3 obaviti 2 ponovljene injekcije. Površine ispod pikova za jedinjenje 6 treba da su saglasne unutar 25%. Izračunati saglasnost površina u %, kao što sledi:

gde su: A = Površina pika oksiindola (jedinjenje 6) za injekciju 1

B = Površina pika oksiindola (jedinjenje 6) za injekciju 2

3. Za rastvor radnog standarda jedinjenja 1, POT1, izmeriti retenciono vreme za jedinjenje 1. Ovo retenciono veme treba da je unutar opsega 17-21 min.

Procedura:

1. Injektiraju se standard čistoće PUR3, četiri uzorka (A), PUR3, četiri uzorka, itd. Između standarda ne treba injektirati više od četiri uzorka. Za standard čistoće (PUR3) izmeriti površinu ispod pika i retenciono vreme za svaku naznačenu nečistoću. Za injekciju svakog uzorka izmeriti retenciono vreme i površinu ispod hromatografskog pika za svaki opaženi pik (videti, radna napomena #1).

Test identiteta:

Ovaj test je zadovoljavajuće udovoljen ukoliko rastvor uzorka jedinjenja 1 (A) u testu pokazuje glavni pik čije je retenciono vreme identično (±2%) vremenu rastvora radnog standarda Jedinjenja 1 (POT1).

Izračunavanja:

Čistoća

1. Za svaki uzorak utvrdi se prisustvo oksiindola, ukoliko ga ima, u skladu sa relativnim retencionim vremenom naznačenim u tabeli, koja se nalazi u odeljku Hromatografski uslovi, pa se poredi sa retencionim vremenom pikova u odgovarajućem standardu čistoće (PUR3). Utvrdi se njihova identičnost, ukoliko se retenciono vreme ne razlikuje više od 2% (pik uzorka u odnosu na pik u naznačenom standardu nečistoće). Naznačene nečistoće se kvantitativno odrede pomoću standarda čistoće (PUR3).

2. Izračunavanje faktora standardnog odgovora za oksiindol:

gde su: SRi = faktor standardnog odgovra oksiindola Ai= Površina naznačene nečistoće u PUR3 Wj = masa (mg) oksiindola

PFi = Faktor jačine radnog standarda oksiindola (npr.

0,993)

DF = Faktor razblaženja za okisindol: = 250.000 3. Izračunavanje procenta oksiindola, na sledeći način:

gde su: SRj(avg) = Prosečan standardni odgovor za radni standard oksiindola

Ws= masa uzorka oksiindola, u mg

A(s) = površina oksiindola u uzorku

DF = faktor razblaženja = 100

100 = konverzija u %.

Prikladnost sistema

Kriterijumi koji se iznose u nastavku uspostavljaju hromatografske uslove koji osiguravaju da sistem radi tako da se procedura može obaviti na prikladan način. Ukoliko bilo koji od istih izostane, treba da se načine odgovarajuća podešavanja sistema, pre nego što se isti koristi. Prikladnost sistema treba da se testira pre prve analize u sistemu, ili analize sistema posle bilo koje značajne promene (npr. zamene kolone, popravke automatskog uzorkovanja, itd.).

1. Reproduktibilnost

Obavi se pet ponovljenih injektiranja rastvora radnog standarda jedinjenja 1. Izmeri se površina ispod pika za jedinjenje 1. Relativna standardna devijacija (koeficijent varijacije) za površine ispod pika jedinjenja 1 ne treba da prelazi 2,0%.

Obavi se šest ponovljenih injektiranja rastvora standarda čistoće (PUR3) koji sadrži jedinjenje 6. Izmeri se površina ispod pika za jedinjenje 6. Relativna standardna devijacija (koeficijent varijacije) za površine ispod pika jedinjenja 6 ne treba da prelazi 15%.

2. Efikasnost

Izračuna se broj teorijskih podova (N) za hromatografsku kolonu, korišćenjem jedne reprezentativne injekcije rastvora radnog standarda jedinjenja 1. Broj teorijskih podova treba da je jednak ili da je veći od 6.000.

3.Asimetrija pika

Izračunati asimetriju pika (T) za pik jedinjenja 1, koristeći jednu reprezentativnu injekciju rastvora radnog standarda. Asimetrija pika ne treba da je veća od 2,0.

4. Rezolucija

Izračuna se rezolucija (R) između jedinjenja 1 i jedinjenja 6, pripremanjem uzorka jedinjenja 1 sa dodatkom 0,1 mas% jedinjenja 6, kao što sledi: Pripremi se rastvor jedinjenja 1 kao što je dato gore u 1. koraku odeljka Dobijanje zorka i standrda. Pre nego što se zapremina razblaži, doda se 10 mL rastvora PUR2, pripemljenog u 2. koraku odeljka za pripremanje standarda nečistoća, gore.

Rezolucija između jedinjenja 1 i jedinjenja 6 treba da je > 1,0.

Definicije oznaka koje su korišćene u ovom odeljku su:

t = retenciono vreme, od vremena ionjektiranja do vremena

eluiranja maksimuma pika

W = širina pika, merena ekstrapolacijom relativno pravolinijskih strana do osnovne linije.

