ES2284081T3 - Heterociclos azabiciclicos como modulares de receptores canabinoides. - Google Patents

Abstract

El compuesto de fórmula I incluyendo todas las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, en la que: R1 se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -OR8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9, -OCONR8R9, -NR8S(O)pR9, -NR8S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pOR9 y -OS(O)pR8R9; R2 se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -OR8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9, -OCONR8R9, -NR8S(O)pR9, -NR8S(O)pR8R9, -NR8S(O)pOR9 y -OS(O)pNR8R9; R3 se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R4 está ausente cuando n es un doble enlace; R4 se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo cuando n es un enlace simple; R5 se elige entre el grupo consistente en halógeno, -OR8, -NR8R9, -OCONR8R9, -NCR8, -NCO2R8 y -NR8S(O)pR9 cuando m es un enlace simple, en la que el grupo R5 tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica; R5 es O cuando m es un doble enlace; R8 y R9 se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclolquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; m es un enlace simple o doble; n es un enlace simple o doble; cuando m es un enlace simple n es un enlace doble; cuando m es un enlace doble nes un enlace simple; y

Description

Heterociclos azabicíclicos como moduladores de receptores canabinoides.

Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad bajo el Título 35 apartado 119(e) de la solicitud provisional de los Estados Unidos nº 60/531.451, presentada el 19 de diciembre de 2003.

Fundamentos de la invención

El delta-9-tetrahidrocarbinol o delta-9 THC, el principal componente activo de la Cannabis sativa (marihuana), es un miembro de una gran familia de compuestos lipófilos (esto es, canabinoides) que median efectos fisiológicos y psicotrópicos, incluyendo la regulación del apetito, inmunosupresión, analgesia, inflamación, emesis, antinocicepción, sedación, y presión intraocular. Otros miembros de la familia de los canabinoides incluyen los ligandos endógenos (derivados del ácido araquidónico), anandamida, 2-araquidonil glicerol y 2-araquidonil glicerol éter. Los canabinoides actúan a través de la unión selectiva con receptores de canabinoide acoplados a la proteína G, y de su activación. Se han clonado dos tipos de receptores de canabinoides, CB-1 (L.A. Matsuda et al., Nature, 346, 561-564 (1990)) y CB-2 (S. Munro, et al., Nature , 365, 61-65 (1993)). El receptor CB-1 es altamente expresado en los sistemas nerviosos central y periférico (M. Glass et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997)), mientras que el receptor CB-2 es altamente expresado en tejido inmunitario, en particular en el bazo y en las amígdalas. El receptor de CB-2 se expresa también en otras células del sistema inmunológico, tales como las células linfoides (S. Galiegue, et al., Eur. J. Biochem., 232, 54-61 (1995)). La activación agonista de receptores de canabinoides tiene por resultado la inhibición de la acumulación de cAMP, la estimulación de la actividad de MAP cinasa y el cierre de los canales del calcio.

Existe una evidencia sustancial de que los canabinoides regulan el comportamiento del apetito. La estimulación de la actividad de CB-1 por la anandamida o Delta-9 THC tiene por resultado el aumento de la ingesta de alimentos y el aumento de peso en múltiples especies, incluyendo la humana (Williams y Kirkham, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)). La anulación genética ("knock out") del CB-1 tiene por resultado ratones que eran hipofágicos y flacos en relación con los compañeros de camada de tipo silvestre (DiMarzo, et al., Nature, 410, 822-825 (2001)). Estudios publicados con antagonistas de molécula pequeña de CB-1 han demostrado la disminución de la ingesta de alimento y del peso corporal en ratas (Trillou, et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353 (2003)). La administración crónica del antagonista de CB-1 AM-251 durante dos semanas tuvo como resultado una sustancial reducción del peso corporal y una disminución de la masa de tejido adiposo (Hildebrandt et al., Eur. J. Pharm., 462, 125-132 (2003)). Hay múltiples estudios que han establecido el efecto anoréxico del antagonista de CB-1 de Sanofi, SR-141716 (Rowland et al., Psychopharm., 159, 111-116 (2001); Colombo et al., Life Sci., 63, 113-117 (1998)). Hay al menos dos antagonistas de CB-1 en ensayos clínicos para la regulación del apetito, el SR-141716 de Sanofi y el SLV-319 de Solvay. Datos de Fase IIb publicados revelan que el SR-141716 redujo de forma dependiente de la dosis el peso corporal en sujetos humanos a lo largo de un periodo de ensayo de 16 semanas. También se ha demostrado que los antagonistas de CB-1 favorecen el abandono del hábito de fumar. Datos clínicos de fase II sobre el abandono del tabaco fueron presentados en septiembre de 2002 en la reunión de Sanofi-Synthelabo's Information. Estos datos indicaron que el 30,2% de los pacientes tratados con la dosis más alta de SR-141716 siguieron absteniéndose de fumar cigarrillos, en relación con el 14,8% para el placebo.

Descripción detallada de la invención

La presente solicitud describe compuestos de acuerdo con la fórmula I, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, y usos para la elaboración de medicamentos que emplean los compuestos de acuerdo con la fórmula I, tanto solos como en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los compuestos tienen la fórmula general I

1

incluyendo todas las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n se describen en el presente texto.

Definiciones

Las definiciones que siguen son válidas para los términos que se usan en toda esta memoria, a menos que se limite de otra forma en casos concretos.

Como se usa en el presente texto, el término "alquilo" indica cadenas de hidrocarburo ramificadas o no ramificadas que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 12 carbonos, y más preferentemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo y similares. Además, los grupos alquilo, como se definen en el presente texto, pueden opcionalmente estar sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales unidos normalmente a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a ellos, hidroxilo, halo, haloalquilo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carbalcoílo, carboxamido, carbonilo, alquenilo, alquinilo, nitro, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, amido, -OC(O)NR^{8}R^{9}, -OC(O)R^{8}, -OPO_{3}H, -OSO_{3}H, y similares, para formar grupos alquilo tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo", como se usa en el presente texto por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas lineales o ramificadas de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 8 carbonos, con uno o más dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares. Además, los grupos alquenilo, como se definen en el presente texto, pueden opcionalmente ser sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a ellos, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroarilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente texto.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo" como se usa en el presente texto por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a cadenas lineales o ramificadas de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 8 carbonos, con uno o más triples enlaces en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, y similares. Además, los grupos alquinilo, como se definen en el presente texto, pueden opcionalmente ser sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a ellos, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroarilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente texto.

A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo", como se emplea en el presente texto sólo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado (que contienen uno o más dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, unidos o fusionados, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferentemente de 3 a 10 carbonos que forman el anillo, y que pueden estar fusionados con 1 ó 2 anillos aromáticos como se describen para el arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,

2

Además, cualquier cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible, con uno o más grupos elegidos entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo.

El término "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente texto sólo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente cicloalquilo, en donde dichos grupos "cicloalquilo" y/o "alquilo" pueden opcionalmente ser sustituidos como se definió anteriormente.

A menos que se indique otra cosa, el término "arilo" como se emplea en el presente texto sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción de anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y puede opcionalmente incluir de uno a tres anillos adicionales fusionados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, por ejemplo

3

Además, "arilo", como se define en el presente texto, puede opcionalmente ser sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonilaminocarbonilo, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente texto.

A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se usa en el presente texto sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales anillos pueden estar fusionados con un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, e incluyen posibles N-óxidos como se describe en Katritzky, A. R. y Rees, C. W., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, Nueva York, NY; y Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias de los mismos. Además, "heteroarilo", como se define en el presente texto, puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de "alquilo sustituido" y "arilo sustituido". Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:

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y similares.

El término "heteroarilalquilo" como se usa en el presente texto, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente heteroarilo, en donde dichos grupos heteroarilo y/o alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos como se definió anteriormente.

El término "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico", como se usa en el presente texto, representa un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros estable no sustituido o sustituido, que puede ser saturado o no saturado, y que consiste en átomos de carbono, con uno a cuatro heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede opcionalmente ser cuaternarizado. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga por resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, oxadiazolilo y otros heterociclos descritos en Katritzky, A. R. y Rees, C. W., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, Nueva York, NY; y Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias de los mismos.

