PT1476162E - Síntese controlada de ziprasidona. - Google Patents
Síntese controlada de ziprasidona. Download PDFInfo
- Publication number
- PT1476162E PT1476162E PT03702918T PT03702918T PT1476162E PT 1476162 E PT1476162 E PT 1476162E PT 03702918 T PT03702918 T PT 03702918T PT 03702918 T PT03702918 T PT 03702918T PT 1476162 E PT1476162 E PT 1476162E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- composition
- indol
- dihydro
- chloroethyl
- ziprasidone
- Prior art date
Links
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims description 112
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 83
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 35
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 21
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 19
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 19
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 17
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- -1 (-) - (2-chloroethyl) Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 3
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 claims description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 claims description 3
- LWWVMDRRHHCTMZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)CCl)=CC2=C1NC(=O)C2 LWWVMDRRHHCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- NNVBQSNZQIEAHI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)C(=O)NC2=C1 NNVBQSNZQIEAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 22
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 21
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 101001137337 Homo sapiens Transcriptional activator protein Pur-alpha Proteins 0.000 description 7
- 101150073823 PUR2 gene Proteins 0.000 description 7
- 102100035715 Transcriptional activator protein Pur-alpha Human genes 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- MBGTXUUBRUFMQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,1-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound S1N=C2C=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1CCC1=CC(CC(=O)N2)=C2C=C1Cl MBGTXUUBRUFMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical class CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 description 2
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBODBOGAKLUSI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical group ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1.ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 ZDBODBOGAKLUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003953 normal phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical compound CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
ΡΕ1476162 1 DESCRIÇÃO "SÍNTESE CONTROLADA DE ZIPRASIDONA"
Antecedentes da Invenção
Realizaram-se esforços para preparar produtos farmacêuticos de qualidade elevada e com quantidades minimas de impurezas presentes. 0 controlo das impurezas requer um estudo de várias opções para decidir quais as condições reaccionais e protocolos de ensaio necessários para assegurar que os fármacos que são administrados ao público são puros.
Orientações fornecidas pelas entidades reguladoras, incluindo a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América, sugere que sejam identificadas as impurezas nos fármacos, se presentes, desde que se encontrem a teores de 0,1% (isto é, 1000 ppm) ou superiores para substâncias fármacos doseadas a 2 g/dia ou doses mais baixas. (Notar que ppm significa partes por milhão, de tal modo que 1% = 10 000 ppm; 0,1% = 1000 ppm; 0,001% = 100 ppm; e 0,001% = 10 ppm). Por exemplo, a FDA indicou que a identificação de impurezas abaixo de teores aparentes de 0,1% para substâncias fármacos é geralmente considerada não necessária (Federal Register Vol. 65, No. 140, pp. 45085- 2 ΡΕ1476162 45090, 45086 e 45089 (20 de Julho, 2000)). Contudo, a FDA também indica que controlos mais apertados podem ser necessários para algumas impurezas, dependendo das suas propriedades especificas (Id. em 45086). Além disso, sao recomendados estudos para obter informação segura sobre uma quantidade proposta de uma impureza se a quantidade proposta excede uma valor limite de 0,005% (500 ppm para uma substância fármaco doseada a 2g/dia) ou mais abaixo (Id. em 45087 e 45089) . A ziprasidona (5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il-l-piperazinil)-etil)-6-cloro-l,3-di-hidro-2-(1H)-indol-2-ona) é um agente antipsicótico potente útil para o tratamento de várias perturbações incluindo esquizofrenia, ansiedade e enxaqueca. A ziprasidona foi aprovada pela FDA para tratamento da esquizofrenia e tem o nome comercial de Geodon™ nos Estados Unidos. A ziprasidona foi também indicada como útil para tratamento do Síndroma de Tourette (Patente dos Estados Unidos da América 6,127,373), glaucoma e retinopatia isquémica (EP 985414 A2), e condições psiquiátricas incluindo demência do tipo Alzheimer, desordens bipolares, perturbações de humor, estados de pânico, agorafobia, fobia social, perturbações por stress pós-traumático, crises agudas de stress, crise de ansiedade induzida por stress, perturbações de ansiedade induzidas por substâncias, crises de ansiedade de origem não especificada, discinésias e manifestações comportamentais de retardação mental, desordens da conduta e desordem autística (Patente dos Estados Unidos 6,245,766). 3 ΡΕ1476162 A Patente dos Estados Unidos 4,831,031 descreve um género de compostos que abrangem a ziprasidona e a sínetse de tais compostos. Outro método para sintetizar ziprasidona é descrito na Patente dos Estados Unidos 5,206,366. Um método para sintetizar especificamente o cloridrato mono-hidrato de ziprasidona é descrito na Patente dos Estados Unidos 5,312,925. Um método para sintetizar o mesilato di-hidrato de ziprasidona é descrito na Patente dos Estados Unidos 6,245,765; e um método para sintetizar mesilato tri-hidrato de ziprasidona é descrito na Patente dos Estados Unidos 6,110,918. As Patentes dos Estados Unidos 5,338,846; 5,359,068; e 6,111,105 também descreve métodos para sintetizar ziprasidona e/ou intermediários resultantes. A estrutura de ziprasidona pode ser esquematizada como se segue:
(H. Howard, et al., "Ziprasidone Hydrochloride", Druqs of the Future, 1994, 19(6): 560-563. Tal como pode ser visto a partir da estrutura acima, o composto ziprasidina contem um átomo de cloro). 4 ΡΕ1476162 Métodos para introdução de halogénios em compostos orgânicos estão resumidas em muitos livros de texto de química orgânica. Por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, pp.587-591, e referências ali citadas, apresenta uma discussão da química de halogenação. Mais especificamente, a formação de compostos cloro-aromáticos ocorre frequentemente por uma variedade de métodos também bem conhecidos dos peritos na técnica, e novamente sumariadas em J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Capítulo 11, "Substituição Aromática Electrofílica." A química para adicionar um halogénio, ou mais especif icamente um cloro, a um grupo aromático é consequentemente bem conhecida para os peritos na técnica. É também conhecido que tal química resulta habitualmente em algumas misturas de moléculas, uma das quais é geralmente o material de partida por reagir que não contem o átomo de cloro. Posteriormente, a cloração total é um problema bem conhecido dos peritos na técnica; é comum a formação de algumas impurezas de composto diclorado quando é desejado o monoclorado e alguma simpurezas de composto triclorado quando se pretende o composto diclorado. A sobrecloração é tipicamente controlada pela limitação da quantidade do reagente clorado utilizado. Infelizmente, on controlo de análogos sobreclorados na substância fármaco por limitação da quantidade de reagente de cloração utilizado na introdução do substituinte cloro aromático seria de esperar que resultasse em mais de uma impureza desclorada (material de partida por reagir não contendo o átomo de cloro). 5 ΡΕ1476162
Sumário da Invenção 0 análogo des-cloro de ziprasidona é 5— [2— [4 — (1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-1,3-di-hidro-2-(1H)-indol-2-ona (aqui a seguir descloro-ziprasidona). Com base nos métodos conhecidos para sintetizar compostos aromáticos halogenados acima referidos, qualquer lote sintetizado de fármaco ziprasidona compreenderá alguma quantidade de uma impureza de descloro-ziprasidona. Seria de esperar que o controlo dos análogos sobreclorados na substância fármaco através da limitação da quantidade de reagente clorado utilizado na introdução do substituinte cloro aromático resultasse em mais quantidade da impureza descloro-ziprasidona. 0 tema da invenção diz respeito às técnicas que foram desenvolvidas para controlar a sintese da substância fármaco ziprasidona a fim de assegurar que aqueles teores de descloro-ziprasidona se situam a teores baixos. Na substância particular aqui referida para utilização em composições farmacêuticas, é consistentemente encontrado um teor não superior a cerca de de 100 ppm de descloro ziprasidona. Contudo, esta invenção inclui um método para a obtenção de composições de ziprasidona que contêm teores de ziprasidona até valores que não são superiores a cerca de 1000 ppm e métodos para controlar os teores de descloro ziprasidona até valores não superiores a cerca de 1000 ppm numa composição de ziprasidona. 6 ΡΕ1476162
Deste modo a invenção proporciona um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona seleccionada a partir de não superior a cerca de: A) 1000 ppm B) não superior a cerca de 500 ppm, e C) não superior a cerca de 100 ppm em que o método consiste em: a) obter uma ou mais amostras de um ou mais lotes de β-cloro-l, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona; b) medir o teor de impureza de oxindole em cada uma das amostras de a); c) seleccionar um lote de 6-cloro-l, 3-di-hidro-2ií-indol-2-ona que consiste num teor de oxindole de para (A), não superior a cerca de 0,3% com base na medida ou medidas conduzidas em b); para (B), não superior a cerca de 0,15% com base na medida ou medidas conduzidas em b); para (C), não superior a cerca de 0,03% com base na medida ou medidas conduzidas em b); e d) utilizar o lote seleccionado em (c) para sintetizar a referida composição de ziprasidona.
Tal como utilizado aqui e a não ser que de outro modo indicado, o termo "ziprasidona" inclui a base livre ziprasidona e sais farmaceuticamente aceitáveis de ziprasidona. Um ensinamento genérico da preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de um género de compostos que 7 ΡΕ1476162 inclui a ziprasidona está publicado na Patente dos Estados Unidos 4,831,031 (ver, por exemplo, sua Coluna 3). Numa forma de realização, a ziprasidona na composição da presente invenção é base livre ziprasidona. Noutra forma de realização da invenção, a ziprasidona na composição da presente invenção é mono-hidrato de cloridrato de ziprasidona. Noutra forma de realização, a ziprasidona é di-hidrato de mesilato de ziprasidona, e noutra forma de realização, a ziprasidona é tri-hidrato de mesilato de ziprasidona, e ainda noutra forma de realização, a ziprasidona é tri-hidrato de mesilato de ziprasidona. O termo "fármaco substância ziprasidona," tal como utilizado aqui e a não ser que de outro modo indicado, refere-se a uma composição de ziprasidona, tal como definido acima, que é utilizada na formulação de uma composição farmacêutica. Tal composição farmacêutica pode conter veiculos farmacêuticos, excipientes, aromatizantes, e outros ingredientes que são conhecidos e utilizados em composições farmacêuticas tal como descrito mais pormenorizadamente abaixo. A composição farmacêutica obtida pelo método da invenção é para tratamento de um mamífero, incluindo um humano, uma desordem ou condição seleccionada entre esquizofrenia, ansiedade, enxaqueca, Síndroma de Tourette, glau-coma, retinopatia isquémica, demência do tipo Alzheimer, uma desordem bipolar, perturbações do humor, agorafobia, fobia social, crises de pânico, perturbações por stress ΡΕ1476162 pós-traumático, crises agudas de stress, crise de ansiedade induzida por stress, perturbações de ansiedade induzidas por substâncias, crises de ansiedade de origem não especificada (NOS), discinésias e manifestações comporta-mentais de retardação mental, desordens da conduta e desordem autistica comprendendo uma quantidade de uma substância fármaco ziprasidona que é uma composição consistindo de ziprasidona e uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 1000 ppm, uma qunatidade de substância fármaco ziprasidona que é eficaz no tratamento da referida perturbação ou condição, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização da invenção, a quantidade de substância fármaco descloro-ziprasidona não é superior a cerca de 500 ppm. Numa forma de realização preferida, a quantidade de descloro-ziprasidona na substância fármaco ziprasidona não é superior a cerca de 100 ppm de descloro-ziprasidona.