Radne napomene:

1. Vreme potrebno da se uravnoteži kolona sa normalnom fazom obično je duže nego za kolone sa reversnom fazom. Nova kolona treba na početku da se opere sa 4 litra mobilne faze. Poslednji par pikova koji treba da se razdvoji tokom uravnotežavanja, su jedinjenje 6 i jedinjenje 1. Načiniti nekoliko injektiranja referentnog uzorka za uravnotežavanje. 2. Obrada referentnog uzorka i uzorka (razblaživanje i zagrevanje na sobnu temperaturu) treba da se obavi istovremeno, kako bi se osiguralo da su zapremine iste. 3. Šlepa proba sa THF (10 mL THF do naznačene zapremine sa mobilnom fazom) može da se propusti da se osigura da nema interferencije sa bilo kojim pikom za koji postoji interesovanje.

Kao što je opisano gore, ovaj pronalazak daje takođe dodatni postupak za kontrolu niskog sadržaja ne-hlorovanog ziprasidona, tako što osigurava nizak sadržaj ne-hlorovanog intermedijara iz koraka 2 (Jedinjenje 8 u Shemi 2, 5-(2-hloroetil)-oksiindol). Ovo je značajna kontrolna tačka, zahvaljujući mogućnosti praćenja procesa koji sledi posle redukcije karbonila. Uslovi redukcije vode takođe i hidro-dehalogenovanju, pa time i gubitku željenog hlora u položaju 6, u sintezi prikazanoj u Shemi 1.

Razvijena je analitička metodologija metode HPLC koja je opisana gore, kako bi se vrednovao sadržaj 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, jedinjenja 3 u Shemi 1, u testu i u pogledu čistoće. Značajna funkcija ove metodologije je detekcija sadržaja jedinjenja 8, u ppm; ne-hlorovane nečistoće u izolovanom materijalu. Procedura Metoda detekcije A, koja se daje u nastavku, pokazuje primer kako analitičar može specifično primeniti ovu metodu detekcije pomoću HPLC na kvantitativno određivanje niskih sadržaja jedinjenja 8, bez interferiranja sa drugim nečistoćama koje su povezane sa ovim procesom. Nije namera ovog Primera, i ne treba se shvatiti da ograničava ovaj pronalazak, koji je ovde potpunije opisan i dat u patentnim zahtevima niže.

Metoda detekcije A

Kada se sledi prikladnost sistema, može se koristiti sledeća analitička hromatografska HPLC metoda za kvantitativno određivanje sadržaja ne-hlorovane nečistoće (jedinjenje 8) u jedinjenju 3.

Aparatura

1. Pogodna HPLC, opremljena standardnom opremom

2. Grejač kolone, koji je u stanju da radi na 35°C, npr. kontroler temperature

BAS, Model LC22A

3. Predgrejni blok mobilne faze; npr. Bioanalvtical Systems, Inc. (BAS), Broj kataloga EVV8146

Primedba: ovo je potrebno da bi se poboljšala efikasnost kolone.

4. Kolona - Zorbax-SB-CN (broj kataloga 883975.905) dužina 15,0cmx|.D. 4,6 mm (dostupna iz Mac Mod Analvtical, Chadds Ford, PA).

Reaaensi:

1. 0,05 M monobazni kalijum-fosfat (KH2P04), pH = 6,0, puferski rastvor. Rastvori se 6,8 g KH2PO4u litru prečišćene vode. Podesi se pH rastvora na 6,0±0,1, sa 5M rastvorom kalijum-hidroksida. Ukoliko je potrebno mogu se pripremiti veće zapremine. 2. Mobilna faza: (75:15:10,V/ V/ V)0,05 M KH2P04, pH = 6,0: acetonitril:metanol. Filtrira se i degasira pod sniženim pritiskom, uz 5 min agitacije mešanjem ili ultrasonikovanjem. Mogu se pripremiti veće zapremine mobilne faze, koristeći odgovarajuće količine ovih komponenata.

Hromatoarafski uslovi:

Pod gore navedenim uslovima jedinjenje 8 će se eluirati za približno 8-10 minuta. Relativna retenciona vremena naznačenih nečistoća su prikazana u tabeli u nastavku.

Primedba: Relativno retenciono veme (Rr) = retenciono vreme pika naznačene nečistoće relativno prema retencionom vremenu jedinjenja 3.

Pripremanje rastvora referentnog standarda

Standard jedinjenja 8: Standard jedinjenja 8 u volumetrijskom balonu od 200 mL

Dodati približno 20 mL THF, pa sonikovati uzorak dok se potpuno ne rastvori (pribl. 1 min). Razblažiti zapreminu sa metanolom. Pomešati dobro, uz dodatno mućkanje i invertovanje. Identifikovati isti kao rastvor jedinjenja 8, F1. Koncentracija jedinjenja 8 u rastvoru F1 je oko 0,1 mg/mL.

Razblažiti 2 mL F1 do 100 mL sa metanolom, pa dobro promešati. Identifikovati ovaj rastvor jedinjenja 8 kao F2. Koncentracija jedinjenja 8 u rastvoru F2 je oko 0. 002 mg/mL.

Pripremanje rastvora uzoraka

Uzorak jedinjenja 3 ( za određivanje jedinjenja 8) :

Priprema se najmanje jedan rastvor za testiranje po uzorku. Odmeri se na vagi 50 mg (registruje se do najbližij 0,1 mg) uzorak jedinjenja 3 u volumetrijskom balonu od 50 mL. Doda se približno 20 mL THF, pa se sonikuje dok se uzorak potpuno ne rastvori (pribl. 2 min). Zapremina se razblaži mobilnom fazom. Promeša se dobro uz dodatno mućkanje i invertovanje. Ovo se identifikuje kao rastvor I jedinjenja 3 (rastvor uzorka I). Koncentracija rastvora I (rastvor uzorka I) je oko 1,0 mg/mL.