El término "heterocicloalquilo" como se usa en el presente texto sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente heterociclilo, en donde dichos grupos heterociclilo y/o alquilo pueden opcionalmente estar sustituidos como se definió anteriormente.

Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo", como se usan solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se describieron anteriormente que tienen un sustituyente arilo. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo, y similares.

Los términos "alcoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "arilalquiloxi" o "heteroarilalquiloxi", como se emplean en el presente texto, solos o como parte de otro grupo, incluyen un grupo alquilo o arilo como se define en el presente texto, unido por medio de un átomo de oxígeno.

Los términos "halógeno" o "halo", como se usan en el presente texto, solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo, siendo preferidos el bromo, el cloro o el flúor.

El término "ciano", como se usa en el presente texto, se refiere a un grupo -CN.

El término "metileno", como se usa en el presente texto, se refiere a un grupo -CH_{2}-.

El término "nitro", como se usa en el presente texto, se refiere a un grupo -NO_{2}.

Los compuestos de fórmula I pueden presentarse como sales, que están también dentro del alcance de la presente invención. Se prefieren las sales aceptables farmacéuticamente (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Si los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácidos. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un halohidrácido, con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo ácido acético, que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, como el ácido cloroacético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo los ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, los ácidos ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos alquil (C_{1}-C_{4}) sulfónico o aril sulfónico, que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metil- o p-tolueno-sulfónico. También pueden formarse las correspondientes sales de adición de ácido que tienen, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con las bases. Sales adecuadas con bases son, por ejemplo, las sales metálicas tales como las sales con un metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo las sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-(alquilo inferior)amina, por ejemplo etil, terc-butil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o tri-hidroxi(alquilo inferior)amina, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además pueden formarse las correspondientes sales internas. También se incluyen sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos de fórmula I libres o sus sales aceptables farmacéuticamente.

Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monohidrocloruro, hidrógenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.

Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo ácido incluyen las sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas aceptables farmacéuticamente.

El término "modulador" se refiere a un compuesto químico con capacidad para potenciar (p. ej. actividad "agonista") o potenciar parcialmente (p. ej. actividad "agonista parcial"), o bien inhibir (p. ej. actividad "antagonista" o actividad "agonista inversa") una propiedad funcional de una actividad o proceso biológico (p. ej. actividad enzimática o unión de un receptor); tal potenciación o inhibición puede ser dependiente de la aparición de un evento específico, tal como la activación de una vía de transducción de una señal, y/o puede manifestarse solamente en tipos concretos de células.

La expresión "metabolito bioactivo" como se emplea en el presente texto se refiere a cualquier grupo funcional contenido en un compuesto de fórmula I con una valencia abierta para más sustitución, en donde tal sustitución, al tener lugar la biotransformación, puede generar un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de tales grupos funcionales de metabolitos bioactivos incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos -OH, -NH o grupos funcionales en los que el hidrógeno puede ser reemplazado con un grupo funcional tal como -PO_{3}H_{2} por ejemplo, que en la biotransformación genera un grupo funcional -OH o -NH de un compuesto de fórmula I.

La expresión "ésteres profármacos" como se emplea en el presente texto incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes de acilación sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Los ésteres profármacos pueden incluir también, pero sin limitarse a ellos, grupos tales como ésteres fosfato, ésteres fosfonato, ésteres fosfonamidato, ésteres sulfato, ésteres sulfonato y ésteres sulfonamidato, en donde el éster puede estar más sustituido con grupos que confieren una ventaja farmacéutica tal como, pero sin limitarse a ellas, una favorable solubilidad en agua o la exposición in vivo al componente bioactivo de fórmula I.

El término "profármaco" como se emplea en el presente texto incluye la funcionalización de compuestos bioactivos de fórmula I que contienen amina o hidroxilo, para formar derivados sustituidos con alquilo, acilo, sulfonilo, fosforilo, o carbohidrato. Tales derivados se forman haciendo reaccionar compuestos de fórmula I con reactivos de alquilación, acilación, sulfonilación o fosforilación, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La alquilación de aminas de fórmula I puede tener por resultado, sin limitarse a ellos, derivados que incluyen unidades espaciadoras para otros restos del profármaco tales como grupos sustituidos con alquiloximetilo, aciloximetilo, fosforiloximetilo o sulfoniloximetilo. La alquilación de aminas de fórmula I puede tener por resultado la generación de sales de amina cuaternaria que actúan in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula I).

El término "profármaco", como se emplea en el presente texto, incluye un precursor de un compuesto de fórmula I que, en la bioactivación, puede formar un metabolito bioactivo de fórmula I. Ejemplos de tales profármacos pueden encontrarse en Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985), capítulo I: "Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities", p. 1-92, incluyendo la subsección 6 "Ring-Opened derivatives as prodrugs for cyclic drugs", p. 51-55.

Los profármacos preferidos consisten en un compuesto de fórmula I en el que un hidroxilo colgante es fosforilado para generar un derivado fosfato. Tal profármaco puede incluir también un grupo espaciador entre el compuesto de fórmula I y el grupo fosfato, tal como un grupo metilenoxi. Los métodos para generar tal profármaco a partir de un compuesto de fórmula I son conocidos por los expertos en la técnica, y se expone una lista en las referencias que siguen.

Los profármacos preferidos consisten también en un compuesto de fórmula I en el que una amina colgante, tal como un grupo piridina, está alquilada con un grupo tal como el metilo o el aciloximetileno para formar una sal del ion amonio cuaternario. Los métodos para generar tal profármaco a partir de un compuesto de fórmula I son conocidos por los expertos en la técnica, y se expone una lista en las referencias que siguen.

Cualquier compuesto que pueda ser convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto de fórmula I) es un profármaco.

Hay varias formas de profármacos bien conocidas en la técnica. Una descripción global de profármacos y derivados de profármaco se describen en:

The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996);

Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985);

A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991).

Hydrolisis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa y J. M. Mayer (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Suiza; Wiley-VCH, Weinheim, República Federal Alemana, 2003).

Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B. "Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs" J. Med. Chem. 2004, 47(10), 2393-2404.

Davidsen, S. K. et al., "N-(Acyloxialkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist", J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4423-4429.

La administración de un agente terapéutico de la presente invención incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en el presente texto, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable mediante la administración de una composición de la presente invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para mostrar un efecto detectable terapéutico, preventivo o mejorante. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento o la prevención de las condiciones que se exponen en el presente texto. La cantidad efectiva exacta para un sujeto dependerá de la talla y salud del sujeto, la naturaleza y el alcance de la condición que se ha de tratar, las recomendaciones del médico responsable y la terapia o la combinación de terapias elegidas para la administración.

Se consideran todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, bien sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiómeras o diaestereómeras, o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diaestereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diaestereómeros o enantiómeros, puede ser separados por métodos convencionales, por ejemplo técnicas cromatográficas, HPLC quiral o cristalización fraccionada.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser preparados como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos, así como en procedimientos pertinentes de la bibliografía que han sido publicados y que pueden ser usados por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen más adelante en el presente texto y en los Ejemplos de trabajo.

Abreviaturas

Las abreviaturas que siguen se emplean en los Esquemas, en los Ejemplos y en otras partes del presente texto:

Ac = acetilo

AcOH = ácido acético

Boc = terc-butoxicarbonilo

DCM = diclorometano

DIPEA = N,N-diisopropiletilamina

DMF = N,N-dimetilformamida

EtOAc = acetato de etilo

Et_{3}N = trietilamina

Et_{2}O = dietil éter

HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento

LAH = hidruro de aluminio y litio

LC/MS = cromatografía de líquidos de alto rendimiento y espectrometría de masas

MeOH = metanol

MS o Espec. Masas = espectrometría de masas

NMR = espectrometría de resonancia magnética nuclear

PG = grupo protector

RT = temperatura ambiente

TFA =ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

min = minuto o minutos

h = hora u horas

L = litro

mL = mililitro

\muL = microlitro

g = gramo o gramos

mg = miligramo o miligramos

mol = moles

mmol = milimol o milimoles

nM = nanomolar

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos ilustrados en los esquemas adjuntos.