Numa forma de realização, a quantidade de descloro-ziprasidona na substância fármaco ziprasidona não é superior a cerca de 500 ppm. Numa forma de realização preferida, a quantidade de descloro-ziprasidona na substância fármaco ziprasidona não é superior a cerca de 100 ppm de descloro-ziprasidona.
Esta invenção também proporciona um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma 9 ΡΕ1476162 quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 1000 ppm, em que o método consiste em começar com uma composição de um reagente clorado contendo um teor suficientemente baixo de uma impureza não clorada para sintetizar a referida composição de ziprasidona. Numa forma de realização, o reagente clorado é uma composição de 6-cloro-oxindole (6-cloro-l, 3-di-hidro-2iJ-indol-2-ona) .
Embora haja muitas vias para 6-cloro-oxindole, os materiais de partida são por isso tipicamente 4-cloro-tolueno substituído ou 1,4-dicloro-nitrobenzeno (ver, G.J. Qualich and P.M. Morrisey, Synthesis, 1993, 51-53; e referências ali citadas; e F. R.Busch e R. J. Shine, "Development of an Efficient Process to 6-Chlorooxindole," apresentado ao 208° National Meeting da ACS em Washington D.C. no Symposium on Technical Achievements in Orqanic Chemistry, 1994, (talk #126). Contudo, o conceito de controlo de isómeros clorados, sobrecloração, ou impurezas descloradas para a síntese de 6-cloro-oxindole não está descrito na técnica anterior. Outros métodos de sínetse de 6-cloro-oxindole podem ser determinados por um perito de conhecimentos vulgares na técnica, e tais métodos são incluídos no passo de obtenção de um lote de 6-cloro-oxindole para o método acima descrito desta invenção. Além disso, um lote de 6-cloro-oxindole pode ser obtido comercialmente aos fabricantes de produtos químicos orgânicos, por exemplo Plaistow, Ltd., Little island, County Cork, Ireland or Finorga, Route de Givors, 38670 Chasse-Sur-Rhone, France. 10 ΡΕ1476162
Tal como utilizado aqui, um "lote de 6-cloro-oxindole" é uma composição consistindo essencialmente de 6-cloro-oxindole, em que a composição pode conter baixos teores de impurezas, uma das quais pode ser oxindole. O teor de impureza oxindole numa amostra de um lote de β-cloro-oxindole pode ser determinado utilizando técnicas analíticas de referência conhecidas dos peritos na técnica. Por exemplo, o teor da impureza oxindole pode ser determinado por HPLC de fase normal, HPLC de fase reversa, ou métodos de cromatografia gasosa.
Um método específico para determinação do teor de oxindole numa amostra de um lote de 6-cloro-oxindole é referido aqui como "Método de Detecção B" e é fornecido na Secção "Descrição Pormenorizada da Invenção" deste pedido abaixo.
Esta invenção também fornece um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a 1000 ppm, em que o método consiste em: a) acilação de uma composição consistindo em 6-cloro- 1.3- di-hidro-2fí-indol-2-ona e uma impureza de oxindole com cloreto de cloroacetilo através da Acilação de Friedel-Crafts para sintetizar uma composição consistindo em 6-cloro-(5-(cloroacetil)- 1.3- di-hidro-2#-indol-2-ona; 11 ΡΕ1476162 b) tratamento da composição resultante de (a) para reduzir o grupo oxo a cloroacetilo e assim formar uma composição consistindo de 6-cloro-(5-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e de impureza 5— (2 — cloroetil) -1,3-di-hidro-2fl-indol-2-ona. c) isolamento de uma amostra da composição resultante de (b) ; d) medição da quantidade de impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona na amostra isolada de (c) ; e) determinação para avaliar se a quantidade em (d) não é superior a cerca de 0,28%;e f) purificação por recristalização e/ou trituração da composição resultante de (b) se a quantidade medida em (d) é superior a cerca de 0,28% até a quantidade de impureza 5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona não ser superior a cerca de 0,28%, e síntese de uma composição de ziprasidona a partir da composição assim purificada; g) se a quantidade em (d) não for superior a cerca de 0,28%, sintetizando uma composição de ziprasidona a partir da composição de (b).
Numa forma de realização preferida, a composição de ziprasidona preeparada de acordo com o método no parágrafo precedente consiste numa quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 500 ppm, com o valor de 0,28% fornecida nos passos (e) e (f) sendo ajustado em conformidade até cerca de 0,14%. 12 ΡΕ1476162
Numa forma de realização mais preferida, a composição de ziprasidona preparada de acordo com o método no parágrafo precedente consiste numa quantidade de descloro-ziprasidona não superior a 100 ppm, com o valor de 0,28% nos passos (e) e (f) sendo ajustado em conformidade até cerca de 0,28%. A medição de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, tal como descrito no passo (d) no método descrito nos parágrafos precedentes, pode ser conduzida por técnicas de química analítica de referência, por exemplo HPLC de fase reversa ou outros métodos cromatográficos adequados.
Contudo, numa forma de realização preferida, a 5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona é medida no passo (b) pelo Método de Detecção A, descrito abaixo.
Numa forma de realização, a purificação de uma composição consistindo de 6-cloro-5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona no passo (f) realiza-se por trituração. A trituração é um processo semelhante à recrista-lização, mas onde nem todo o material está completamente dissolvido. A composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona no passo (f) pode contudo ser purificada por recristalização, trituração, ou uma combinação de ambos os processos. Um método preferido de purificação de 6-cloro-5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2i7- 13 ΡΕ1476162 indol-2-ona consiste na recristalização e/ou trituração num solvente miscível aquoso, preferivelmente acetonitri-lo/água.
Esta invenção também fornece um método de HPLC, chamado "Método de Detecção A", utilizando HPLC para medir a quantidade de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona numa composição consistindo de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona, em que o método consiste em a) preparação de uma solução de amostra a partir da referida composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona por dissolução de uma porção da referida composição num solvente orgânico, seguida de diluição com um solvente orgânico da porção dissolvida de tal modo que é obtida a concentração (peso/volume), baseada no peso da referida porção e volume de solvente, de cerca de 1 mg/mL; b) eluição da solução de amostra através de uma coluna de HPLC compreendendo uma fase estacionária consistindo essencialmente numa fase ligada a ciano utilizando uma fase móvel consistindo essencialmente de (75:13-17:8-12 v/v/v) 0,05 M KH2P04, pH = desde 5,5-6,5; Acetonitrilo:Metanol; a uma temperatura de coluna desde 30°C a 40°C; com detecção por radiação UV a 254 nm no UV; c) detecção do aparecimento de um pico entre 8 a 10 minutos num cromatograma resultando de (b); d) medição da área do pico (designada Ac) do pico detectado em (c); 14 ΡΕ1476162 e) preparação de um padrão a partir de uma composição consistindo essencialmente de 5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona através da dissolução e diluição de uma porção da referida composição num solvente orgânico de tal modo que a concentração (peso/volume) de 5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, com base no peso da porção e volume do solvente, que é praticamente igual ao valor da fracção seleccionada ou acima do qual é desejada a detecção de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona na composição consistindo de 6-cloro-5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona; f) eluição de um padrão através de uma coluna de HPLC de ligação estável ciano utilizando uma fase móvel consistindo essencialmente de (75:13-17:8-12 v/v/v) 0,05 M KH2P04, pH = desde 5,5-6,5; Acetoni-trilo:Metanol; a uma temperatura de coluna desde 30°C a 40°C; com detecção por radiação a 254 nm no UV; g) medição da área do pico (designada Ac) do pico detectado num cromatograma resultando de (f); e h) cálculo da quantidade de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona na composição compreendendo 6-cloro-5- (2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona através de i) cálculo do Factor de Resposta para 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona de acordo com a seguinte fórmula: 15 ΡΕ1476162
Rpur 1 = (Apuri) (DF) /Wpuri) (PF) em que: Apuri é como definido acima;
Wpuri = peso da composição no padrão PF = factor de potência para 5—(2— cloroetil) -1,3-di-hidro-2/í-indol-2-ona; e DF = factor de diluição para o padrão; e ii) cálculo da %p/p de 5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro- 2fí-indol-2-ona de acordo com a seguinte fórmula: %P/P = (A0) (DF) (100)/(RpUrl) (WS2) em que: Ac é tal como definido acima;
Rpuri= Factor de Resposta calculado em (h) (i) acima;
Ws2= peso da porção da composição utilizado no passo (a); e DF = factor de diluição para a solução da amostra.
Solventes orgânicos que são úteis nos passos (a) e (e) incluem, mas não estão limitados a THF (tetra-hidrofurano), metanol, acetonitrilo, ou a fase móvel descrita no passo (a) . Outros solventes orgânicos podem também ser úteis neste método. Numa forma de realização preferida o método de HPLC descrito no parágrafo precedente, a solução de amostra é dissolvida em THF e é 16 ΡΕ1476162 subsequentemente diluída utilizando a fase móvel. Noutra forma de realização preferida, o padrão é preparado por diluição da composição consistindo essencialmente de 5 — (2 — cloroetil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona em THF .
Noutra forma preferida de realização, é utilizada um caudal de cerca de 1,0 mL/min no método de HPLC. Noutra forma de realização preferida,são utilizadas as injecções de volumes do padrão e da solução amostra de pelo menos cerca de 20 μ]!,, mais preferivelmente cerca de 20 pL.
Noutra forma de realização preferida do método de HPLC acima descrito, a temperatura da coluna é 35°C. Noutra forma de realização preferida, a razão de KH2P04:aceto-nitrilormetanol é 75:15:10. Noutra forma de realização preferida, o pH de KH2P04 é 6,0.
Uma "coluna ciano estável", tal como utilizada aqui, significa uma coluna de HPLC consistindo numa fase estacionária que por sua vez consiste essencialmente de uma fase com um grupo ciano ligado. São conhecidas dos peritos na técnica com conhecimentos vulgares as colunas com grupos ciano ligados estáveis disponíveis comercialmente, por exemplo a coluna de HPLC Zorbax™ (Mac-Mod Analytical, P.O.Box 2600, 127 Commons Court, Pennsylvania 19317, USA). O "Factor de Potência" utilizado no cálculo no passo (h) no método acima descrito refere-se à pureza da composição consistindo essencialmente de 5-(2-cloroetil)- 17 ΡΕ1476162 1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona com respeito à de 5 — (2 — cloroetil)-1, 3-di-hidro-2íf-indol-2-ona aqui referida. 0 Factor de Potência pode ser determinado por um pessoa de conhecimentos vulgares na técnica através da dedução das quantidades, se algumas, de substâncias para as quais a detecção é tipicamente conduzida por um perito de conhecimentos vulgares quando se analiza a pureza de uma determinada composição orgânica. Tais substâncias incluem, por exemplo, água, solvente ou solventes, e "resíduo na ignição" (i.e., matéria inorgânica, por exemplo sódio ou potássio). A detecção e quantificação de tal substância pode ser determinada por um perito de conhecimentos vulgares na técnica. Consequentemente, tendo em consideração tais substâncias, um Factor de Potência para uma composição consistindo essencialmente de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona pode ser, por exemplo, 98% de 5-(2-cloroetil)-l, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona.