Primedba: Rastvor I je stabilan do 24 h pod normalnim laboratorijskim uslovima.

Prikladnost sistema

Kompletna prikladnost sistema treba da se odredi pre početnog testa i posle bilo koje značajne promene u sistemu. Za ove kriterijume videti odeljak Prikladnost sistema, koji sledi na kraju ove procedure.

Prikladnost sistema pre svake analize:

Moraju se udovoljiti sledeći kriterijumi pre svake analize, koja se obavlja ovom procedurom. 1. Izračunati rezoluciju između jedinjenja 2 i jedinjenja 8, korišćenjem standarda PUR1. Rezolucijaizmeđu para pikova treba da je >1,0. 2. Proveriti da je postignuta adekvatna granica kvantitativnog određivanja (LOQ). Koristeći rastvor PUR1 obaviti 2 ponovljena injektiranja. Površine ispod pikova za jedinjenje 8 treba da su saglasne unutar 20%. Izračunati saglasnost površina u %, kao što sledi:

gde su: A = Površina pika jedinjenja 8 za 1. injekciju

B = Površina pika jedinjenja 8 za 2. injekciju.

3. Za standardni rastvor jedinjenja 3, A1, izmeriti retenciono vreme za jedinjenje 3. Ovo retenciono veme treba daje unutar opsega 16-24 min.

Procedura:

Odrediti prikaldnost sistema koristeći uputstva i procedure za vođenje prikladnosti sistema, koja se daju kasnije u ovoj proceduri testiranja. Svaki put kada se sistem koristi moraju se obaviti testovi za LOQ, rezoluciju i retenciono vreme, kao što je opisano u odeljku. Preostali kriterijumi za prikladnost sistema treba da se provere pre prve analize u sistemu i posle bilo koje značajne promene.

Vrednovanje sadržaja jedinjenja 8 u uzorku jedinjenja 3:

(Rastvor (I))

Injektiraju se alikvoti od 20 uL uzorka rastvora (I). Izmeri se površina ispod hromatografskog pika jedinjenja 8, za svako injektranje. Odrede se sadržaji jedinjenja 8 prisustnog u testiranom uzorku (I), kao što je opisano u odeljku Izračunavanje.

Izračunavanje

Izračunavanje sadržaja jedinjenja 8:

1. Odredi se faktor odgovora za jedinjenje 8, kao što sledi:

gde su: Apreči= Površina ispod pika nečistoće (jedinjenje 8) u PUR1

Wpreči = Masa nečistoće (jedinjenje 8) u PUR1

PF = Faktor jačine jedinjenja 8 ili jedinjenja 2 (npr. 0,993) DF = Faktor razblaženja jedinjenja 8 = 2*10<5>

2. Odredi se sadržaj jedinjenja 8, kao što sledi:

gde su: Ac= Površina ispod pika jedinjenja 8 u zorku I

Rpreči= Faktor odgovra jedinjenja 8 u standardu<*>

50 = Faktor razblaženja

100 = konverzija u procente

<*>Koristi se prosečni faktor odgovora za sva injektiranja PUR1, koja su obavljena tokom analize.

Prikaldnost sistema

Kriterijumi koji se iznose u nastavku uspostavljaju hromatografske uslove koji osiguravaju da sistem radi tako da se procedura može obaviti na prikladan način. Ukoliko bilo koji od istih izostane, treba da se načine odgovarajuća podešavanja sistema, pre nego što se isti koristi. Prikladnost sistema treba da se testira pre prve analize u sistemu, ili analize sistema posle bilo koje značajne promene (npr. zamene kolone, popravke automatskog uzorkovanja, itd.).

1. Preciznost injektiranja

Test:Obavi se pet ponovljenih injektiranja standarda jedinjenja 3, A1. Meri se površina ispod pika za svako jedinjenje 3. Relativna standardna devijacija površina ispod pika ne treba da prevazilazi 1,0%.

Vrednovanje čistoće:Obavi se 6 ponovljenih injektiranja standardnog rastvora PUR1. Meri se površina ispod svakog pika za jedinjenje 8. Relativna standardna devijacija površina ispod pika ne treba da prevazilazi 10%.

2. Efikasnost

Izračuna se broj teorijskih podova (N) za hromatografsku kolonu, koristeći pik jedinjenja 3 u standardu A1. Broj teorijskih podova ne treba da bude manji od 5000, kada se računa pomoću metode tangente.

gde su: t = Retenciono vreme, od vremena injektiranja do vremena eluiranja maksimuma pika

W = Širina pika, merena ekstrapolacijom relativno pravih strana do osnovne linije.

3. Retenciono vreme

Izmeri se retenciono vreme za pik jedinjenja 3 u standardu A1. Retenciono vreme za pik jedinjenja 3 treba da je unutar opsega 16-24 min.

4. Asimetrija pika

Izračuna se asimetrija pika (T) za pik jedinjenja 3 u standardu A1. Asimetrija pika ne treba da je veća od 2,0.

gde su: T = Faktor krajeva

W0,o5 = Širina pika na 5% visine

f = Rastojanje od maksimuma pika do jvice pika, mereno na 5% visine pika.

5. Rezolucija

Izračuna se rezolucija (R) između jedinjenja 2 i jedinjenja 8 u PUR1. Rezolucija između ovog para pikova treba da je >1,0.

gde su t = Retenciono vreme pika

W = Širina pika na osnovnoj liniji (merena esktrapolacijom tangenti kroz prevojne tačke na osnovnu liniju, za svaku od komponenata).