Métodos de preparación

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos tales como los que se encuentran en los ejemplos de procedimientos descritos en los esquemas y ejemplos de trabajo que siguen, así como en procedimientos pertinentes publicados en la bibliografía, que son usados por los profesionales con una experiencia normal en la técnica. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción son fáciles de elegir por cualquier experto en la técnica. Los materiales de partida son disponibles comercialmente o pueden ser preparados fácilmente por cualquier experto en la técnica usando métodos conocidos. Los ejemplos de reactivos y procedimientos para estas reacciones se presentan más adelante en el presente texto y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los procesos que siguen pueden llevarse a cabo por procedimientos generalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, Wiley, 1999). Métodos generales de síntesis orgánica y transformaciones de grupos funcionales se encuentran en: Trost, B. M. y Fleming, L., eds. Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy and Efficiency in Modern Organic Chemistry, 1991, Pergamon Press, Nueva York; March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4th ed. 1992, Nueva York, NY; John Wiley and Sons; Katrizky, A. R., Meth-Cohn, O. y Rees, C. W., eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations. 1ª ed. 1995, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY; Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations. 1989, Nueva York, NY: VCH Publishers, Inc.; y referencias de las mismas. Los compuestos de fórmula I a XVII pueden ser interconvertidos en otros compuestos de fórmula I a XVII por un experto en la técnica, o descritos en la referencias y ejemplos del presente texto. Para todos los esquemas y compuestos descritos más adelante, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} son como se describe para un compuesto de fórmula I.

Esquema I

5

Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser sintetizados a partir de compuestos de fórmula II o III, en las que L es hidrógeno, haluro, o metaloide tal como estaño, boro y similares, por reacción con un compuesto de metaloide tal como n-butil-litio, cloruro de isopropilmagnesio, naftaluro de litio, LiTMP y similares, como se describe, por ejemplo, en Mongin, F. y Queguiner, G. Tetrahedron, 2001, 57(19), 4059-4090; Turck, A. et al., Tetrahedron, 2001, 57(21), 4489-4505, para dar un compuesto de fórmula II en la que L es un metaloide tal como litio o magnesio y similares, o tal metal es intercambiado por otro metal tal como zinc, estaño, paladio y similares. La reacción con otro grupo L, R^{1}-L ó R^{2}-L da compuestos de fórmula II que pueden seguir reaccionando bajo condiciones similares para dar compuestos de fórmula I.

Esquema II

6

Los compuestos de fórmula I de la invención en la que R^{5} es -OR^{6}, -NR^{8}R^{9} ó -NR^{8}S(O)_{p}R^{9} pueden ser preparados como se representa en el Esquema II acoplando compuestos de fórmula IV en la que L representa un grupo lábil, tal como cloro, flúor, trifluorosulfoniloxi y similares, con R^{5}-M o un precursor de R^{5}-M adecuado conocido por los expertos en la técnica, en donde M es hidrógeno o metaloide, tal como boro, estaño, zinc, cobre, potasio, sodio y similares. Este acoplamiento puede ser facilitado opcionalmente por catalizadores tales como Pd(O), Cu(I) y similares. Ejemplos de tales transformaciones pueden encontrarse en el presente texto y en: Wagaw, S y Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 1996, 61(21), 7240-7241; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(1), 152-157; Abdel-Rahman, R. M. y Ghareib, M., Indian J. Chem., 1987, 26B, 496-500; Saad, H. A. et al., Indian J. Chem., 1998, 37B, 1142-1148; Wolfe, J. P. et al., Acc. Chem. Res., 1998, 31(12), 805-818; Wolfe, J. P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(4), 1158-1174; Hartwig, J. F., Acc. Chem. Res., 1998, 31(12), 852-860; Alonso, D. A. et al., J. Org. Chem., 2002, 67(46), 5588-5594; Miyaura, N. y Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95(7), 2457-2483; Littke, A. F. et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122(17), 4020-4028; Nishimura, M. et al., Tetrahedron, 2002, 58, 5779-5787; Miller, J. A. y Farrell, R. P., Tetrahedron Lett., 1998, 39(40), 7275-7278; Mitchell, T. N., Synthesis, 1992 (9), 803-815; Sato, N. y Narita, N. Synthesis, 2001 (10), 1551-1555; Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1979, 14(1), 53-60; Matsuda, T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 (11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(1), 152-157; Sato, N. y Narita, N., Synthesis, 2001 (10), 1551-1555; y las referencias contenidas en las mismas.

Alternativamente, los compuestos de fórmula IV en la que L es oxígeno o nitrógeno, pueden ser alquilados, sulfonilados o acilados usando, por ejemplo, una base tal como K_{2}CO_{3} y un agente de alquilación tal como yoduro de metilo o un aldehído y agente reductor tal como acetaldehído y cianoborohidruro sódico y similares, como se describe, por ejemplo, en Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849-3862. O pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula IV en la que L es oxígeno o nitrógeno con un reactivo de sulfonilación tal como cloruro de fenilsulfonilo, Cl-S(O)_{p}R^{9} y similares, o un reactivo de acilación tal como cloruro de acetilo, cloroformiato de metilo y similares, para formar compuestos de fórmula I en la que n significa un doble enlace y m significa un enlace simple.

Esquema III

7

Los compuestos de fórmula V en la que L es un grupo lábil tal como cloro, flúor, trifluorosulfoniloxi y similares, pueden hacerse reaccionar con un nucleófilo de oxígeno tal como la sal potásica de trimetilsilanol, o hidróxido sódico y similares para formar compuestos de fórmula I en la que R^{5} es O y R^{4} es H ó, bajo condiciones básicas en presencia de un agente de alquilación, tales productos intermedios pueden seguir siendo transformados en compuestos de fórmula I en la que R^{5} es O y R^{4} se define en la reivindicación 1ª. Ejemplos de estas transformaciones pueden encontrarse en el presente texto y en: Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14(1), 53-60; Yu et al. J. Med. Chem. 2003, 46(4), 457-460 y referencias que se encuentran en las citadas.

Esquema IV

8

Los compuestos de fórmula IV pueden ser alquilados con un electrófilo tal como un haluro de bencilo sustituido, un haluro de alquilo, un haluro de arilo, un haluro de heteroarilo y similares, en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3} y disolventes tales como DMF, THF y similares, opcionalmente catalizada por paladio, cobre y similares para dar compuestos de fórmula I. Ejemplos de tales transformaciones pueden encontrarse pueden encontrarse en el presente texto y en Edmondson, S. D., Mastracchio, A., Parmee, E. R. Org. Lett. 2000, 2(8), 1109-1112 y referencias contenidas en la citada.

Esquema V

9

Los compuestos de fórmula VIII en la que L es un grupo lábil tal como cloro, flúor, sulfonato de trifluorometilo, y similares, pueden hacerse reaccionar con hidrazina en un disolvente tal como DMF, piridina, THF y similares, para dar compuestos de fórmula VII como se ejemplifica en el presente texto y en Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14(1), 53-60 y referencias contenidas en la citada. Los compuestos de fórmula VII pueden hacerse reaccionar con un carbonilo bis-activado tal como carbonil-1,1-diimidazol, fosgeno y similares, para dar compuestos de fórmula VI.

Esquema VI

10

Se describen en el presente texto compuestos de fórmula X en la que P se define como un grupo protector conocido por los expertos en la técnica; pueden encontrarse muchos ejemplos de P en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, ``Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., Wiley, 1999, y en dicha referencia y en las citas contenidas en la misma se incluyen métodos para instalar y eliminar tales grupos protectores. Cuando P reside en oxígeno, k es un enlace simple y l es un doble enlace, cuando P reside en nitrógeno, k es un doble enlace y l es un enlace simple. El grupo protector P en los compuestos de fórmula X puede ser eliminado para dar compuestos de fórmula IX que son después convertidos en compuestos de fórmula VIII en la que L es un grupo lábil tal como flúor, cloro, trifluorometilsulfonato y similares. Por ejemplo, la conversión de un compuesto de fórmula X en la que P es un grupo bencilo opcionalmente sustituido tiene lugar con AlCl_{3} en tolueno, para dar un compuesto de fórmula IX. En el curso de estas transformaciones, R^{4}, R^{5}, n y m pueden convertirse en otros grupos elegidos entre las definiciones de R^{4}, R^{5}, n y m. Ejemplos de métodos similares pueden encontrarse en el presente texto y en Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14(1), 53-60 y en referencias citadas en la misma. Los compuestos de fórmula IX pueden hacerse reaccionar con POCl_{3} para dar compuestos de fórmula VIII en la que L es cloro. Ejemplos de transformaciones similares pueden encontrarse en el presente texto y en Yu et al., J. Med. Chem. 2003, 46(4), 457-460 y referencias en la misma.