Os "Factores de Diluição" (para a solução amostra e para o padrão) utilizados no cálculo no passo (h) no método acima descrito refere-se à quantidade pela qual a composição a ser analizada e a composição consistindo essencialmente de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona foi diluída nos passos (a) e (e), respectivamente. Portanto, o Factor de Diluição para a solução amostra será o volume de solvente utilizado para preparar a solução amostra no passo (a), do método. Por exemplo, se 80 mg de uma composição consistindo de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2il-indol-2-ona é utilizado no passo (a), e 80 mL 18 ΡΕ1476162 de solvente em conformidade, de seguida o Factor de Diluição será 80. O Factor de Diluição para o Padrão A dependerá do valor seleccionado no passo (e) . Por exemplo, se for seleccionada a detecção de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2fl-indol-2-ona a 100 ppm ou acima deste valor, então a concentração da 5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2/í-indol-2-ona no padrão será de cerca de 0,0001. Se, por exemplo, 20 mg da composição consistindo essencialmente de 5 — (2 — cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona for utilizada no passo (e), então o Factor de Diluição para o padrão é 20/0,0001, ou 2xl05. Como outro exemplo, se for seleccionada a detecção de 5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro-2ií-indol-2-ona a 500 ppm ou acima, então a concentração da 5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona no padrão será de cerca de 0, 0005. Se, por exemplo, 20 mg da composição consistindo essencialmente de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona for utilizada no passo (e), então o Factor de Diluição para o padrão será de 20/0,0005, ou 4xl04. Como outro exemplo, se a detecção de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona a 1000 ppm ou acima, então a concentração da 5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro-2ií-indol-2-ona no padrão será de cerca de 0,001. Se, por exemplo, 20 mg da composição consistindo essencialmente de 5-(2-cloroetil)-1,3—di-hidro—2H—indol—2—ona for utilizada no passo (e), então o Factor de Diluição para o padrão será de 20/0,001, ou 2xl04.
Esta invenção também fornece um método de síntese da composição de ziprasidona que compreende uma quantidade 19 ΡΕ1476162 de descloro-ziprasidona não superior a 1000 ppm, em que o método consiste em: a) redução de uma composição consistindo de 6-cloro-5-(cloroacetil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e uma impureza 5- (cloroacetil) -1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona por tratamento com trietilsilano na presença de um ácido forte para obter uma composição consistindo de 6-cloro-5- (2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e uma impureza 5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona; e b) síntese de uma composição consistindo de ziprasidona a partir da composição resultando de (a). Numa forma de realização preferida, o ácido forte no passo (a) consiste em ácido trifluoroacético ou ácido metanossulfónico.
Noutra forma de realização preferida, o método ainda compreende as seguintes etapas: i) isolar antes do passo (b) uma amostra da composição a partir de (a), e medição da quantidade de impureza 5- (2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2tf-indol-2-ona na referida amostra; ii) determinar se a quantidade em (i) é ou não superior a cerca de 0,28%; e iii) purificar por recristalização e/ou trituração a composição a partir de (a) se a quantidade em (i) é superior a cerca de 0,28% até que a quantidade de impureza 5- (2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2/í-indol-2-ona não seja superior a cerca de 0,28%, e então 20 ΡΕ1476162 seguindo para o passo (b) utilizando a composição a partir de (a) assim purificada; ou iv) se a quantidade em (i) não for superior a cerca de 0,28%, então segue-se para o passo (b).
Noutra forma de realização, o método é para sintetizar uma composição de ziprasidona não superior a 500 ppm de descloro-ziprasidona. O valor de 0,28% utilizado para análise da amostra do passo (a) pode ser ajustado em concordância a 0,14%. Noutra forma de realização da invenção, o método atrás mencionado é para sintetizar uma composição de ziprasidona contendo não mais de 100 ppm. O valor de 0,28% utilizado para análise do método pode do mesmo modo ser ajustado em conformidade para 280 ppm.
Noutra forma de realização deste método, a quantidade de 5-(2-cloroetil) -1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona na amostra da composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona é medida por um método que consiste no Método de Detecção A. A purificação da composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona no passo (a)(ii) do método acima descrito realiza-se por trituração e/ou recristalização. A recristalização e/ou trituração ocorrem numa mistura de solventes adequada, preferivelmente um solvente miscível com a água, e mais preferivelmente uma mistura de acetonitrilo/água. 21 ΡΕ1476162
Esta invenção também fornece um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a 1000 ppm, em que o método consiste em: a) purificar uma composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e impureza oxindole até ser obtida uma composição consistindo em quantidades de oxindole não superiores a cerca de 0,3% da referida impureza oxindole; e b) utilizar a composição resultante de (a) para sintetizar uma composição de ziprasidona.
Numa forma de realização, a composição em (a) é purificada até ser obtida uma composição contendo não mais de cerca de 0,15% de impureza oxindole, sendo sintetizada uma composição que consiste numa quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 500 ppm.
Numa outra forma de realização, a composição em (a) é purificada até ser obtida uma composição contendo não mais de cerca de 0,03% de impureza oxindole, sendo sintetizada uma composição que consiste numa quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 100 ppm. Métodos de purificação da composição contendo 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e impureza oxindole que podem ser utilizados nesta invenção incluem a extracção e/ou recristalização e/ou trituração. Numa forma de realização a purificação é por recris- 22 ΡΕ1476162 talização e/ou trituração a partir de solventes orgânicos. Ver, por exemplo, G.J. Qualich e P. M. Morrisey, supra, e referências ali citadas; e F.R. Busch e R.J. Shine, supra.
Esta invenção também providencia um método de síntese de composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 1000 ppm, em que o método consiste em: a) recristalização e/ou trituração de uma composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e uma impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona até ser obtida uma composição contendo não mais de cerca de 0,3% da referida impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; e b) utilização da composição resultante de (a) para sintetizar uma composição de ziprasidona.
Numa forma de realização, a composição em (a) é recristalizada e/ou triturada até ser obtida uma composição contendo não mais de cerca de 0,15% da referida impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, sendo sintetizada uma composição que consiste numa quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 500 ppm.
Noutra forma de realização, a composição em (a) é recristalizada e/ou triturada até ser obtida uma composição contendo não mais de cerca de 0,03% da referida impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, sendo sinteti- 23 ΡΕ1476162 zada uma composição que consiste numa quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 100 ppm.
Numa forma de realização preferida, as condições de recristalização/trituração no paso (a) deste método utilizam solventes orgânicos polares e/ou solventes orgânicos polares misturados com um pequeno volume de água. Preferivelmente, a recristalização e/ou trituração é com um solvente miscivel com água, por exemplo acetonitrilo/água.
Os termos "tratar", "tratamento", e semelhantes, referem-se a reverter, aliviar, ou inibir o progresso de uma doença ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal desordem ou condição. Tal como utilizados aqui, estes termos também abrangem, dependendo da condição do paciente, impedir o estabelecimento de uma desordem ou condição, ou de sintomas associados a uma deseordem ou condição, incoluindo a redução do grau de severidade de uma desordem ou condição ou sintomas subsequentemente relacionados com a desordem ou condição previamente a uma doença. "Tratar" abrange assim a prevenção da recorrência de uma desordem ou condição ou de sintomas a ela associados. "Mamifero," tal como utilizado aqui, e a não ser que de outro modo indicado, significa qualquer mamifero. O termo "mamífero" inclui, por exemplo e sem limitação, cães, gatos, e humanos. 24 ΡΕ1476162 0 termo "cerca de", quando utilizado aqui em, por exemplo, "menos do que 'cerca' de 1000 ppm" significa dentro de um limite de mais ou menos 10% do valor ao qual o termo está a ser aplicado.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Um método de síntese de ziprasidona, tal como salientado acima, é ensinado na Patente dos Estados Unidos 5,206,366, que foi incorporada aqui por referência. Esta patente ensina que a ziprasidona pode ser sintetizada de acordo com o método descrito no Esquema 1, abaixo. O Esquema 2, abaixo, ilustra o mecanismo pelo qual a ziprasidona se forma a partir de qualquer impureza oxindole no reagente de partida se for conduzida uma síntese de acordo com o Esquema 1. "IPO" nos esquemas seguintes indica álcool isopropílico: ESQUEMA 1
Passo 1
ΡΕ1476162 25
Passo 2
Passo 3
1) H20/Na2C03 2 ) Trituração com IPO 3 ) Recristalização com THF
5 p.M. = 41 2,94
Passo 4
26 ΡΕ1476162
Uma estratégia de controlo determinada consiste na eliminação das impurezas descloradas durante a síntese química de ziprasidona, e colocando então limites suficientes na qualidade do reagente de partida utilizado na síntese de ziprasidona. Durante a síntese de ziprasidona, um ou mais intermediários é submetida a extracção e cristalização durante o tratamento da mistura reaccional. Embora cada intermediário e suas correspondentes impurezas descloradas sejam estruturalmente semelhantes e apresentem solubilidades comparáveis, há pequenas diferenças nas propriedades fisico-químicas. Assim, conduziram-se experiências de purificação por eliminação das impurezas para determinar a quantidade de impureza desclorada que é removida pelas operações de processamento de extracção e recristalização.
Em relação aos Esquemas 1 e 2, o Composto 6, oxindole, uma potencial impureza num lote de material de 27 ΡΕ1476162 partida, Composto 1, 6-cloro-oxindole, pode prosseguir sob condições reaccionais para resultar no Composto 9, descloro-ziprasidona. Surpreendentemente, descobriu-se um método melhor que a eliminação tripla do Composto 6 e seus subsequentes análogos durante as condições de reacção e isolamento do processo sintético. Portanto, aquisições comerciais de Composto 1 contendo até 0,03% de composto 6 resultarão na substância fármaco ziprasidona contendo menos de 0,01% (100 ppm) de Composto 9. O controlo de um limite máximo de cerca de 0,03% (300 ppm) de Composto 6 em Composto 1 comercialmente disponível é justificado com base nos teores de Composto 6 detectado em lotes prévios de Composto 1, eliminando a informação obtida durante o desenvolvimento de síntese, e as medições obtidas durante o processamento destes intermediários.