Kao deo razvoja ove hernije, analizirane su višestruke alternativne metode sinteze za redukciju jedinjenja 2 u jedinjenje 3, u gornjoj Shemi 1. Na primer, katalitičko hidrogenovanje karbonila jedinjenja 2 se testira korišćenjem 5% paladijuma na uglju, paladijuma na aluminijum-oksidu, platine na uglju ili platine na aluminijum-oksidu. Eksperimenti sa paladijumom su ponovljeni sa sadržajem katalizatora od 10%, i u svakom od slučajeva problem je predstavljalo dehalogenovanje. Mi smo pronašli da trietilsilan (TES), u prisustvu jake kiseline, redukuje karbonil bez kontaminacije hidro-dehalogenovanjem. Stoga, je poželjna ova vrsta redukcije pri stvaranju jedinjenja 3. Dalje, nađeno je da su u ovom slučaju poželjne jake kiseline trifluorosirćetna kiselina ili metansulfonska kiselina, zahvaljujući izbegavanju stvaranja nehlorovanih nečistoća, kao što je jedinjenje 8.

Prečišćavanje je razvijeno ponavljanjem procesa za partije za koje se smatra da imaju visok sadržaj ne-hlorovanih analoga. Razvijeni su procesi za ponovnu obradu jedinjenja 1 ili 3. Pronašli smo i sproveli eksperimentali program za testiranje prečišćavanja polaznog materijala, svakog intermedijara i konačnog leka, kako bi se odredila tačka u sintezi ziprasidona koja je najefikasnija za uklanjanje nehlorovanih jedinjenja, ukoliko su ista prisutna. Pronašli smo da je najefikasnije uklanjati nečistoće rekristalizacijom i/ili ponovnim suspendovanjem jedinjenja 1 ili 3. Rekristalizacija jedinjenja 2, 4 ili konačnog leka veoma je efikasna, dajući vrlo male iznose redukcije nehlorovanih nečistoća.

Određenije, testirani su mnogi uslovi za prečišćavanje jedinjenja 3, uključujući acetonitril, metilenhloird/toluen, etilacetat/heksani, izopropilakohol, toluen, THF, izopropilalkohol/DMAC (dimetilacetamid), metanol, izopropilalkohol/sirćetna kiselina i acetonitril/voda. Eksperimenti prečišćavanja su potvrdili da su poželjne rekristalizacija i ponovno suspendovanje, pod uslovima koji su za jedinjenje 3 sabrani u Tabeli 1, niže. Generalno, većina testiranih rastvarača je neefikasna u pogledu uklanjanja jedinjenja 6 iz jedinjenja 3. Rekristalizacija/ponovno supsendovanje iz acetonitril/vode je superiornije u odnosu na ostale testirane procedure, dajući iznos redukcije nečistoća od -1300 ppm pa do~300 ppm. Dakle, za kontrolu ne-hlorovane nečistoće, 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, poželjna je ova rekristalizacija/ponovno suspendovanje.

Ziprasidon kao lekovita supstanca iz ovog pronalaska se može ordinirati kao neuroleptički agens, kao što je ovde naznačeno, a i opisano, na primer, u United States Patent-u 4,831,031, videti gore. Ordiniranje sisarskom biću, uključujući humana bića, može biti u čistom stanju, ili poželjno u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u farmaceutskom preparatu, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom. Farmaceutski preparati se mogu ordiniati oralno ili parenetralno, uključujući intravenozno ili intramuskulamo. Pogodni farmaceutski nosači su čvrsti razblaživači ili punioci, i sterilni rastvori u vodi ili raznim organskim rastvaračima. Farmaceutski preparati se zatim jednostavno ordiniraju u raznim oblicima za doziranje, kao što su tablete, parhovi, pastile, sirupi i rastvori za injekcije. Ovi farmaceutski preparati, ukoliko se želi, mogu da sadrže i dodatne sastojke, kao što su agensi za aromatizovanje, veziva i dodaci. Tako, za potrebe oralnog ordiniranja tablete sadrže razne dodatke, kao što su natrijum-citrat, kalcijum-karbonat i kalcijum-fosfat, zajedno sa raznim dezintegrantima, kao što su škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa agensima za vezivanje, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja često se koriste agensi za podmazivanje, kao što su magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk. Mogu se takođe koristi čvrsti materijali slične vrste, kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali za to su laktoza ili mlečni šećer i polietilenglikoli visoke molame mase. Ukoliko su za oralno ordiniranje poželjne suspenzije u vodi ili eliksiri, ziprasidon kao lekovita supstanca se u njima može kombinovati sa raznim agensima za zaslađivanje ili aromatizovanje, bojenim supstancama ili bojama, a ukoliko se želi, sa agensima za emulgovanje ili suspendovanje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin ili njihove kombinacije.

Za parenteralno ordiniranje može se koristiti rastvor ili suspenzija ziprasidona kao lekovite supstance u susamovom ili kikirikijevom ulju, propilenglikolu u vodi ili u sterilnom rastvoru u vodi. Ovi rastvori u vodi treba da su pogodno puferovani, ako je potrebno, a tečni razblaživač se prvo učini izotoničnim sa dovoljim dodatkom soli ili glukoze. Ovi posebni rastvori u vodi su naročito pogodni za intravenozno, intramuskulamo, subkutano i intraperitonealno ordiniranje. Sterilni medijumi u vodi koji se koriste, su svi lako dostupni pomoću standradnih tehnika, koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.