Esquema VII

11

Los compuestos de fórmula XII en la que L es un grupo lábil tal como cloro, bromo y similares, y P se define en la descripción del esquema VI, pueden ser convertidos en compuestos de fórmula XI por reacción de R^{1}-M ó R^{2}-M opcionalmente catalizada por un metal de transición tal como el paladio, cobre y similares. M se define como un metaloide, tal como estaño, boro, sodio, litio y similares o M puede ser un hidrógeno activado que se pierde al tener lugar el acoplamiento a compuestos de fórmula XII o XI. Los compuestos de fórmula XI pueden hacerse reaccionar con R^{1}-M o R^{2}-M, reacción catalizada opcionalmente por un metal de transición tal como paladio, cobre o similares, para dar compuestos de fórmula X. Ejemplos de tales transformaciones pueden encontrarse en el presente texto y en: Matyus, P. et al., Synlett 2004, (7), 1123-1139; Miyaura, N, Suzuki, A. Chem.Rev. 1995, 95, 2457-2483; Karmas, G. y Spoerri, P. E., J. AM. Chem. Soc., 1956, 78(10), 2141-2144; Matsuda, T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 (11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30(1), 152-157; Akita, Y., Shimazaki, M. y Ohta, A., Synthesis, 1981 (12), 974-975; y referencias contenidas en las mismas.

Esquema VIII

12

Los compuestos de fórmula XVI en la que L es un grupo activado tal como cloro, bromo y similares, y Z es O ó N, son disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica. La reacción de compuestos de fórmula XVI con un compuesto de fórmula XV, por ejemplo hidrazina (cuando R^{4} es hidrógeno), en un disolvente tal como DMF, agua o THF, o en ausencia de cosolvente, da un compuesto de fórmula XIV. Ejemplos de tales transformaciones pueden encontrarse en el presente texto y en: Chambers, R. D.; Musgrave, W. K. R.; Sargent, C. R. J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1071-1077. Un compuesto de fórmula XIV en la que R^{4} es hidrógeno puede ser convertido en un compuesto de fórmula XIII con una base, tal como K_{2}CO_{3}, en disolventes tales como DMF, THF y similares. Un compuesto de fórmula XIII puede seguir transformándose con una base tal como K_{2}CO_{3}, en disolventes tales como DMF, THF y similares, para dar compuestos de fórmula XII en la que P se define como en la discusión del Esquema VI.

Esquema IX

13

Los compuestos de fórmula I que contienen un metabolito bioactivo, como se definieron anteriormente, pueden convertirse en un profármaco de fórmula XVII por métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo métodos descritos o referenciados en la citas anteriores. Los ejemplos de tales transformaciones incluyen, pero no se limitan a ellas, la transformación de un grupo -OH en un fosfato por métodos conocidos por los expertos en la técnica, y descritos en Haftendorn, R., Ulbrich-Hoffmann, R., Tetrahedron 1995, 5(4), 1177-1186, Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y referencias contenidas en el mismo. Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo -NH pueden ser sulfatados como se describe en Tschamber, T., Streith, J., Heterocycles 1990, 30(1), 551-559. Los compuestos de fórmula I que contienen un nitrógeno pueden hacerse reaccionar con un agente de alquilación tal como acetato de clorometilo y similares, para dar un profármaco que, al tener lugar la biotransformación, puede liberar compuestos de fórmula I.

Pueden usarse grupos protectores estándar en cualquier etapa de la síntesis, por ejemplo al manipular un grupo funcional para convertir un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.

Puede emplearse síntesis paralela en la preparación de compuestos, por ejemplo, cuando los productos intermedios poseen un centro de reacción activado, tales como, pero sin limitarse a ellos, el nitrógeno de la triazolona, el nitrógeno de la piridazinona, un cloruro de heteroarilo reactivo para la química de acoplamiento de Suzuki o un ácido carboxílico para la química de acoplamiento de amida.

Ejemplos

Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar mejor, pero sin que sirva de limitación, algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención.

Métodos analíticos de HPLC empleados en la caracterización de los Ejemplos

La HPLC/MS analítica se llevó a cabo en cromatógrafos de líquidos Shimadzu LC10AS y espectrómetros de masas Waters ZMD usando los métodos siguientes:

A menos que se indique otra cosa, se usa el método A en la caracterización de productos intermedios o compuestos finales de los ejemplos expuestos en la parte experimental o en las tablas.

Método A. Gradiente lineal de 0 a 100% de disolvente B durante 4 min, con una retención de 1 min a 100% de B.

Visualización UV a 220 nm.

Columna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 50 mm.

Velocidad de flujo: 4 ml/min.

Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol.

Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua.

Ejemplo 1 Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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14

Ejemplo 1A

Preparación de 4,5-dicloro-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona

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15

A un matraz de fondo redondo se añadió agua (170 ml) y sal dihidrocloruro de hidrazina (41,9 g, 398,8 mmoles). La solución se puso a reflujo y se añadió en porciones anhídrido dicloromandélico (66,6 g, 398,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 30 min. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título, 4,5-dicloro-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona (65 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (M + 1) = 181,0.

Ejemplo 1B

Preparación de 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona

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16

A un matraz de fondo redondo se añadió 4,5-dicloro-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona (20 g, 73,8 mmoles), DMF (200 ml), carbonato potásico (20,36 g, 147,6 mmoles) y bromuro de bencilo (15,14 g, 88,56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de agua:hexano (2000 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se formó un precipitado sólido y el precipitado se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título, 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (23,9 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H (DMSO-D6) 7,45 (m, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,30 (m, 4H); 5,26 (s, 2H); 5,17 (s, 2H).

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Ejemplo 1C

Preparación de 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona

17

A un matraz de fondo redondo se añadió 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (20,0 g, 55,4 mmoles), ácido 4-clorofenilborónico (19,07 g, 121,88 mmoles), carbonato sódico 2N (124,7 ml, 249,3 mmoles), tolueno (200 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (3,2 g, 2,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 36 horas. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), y solución acuosa saturada de NaCl (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se recristalizó en metanol (150 ml) a -25ºC. El sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título, 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (19,5 g, 70% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. MS (M + H) = 513,1.

Ejemplo 1D

Preparación de 4,5-bis(4-clorofenil)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona

18

A un matraz de fondo redondo se añadió 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (15,5 g, 30,21 mmoles), tolueno (70 ml) y cloruro de alúmina (10,08 g, 75,54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió agua (200 ml) lentamente a la misma. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 L). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se obtuvo el compuesto del título, 4,5-bis(4-clorofenil)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona, en forma de un sólido y se usó sin más purificación. MS (M + H) = 330,9, 333,0.

Ejemplo 1D

Preparación de 3,6-dicloro-4,5-bis(4-clorofenil)-piridazina

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19

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A la 4,5-bis(4-clorofenil)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona se añadió POCl_{3} (50 ml) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción viró a negro. Al cabo de este tiempo, el POCl_{3} se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se añadió lentamente hielo (250 g) y a continuación se añadió lentamente agua (250 ml). Se formó un precipitado sólido que se recogió mediante filtración para dar un producto en forma de un sólido de color oscuro. El producto crudo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y la solución se filtró a través de Celite (30 ml). El filtrado se recogió y se concentró para dar un sólido de color marrón. El sólido crudo se recristalizó en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y hexanos (500 mL) para dar el compuesto del título, 3,6-dicloro-4,5-bis(4-clorofenil)-piridazina en forma de un sólido de color beige (5,0 g, 45% para las dos etapas). MS (M + H) = 368,5, 370,5.