Como referido acima, oxindole pode ser detectado por técnicas de química analítica de referência. Um método específico descoberto para determinação de oxindole em uma composição consistindo em 6-cloro-oxindole é como se segue e será referido aqui como "Método de Detecção B": MÉTODO DE DETECÇÃO B: PRINCÍPIO: A cromatografia líquida de fase normal (LC) é utilizada para separar o Composto 1 das suas potenciais 28 ΡΕ1476162 impurezas. A comparação das áreas dos picos e dos tempos de retenção para as amostras e o padrão de trabalho do Composto 1 proporciona uma análise quantitativa e um teste de identificação para o Composto 1. A comparação das áreas dos picos das impurezas especificadas, se presentes, contra soluções diluidas das impurezas, proporciona uma medida quantitativa da sua abundância. APARELHAGEM: 1. Equipamento de laboratório de referência. 2. Cromatografo liquido adequado a. Bomba - entrega de fluxo constante b. Detector de UV - 254 nm c. Injector com capacidade para injectar 50μΕ d. Sistema de aquisição de dados 3. Coluna:
Coluna de sílica Waters Associates Nova-Pak, partículas 4 microns, 150 x 3,9 mm (i.d.). (2 colunas colocadas em série ou de comprimento equivalente de 300 mm), ou equivalente 4. balança com capacidade de pesar 50 mg ± 0,1 mg - e.g. Mettler AE240 REAGENTES:
1. Hexano - qualidade para HPLC 2. Tetra-hidrofurano (THF)
3. isopropanol (IPO) - qualidade para HPLC 29 ΡΕ1476162 4. 15-coroa-5(1,4,7,10,13-penta-oxaciclopentade-cano) 5. Padrão de trabalho de Composto 6 (oxindole) CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS: 1. Caudal: 1,5 mL/min 2. Volume de Injecção: 50 μΕ 3. Comprimento de Onda de Detecção: 254 nm 4. Fase Móvel: hexano/isopropanol/tetra-hidrofurano/15-coroa-5 1000/9/9/0.5 (v/v/v/v) 5. Temperatura da Coluna: ambiente (aproximada-mente 23°C)
Sob as condições citadas acima, o Composto 6 eluirá entre 15-19 minutos. O tempo de eluição do Composto 1 é entre 17-21 minutos. PREPARAÇÃO DA FASE MÓVEL:
Num balão de 2 litros, adicionar pela seguinte ordem: 1000 mL de hexano, 9 mL de isopropanol, 9 mL de tetra-hidrofurano, e 0,5 mL de 15-coroa-5. Misturar bem e desgaseificar sob vácuo com ultra-sons ou agitação durante cerca de 20 segundos. PREPARAÇÃO DE AMOSTRAS E PADRÕES: 1. Preparação da amostra de Composto 1 e padrão de trabalho: 30 ΡΕ1476162
Pesar (em duplicado), com precisão de 0,1 mg, cerca de 20 mg de padrão de trabalho e amostras de Composto 1 e adicionar em balões individuais de 100 mL. As pesagens em duplicado devem ser preparadas para o padrão de trabalho e cada lote de amostra. Pipetar 10 mL de THF para cada balão, sonicar durante cerca de 1 minuto, adicionar suficiente fase móvel até encher cada balão com aproxima-damente 80% de capacidade, agitar, e permitir equilibrar até à temperatura ambiente. Diluir até ao volume (QB) com fase móvel. (Ver nota do operador #1). Designar a solução padrão de trabalho como POTl. Designar a solução amostra como Al. 2. Preparação do padrão de trabalho para o
Composto 6
COMPOSTO CÓDIGO PESO DA AMOSTRA BALÃO
Composto 6 Ox 10 mg 100 mL
Pipetar 10 mL de THF para o balão, sonicar durante 1 minuto, adicionar suficiente fase móvel até encher o balão com aproximadamente 80% de capacidade, agitar, e permitir o arrefecimento até à temperatura ambiente. Diluir até ao volume com fase móvel adicional e etiquetar como PUR1. B. Adicionalmente diluir a solução PURl para produzir soluções PUR2 como se segue: 31 ΡΕ1476162
Etiquetar o balão como solução PUR2.
COMPOSTO CÓDIGO VOLUME TRANSFERIDO TAMANHO BALÃO
Composto 6 Ox 2 ml PUR1 100 mL
Diluir o balão de solução (PUR2) até ao volume com fase móvel. C. Preparar a concentração final de oxindole impuro por diluição da solução PUR2 para produzir a solução PUR3.
COMPOSTO CÓDIGO VOLUME TRANSFERIDO TAMANHO BALÃO
Composto 6 Ox 2 mL PUR2 100 ml
Pipetar o volume indicado de solução PUR2 para o balão e adicionar 10 mL de THF. Encher cada balão até aproximadamente 80% de capacidade com fase móvel, e permitir o arrefecimento até à temperatura ambiente. Diluir até ao volume com fase móvel. Etiquetar o balão como solução PUR3. FIABILIDADE DO SISTEMA:
Uma completa fiabilidade do sistema deve ser determinada antes do ensaio inicial e depois de qualquer mudança significativa no sistema. Para estes critérios, ver a secção de fiabilidade do sistema que se segue neste procedimento. 32 ΡΕ1476162 FIABILIDADE DO SISTEMA ANTERIOR A CADA ANÁLISE:
Os critérios seguintes devem ser alcançados antes de efectuadas todas as análises com este procedimento. 1. Calcular a resolução entre Composto 1 e Composto 6 utilizando as preparações especificadas na secção de FIABILIDADE DO SISTEMA. 2. Verificar que um limite adequado de quantificação (LOQ) é alcançado. Utilizando a solução PUR3, executar 2 injecções duplicadas. As áreas dos picos do Composto 6 devem concordar dentro de 25%. Calcular a % área concordante como se segue: % área concordante = 2(A-B)X 100
A+B em que: A = Área do pico de oxindole (Composto 6) na injecção 1. B = Área do pico de oxindole (Composto 6) na injecção 2. 3. Para a solução padrão de trabalho de Composto 1 POTl medir o tempo de retenção para o Composto 1. O tempo de retenção deve se encontrar dentro do intervalo 17-21 minutos. PROCEDIMENTO: 1. Injectar padrões puros de PUR3, quatro amostras (A), PUR3, quatro amostras, etc. Não mais de 33 ΡΕ1476162 quatro amostras devem ser injectadas entre padrões. Para o padrão puro (PUR3), medir as áreas dos picos e o tempo de retenção de cada impureza especificada. Para cada injecção de amostra, medir o tempo de retenção e a área cromatográfica do pico de cada pico observado (ver nota do operador #3). TESTE DE IDENTIDADE: 0 teste é satisfatoriamente atendido se a solução amostra (A) de Composto 1 entre os testes exibe um pico máximo cujo tempo de retenção é idêntico (±2%) ao da solução padrão de trabalho (P0T1) de Composto 1. CÁLCULOS: 1. Para cada amostra, estabelecer a presença de oxindole, se algum, de acordo com o tempo de retenção relativo indicado na tabela encontrada na secção das CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS, e por comparação ao tempo de retenção dos picos no respectivo padrão puro (PUR3). As suas identidades são estabelecidas se o tempo de retenção não diferir mais de 2% (pico de amostra versus pico no padrão impureza especificado). As impurezas especificadas serão quantificadas com o padrão puro (PUR3). 2. Calcular o factor de resposta padrão para oxindole: (Ai) (DF) / (Wi) (PFi) SRi = 34 ΡΕ1476162 em que: SRi = Factor de resposta padrão de oxindole
Ai = Área da impureza especificada no PUR3 Wi = Peso (mg) de oxindole PF i = Factor de potência do padrão de trabalho de oxindole (e.g., 0,993). DF = Factor de diluição para oxindole = 250,000. 3. Calcular a percentagem de oxindole da seguinte maneira: % oxindole = (A(s) (DF) (100) / (SRj. (avg) ) (Ws) em que: SRi(avg) = Resposta padrão média para o padrão de trabalho de oxindole. W3 = Peso da amostra de oxindole em mg. A(s) = Área do oxindole na amostra. DF = Factor de diluição = 100 100 = Conversão para % FIABILIDADE DO SISTEMA: O critério realçado abaixo estabelece condições cromatográficas que asseguram que o sistema está a operar de um modo conveniente de modo a executar o procedimento. Se algum destes falhar, devem ser feitos ajustes apropriados antes do procedimento. A fiabilidade do sistema deve ser avaliada antes da primeira análise do sistema ou 35 ΡΕ1476162 depois de alguma mudança significativa (e.g. substituição de coluna, reparação do autoinjector, etc.). 1. Reprodutibilidade
Executar cinco injecções duplicadas da solução padrão de trabalho de Composto 1. Medir a área do pico para o Composto 1. 0 desvio padrão relativo (coeficiente de variação) das áreas dos picos para o Composto 1 não deve exceder 2,0%.
Executar seis injecções duplicadas da solução padrão pura (PUR3) contendo Composto 6. Medir a área do pico para o Composto 6. O desvio padrão relativo (coeficiente de variação) das áreas dos picos para o Composto 6 não deve exceder 15%. 2. Eficiência
Calcular o número de pratos teóricos (N) para a coluna cromatográfica utilizando uma injecção representativa da solução padrão de trabalho de Composto 1. N = 16 (t/W)2 3. Assimetria do Pico
Calcular a assimetria do pico (T) para o pico de Composto 1 utilizando uma injecção representativa da 36 ΡΕ1476162 solução padrão de trabalho. A assimetria do pico não deve ser maior de 2,0. T = (Wo,os/2f) 4. Resolução
Calcular a resolução (R) entre Composto 1 e Composto 6 preparando uma amostra de Composto 1 reforçada com 0,1% (p/p) de Composto 6 como se segue:
Preparar uma solução de Composto 1 como apontado acima sob o passo #1 da PREPARAÇÃO DE AMOSTRAS E PADRÕES. Antes de diluir até ao volume, adicionar 10 mL da solução PUR2 preparada no passo B da secção de preparação de padrões de impureza acima. A resolução entre Composto 1 e Composto 6 deve ser >1,0. R = (2(12—11) )/(Wz+Wx) 5. As definições dos termos utilizados nesta secção são: t = Tempo de retenção medido desde o tempo de injecção até ao tempo de eluição do pico máximo. W = largura do pico medido por extrapolação aos lados da linha de base (as linhas rectas em relação à linha de base) 37 ΡΕ1476162 NOTAS DO OPERADOR: 1. O tempo necessário para estabilizar uma coluna de fase normal é geralmente maior que para uma coluna de fase reversa. Uma coluna nova deve ser inicialmente lavada com 4 litros de fase móvel. O último par de picos a ser resolvido durante a estabilização são de Composto 6 e Composto 1. Fazer várias injecções de referência para estabilização. 2. Preparação da Referência e da Amostra (diluir e aquecer até à temperatura ambiente) devem ser ao mesmo tempo para assegurar que os volumes são iguais. 3. Um branco de THF (10 mL THF até ao volume com fase móvel) deve ser corrido para assegurar que não há interferências com algum dos picos de interesse.
Como descrito acima, esta invenção também proporciona um método adicional para controlar a baixa concentração de descloro-ziprasidona assegurando o baixo teor do intermediário desclorado do passo 2 (Composto 8 do Esquema 2, 5-(2-cloro-etil)-oxindole) . Isto é um importante ponto de controlo, devido à oportunidade de controlar o processo seguindo a redução do carbonilo. As condições também resultam em hidrodesalogenação, e assim na sintese retratada no Esquema 1 a perda do cloro desejado na posição C-6 .