Efikasna doza ziprasidona zavisi od odabranog puta ordiniranja i drugih faktora, kao što su indikacija koja treba da se tretira i starost i masa subjekta, što je obično poznato. Obično, dnevna doza je u opsegu od oko 0,5 mg ziprasidona kao lekovite supstance, pa do oko 500 mg, u jednoj ili podelejenim dozama, poželjno od oko 10 mg do oko 200 mg na dan. Danas je Geodon™dozvoljen za upotrebu u SAD za tretman šizofrenije u obliku kapsula za oralno ordiniranje, koje sadrže ziprasidon hidrohlorid monohidrat kao oblik ziprasidona. Ove kapsule su dostupne u oblicima za doziranje od 20, 40, 60 i 80 mg ziprasidona kao lekovite supstance. Tipična dnevna doza za tretman šizofrenije, zasnovana na pacijentu od oko 70 kg, poželjno je od oko 20 mg dva puta na dan, pa do oko 100 mg ziprasidona kao lekovite supstance dva puta na dan, poželjnije oko 20 mg dva puta na dan, do oko 80 mg dva puta na dan. Međutim, podrazumeva se da dozu i režim doziranja ziprasidona kao lekovite supstance može da varira, u odnosu na gore pomenute opsege i režime, lekar ili onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, zavisno od posebnih okolnosti kod svakog pacijenta specifično.

Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak. Podrazumeva se, međutim, da je ovaj pronalazak ovde celovito opisan i iskazan u patentnim zahtevima, a nije namera da se ograničava detaljima iz sledećih primera.

PRIMERI

Primer 1. Sinteza ziprasidona

1 . korak: Friedel - Craftsovo acilovanie 6 - hloro - 1 . 3 - dihidro - 2H - indol - 2 - ona

Kombinuju se metilenhlorid (310 L) i aluminijum-hlorid (172,3 kg). Doda se hloroacetilhlorid (66,7 kg), a dobijena smeša se meša 45 min. Doda se 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (61,8 kg). Reakciona smeša se 19,5 h meša na 28° do 32°C, pa se zatim ohladi na 15° do 20°C. Ohladi se voda (805 L) na 5° do 10°C. Reakcija se tretira laganim dodavanjem ove hladne vode reakcionoj smeši. Po završetku dodavanja, smeša se zagreje do refluksa, pa se metilenhlorid ukloni destilacijom na atmosferskom pritisku, na 43° do 57°C. Dobijena smeša se ohladi na 15° do 20°C i meša 1 h. Talog se izoluje filtriranjem i opere vodom (114 L), a zatim metanolom (114 L). Ovaj talog se zatim suši u pogodnoj sušnici.

Prinos 6-hloro-5-(hloroeacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 91,3 kg (101,4 %). Primedba: maseni prinos veći od 100% je posledica malih količina zaostalih soli, koje se uklanjaju u sledećem koraku.

Nastali 6-hloro-5-(hloroeacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on se prenosi u sledeći korak u porcijama, od kojih je jedna detaljno opisana niže.

2. korak: Redukcija 6 - hlom - 5 -( hlomeacetil )- 1 . 3<lihidm - 2H - indol - 2 - ona pomoću

tn ' hlorosirćetna kiselina / silana

Kombinuju se trifluorosirćetna kiselina (278 kg) i (74,2 kg), pa se lagano mešaju na 24° do 28°C. U mešanu smešu ubaci se trietilsilan (77,9 kg). Temperatura reakcije se tokom ovog dodavanja lagano povisi usled egzotermne reakcije i održava se između 50° i 62°C tokom trajanja reakcije. Reakciona smeša se 8 h meša, ohladi na 38°C, pa se uzimaju uzorci da se utvrdi da li je reakcija završena. Reakciona smeša se još 3 h meša na 50° do 54°C. Pošto se utvrdi da je reakcija završena, reakciona smeša se ohladi na 18°C, pa se tretira vodom (594 L). Dobijena gusta suspenzija se 30 min meša na 10° do 15°C, a talog se izoluje filtriranjem. Proizvod se ispire iz rezervoara, a filter-kolač proizvoda se opere vodom (83 L), pa metanolom (76 L).

U svakoj od dve šarže jednake po veličini, kombinuju se tetrahidrofuran (742 L), Darco KB-B (1,9 kg) i vlažan filter-kolač proizvoda, pa se zagrevaju pod refluksom. Dobijena smeša se 30 min meša pod refluksom, pa filtrira kroz filter sa uređajem penušanje (prethodno obložen sa pomoćnim sredstvom za filtriranje), na 50° do 60°C, da se ukloni ugljenik. Rezervoar i uređaj za penušanje se operu vrućim tetrahidrofuranom (38 L). Posle filtriranja kombinuju se dve šarže. Rastvor se koncentriše pod vakuumom i meša 1 h na 4° do 5°C. Talog se izoluje filtriranjem, pa opere hladnim tetrahidrofuranom (38 L). Čvrste supstance se suše pod vakuumom na 45° do 73°C, dok se dostigne gubitak usled sušenja od 0,45%, dajući 6-hloro-5-(hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, sa prinosom: 60,1 kg (85,9%).

Dobijeni 6-hloro-5-(hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on se kombinuje sa materijalom uporedivog kvaliteta i prenosi u sledeći korak.