Ejemplo 1E

Preparación de 1-(6-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)-piridazin-3-il)hidrazina

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20

A un matraz de fondo redondo se añadió 3,5-dicloro-4,5-bis(4-clorofenil)-piridazina (4,5 g, 12,2 mmoles), piridina (20 ml) y monohidrato de hidrazina (1,494 g, 30,49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Entonces se añadió agua (400 ml) y precipitó un sólido. La solución se filtró y el sólido se recogió y se secó al aire durante la noche para dar el compuesto del título, 1-(6-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)-piridazin-3-il)hidrazina (3,7 g, 83% de rendimiento) en forma de un sólido. MS (M + H) = 364,9.

Ejemplo 1F

Preparación de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona

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21

A un matraz de fondo redondo se añadió THF (50 ml) y carbonildiimidazol (CDI) (8,11 g, 50 mmoles). Una vez que el CDI estuvo completamente disuelto, se añadió 1-(6-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)-piridazin-3-il)hidrazina (3,65 g, 10 mmoles) en 4 porciones a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml). La solución se filtró para dar el producto 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (3,6 g, 92% de rendimiento) en forma de un sólido. MS (M + H) = 390,9, 392,9; ^{1}H NMR (DMSO-D6) 7,39-7,44 (m, 4H); 7,28 (m, 4H).

Ejemplo 1G

Preparación de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona

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22

A un matraz de fondo redondo se añadió 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (1200 mg, 3,077 mmoles), DMF (10 ml), carbonato potásico (0,64 g, 4,62 mmoles) y yodometano (0,89 g, 6,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Al cabo de este tiempo se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y precipitó un sólido. El sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título, 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (1,1 g, 89% de rendimiento). MS (M + H) = 404,9, 406,9. ^{1}H NMR (DMSO-D6) 7,42 (m, 4H); 7,28 (m, 4H); 3,65 (s, 3H). ^{13}C NMR (DMSO-D6) 147,95; 147,08; 136,18; 135,51; 133,95; 133,37; 131,85; 131,65; 131,20; 128,86; 128,09; 128,01; 32,95.

Ejemplo 1H

Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6-(2H,5H)-ona

23

A un matraz de fondo redondo se añadió 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H, 5H)-diona (1,2 g, 3,29 mmoles), THF (15 ml) y trimetilsilanolato potásico (1,7 g, 13,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después se enfrió dicha mezcla a temperatura ambiente, y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (20 ml) y se ajustó el pH en 5 usando HCl 1N. A la solución resultante se añadió acetato de etilo (15 ml) y hexanos (15 ml) y se agitó la solución durante 5 min. Se recogió un precipitado mediante filtración para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (1,2 g, 95% de rendimiento) en forma de sólido amarillo. MS (M + H) = 386,9; ^{1}H NMR (DMSO-D6) 12,60 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 3,46 (s, 3H).

Ejemplo 2 Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6-(2H,5H)-diona

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A un matraz de fondo redondo se añadió 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,256 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1F, THF (5 ml) y trimetilsilanolato potásico (132 mg, 1,026 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 1,5 horas. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml). El pH de la solución se ajustó en 4 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (20 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6-(2H,5H)-diona (90 mg, 95% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. MS (M + H) = 372,9.

Ejemplo 3 Preparación de 2-(4-trifluorometil)bencil)-6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

25

A una solución de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (750 mg, 1,92 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1F, en DMF (10 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (270 mg, 1,95 mmoles) y bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (460 mg, 1,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1 hora bajo argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml), y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua (25 ml x 2) y se secó en una estufa bajo vacío a 50ºC durante la noche, para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (990 mg, 94% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo. HPLC: 4,23 min; MS (M + H) = 549.

Ejemplo 4 Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

26

Una mezcla de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,091 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 3, y metil amina 2,0 M en THF (0,4 mL) se agitó a reflujo durante 12 h. Al cabo de este tiempo. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (5 mL x 2) y a continuación con solución acuosa saturada de NaCl (5 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (31,5 mg, 64%) en forma de un sólido amarillo pálido. HPLC: 4,17 min; MS: (M + H) = 544; ^{1}H NMR (CDCl_{3}), ppm: 7,55 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,47 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,34 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,21 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,09 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,05 (2H, d, J = 10,0 Hz); 5,18 (2H, s); 4,19-4,21 (1H, br); 2,95 (3H, d, J = 5,0 Hz).

Ejemplo 5 Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

27

Ejemplo 5A

Preparación de 2-(clorometil)-5-(trifluorometil)piridina

28

La mezcla de sal (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol\cdotHCl (293 mg, 1,4 mmoles) y SO_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se agitó durante 10 min. Al cabo de este tiempo, la solución se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, sal 2-(clorometil)-5-(trifluorometil)piridina\cdotHCl.

Ejemplo 5B

Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

29

La solución de 8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (430 mg, 1,11 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 1, 2-(clorometil)-5-(trifluorometil)piridina (1,4 mmoles), K_{2}CO_{3} (620 mg, 4,5 mmoles) en DMF (10 ml), se calentó a 80ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentro bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice empleando un sistema automático, eluyendo con un gradiente 20-50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (110 mg, 18%) en forma de un sólido amarillo claro. Además, se obtuvo el producto O-alquilado, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-6-((5-trifluorometil)piridin-2-il)metoxi)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona de la separación del producto crudo por HPLC. 7,8-Bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona: MS, M + H = 546; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,75 (1H); 7,90 (1H); 7,49 (1H); 7,29 (2H); 7,22-7,18 (4H); 7,10 (2H); 6,15 (2H); 3,53 (3H).

Ejemplo 6 Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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30

Ejemplo 6A

Preparación de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

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31

A una solución de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (0,43 g, 1,1 mmoles) preparada como se describe en el ejemplo 1F, en DMF (8 ml) a 0ºC, se añadió NaH (57 mg, 1,4 mmoles). Al cabo de 15 min se añadió cloruro de 2-trimetilsililetoximetilo (0,25 ml, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo se añadió agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título, 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de una espuma amarilla (0,48 g, 84%).

Ejemplo 6B

Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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32

A la solución de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3
(2H)-ona (0,48 g, 0,92 mmoles) en THF (20 ml) se añadió trimetilsililóxido de potasio (TMSOK) (0,25 g, 1,95 mmoles). La solución se calentó a reflujo. Al cabo de 0,5 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de HCl 1N hasta que la mezcla de reacción fue ácida. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático, para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (260 mg, 56%) en forma de un sólido amarillo.

Ejemplo 7 Preparación de 5-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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33

Ejemplo 7A

Preparación de 5-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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34

La solución de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6-(2H,5H)-diona (112 mg, 0,22 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 6B, bromuro de 4-(trifluorometil)-bencilo (58 mg, 0,24 mmoles), K_{2}CO_{3} (91 mg, 0,66 mmoles) en DMF (2 ml), se calentó a 80ºC durante 0,75 horas. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 5-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (160 mg).

Ejemplo 7B

Preparación de 5-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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35

La solución de 5-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (118 mg, 0,18 mmoles) en HCl 4M en dioxano (4 ml), en un tubo herméticamente cerrado, se calentó a 90ºC durante 6 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, el producto final 5-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona, en forma de una espuma incolora (60 mg, 66%). MS M + H = 531; ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,46 (1H); 7,70 (2H); 7,55 (2H); 7,27 (4H); 7,14 (2H); 7,06 (2H); 5,96 (2H).

Ejemplo 8 Preparación de 6-cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona y 6-cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

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36

Ejemplo 8A

Preparación de 2-bencil-6-(benciloxi)-5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona y 2-bencil-6-(benciloxi)-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona

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37

A una solución de 2-bencil-6-(benciloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (11,8 g, 32,7 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 1B, en tolueno (200 ml), se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (2,26 g, 1,96 mmoles). Al cabo de 5 min se añadió solución acuosa 2N de carbonato sódico (65 ml, 130 mmoles), seguida por ácido 4-clorofenilborónico (7,16 g, 45,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 6 h. Al cabo de este tiempo la solución se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron usando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10-20% de acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título, 2-bencil-6-(benciloxi)-5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona y 2-bencil-6-(benciloxi)-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona, que se obtuvieron como mezcla.