A metodologia analítica, o método de HPLC 38 ΡΕ1476162 descrito acima, foi desenvolvido para avaliar 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, Composto 3 do Esquema 1, em ensaios e pureza. Uma importante função desta metodologia, é a de detectar teores ppm de composto 8; a impureza desclorada, no material isolado. 0 procedimento "Método de Detecção A" realçado abaixo exemplifica como um analista pode especificamente aplicar este método de detecção de hplc para quantificar teores baixos de Composto 8 sem interferência de outras impurezas relacionadas com o processo. Este exemplo não pretende e não deve ser interpretado para limitar a invenção descrita mais completamente aqui e reivindicada em baixo: MÉTODO DE DETECÇÃO A:
Seguindo o teste de fiabilidade do sistema, o método analítico cromatográfico HPLC pode ser utilizado para quantificar os teores de descloração (Composto 8) no Composto 3. APARELHAGEM: 1. HPLC conveniente, equipado com equipamento de referência. 2. Coluna de aquecimento, capaz de operar a 35°C e.g., BAS controlador de temperatura Modelo LC22A. 3. Bloco de fase móvel pré-aquecido (bloco de pré-aquecimento da fase móvel): e.g., Bioanalytical
Systems, Inc. (BAS), Cat # EW8146. 39 ΡΕ1476162
Nota: Isto é necessário para aumentar a eficiência de coluna. 4. Coluna - Zorbax-SB-CN (Catalog No.883975.905) 15 cm comprimento x 4,6 mm I.D. (disponível em Mac Mod Analytical, Chadds Ford, PA.) REAGENTES: 1. fosfato de potássio monobásico (KH2P04) 0,05 M, pH = 6,0 solução tampão.
Dissolver 6,8 g KH2P04 em um litro de água purificada. Ajustar o pH da solução a 6,0 ± 0,1 com 5 N solução de hidróxido de potássio. Podem ser preparados grandes volumes se necessário. 2. Fase Móvel: (75 : 15 : 10 v/v/v) KH2P04 0,05 M, pH= 6,0 : Acetonitrilo: Metanol
Filtrar e desgaseificar sob pressão reduzida com agitação ou agitação ultrassónica durante cerca de 5 minutos. Podem ser preparados grandes volumes de fase móvel utilizando a quantidade apropriada dos componentes. CONDIÇÕES CROMATOGRÂFICAS:
PARÂMETROS VALOR MEDIDO VARIAÇÃO Fase Móvel - como acima ± 2 % ACN e MeOH Temperatura da Coluna — 35 °C ± 5 °C 40 ΡΕ1476162
Detecção UV, 254 nm + 5 % Velocidade de Fluxo 1,0 mL/min ±0,1 mL/min Volume de Injecção 20 μΙ. admissível Método de Quantificação - Área - Tempo de Execução 60 minutos Aproximadamente Sob as condições citadas acima o Composto 8 eluirá em aproximadamente 8-10 minutos. Os tempos de retenção relativos das impurezas especificadas estão tabelados abaixo.
Composto Rr Composto 1 0,36 Composto 2 0,45 Composto 8 0,49 Composto 3 1,00
Nota: tempo de retenção relativo (Rr) = tempo de retenção do pico impureza especifica relativo ao tempo de retenção de Composto 3. PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES DE REFERÊNCIA DO PADRÃO: Composto 8 Padrão: Composto 8 padrão num balão volumétrico de 200 mL. 41 ΡΕ1476162
Adicionar aproximadamente 20 mL THF e sonicar até a amostra estar completamente dissolvida (approx. 1 min.). Diluir até ao volume com metanol. Misturar bem com agitações adicionais e inversões. Identificar esta como solução Fl de Composto 8. A concentração de Composto 8 na solução Fl é de cerca de 0,1 mg/mL.
Diluir 2 mL de Fl para 100 mL com metanol e misturar bem. Identificar esta como solução F2 de Composto A concentração de Composto 8 na solução F2 é de cerca de 0,002 mg/mL. PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES AMOSTRA:
Amostra de Composto 3 (para determinação de Composto 8):
Preparar uma solução teste por amostra. Pesar aproximadamente 50 mg (registe ao mais próximo de 0,1 mg) de amostra de composto 3 em balões volumétricos de 50 mL. Adicionar aproximadamente 20 mL de THF e sonicar até a amostra estar completamente dissolvida (aprox. 2 min.). Diluir até ao volume com fase móvel. Misturar bem com agitações adicionais e inversões, identificar esta como Composto 3, Solução I (Solução Amostra I). A concentração da solução I (Solução Amostra I) é de cerca de 1,0 mg/mL. 42 ΡΕ1476162 NOTA: A solução I é estável por mais de 24 horas sob condições normais de laboratório. FIABILIDADE DO SISTEMA:
Uma completa fiabilidade do sistema deve ser determinada antes do ensaio inicial e depois de qualquer mudança significativa no sistema. Para estes critérios, ver a secção de FIABILIDADE DO SISTEMA no final deste procedimento.
FIABILIDADE DO SISTEMA VERIFICADA ANTES DE CADA ANÁLISE:
Os critérios seguintes devem ser alcançados antes de efectuadas todas as análises com este procedimento. 1. Calcular a resolução (R) entre Composto 2 e Composto 8 utilizando o padrão PURl. A resolução entre este par de picos deve ser > 1,0. 2. Verificar que um limite adequado de quantificação (LOQ) é alcançado. Utilizando a solução PURl, executar 2 injecções duplicadas. As áreas dos picos do Composto 8 devem concordar dentro de ± 20%. Calcular a % área de concordância como se segue: % área concordante = 2(A-B)X 100
A+B 43 ΡΕ1476162 em que: A = Área do pico do Composto 8 na primeira injecção. B = Área do pico do Composto 8 na segunda injecção. 3. Para a solução padrão de trabalho do Composto 3 Al medir o tempo de retenção para o Composto 3. 0 tempo de retenção deve se encontrar dentro do intervalo 16-24 minutos. PROCEDIMENTO:
Determinar a fiabilidade do sistema de HPLC utilizando as orientações e procedimentos para a execução da fiabilidade do sistema apresentada mais tarde neste procedimento teste. LOQ, testes de resolução e tempos de retenção, como descritos nas secções de fiabilidade do SISTEMA VERIFICADA ANTES DE CADA ANÁLISE, deve ser executado cada vez que o sistema é utilizado. 0 restante critério para a fiabilidade do sistema deve ser determinada antes do primeiro ensaio e depois de qualquer mudança significativa no sistema. AVALIAÇÃO DO TEOR DE COMPOSTO 8 NA AMOSTRA DE COMPOSTO 3: (Solução (I)) injectar alíquotas de 20 μΐ de solução amostra (I) . Medir a área dos picos cromatográficos de Composto 8 de cada injecção. Determinar os teores de Composto 8 44 ΡΕ1476162 presentes na amostra teste (I) como descrito na secção de CÁLCULOS. CÁLCULOS: Cálculo do teor de COMPOSTO 8: 1. Determinação do factor de resposta para o composto 8 como se segue:
Rpurl = ApUri X DF Wpurl X PF em que: Apuri = área do pico da impureza (COMPOSTO 8) em PUR1
Wpuri = peso da impureza (COMPOSTO 8) em PURl PF = factor de potência para composto 8 ou COMPOSTO 2 (e.g., 0,993) DF = factor de diluição- COMPOSTO 8=> 2 x 105 2. Determinação do teor de COMPOSTO 8 como se segue: %p/p= Ac x 50 x 100
Rpur! X Ws2 em que: Ac = Area do pico do COMPOSTO 8
em amostra I
Rpuri = Factor de Resposta para o COMPOSTO 8 no padrão* ΡΕ1476162 45
Ws2 = Peso do COMPOSTO 3 na amostra I em mg 50 = Factor de diluição 100 = conversão para percentagem *utilizar o factor de resposta médio para todas as injecções PURl realizadas durante todas as análises. FIABILIDADE DO SISTEMA: O critério realçado abaixo estabelece condições cromatográficas que asseguram que o sistema está a operar de um modo conveniente de modo a executar o procedimento. Se algum destes falhar, devem ser feitos ajustes apropriados antes do procedimento. A fiabilidade do sistema deve ser avaliada antes da primeira análise no sistema ou depois de alguma mudança significativa (e.g. substituição de coluna, reparação do autoinjector, etc.). 1. Precisão da injecção
Ensaio: Executar 5 injecções em duplicado do padrão Al de COMPOSTO 3. Medir a área de cada pico de COMPOSTO 3. O desvio padrão relativo das áreas dos picos não deve exceder 1,0%.
Avaliação da Pureza: Executar 6 injecções em duplicado da solução padrão PURl. Medir a área de cada pico de COMPOSTO 8. O desvio padrão relativo das áreas dos picos não deve exceder 10%. 46 ΡΕ1476162 2. Eficiência
Calcular o número de pratos teóricos (N) para a coluna cromatográfica utilizando o pico do COMPOSTO 3 no padrão Al. 0 número de pratos teóricos não deve ser menor que 5000 quando calculado pelo método da tangente. N = 16 ( t / W )2 t = tempo de retenção medido desde o tempo de injecção até ao tempo de eluição do pico máximo. W = largura do pico medido por extrapolação aos lados da linha de base (os lados relativamente rectos em relação à linha de base). 3. Tempo de Retenção
Medir o tempo de retenção para o pico de COMPOSTO 3 no padrão Al. O tempo de retenção para o pico do COMPOSTO 3 deve se encontrar dentro do intervalo 16-24 minutos. 4. Assimetria do Pico
Calcular a assimetria do pico (T) para o pico de COMPOSTO 3 no padrão Al. A assimetria do pico não deve ser maior que 2,0. T — Wo, 05 2f 47 ΡΕ1476162 Τ = Factor de cauda Wo,05 = Largura do pico a 5% de altura f = Distância do pico máximo à borda principal do pico, medida a 5% da altura do pico 5. Resolução
Calcular a resolução (R) entre o COMPOSTO 2 e COMPOSTO 8 em PURl. A resolução entre este par de picos deve ser >1,0. R = (2 (t2-tl))/(W1+W2) t = tempo de retenção do pico W = Largura do pico na linha de base (medida por extrapolação à linha de base das tangentes nos ponto de inflexão, para cada um dos componentes)
Como parte do desenvolvimento desta química, foram analisados múltiplos métodos sintéticos alternativos para a redução do composto 2 em composto 3 no Esquema 1 acima. Por exemplo, hidrogenações catalíticas do carbonilo do composto 2 foram testadas utilizando 5% de paládio em carbono, paládio em alumina, platina em carbono, ou platina em alumina. As experiências com paládio foram repetidas em 10% de carga de catalisador, e em cada caso a desalogenação 48 ΡΕ1476162 foi um problema. Descobriu-se que trietilsilano (TES) na presença de um ácido forte origina redução do carbonilo, sem contaminar a hidrodesalogenação. Portanto, este tipo de redução é preferida na produção do Composto 3. Mais adiante, ácido trifluoroacético ou ácido metanossulfónico foram descobertos como ácidos fortes preferidos nesta química, devido a impedirem a formação de impurezas de descloração tais como o Composto 8. A purificação foi desenvolvida para reaproveitar lotes em que foram considerados elevados os teores em análogos desclorados. Os processos foram desenvolvidos para recuperar os Compostos 1 ou 3. Projectou-se e conduziu-se um programa experimental testando purificações de material de partida, de cada intermediário e de fármaco final para determinar o ponto mais eficiente na síntese de ziprasidona para remover compostos desclorados se presentes. Descobriu-se que é mais eficiente remover as impurezas por recristalização e/ou trituração dos Compostos 1 ou 3. A recristalização dos compostos 2, 4, ou do fármaco final foi muito ineficiente, originando pequenas reduções nos teores de impurezas descloradas.