3 . korak: Kuplovanie 6 - hlom - 5 -( 2 - hlometil )- 1 . 3<iihidm - 2H - indol - 2 - ona i 3 -( 1 -

Diperazinil )- 1 , 2 - benzoizotiazol monohidrohlorida

Kombinuju se voda (780 L) i natrijum-karbonat (126,0 kg), pa se smeša meša dok se ne rastvori. Dodaju se 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol monohlorid (155,0 kg) i 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (150,4 kg), pa se reakciona smeša zagreva pod refluksom (~100°C). Posle 24 i 28 h, uzmu se uzorci guste suspenzije ove reakcije da se testira da li je reakcija završena. Nađeno je da je reakcija završena posle testa drugog uzorka. Doda se voda (1251 L), a gusta suspenzija se ohladi na temperaturu između 18° i 22°C. Čvrste supstance se izoluju filtriranjem i operu vodom (302 L). Talog, vlažan od vode, se kombinuje sa izopropanolom (940 L), a dobijena smeša se približno 2 h meša na temperaturi okoline. Talog se izdvoji filtriranjem, opere izopropanolom (89 L) i suši pod vakuumom ispod 43°C, dajući 5-[2-[4-(2,3-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on, sa prinosom od 202,8 kg (80,8<%>)<.>

Dobijeni 5-[2-[4-(2,3-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on se podeli u dve porcije. Ove šarže se vode odvojeno kroz sledeće dodatno prečišćavanje, a dobijeni materijal je uporedivog kvaliteta. Obrada jedne od ovih šarži detaljno je opisana niže.

3R korak: Prečišćavanje 5 - f2 - f4 -{ 2 . 3 - benzizotiazol - 3 - il )- 1 - DiDerazinilletill - 6 - hloro -

1 . 3 - dihidro - 2H - indol - 2 - ona

Kombinuju se 5-[2-[4-(2,3-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on (51 kg), pomoćno sredstvo za filtriranje (4 kg) i tetrahidrofuran (1678 L). Ova smeša se~1 h zagreva pod refluksom (~65°C), zatim filtrira uz održavanje temperature iznad 65°C, pa se opere tetrahidrofuranom (570 L). Filtrat, koji je bogat proizvodom, delimično se koncentriše pod vakuumom. Kombinuju se 5-[2-[4-(2,3-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (51 kg), pomoćno sredstvo za filtriranje (4 kg) i tetrahidrofuran (2675 L). Smeša se~1 h zagreva pod refluksom (~65°C), pa filtrira uz održavanje temperature iznad 55°C, pa opere tetrahidrofuranom (560 L). Filtrat, koji je bogat proizvodom, se kombinuje sa gornjom delimično koncentrisanom smešom, pa se koncentriše pod vakuumom. Dobijena smeša se ohladi na 0° do 5°C. Talog se izoluje filtriranjem, opere filtriranim tetrahidrofuranom (113 L), pa suši pod vakuumom ispod 41 °C, dajući slobodnu bazu ziprasidona, sa prinosom 79,3 kg (77,7%).

Deo svake šarže se kombinuje sa materijalom uporedivog kvaliteta, koji je rekristalisan odvojeno, pa se ta šarža prenese u sledeći korak.

Primer 2: Kristalizacija pri stvaranju soli zi<p>rasidon hidrohlorid monohidrata

Kombinuju se tetrahidrofuran (2715 L), voda (307 L) i 5-[2-[4-(2,3-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (100,0 kg), zagrevaju pod refluksom (~64°C) i mešaju -30 min. Rastvor se filtrira i opere tetrahidrofuranom (358 L).

Kombinuju se voda (203 L) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (29 L), pa se mešaju na temperaturi okoline. Dobijeni rastvor hlorovodonične kiseline u vodi se ubacuje u rastvor 5-[2-[4-(2,3-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona tokom vremena od 27 min. Reakciona smeša se hladi na temperaturi između 1° i 5°C tokom perioda od 2 h. Ova smeša se -10 h meša između 1° i 5°C. Talog se izdvoji filtriranjem, opere hladnim tetrahidrofuranom (358 L) i suši sve dok se ne dobije sadržaj vode od 4,1%.

Prinos ziprasidon hidrohlorid monohidrata: 108,6 kg (96,0 mas%).

Ovaj talog se melje u mlinu Bauermeister.

Primer 3: Prečišćavanje 6- hloro- 5-( 2- hloroetil)- 1, 3- dihidro- 2Ay- indol- 2- ona da se

ukloni 5-( 2- hloroetin- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Napuni se balon od 100 mL sa okruglim dnom, opremljen magnetnom mešalicom i kondenzatorom za refluks, sa 4,0 g (17,4 mmol) 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (jedinjenje 3) i 36 mL acetonitrila, pa se dodaju 4 mL vode. Gusta suspenzija se lagano zagreva, pa meša preko noći (-18 h na~78°C). Zatim se prekine sa zagrevanjem, a gusta suspenzija se ohladi na 0° do 5°C, pa meša još 1 h. Proizvod se sakupi filtriranjem, opere malom porcijom acetonitrila, a proizvod suši pod vakuumom na 50°C, dajući 3,77 g (94,3% prinos) 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Nivo ne-hlorovane nečistoće je smanjen sa 1280 ppm na 230 ppm.