Ejemplo 8B

Preparación de 2-bencil-6-(benciloxi)-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona y 2-bencil-6-(bencilo-xi)-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona

38

A una solución de la mezcla de 2-bencil-6-(benciloxi)-5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona y 2-bencil-6-(benciloxi)-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (9,9 g, 22,7 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 8A, en tolueno (136 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (2,35 g, 1,17 mmoles). Al cabo de 2 min, se añadió carbonato sódico 2N (45,4 ml, 90,8 mmoles), seguido por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina (8,5 g, 41,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 42 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático y eluyendo con un gradiente de 20-50% de acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título, 2-bencil-6-(benciloxi)-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona y 2-bencil-6-(benciloxi)-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona como mezcla, en forma de un sólido amarillo claro (4,5 g, 29% las dos etapas).

Ejemplo 8C

Preparación de 4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona

39

A una solución de 2-bencil-6-(benciloxi)-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona y 2-bencil-6-(benci-
loxi)-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (2,8 g, 5,8 mmoles) en tolueno (35 ml) se añadió AlCl_{3} (3,1 g, 23,2 mmoles). Después de agitar a 80ºC durante 30 min. A cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 40 ml de agua. Se formó un precipitado que a continuación se recogió mediante filtración. El compuesto del título, 4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona fue obtenido en forma de un polvo amarillo (1,1 g, 63%).

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Ejemplo 8D

Preparación de 3,6-dicloro-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-piridazina

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40

Un tubo sellado con 4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona (0,1 g, 0,33 mmoles) y POCl_{3} (0,3 ml, 3,2 mmoles) se agitó a 135ºC en un baño de aceite durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaOH 1,5N - hielo fundente (9,3 ml, 14 mmoles). Se añadió acetato de etilo a la solución resultante. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 3,6-dicloro-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-piridazina como una espuma marrón (90 mg) que se usó sin más purificación.

Ejemplo 8E

Preparación de 6-cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona y 6-cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

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41

A una solución de 3,6-dicloro-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-piridazina (0,69 g, 2,1 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (1,2 ml, 24,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se suspendió después en THF y se añadió CDI (1,36 g, 8,4 mmoles). La mezcla de reacción viró a una solución parduzca transparente y después de nuevo a una suspensión. Después de agitar durante 20 min, se añadió acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5%-10% de metanol-diclorometano para dar 6-cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido marrón (0,52 g) y 6-cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido marrón claro (0,27 g).

Ejemplo 9 Preparación de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3,6(2H,5H)-diona

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42

A la solución de 6-cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (28 mg, 0,078 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 8B, en THF (3 ml), se añadió trimetilsililóxido de potasio, TMSOK, (36 mg, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (8 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo.

Ejemplo 10 Preparación de 8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

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43

A la solución de 6-cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (29 mg, 0,081 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 9, en THF (3 ml), se añadió trimetilsililóxido de potasio, TMSOK, (36 mg, 0,28 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 15 min. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (12 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo.

Ejemplo 11 Preparación de 4-((7-(4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo

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La solución de 7-(4-clorofenil)-2-metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (10 mg, 0,028 mmoles), 4-(bromometil)benzonitrilo (7 mg, 0,036 mmoles), K_{2}CO_{3} (12 mg, 0,084 mmoles) en DMF (0,5 ml), se calentó a 80ºC durante 20 min. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 4-((7-(4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo (6,5 mg, 40%) como la sal mono trifluoroacetato en forma de un sólido amarillo. Rt = 2,78; M + H = 469; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,81 (2H); 7,71-7,60 (6H); 7,32 (2H); 7,07 (2H); 5,96 (2H); 3,57 (3H).

Ejemplo 12 Preparación de 4-((7-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo

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45

A la solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (8 mg, 0,023 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 9 en DMF (3 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (5 mg, 0,036 mmoles) seguido por 4-(bromometil)benzonitrilo (5 mg, 0,025 mmoles). Al cabo de 15 min la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 4-((7-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo (4,2 mg, 32%) como una sal mono trifluoroacetato en forma de una espuma amarilla. MS M + H = 454; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,68 (2H); 7,71-7,65 (6H); 7,28 (2H); 7,20 (2H); 5,94 (2H).

Ejemplo 13 Preparación de 4-((8-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo

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A la solución de 7-(4-clorofenil)-2-metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (12 mg, 0,034 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo en DMF (0,5 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (7 mg, 0,05 mmoles) seguido por 4-(bromometil)benzonitrilo (8 mg, 0,041 mmoles). Al cabo de 15 min la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 4-((8-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo (3,5 mg, 18%) como una sal mono trifluoroacetato en forma de una espuma amarilla. MS M + H = 454; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,66 (2H); 7,71-7,65 (6H); 7,34-7,31 (4H); 5,93 (2H).

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Ejemplos 14 A 48

Los Ejemplos que siguen fueron preparados de acuerdo con los métodos y procedimientos anteriores.

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Los compuestos del Conjunto A que sigue, en los que R^{1} varía, R^{2} es 4-clorofenilo, R^{3} es 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo, R^{4} es metilo, R^{5} esO, n es un enlace simple y m es un doble enlace, pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Además, las variaciones de R^{1} mostradas en el presente texto pueden combinarse con R^{2}-R^{9}, n y m encontrados en los ejemplos de trabajo anteriores. Se entiende que los compuestos del Conjunto A ilustran con más detalle el alcance de la invención sin ser limitantes en modo alguno.

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Conjunto A:

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Como se indicó antes, el Conjunto A consiste en compuestos que difieren entre sí solamente en la identidad de R^{1}, con R^{2} fijado como 4-clorofenilo. El Conjunto A puede considerarse una biblioteca monodimensional de compuestos de ejemplo. Si se variase tanto R^{1} como R^{2}, resultaría una biblioteca bidimensional de compuestos de ejemplo. El Conjunto B es la biblioteca bidimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A, los ejemplos de trabajo y un conjunto de variantes de R^{2} listadas más adelante. En el Conjunto B, R^{3} es 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo, R^{4} es metilo, R^{5} es O, n es un enlace simple y m es un doble enlace. Los compuestos del Conjunto B pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Se entiende que los compuestos del Conjunto B ilustran con más detalle el alcance de la presente invención sin que en modo alguno sean limitantes de la misma.

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Variantes de R^{2} del Conjunto B:

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Además, como se señaló antes, el Conjunto B es la biblioteca bidimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A y un conjunto de variantes de R^{2} listadas anteriormente, con R^{3} fijada como 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo. Si se variase R^{1} y R^{2} y R^{3}, resultaría una biblioteca tridimensional de compuestos de ejemplo. El Conjunto C es la biblioteca tridimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A, todas las variantes de R^{2} listadas anteriormente para el Conjunto B, y un conjunto de variantes de R^{3} listadas más adelante. En el Conjunto C, R^{4} es metilo, R^{5} es O, n es un enlace simple y m es un doble enlace. Los compuestos del Conjunto C pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Se entiende que los compuestos del Conjunto C ilustran con más detalle el alcance de la presente invención sin que en modo alguno sean limitantes de la misma.

Variantes del R^{3} del Conjunto C:

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Además, como se señaló antes, el Conjunto C es la biblioteca tridimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A, todas las variantes de R^{2} representadas en el Conjunto B, y las variantes listadas anteriormente con R^{4} fijado como metilo, R^{5} es O, n es un enlace simple y m es un doble enlace. Si se variase R^{1} y R^{2} y R^{3}, resultaría una biblioteca tridimensional de compuestos de ejemplo. El Conjunto D es la biblioteca cuatridimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A, todas las variantes de R^{2} listadas anteriormente para el Conjunto B, todas las variantes de R^{3} listadas anteriormente para el Conjunto C y un conjunto de variantes de R^{4}, R^{5}, n y m listadas más adelante. Los compuestos del Conjunto D pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Se entiende que los compuestos del Conjunto D ilustran con más detalle el alcance de la presente invención sin que en modo alguno sean limitantes de la misma.