Especificamente, foram testadas muitas condições para purificar o Composto 3 incluindo, acetonitrilo, diclorometano/tolueno, acetato de etilo/hexanos, álcool isopropílico, tolueno, THF, álcool isopropílico/DMAC (dimetilacetamida), metanol, álcool isopropílico/ácido 49 ΡΕ1476162 acético, e acetonitrilo/água. As experiências de purificação para averiguar a recristalização preferida e as condições de trituração do Composto 3 estão sumariadas na Tabela 1, abaixo. A grande maioria dos solventes testados foi ineficiente a remover o Composto 6 do Composto 3. A recristalização/trituração de acetonitrilo/água foi superior aos outros procedimentos testados, originando uma redução nos teores de impureza de -1300 ppm a -300 ppm. Assim esta recristalização e/ou trituração é preferida no controlo da impureza desclorada 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona.
Tabela 1: Purificação do Composto 3
Condições Rendimento Cor Composto 8 (ppm) Acetonitrilo lOv 92,0% Quase branco 870 CH2Cl2/Tolueno 5:5 94,5% Quase branco 1200 EtOAc dest. adição Hexano 98,0% Branco 1100 Álcool isopropílico 20 vol 89,3% Quase branco 770 Tolueno 20 vol 96, 7% Quase branco 930 CH3CN/H20 9:1, V4 h 92,7% Quase branco 500 CH3CN 112 vol, 5% Darco 90,5% Quase branco 430 THF, Darco KB-B 76,6% Branco 780 THF 81,2% Branco 720 CH3CN/H20 9:1, 4h 94,5% Branco 440 IPO/DMAC 7:3 78,5% Branco 480 10 vol CH3OH 94,8% Branco 840 IPO/HOAc 4:2 92,5% Rosa 540 CH3CN/H20 8:2, 18h 95,8% Branco 240 CH3CN/H20 9:1, 18h 94,3% Branco 230 50 ΡΕ1476162 A substância fármaco ziprasidona desta invenção pode ser administrada como agente neuroléptico como indicada aqui e como descrita em, por exemplo, Patente dos Estados Unidos da América 4,831,031, supra. A administração a um mamifero, incluindo um humano, pode ser isolada, ou preferencialmente, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável ou diluente numa composição farmacêutica, de acordo com práticas farmacêuticas de referência. A composição farmacêutica pode ser administrada oralmente ou parentericamente incluindo intravenosamente ou intramuscularmente. Um veiculo farmaceuticamente aceitável inclui diluentes sólidos ou de enchimento, e soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas são depois rapidamente administradas numa variedade de formas de dosagem, tais como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, e soluções injectáveis. Estas composições farmacêuticas, se desejável, podem conter ingredientes adicionais tais como aromas, aglutinantes e excipientes. Assim, com o propósito de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregues juntamente com vários desagregantes tais como amido, ácido alginico e certos complexos de silicatos, juntamente com agentes ligantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente úteis com o propósito de compressão. 51 ΡΕ1476162
Materiais sólidos de tipo semelhante também podem ser empregues como enchimento em cápsulas moles ou duras cheias de gelatina. Os materiais preferidos para estoobjectivo incluem lactose ou açúcares de leite e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são desejáveis suspensões aquosas ou elixires para a administração oral, a substância fármaco ziprasidona poderá ser combinada com vários adoçantes ou agentes aromatizantes, substâncias corantes ou pigmentos e, se desejado, agentes emulsionantes ou de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e combinações resultantes.
Para a administração parenteral, podem ser empregues soluções ou suspensões da substância fármaco ziprasidona em óleo de sésamo ou amendoim, propilenoglicol aquoso, ou em soluções aquosas estéreis. Tais soluções aquosas devem ser convenientemente tamponadas se necessário e o liquido diluente deve primeiro ser isotónico com solução salina ou glucose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especificamente convenientes para a administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. 0 meio aquoso estéril empregue está todo rapidamente disponível por técnicas de referência conhecidas pelos peritos na técnica. A dosagem eficaz de ziprasidona, como geralmente conhecida, depende da via pretendida de administração e de outros factores tais como a indicação a ser tratada e a 52 ΡΕ1476162 idade e o peso do sujeito. Em geral a dosagem diária encontra-se dentro do intervalo de cerca de 0,5 mg de substância fármaco ziprasidona a cerca de 500 mg, numa dose simples ou dividida, preferencialmente de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg por dia. Presentemente, Geodon™ está aprovado nos Estados Unidos da América para o tratamento de esquizofrenia na forma de cápsulas para administração oral compreendendo a forma cloridrato mono-hidrato de ziprasidona. As cápsulas estão disponíveis em 20, 40, 60 e 80 mg de formas de dosagem de substância fármaco ziprasidona. A dose diária típica no tratamento de esquizofrenia com base no peso de aproximadamente 70 kg para um paciente é preferivelmente de cerca de 20 mg duas vezes por dia a cerca de 100 mg de substância fármaco ziprasidona duas vezes por dia, mais preferivelmente cerca de 20 mg duas vezes por dia a cerca de 80 mg duas vezes por dia. Contudo, é apreciável que a dose e o regime de dosagem da substância fármaco ziprasidona pode ser variada dos intervalos supracitados por um médico ou um perito habilitado na técnica, dependendo das circunstâncias particulares de algum paciente específico.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. É entendido, no entanto, que a invenção completamente descrita aqui e recitada nas revindicações, não pretende ser limitada pelos detalhes dos exemplos que se seguem. ΡΕ1476162 53
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de ziprasidona
Passo 1: Acilação de Friedel-Crafts de 6-cloro-1,3-di-hidro-2fl-indol-2-ona
Foram adicionados diclorometano (310L) e cloreto de alumínio (172,3 kg). Foi adicionado cloreto de cloroacetilo (66,7 kg), e a mistura resultante foi agitada durante 45 minutos. Foi adicionado 6-cloro-l, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona (61,8 kg). A mistura reaccional ficou sob agitação de 28 a 32°C durante 19,5 horas e depois foi arrefecida até 15 a 20°C. Água (805 L) foi arrefecida até 5 a 10 °C. A reacção foi tratada com a adição lenta da mistura reaccional à água arrefecida. Depois do tratamento da reacção, a mistura foi aquecida até ao refluxo, e o diclorometano foi removido por destilação à pressão atmosférica de 43 a 57°C. A mistura resultante foi arrefecida até 15 a 20°C e agitada durante 1 hora. O sólido foi isolado por filtração e lavado com água (114 L) seguida por metanol (114 L). Os sólidos foram secos numa estufa conveniente. 6-clor o-(5-( cloroacetil) -1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona, peso: 91,3 kg (101,4 %) . Nota: Foi obtido um rendimento em peso superior a 100% devido a pequenas quantidades de sais residuais que foram removidos no passo seguinte. 54 ΡΕ1476162 A 6-cloro-(5-(cloroacetil)-1, 3-di-hidro-2i7-indol-2-ona resultante foi utilizada no passo seguinte em proporções, uma delas é pormenorizada em baixo.
Passo 2: Redução com ácido trifluoroacético/ si-lano de 6-cloro-(5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Foram combinados ácido trifluoroacético (278 kg) e (74,2 kg) e agitados lentamente de 24 a 28°C. Trietilsilano (77,9) foi adicionado à mistura em agitação. À temperatura da reacção foi permitida uma subida por ser levemente exotérmica durante a adição e foi mantida entre 50 a 62°C durante o período reaccional. A mistura reaccional foi agitada durante 8 horas, arrefecida até 38°C, e amostrada para a conclusão da reacção. A mistura reaccional foi agitada de 50 a 54°C adicionalmente durante 3 horas. Depois de determinado o final da reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até 18°C, e tratada com água (594 L). O líquido pastoso resultante ficou sob agitação durante 30 minutos entre 10 a 15°C, e os sólidos foram isolados por filtração. O produto foi lavado do tanque e o bolo de produto lavado com água (83 L) seguida de metanol (76 L).
Em cada um dos lotes de igual tamanho, tetra-hidrofurano (742 L), Darco KB-B (1,9 kg), e o bolo de produto molhado foram combinados e aquecidos até ao 55 ΡΕ1476162 refluxo. A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 30 minutos e filtrada por um filtro poroso (pré-revestido com auxiliar de filtração) de 50 a 60aC para remover o carbono. O tanque e o filtro poroso foram lavados com tetra-hidrofurano quente (38 L). Depois da filtração os dois lotes foram combinados. A solução foi concentrada no vácuo e agitada entre 4 a 5°C durante 1 hora. Os sólidos foram isolados por filtração e lavados com tetra-hidrofurano frio (38 L). Os sólidos foram secos no vácuo de 45°C a 73°C até se alcançar uma perda de secagem de 0,45%, originando 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, peso: 60,1 kg (85,9%). A 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona resultante foi combinada com o material de qualidade comparável e utilizada no próximo passo.
Passo 3: Acoplamento de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e monocloridrato de 3 —(1 — piperazinil)-1,2-benzisotiazole Água (780 L) e carbonato de sódio (126,0 kg) foram combinados e a mistura agitada para dissolução. Monocloridrato de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazole (155,0 kg) e 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (150,4 kg) foram adicionados, e a mistura reaccional foi aquecida até ao refluxo (~100°C). Depois de 24 a 28 horas, o liquido pastoso reaccional foi amostrado para o ensaio de conclusão de reacção. O final da reacção foi determinado 56 ΡΕ1476162 depois do ensaio da segunda amostragem. Água (1251 L) foi adicionada e o liquido pastoso arrefecido até temperaturas de 18 a 22°C. Os sólidos foram isolados por filtração e lavados com água (302 L). Os sólidos molhados de água foram combinados com isopropanol (940 L) e a mistura resultante agitada durante aproximadamente 2 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com isopropanol (89 L), e secos no vácuo a menos de 43°C, originando 5-[2-[4-(2,3-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-6-cloro-l, 3-di-hidro-2iJ-indol-2-ona, peso: 202,8 kg (80,8%). A 5-[2-[4-(2,3-benzisotiazol-3-il)-1-piperazi-nil]etil]-β-cloro-l, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona resultante foi dividida em duas porções. Estes lotes foram utilizados separadamente até à purificação adicional seguinte e resultaram em material de qualidade comparável. O processamento de um destes lotes está pormenorizado em baixo.
Passo 3R: Purificação de 5-[2-[4-(2,3-benziso-tiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-l,3-di-hidro-2H- indol-2-ona 5-[2-[4-(2,3-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil] -6-cloro-l, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona (51 kg), auxiliar de filtração (4 kg) e tetra-hidrofurano (2678 L) foram combinados. A mistura foi aquecida até ao refluxo (—650C) durante 1 hora, filtrada mantendo a temperatura acima de 55°C, e lavada com tetra-hidrofurano (570 L) . O filtrado 57 ΡΕ1476162 rico em produto foi parcialmente concentrado no vácuo. 5-[2-[4-(2,3-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (51 kg), auxiliar de filtração (4 kg) e tetra-hidrofurano foram combinados. A mistura foi aquecida até ao refluxo (~65°C) durante 1 hora, filtrada mantendo a temperatura acima de 55°C, e lavada com tetra-hidrofurano (560 L). O filtrado rico em produto foi parcialmente concentrado no vácuo. A mistura resultante foi arrefecida até 0 a 5°C. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com tetra-hidrofurano filtrado (113 L), e secos no vácuo a menos de 41°C, originando ziprasidona, base livre, peso: 79,3 (77,7%).