Primer 4: Eskperimentalno određivanje faktora čišćenja jedinjenja 6

( 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona)

Odabere se šarža 6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, koja sadrži vrlo visok procenat 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Ista se namemo odabere zato što se viši sadržaji ove nečistoće lakše mere, da bi se odredio faktor čišćenja za ovu nečistoću. Dodatni razlog za ovakvu strategiju polaska od materijala koji ima vrlo visok sadržaj nečistoće, je u svrhu određivanja faktora čišćenja ove nečistoće, je da se izbegne čišćenje materijala ispod granice analitičkog određivanja tokom ove sinteze; koje daje nultu vrednost u konačnom proizvodu. Pošto je faktor čišćenja odnos, nema smisla rezultat podeljen sa nulom. (U ovom eksperimentu se koristi materijal sa visokim sadržajem nečistoće, ali naknadno se NE koristi u bilo kojim ispitivanjima na humanim bićima). Šarža 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona koja sadrži 4000 ppm 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obrađuje standardnim procesom sinteze, u skladu sa Primerima 1 i 2, gore.

Posle prva dva koraka sinteze meri se sadržaj odgovarajuće ne-hlorovane nečistoće, koristeći opisanu metodu. Nađeno je da je prisutno 1700 ppm 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona (jedinjenje 8 u Shemi 2, gore) u 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onu (jedinjenje 3 u Shemi 1, gore). Sa ovom obradom je nastavljeno do 5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on hidrohlorid monohidrata, gde je utvrđeno da je prisutno 600 ppm 5-[2-[4-(1,2)-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (jedinjenje 9 u Shemi 2, gore).

Dakle faktor čišćenja kroz čitavu sintezu za ne-hlorovane analoge je smanjen od 4000 ppm do 600 ppm, ili približno 6-struko. Manje promene u variranju obrade mogu da dovedu do malih razlika u prinosu i kvalitetu proizvedenog materijala. Greška od 20% u reproduktibilnosti stvaranja nečistoća, tj. ako je u jednom eksperimentu 500 ppm, dozvoljava se da se u drugim eksperimentima očekuje između 400 i 600 ppm. U slučaju sinteza opisanih u Primerima 1 i 2, u postupku sa 5 koraka, aditivna eksperimentalna greša može da dovede samo do 2-struke razlike u sadržaju nečistoće. Dakle, u svrhu postavljanja gornje granice, pri kojoj će se lek koristiti za humane pacijente, koristi se konzervativni 3-struki faktor čišćenja. Prema tome, da bi se osiguralo da dobijeni proizvod neće sadržati preko 100 ppm 5-[2-[4-(1,2)-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona (jedinjenje 9), određena je granica od 300 ppm 1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona (jedinjenje 6) u 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-onu (jedinjenje 1).

Claims (10)

1. Preparat, naznačen time, što sadrži ziprasidon i količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja se bira tako da nije veća od oko 1000 ppm, da nije veća od oko 500 ppm i da nije veća od oko 100 ppm.

2. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što ziprasidon predstavlja slobodna baza ziprasidona, ziprasidon hidrohlorid monohidrat, ziprasidon mezilat dihidrat, ili ziprasidon mezilat trihidrat.

3. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja sisara, koje se bira između šizofrenije, anksioznosti, bola kod migrene, Tourette-ovog sindroma, glaukoma, ishemijske retinopatije, demencije tipa Alzheimer-a, bipolarnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, agarofobije, socijalne fobije, poremećaja straha, post-traumatskog stresnog poremećaja, akutnog stresnog poremećaja, poremećaja anksioznosti izazvanog nekom supstancom, poremećaja anksioznosti koji nisu specificirani (NOS), diskinezija, bihejvioralnih manifestacija mentalne retardiranosti, poremećaja ponašanja i autističkog poremećaja, naznačen time, što sadrži količinu preparata prema Zahtevu 1 koja je efikasna u tretiranju pomenutog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

4. Postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona, u kome se količina ne-hlorovanog ziprasidona bira tako da nije veća od oko A) 1000 ppm, B) nije veća od oko 500 ppm, i C) nije veća od oko 100 ppm naznačen time, što se taj postupak sastoji od: a) dobijanja jednog ili više uzoraka iz jedne ili više šarži 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; b) merenja sadržaja oksiindola kao nečistoće u svakom od uzoraka pod (a); c) izbora šarže 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u kojoj je sadržaj oksiindola: za (A), da nije veći od oko 0,3%, na osnovu jednog ili više merenja obavljenih pod (b) za (B), da nije veći od oko 0,15%, na osnovu jednog ili više merenja obavljenih pod (b), i za (C), da nije veći od oko 0,03%, na osnovu jednog ili više merenja obavljenih pod (b); i d) korišćenja šarže odabrane pod (c), za sintetizovanje pomenutog preparata ziprasidona.

5. Postupak za sintezu preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, postupak naznačen time, što se sastoji od: a) acilovanja preparata, koji sadrži 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i oksiindol kao nečistoću, sa hloroacetilhloridom, pomoću Friedel-Crafts-ovog acilovanja, tako da se sintetizuje preparat koji se sastoji od 6-hloro-5-(hloroacetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona; b) tretiranja preparata dobijenog pod (a) da se u njemu redukuje okso iz hloroacetil grupe i formira preparat koji se sastoji od 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona i 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2AY-indol-2-ona kao nečistoće; c) izolovanja uzorka iz preparata dobijenog pod (b); d) merenja količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće u izolovanom uzorku iz (c); e) određivanja da li ova količina u (d) jeste ili nije veća od oko 0,28%; i f) prečišćavanja rekristalizacijom ili ponovnim suspendovanjem preparata dobijenog pod (b) ukoliko je količina izmerena pod (d) veća od oko 0,28%, sve dok količina 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće ne bude manja od 0,28%, pa se sintetizuje preparat ziprasidona iz ovako prečišćenog preparata; ili g) ukoliko količina pod (d) nije veća od oko 0,28%, preparat ziprasidona se sintetizuje iz preparata pod (b).