Las variantes de R^{4}, R^{5}, n y m del Conjunto D se representan como

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un fragmento de fórmula I (por ejemplo la representación

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representa un compuesto de fórmula I en la que R^{4} es metilo, R^{5} es O, n es un enlace simple y m es un doble enlace).

Variantes de R^{4}, R^{5}, n y m del Conjunto D:

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Evaluación biológica Ensayo de unión del receptor de canabinoides

Se llevaron a cabo ensayos de unión de radioligando en membranas preparadas a partir de células de ovario de hamster chino (CHO: Chinese Hamster Ovary) que sobreexpresan CB-1 humana recombinante (células CHO-CB-1). El volumen total de ensayo para los estudios de unión fue 100 \mul. 5 \mug de membranas se llevaron a un volumen final de 95 \mul con tampón para unión (HEPES 25 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, 0,25% de BSA). Las membranas diluidas fueron preincubadas con un compuesto o con vehículo de DMSO. La reacción de unión fue iniciada mediante la adición de ^{3}H-CP-55.940 2 nM final (120 Ci/mmol) y tuvo lugar durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La reacción de unión se terminó transfiriendo la reacción a placas de 96 pocillos GF/B (previamente empapadas con 0,3% de polietilenimina) usando un recolector de células Packard. El filtro se lavó con 0,25x PBS, se añadieron 30 \mul de MicroScint por pocillo y el radiomarcador unido se cuantificó por recuento de centelleo en un contador de centelleo TopCount de Packard. El ensayo de unión de radioligando CB-2 se llevó a cabo de forma idéntica, excepto que se usaron membranas de células CHO-CB-2.

Para que un compuesto se considere antagonista de CB-1, el compuesto tiene que poseer una afinidad de unión con el receptor CB-1, Ki, menor que 13000 nM. Según se determinó por el ensayo descrito anteriormente, los valores de Ki de la unión con el receptor CB-1 de los ejemplos de trabajo 1 a 63 caen en el intervalo de 0,01 nM a 10000 nM.

Ensayo de actividad funcional del receptor de canabinoides.

La actividad funcional de agonista inverso de CB-1 de los compuestos de ensayo se determinó en células CHO-CB-1 usando un ensayo de acumulación de cAMP. Se desarrollaron células CHO-CB-1 en placas de 96 pocillos hasta casi confluencia. El día del ensayo funcional, se aspiró medio de crecimiento y se añadió 100 de tampón para ensayo (PBS más HEPES 25 mM/isobutil-1-metilxantina 0,1 mM/0,1% de BSA). Se añadieron los compuestos al tampón de ensayo diluido 1:100 a partir de 100% de DMSO y se dejaron preincubar durante 10 minutos antes de la adición de forskolina 5 uM. Se dejó mezclando durante 15 minutos a temperatura ambiente y se terminó añadiendo HCl 0,1N. La concentración de cAMP intracelular total se cuantificó usando el kit de cAMP SPA de Amersham.

Utilidades y combinaciones Utilidades

Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de canabinoides e incluyen compuestos que son, por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, agonistas inversos, antagonistas o antagonistas parciales del receptor de canabinoides. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos asociados con la actividad del receptor de canabinoides acoplado a la proteína G. Preferentemente, los compuestos de la presente invención poseen actividad como antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1, y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor CB-1.

En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de condiciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, trastornos metabólicos y de la alimentación, así como condiciones asociadas con trastornos metabólicos (p. ej. obesidad, diabetes, arteriosclerosis, hipertensión, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño, condiciones hiperlipidémicas, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la alimentación) o trastornos psiquiátricos tales como abuso de sustancias, depresión, ansiedad, manía y esquizofrenia. Estos compuestos podrían usarse también para mejorar la función cognitiva (p. ej. el tratamiento de la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria a corto plazo y trastornos de déficit de la atención); trastornos neurodegenerativos (p. ej. enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral, y traumatismo craneoencefálico) e hipotensión (p. ej. hipotensión hemorrágica e inducida por endotoxinas). Estos compuestos podrían usarse también para el tratamiento del catabolismo en relación con la disfunción pulmonar y la dependencia del ventilador; tratamiento de la disfunción cardíaca (p. ej., asociada con la enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva); y mejora de la función pulmonar global; rechazo de trasplantes; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; enfermedad intestinal inflamatoria; lupus; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T; psoriasis; asma; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cáncer; dermatitis de contacto; rinitis alérgica; y lesiones isquémicas o por reperfusión.

Los compuestos útiles en el tratamiento de trastornos del apetito o motivacionales regulan el deseo de consumir azúcares, carbohidratos, alcohol o drogas y más generalmente regulan el consumo de ingredientes con valor hedónico. En la presente descripción y en las reivindicaciones se entiende que los trastornos del apetito significan: trastornos asociados con una sustancia y especialmente abuso de una sustancia y/o dependencia de una sustancia, trastornos del comportamiento de alimentación, especialmente los que son responsables de provocar sobrepeso, al margen de su origen, por ejemplo: bulimia nerviosa, anhelo de azúcares. La presente invención, por tanto, se refiere además al uso de un antagonista o agonista inverso del receptor CB-1 para el tratamiento de la bulimia y la obesidad, incluyendo la obesidad asociada con la diabetes del tipo II (diabetes no dependiente de la insulina), o más generalmente cualquier enfermedad que tenga por resultado la adquisición de sobrepeso por el paciente. La obesidad, como se describe en el presente texto, se define por un índice de masa corporal (kg/m^{2}) de al menos 26. Puede ser debida a cualquier causa, sea genética o ambiental, incluyendo la sobrealimentación y la bulimia, la enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de tipo II, deficiencia de hormona del crecimiento, síndrome de Turner, y otros estados patológicos caracterizados por la reducción de la actividad metabólica o del gasto de energía. Como se usa con referencia a las utilidades descritas en el presente texto, el término "tratar" o "tratamiento" comprende la prevención, el alivio parcial o la curación de la enfermedad o el trastorno. Además, es de esperar que el tratamiento de la obesidad prevenga el progreso de covariantes médicas de la obesidad tales como arteriosclerosis, diabetes del tipo II, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño.

Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles en el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, incluyendo la dependencia de sustancias o el abuso sin dependencia fisiológica. Las sustancias de abuso incluyen alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a las anfetaminas), cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina (o compuestos similares a la fenciclidina), hipnóticos sedantes o benzodiazepinas, y otras sustancias (o sustancias desconocidas) y combinaciones de las anteriores. La expresión "trastornos de abuso de sustancias" incluye también los síndromes de abstinencia de drogas o alcohol y ansiedad inducida por sustancias o trastornos de malhumor que aparecen durante la abstinencia.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de alteración de la memoria y cognitivos. La condición de alteración de la memoria se manifiesta por la alteración de la capacidad de aprender nueva información y/o la incapacidad para recordar información aprendida con anterioridad. La alteración de la memoria es un síntoma primario de demencia y puede ser también un síntoma asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y traumatismo craneoencefálico, así como el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y la alteración intelectual adicional distinta de la memoria. Los moduladores del receptor de canabinoides pueden ser útiles también para el tratamiento de alteraciones cognitivas relacionadas con la falta de atención, tales como el trastorno del déficit de atención.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de sistemas dopaminérgicos del cerebro, tales como la enfermedad de Parkinson y trastornos por abuso de sustancias. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo del movimiento, caracterizado por la bradicinesia y el temblor.

Como moduladores del receptor de canabinoides, los compuestos de la presente invención son además útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos respiratorios. Las enfermedades respiratorias para las que son útiles los moduladores del receptor de canabinoides incluyen, pero sin limitarse a ellas, el trastorno obstructivo pulmonar crónico, enfisema, asma y bronquitis. Además, los moduladores del receptor de canabinoides bloquean la activación de las células epiteliales del pulmón por restos tales como agentes alérgicos, citocinas inflamatorias o humo, limitando así la liberación de mucina, citocinas y quimiocinas, o inhibiendo selectivamente la activación de las células epiteliales del pulmón.