Uma porção do lote foi combinada com material de qualidade comparável que tinha sido recristalizado separadamente e o lote foi utilizado no passo seguinte.
Exemplo 2: Formação por cristalização do sal de cloridrato mono-hidratado de ziprasidona
Tetra-hidrofurano (2715 L), água (307 L), e 5 —[2 — [4-(2,3-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona (100,0 kg) foram combinados, aquecidos até ao refluxo (~64°C), e agitados durante ~30 minutos. A solução foi filtrada e lavada com tetra-hidrofurano (358 L) .
Água (203 L) e ácido clorídrico concentrado (29 L) foram combinados e agitados à temperatura ambiente. A 58 ΡΕ1476162 solução aquosa de ácido clorídrico resultante foi adicionada à solução de 5-[2-[4-(2,3-benzisotiazol-3-il)-1-pipe-razinil] etil] -6-cloro-l, 3-di-hidro-2£f-indol-2-ona durante um período 27 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até às temperaturas entre 1 e 5°C sobre um período de ~2 horas. A mistura foi agitada entre 1 e 5°C durante ~10 horas. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com tetra-hidrofurano frio (358 L), e secos até obter um teor de água de 4,1%.
Cloridrato mono-hidratado de ziprasidona, peso: 108,6 kg (96,0% rendimento).
Os sólidos foram moídos num moinho Bauermeister.
Exemplo 3: Purificação de 6-cloro-5-(2-cloro-etil)-1,3-di-hidro-2fl-indol-2-ona para remover 5-(2-cloro-etil)-1,3-di-hidro-2fl-indol-2-ona
Um balão de 100 mL de fundo redondo equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo foi carregado com 4,0 g (17,4 mmoles) de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona (Composto 3) e 36 mL de acetonitrilo e 4,0 mL de água foram adicionados. O líquido pastoso foi suavemente aquecido e agitado durante a noite (~18 hr a ~78°C). O aquecimento foi depois removido e o líquido pastoso arrefecido até 0 a 5°C, e adicionalmente agitado por uma hora. O produto foi recolhido por filtração, lavado com uma pequena porção de acetonitrilo e 59 ΡΕ1476162 o produto seco sob vácuo a 50°C, para originar 3,77 g (94,35% rendimento) de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona. 0 teor das impurezas de descloração foi reduzido de 1280 ppm para 230 ppm.
Exemplo 4: Determinação experimental do factor de eliminação para o composto 6 (1, 3-di-hidro-2i7-indol-2-ona)
Foi seleccionado um lote de 6-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona que continha um alto teor de 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. Este foi intencionalmente seleccionado uma vez que elevados teores de impurezas seriam mais fáceis de medir, e de determinar o factor de eliminação para esta impureza. Uma razão adicional para a estratégia de começar com material que era bastante elevado em impurezas com o propósito de determinar o factor de eliminação da impureza foi para evitar ter a eliminação do material menor que o limite de detecção analítico durante a síntese; resultando assim num valor zero no produto final. Como o factor de eliminação é uma razão, não é significativo dividir por um resultado zero. (o material com o mais alto teor de impurezas foi utilizado para esta experiência mas NÃO foi subsequentemente utilizado em nenhum estudo com humanos). Um lote de 6-cloro-l, 3-di-hidro-2i7-indol-2-ona o qual continha 4000 ppm de 1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona foi processado pelo processo sintético convencional de acordo com os exemplos 1 e 2 acima. 60 ΡΕ1476162
Seguindo os primeiros dois passos de síntese, mediu-se o teor de impurezas descloradas, utilizando o método descrito. Descobriu-se que 1700 ppm de 5— (2 — cloroetil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona (Composto 8 do Esquema 2, acima) estava presente em 6-cloro-5-(2-cloro-etil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona (Composto 3 do Esquema 1, acima). O processamento foi continuado para o cloridrato mono-hidratado de 5-[2-[4-(1,2)-benzisotiazol-3-il)-1-pipe-razinil] etil]-6-cloro-l, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona, em que foi determinado que estavam presentes 600 ppm de 5-[2-[4-(1,2)-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (Composto 9 do esquema 2, acima).
Assim o factor de eliminação da síntese completa para os análogos desclorados foi desde 4000 ppm até 600 ppm, ou aproximadamente uma diminuição um factor de 6 sobre o dobro do valor. Corridas pequenas a variações de corrida no processamento pode levar a pequenas diferenças no rendimento e na qualidade do produto produzido. Um erro de 20% na reprodutibilidade da formação de impurezas, que acontece se se esperar 500 ppm numa corrida e ser permitido entre 400 e 600 ppm nas outras experiências. No caso da síntese descrita nos Exemplos 1 e 2, com 5 passos de processamento, pode resultar um erro experimental aditivo tanto como uma diferença de dois valores do dobro no teor de impurezas. Assim, com o propósito de colocar o limite máximo, onde o fármaco será utilizado por humanos foi utilizado um factor de eliminação conservativo de 3 sobre o 61 ΡΕ1476162 dobro. Portanto, para assegurar que o produto produzido não conteria mais de 100 ppm de 5-[2-[4-(1,2)-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona (Composto 9), foi determinado um limite de 300 ppm de 1,3-di-hidro-2i!-indol-2-ona (Composto 6) em 6-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (Composto 1).
Lisboa, 14 de Junho de 2007
Claims (7)
- ΡΕ1476162 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona seleccionada a partir de não superior a cerca de: A) 1000 ppm B) não superior a cerca de 500 ppm, e C) não superior a cerca de 100 ppm em que o método consiste em: a) obter uma ou mais amostras de um ou mais lotes de 6-cloro-l, 3-di-hidro-2tf-indol-2-ona; b) medir o teor de impureza de oxindole em cada uma das amostras de a); c) seleccionar um lote de 6-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona que consiste num teor de oxindole de para (A), não superior a cerca de 0,3% com base na medida ou medidas conduzidas em b); para (B), não superior a cerca de 0,15% com base na medida ou medidas conduzidas em b); para (C), não superior a cerca de 0,03% com base na medida ou medidas conduzidas em b); e d) utilizar o lote seleccionado em (c) para sintetizar a referida composição de ziprasidona.
- 2. Um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de 1000 ppm, em que o método consiste em: 2 ΡΕ1476162 a) acilação de uma composição consistindo em 6-cloro-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona e uma impureza de oxindole com cloreto de cloroacetilo através da Acilação de Friedel-Crafts para sintetizar uma composição consistindo em 6-cloro-(5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2f?-indol-2-ona; b) tratamento da composição resultante de (a) para reduzir o grupo oxo a cloroacetilo e assim formar uma composição consistindo de 6-cloro-(5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona e de impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona. c) isolamento de uma amostra da composição resultante de (b); d) medição da quantidade de impureza 5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona na amostra isolada de (c) ; e) determinação para avaliar ou não se a quantidade em (d) não é superior a cerca de 0,28%; e f) purificação por recristalização e/ou trituração da composição resultante de (b) se a quantidade medida em (d) é superior a cerca de 0,28% até a quantidade de impureza 5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona não ser superior a cerca de 0,28%, e sintese de uma composição de ziprasidona a partir da composição assim purificada; ou, g) se a quantidade em (d) não for superior a cerca de 0,28%, sintetizando uma composição de ziprasidona a partir da composição de (b).
- 3. Um método utilizando HPLC para medir a quantidade de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona 3 ΡΕ1476162 numa composição consistindo de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, em que o método consiste em a) preparar uma solução de amostra a partir da referida composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona por dissolução de uma porção da referida composição num solvente orgânico, seguida de diluição com um solvente orgânico da porção dissolvida de tal modo que é obtida a concentração (peso/volume), baseada no peso da referida porção e volume de solvente, de cerca de 1 mg/mL; b) correndo a solução de amostra através de uma coluna de HPLC compreendendo uma fase estacionária consistindo essencialmente numa fase ligada a ciano utilizando uma fase móvel consistindo essencialmente de (75:13-17:8-12 v/v/v) 0,05 Μ KH2PO4, pH = desde 5,5-6,5; Acetonitri-lo:Metanol; a uma temperatura de coluna desde 30°C a 40°C; com detecção por radiação a 254 nm no UV; c) detecção do aparecimento de um pico desde entre 8 a 10 minutos num cromatograma resultando de (b); d) medição da área do pico (designada Ac) do pico detectado em (c); e) preparar um padrão a partir de uma composição consistindo essencialmente de 5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona através da dissolução e diluição de uma porção da referida composição num solvente orgânico de tal modo que a concentração (peso/volume) de 5-(2-(cloroetil)-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona, com base no peso da porção e volume do solvente, que é praticamente igual ao valor da fracção seleccionada ou acima do qual é desejada a 4 ΡΕ1476162 detecção de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona na composição consistindo de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-l,3-di-hidro-2£f-indol-2-ona; f) corrida de um padrão através de uma coluna de HPLC de ligação estável ciano utilizando uma fase móvel consistindo essencialmente de (75:13-17:8-12 v/v/v) 0,05 M KH2P04, pH = desde 5,5-6,5; Acetonitrilo:Metanol; a uma temperatura de coluna desde 30°C a 40°C; com detecção por radiação UV a 254 nm no UV; g) medição da área do pico (designada Ac) do pico detectado num cromatograma resultando de (f); e h) cálculo da quantidade de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona na composição compreendendo 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona através de i) cálculo do Factor de Resposta para 5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro-2fí-indol-2-ona de acordo com a seguinte fórmula: Rpurl — (Apuri) (DF)/Wpurl) (PF) em que: Apuri é como definido acima; WPuri = peso da composição no padrão PF = factor de potência para 5 —(2 — cloroetil)-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona; e DF = factor de diluição para o padrão; e ii) cálculo da %p/p de 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona de acordo com a seguinte fórmula: ΡΕ1476162 5 %p/p= (Ac)(DF)(100)/( Rpurl ) (ws2) em que: em (h)(i)acima; utilizado no passo (a); Ac é tal como definido acima; RPuri= Factor de Resposta calculado WS2= peso da porção da composição e DF = factor de diluição para a solução da amostra.
- 4. Método de sintese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a 1000 ppm, em que o método consiste em: a) redução de uma composição consistindo de 6-cloro-5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e uma impureza 5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona por tratamento com trietilsilano na presença de um ácido forte para obter uma composição consistindo de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-1, 3-di-hidro-2íí-indol-2-ona e uma impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona; e b) sintese de uma composição consistindo de ziprasidona a partir da composição resultando de (a).
- 5. Método de acordo com a revindicação 4, ainda compreende: i) isolar antes do passo (b) de uma amostra da composição a partir de (a), e medição da quantidade de impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2#-indol-2-ona na referida amostra; 6 ΡΕ1476162 ii) determinar se a quantidade em (i) é ou não superior a cerca de 0,28%; e iii) purificar por recristalização e/ou trituração a composição a partir de (a) se a quantidade em (i) é superior a cerca de 0,28% até que a quantidade de impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona não seja superior a cerca de 0,28%, e então sequindo para o passo (b) utilizando a composição a partir de (a) assim purificada; ou iv) se a quantidade em (i) não for superior a cerca de 0,28%, então seguir para o passo (b).