6. Postupak koji koristi HPLC za merenje količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2W-indol-2-ona u preparatu koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, postupak, naznačen time, što se sastoji od: a) pripremanja uzorka rastvora pomenutog preparata koji sadrži 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, rastvaranjem dela pomenutog preparata u organskom rastvaraču, tako da se dobije koncentracija (masa/zapremina), zasnovana na masi pomenutog dela i zapremini rastvarača, oko 1 mg/mL; b) propuštanja ovog uzorka rastvora kroz HPLC kolonu sa stabilizovanom cijano vezom, koristeći mobilnu fazu koja se u suštini sastoji od (75:13-17:8-12,V/ V/ V)0,05 M KH2PO4, sa pH 5,5-6,5:acetonitril:metanola; pri čemu je temperatura kolone od 30° C do 40 °C, a detekcija sa UV svetlošću na 254 nm UV; c) detekcije pika koji se javlja između 8. i 10. minuta na hromatogramu koji se dobija pod (b); d) merenja površine ispod pika (obeležava se sa Ac) za pik detektovan pod (c); e) Pripremanja standarda iz preparata koji se u suštini sastoji od 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, rastvaranjem i razblaživanjem dela pomenutog preparata u organskom rastvaraču, tako da je koncentracija (masa/zapremina) 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, zasnovana na masi tog dela i zapremini rastvarača, približno jednaka ili veća od odabrane vrednosti frakcije u kojoj se želi detektovati 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, u preparatu koji se sastoji od 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; f) propuštanja ovog standarda kroz HPLC kolonu sa stabilizovanom cijano vezom, koristeći mobilnu fazu koja se u suštini sastoji od (75:13-17:8-12,V/ VA/)0,05 M KH2PO4, sa pH 5,5-6,5:acetonitril:metanola; pri čemu je temperatura kolone od 30°C do 40 °C, a detekcija sa UV svetlošću na 254 nm UV; g) merenja površine ispod pika (obeležava se sa Apreč) na hromatogramu koji se dobija pod (f); i h) izračunavanja količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u preparatu koji se sastoji od 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, preko i) izračunavanja faktora odgovora 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol- 2-ona, u skladu sa sledećom formulom: gde su: Apreč1, definisano gore; Wpreei, masa preparata u standardu; PF, faktor jačine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; i DF, faktor razblaženja standarda; i ii) izračunavanja masenog procenta (%m/ m)za 5-(2-hloroetil)-1,3- dihidro-2/-/-indol-2-on u skladu sa sledećom formulom: gde su: Ac, definisano gore; r\Preč1, faktor odgovoraizračunat pod (h)(i) gore; i DF, faktor razblaženja rastvora uzorka.

7. Postupak za sintezu preparata ziprasidona, koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od oko 1000 ppm, postupak naznačen time, što se sastoji od: a) redukcije preparata koji se sastoji od 6-hloro-5-(hloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona i 5-(hloroacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće, tako što se tretira trietilsilan u prisustvu jake kiseline, dajući preparat koji se sastoji od 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona i 5-(2-hloroetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće; i b) sintetizovanja preparata koji se sastoji od ziprasidona, iz preparata dobijenog pod (a).

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se još sastoji od: i) izolovanja, pre koraka (b), uzorka preparata pod (a), i merenja količine 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće u pomenutom uzorku; ii) određivanja da li količina pod (i) jeste ili nije veća od odabrane količine od oko 0,28%; i iii) prečišćavanja rekristalizacijom i/ili ponovnim suspendovanjem preparata pod (a), ukoliko je količina pod (i) veća od oko 0,28%, sve dok količina 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona kao nečistoće ne bude manja od oko 0,28%, pa se zatim nastavi sa korakom (b), koristeći tako prečišćen preparat pod (a); ili iv) ukoliko količina pod (i) nije veća od oko 0,28%, tada se nastavlja sa korakom (b).

9. Postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od količine koja se bira između: A) oko 1000 ppm, B) oko 500 ppm, i C) oko 100 ppm, naznačen time, što se taj postupak sastoji od: a) prečišćavanja preparata koji se sastoji od 6-hloro-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona i oksiindola kao nečistoće, sve dok se ne dobije preparat koji sadrži količinu pomenutog oksiindola kao nečistoće koja je za (A) oko 0,3%, za (B) oko 0,15%, i za (C) oko 0,03%; i b) korišćenja preparata dobijenog pod (a) za sintetizovanje preparata ziprasidona.

10. Postupak za sintetizovanje preparata ziprasidona koji sadrži količinu ne-hlorovanog ziprasidona koja nije veća od količine od oko: A) 1000 ppm, B) 500 ppm, i C) 100 ppm, postupak naznačen time, što se sastoji od: a) rekristalizacije i/ili ponovnog suspendovanja preparata koji se sastoji od 6-hloro-5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona i 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona kao nečistoće, sve dok se ne dobije preparat koji ne sadrži više od za (A) oko 0,3%, za (B) oko 0,15%, i za (C) oko 0,03%; i pomenutog 5-(2-hloroetil)-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona kao nečistoće; i b) korišćenja preparata dobijenog pod (a) za sintetizovanje preparata ziprasidona.