- 6. Um método de síntese de uma composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a uma quantidade que consiste de A) Cerca de 1000 ppm B) Cerca de 500 ppm, e C) Cerca de 500 ppm, em que o método consiste em: a) purificar uma composição consistindo em 6-cloro-1,3-di-hidro-2i!-indol-2-ona e uma impureza oxindole até ser obtida uma composição consistindo em quantidades da referida impureza oxindole de para (A), cerca de 0,3% para (B), cerca de 0,15%, e para (C), cerca de 0,03%; e b) utilizar a composição resultante de (a) para sintetizar uma composição de ziprasidona. 7 ΡΕ1476162
- 7. Um método de síntese de composição de ziprasidona que compreende uma quantidade de descloro-ziprasidona não superior a cerca de A) 1000 ppm, B) 500 ppm, ou C) 100 ppm; em que o método consiste em: a) recristalização e/ou trituração de uma composição consistindo em 6-cloro-5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2.fi-indol-2-ona e uma impureza 5-(2-cloroetil) -1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona até ser obtida uma composição contendo não mais de cerca de para (A), 0,3%, para (B), 0,15%, e para (C), 0,03% da referida impureza 5-(2-cloroetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; e b) utilização da composição resultante de (a) para sintetizar uma composição de ziprasidona. Lisboa, 14 de Junho de 2007
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35880602P | 2002-02-20 | 2002-02-20 | |
| US35903802P | 2002-02-21 | 2002-02-21 | |
| US36045902P | 2002-02-27 | 2002-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1476162E true PT1476162E (pt) | 2007-06-25 |
Family
ID=27761437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT03702918T PT1476162E (pt) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Síntese controlada de ziprasidona. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1476162B1 (pt) |
| JP (1) | JP4554938B2 (pt) |
| KR (1) | KR100773622B1 (pt) |
| CN (2) | CN1635892A (pt) |
| AP (1) | AP2004003103A0 (pt) |
| AR (1) | AR038563A1 (pt) |
| AT (1) | ATE359787T1 (pt) |
| AU (2) | AU2003206035A1 (pt) |
| BR (1) | BR0307833A (pt) |
| CA (1) | CA2475302C (pt) |
| CO (1) | CO5611138A2 (pt) |
| CY (1) | CY1106467T1 (pt) |
| DE (1) | DE60313289T2 (pt) |
| DK (1) | DK1476162T3 (pt) |
| EA (1) | EA007866B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP045239A (pt) |
| ES (1) | ES2283745T3 (pt) |
| GE (1) | GEP20074030B (pt) |
| GT (1) | GT200300040A (pt) |
| HR (1) | HRP20040711A2 (pt) |
| IL (1) | IL163277A (pt) |
| IS (1) | IS7344A (pt) |
| MA (1) | MA27177A1 (pt) |
| MX (1) | MXPA04006993A (pt) |
| MY (1) | MY139523A (pt) |
| NO (2) | NO20043902L (pt) |
| NZ (1) | NZ534443A (pt) |
| OA (1) | OA12774A (pt) |
| PA (1) | PA8567001A1 (pt) |
| PE (1) | PE20030942A1 (pt) |
| PL (1) | PL372238A1 (pt) |
| PT (1) | PT1476162E (pt) |
| RS (1) | RS60404A (pt) |
| SI (1) | SI1476162T1 (pt) |
| SV (1) | SV2004001485A (pt) |
| TN (1) | TNSN04159A1 (pt) |
| TW (1) | TW200307546A (pt) |
| UA (1) | UA77057C2 (pt) |
| UY (1) | UY27668A1 (pt) |
| WO (1) | WO2003070246A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200406276B (pt) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2278729T3 (es) | 2000-03-06 | 2007-08-16 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compuestos azaciclicos para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina. |
| MXPA04006280A (es) | 2001-12-28 | 2004-09-27 | Acadia Pharm Inc | Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina. |
| US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| EP1562937A2 (en) | 2002-06-24 | 2005-08-17 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| DK2009000T3 (da) | 2003-01-16 | 2011-09-05 | Acadia Pharm Inc | Selektive serotonin 2A/2C-receptor invers-agonister som terapeutika for neurodegenerative sygdomme |
| ES2238022T3 (es) | 2003-03-17 | 2008-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Poliformos de valsartan. |
| US7199144B2 (en) | 2003-04-21 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof |
| US7378531B2 (en) | 2003-04-21 | 2008-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of valsartan |
| WO2005016325A2 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| WO2005061493A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| ATE451367T1 (de) * | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| CA2580129A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Salts of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US20090163513A1 (en) * | 2005-01-27 | 2009-06-25 | Hetero Drugs Limited | Process for ziprasidone using novel intermediates |
| ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
| CN100491375C (zh) * | 2006-07-01 | 2009-05-27 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种齐拉西酮的制备方法 |
| CA2681506C (en) | 2007-03-19 | 2016-05-24 | Perry Peters | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
| CN102234272A (zh) * | 2010-04-21 | 2011-11-09 | 上海医药工业研究院 | 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 |
| CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
| ES2890492T3 (es) | 2015-07-20 | 2022-01-20 | Acadia Pharm Inc | Métodos para preparar N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida y su sal de tartrato y forma polimórfica C |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| CN108239085A (zh) * | 2016-12-26 | 2018-07-03 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法 |
| EP3615028A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| EP3675827A1 (en) | 2017-08-30 | 2020-07-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
| CN112724066B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-10-21 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种盐酸齐拉西酮中间体中的二卤杂质及其制备方法 |
| CN116046966A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-05-02 | 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 | 一种流动相配置装置及其配置方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| CN1071324C (zh) | 1995-11-07 | 2001-09-19 | 辉瑞大药厂 | 制备3－(1－哌嗪基)－1,2－苯并异噻唑的方法和中间体 |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| US6110918A (en) * | 1996-05-07 | 2000-08-29 | Pfizer Inc | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
-
2003
- 2003-02-14 UY UY27668A patent/UY27668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 AT AT03702918T patent/ATE359787T1/de active
- 2003-02-17 KR KR1020047012980A patent/KR100773622B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 AU AU2003206035A patent/AU2003206035A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-17 SI SI200330811T patent/SI1476162T1/sl unknown
- 2003-02-17 PT PT03702918T patent/PT1476162E/pt unknown
- 2003-02-17 RS YU60404A patent/RS60404A/sr unknown
- 2003-02-17 CN CNA038042460A patent/CN1635892A/zh active Pending
- 2003-02-17 EP EP03702918A patent/EP1476162B1/en not_active Revoked
- 2003-02-17 BR BR0307833-7A patent/BR0307833A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 UA UA20040806969A patent/UA77057C2/uk unknown
- 2003-02-17 EA EA200400815A patent/EA007866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 JP JP2003569202A patent/JP4554938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 CA CA002475302A patent/CA2475302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 DE DE60313289T patent/DE60313289T2/de not_active Revoked
- 2003-02-17 CN CN200910261963A patent/CN101735212A/zh active Pending
- 2003-02-17 PL PL03372238A patent/PL372238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 AP APAP/P/2004/003103A patent/AP2004003103A0/en unknown
- 2003-02-17 MX MXPA04006993A patent/MXPA04006993A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 GE GE5684A patent/GEP20074030B/en unknown
- 2003-02-17 NZ NZ534443A patent/NZ534443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 WO PCT/IB2003/000642 patent/WO2003070246A1/en not_active Ceased
- 2003-02-17 HR HRP20040711 patent/HRP20040711A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 ES ES03702918T patent/ES2283745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-17 DK DK03702918T patent/DK1476162T3/da active
- 2003-02-17 OA OA1200400216A patent/OA12774A/en unknown
- 2003-02-17 PE PE2003000168A patent/PE20030942A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 TW TW092103292A patent/TW200307546A/zh unknown
- 2003-02-18 AR ARP030100527A patent/AR038563A1/es unknown
- 2003-02-18 MY MYPI20030564A patent/MY139523A/en unknown
- 2003-02-18 GT GT200300040A patent/GT200300040A/es unknown
- 2003-02-19 SV SV2003001485A patent/SV2004001485A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-20 PA PA20038567001A patent/PA8567001A1/es unknown
-
2004
- 2004-07-05 IS IS7344A patent/IS7344A/is unknown
- 2004-07-29 IL IL163277A patent/IL163277A/en unknown
- 2004-08-05 ZA ZA200406276A patent/ZA200406276B/en unknown
- 2004-08-13 CO CO04079019A patent/CO5611138A2/es unknown
- 2004-08-17 MA MA27827A patent/MA27177A1/fr unknown
- 2004-08-19 TN TNP2004000159A patent/TNSN04159A1/fr unknown
- 2004-08-19 EC EC2004005239A patent/ECSP045239A/es unknown
- 2004-09-17 NO NO20043902A patent/NO20043902L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100629T patent/CY1106467T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-21 AU AU2009202008A patent/AU2009202008A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-22 NO NO20100584A patent/NO20100584L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1476162E (pt) | Síntese controlada de ziprasidona. | |
| CN113717198B (zh) | 用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法 | |
| US20040048876A1 (en) | Ziprasidone composition and synthetic controls | |
| IL227736A (en) | Panthiazine salts and their use | |
| BRPI0919550A2 (pt) | unidades de dosagem de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo]d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico | |
| JP6513911B2 (ja) | 精製された形態のトラゾドンおよびトラゾドン塩酸塩 | |
| Zhang et al. | Recent research advances in ATX inhibitors: An overview of primary literature | |
| Rosen et al. | Thiazole as a carbonyl bioisostere. A novel class of highly potent and selective 5-HT3 receptor antagonists | |
| JPH11508280A (ja) | 三環式アミノアルキルカルボキサミド；新規なドーパミンｄ▲下３▼受容体サブタイプに特異的なリガンド | |
| WO2024088285A1 (zh) | 一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的甲磺酸盐、晶型及其制备方法和应用 | |
| Dias et al. | Emerging Roles of Rivastigmine Derivatives Bearing Antioxidant Motifs as Multi-Target Agents for the Management of Neurodegenerative Diseases | |
| CN101454317A (zh) | 作为一氧化氮合酶二聚化抑制剂的咪唑衍生物 | |
| CN117924288A (zh) | 一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐酸盐、晶型及其制备方法和应用 | |
| EP2986606B1 (en) | Salt polymorph of thioxanthene-9-ylidene-1-methyl piperidine acid addition salts as antimigraine compounds | |
| HK40092752A (zh) | 用於再激活突变p53的化合物的伴随诊断工具 | |
| JP4922163B2 (ja) | （ｓ）−６−（４−（２−（（３−（９ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−メチルプロピル）フェノキシ）−３−ピリジンカルボキサミドヘミコハク酸塩の結晶質の不定比水和物 | |
| JPS63227583A (ja) | ２，３−ジヒドロ−３−フエニル−２−ベンゾフラノン誘導体 | |
| Van den Mooter | Citation: Barbas, R.; Fael, H.; Lee, S.; Ruiz, R.; Hunter, CA; Fuguet, E.; Ràfols, C.; Prohens, R. Virtual Cocrystal Screening of Adefovir Dipivoxyl: Identification of New | |
| JPWO2004113451A1 (ja) | 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法 | |
| POMIANEK et al. | SYNTHESIS OF NEW PIROXICAM DERIVATIVES AND THEIR INFLUENCE ON LIPID BILAYERS | |
| CN107298657A (zh) | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型ii |