Además, los compuestos empleados en la presente invención pueden estimular rutas inhibidoras en células, en particular en los leucocitos, células epiteliales del pulmón, o ambos tipos de células, y son así útiles en el tratamiento de tales enfermedades. La "activación de leucocitos" se define en el presente texto como una cualquiera, o todas ellas, de las actividades de proliferación de las células, la producción de citocinas, la expresión de proteínas de adhesión y la producción de mediadores inflamatorios. La "activación de las células epiteliales" se define en el presente texto como la producción de una cualquiera, o todas ellas, entre mucinas, citocinas, quimiocinas y expresión de proteína de adhesión.

El uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de trastornos asociados con la activación de leucocitos se ejemplifica, sin que se limite a ellos, por el tratamiento de una gama de trastornos tales como: rechazo de trasplantes (tales como el trasplante de órganos, trasplante agudo, xenotrasplante o de heteroinjertos u homoinjertos (como los que se emplean en el tratamiento de quemaduras)); protección contra las lesiones isquémicas o por reperfusión tales como las lesiones isquémicas o por reperfusión producidas durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ataque cerebral u otras causas; inducción de la tolerancia para el trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis); esclerosis múltiple; enfermedades respiratorias y pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a ellas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD; Chronic Obstructive Pulmonary Disease), enfisema, bronquitis, y síndrome del malestar respiratorio agudo (ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome); enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo la hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a la hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmunitario, tal como la enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmunitaria de las glándulas adrenales); enfermedad poliglandular autoinmunitaria (conocida también como síndrome poliglandular autoinmunitario); alopecia autoinmunitaria; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmunitario; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias cutáneas; escleracierma; micosis fungoides; respuestas inflamatoria y respiratoria agudas (tales como síndrome de malestar respiratorio agudo y lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplanteris; Pyoderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La expresión "asociada a la activación de leucocitos" o "mediada por la activación de leucocitos" como se usa en el presente texto incluye cada una de las enfermedades o trastornos anteriormente referenciados. En una realización particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos de ejemplo anteriormente mencionados, al margen de su etiología. La actividad combinada de los presentes compuestos respecto a los monocitos, macrófagos, células T, etc., puede ser útil para el tratamiento de cualquiera de los trastornos antes mencionados.

Los receptores de canabinoides son importantes en la regulación de las respuestas del receptor Fc gamma de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención inhiben la producción dependiente de Fc gamma de TNF alfa en monocitos/macrófagos humanos. La capacidad de inhibir las respuestas de monocitos y macrófagos dependientes del receptor Fc gamma tiene por resultado una actividad antiinflamatoria adicional para los presentes compuestos. Esta actividad es especialmente valiosa, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis o enfermedad intestinal inflamatoria. En particular, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de la glomerulonefritis autoinmunitaria y otros casos de glomerulonefritis inducida por la deposición de complejos inmunitarios en el riñón, que disparan las respuestas del receptor Fc gamma que provocan daños en el riñón.

Los receptores de canabinoides se expresan en células epiteliales pulmonares. Estas células son responsables de la secreción de mucinas y citocinas/quimiocinas inflamatorias en el pulmón, y por tanto están implicadas de una manera compleja en la generación y el progreso de enfermedades respiratorias. Los moduladores del receptor de canabinoides regulan tanto la producción espontánea como la estimulada, tanto de mucinas como de citocinas. Así pues, tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias y pulmonares entre las que se incluyen COPD, ARDS y bronquitis.

Además, los receptores de canabinoides pueden expresarse en células epiteliales del intestino y regular así la producción de citocina y mucina, y pueden ser de uso clínico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias relacionadas con el intestino. Los receptores de canabinoides se expresan también en los linfocitos, un subconjunto de los leucocitos. Así, los moduladores del receptor de canabinoides inhibirán la activación, la proliferación y la diferenciación de las células B y T. Por lo tanto, tales compuestos serán útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que implican respuestas mediadas por anticuerpos o bien por células, tales como la esclerosis múltiple y el lupus.

Además, los receptores de canabinoides regulan el receptor Fc epsilon y la desgranulación inducida por quimiocina de mastocitos y basófilos. Estos juegan importantes papeles en el asma, la rinitis alérgica y otras enfermedades alérgicas. Los receptores Fc epsilon son estimulados por complejos IgE-antígeno. Los compuestos de la presente invención inhiben las respuestas de desgranulación inducida por Fc epsilon, incluyendo la línea de células basófilas, RBL. La capacidad para inhibir las respuestas de los mastocitos y de las células basófilas dependientes del receptor Fc epsilon tiene por resultado una actividad adicional antiinflamatoria y antialérgica para los presentes compuestos. En particular, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento del asma, la rinitis alérgica y otros casos de enfermedad alérgica.

Combinaciones

La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos, en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados, útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados entre los que se incluyen: agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos; supresores del apetito; agentes de reducción del colesterol/lípidos, agentes para el aumento del HDL, agentes potenciadores del conocimiento, agentes usados para tratar trastornos intestinales, agentes antiinflamatorios; agentes ansiolíticos; antidepresivos; agentes antihipertensores; glicósidos cardíacos; y agentes antitumorales.

Estos otros agentes terapéuticos pueden ser administrados antes, al mismo tiempo o después de la administración de los moduladores del receptor de canabinoides de acuerdo con la invención.

Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina (MCHR: Melanin-Concentrating Hormone Receptor), antagonistas del receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR: Growth Hormone Secretagogue Receptor), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, y otros péptidos derivados de Preproglucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores NPY2 y NPY4, agonistas del factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor 3 de la histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), inhibidores de 11-\beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta 3, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) ó CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describen en las patentes de EE.UU. nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un modulador beta del receptor tiroideo, tal como un ligando del receptor tiroideo como se describe en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme), agonistas del receptor de serotonina (p. ej. BVT-933 (Biovitrum)), inhibidores de la reabsorción de monoamina o agentes de liberación, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, agentes anorexígenos tales como topiramato (Johnson and Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar)/Axokina® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), moduladores de leptina y del receptor de leptina o antagonistas del receptor de canabinoide-1, tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay).

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina, que pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de aldosa reductasa, agonistas de PPAR \gamma tales como tiazolidindionas, agonistas de PPAR \alpha (tales como los derivados del ácido fíbrico), antagonistas o agonistas de PPAR \delta, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de 11-\beta-HSD-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4), inhibidores de SGLT2, inhibidores de glucógeno fosforilasa y/o meglitinidas, así como insulina, y/o péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), agonista de GLP-1, y/o un inhibidor de PTB-1B (inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-1B).

El agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral, preferentemente una biguanida tal como metformina o fenformina, o sus sales, preferentemente metformina\cdotHCl. Cuando el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la presente invención se emplearán en una relación en peso respecto a la biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 10:1, preferentemente de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 5:1.

El agente antidiabético puede ser también preferentemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.379.785), glipizida, glicazida o cloropropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células beta, siendo preferidas la gliburida y la glipizida, que pueden ser administrados en la mismas formas de dosificación oral o en formas separadas. El agente antidiabético oral puede también ser un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.904.769) o el miglitol (descrito en la patente de EE.UU. nº 4.639.436), que pueden ser administrados en la mismas formas de dosificación oral o en formas separadas.

Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidindiona u otros sensibilizantes de la insulina (que tenga un efecto de sensibilidad de la insulina en pacientes de NIDDM) tales como rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la patente de EE.UU. nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferentemente rosiglitazona y pioglitazona.

Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con un agonista dual PPAR \alpha/\gamma tal como MK-767/KRP-297 (Merck/Kyorin; como se describe en K. Yajima, et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)), AZ-242 (tesaglitazar; Astra-Zeneca; como se describe en B. Ljung, et al., J. Lipid Res., 43. 1855-1863 (2002)); muraglitazar; o los compuestos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.414.002.

Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con agentes anti-hiperlipidémicos, o agentes usados para tratar la arteriosclerosis. Un ejemplo de un agente hipolipidémico sería un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitarse a ellos, mevastatina y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tales como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados como se describen en las patentes de EE.UU. nº 4.448.784 y nº 4.450.171. Otros inhibidores de la HGM CoA reductasa que pueden ser empleados en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, fluvastatina, descrita en la patente de EE.UU. nº 5.354.772, cerivastatina, descrita en las patentes de EE.UU. nº 5.006.530 y nº 5.177.080, atorvastatina, descrita en las patentes de EE.UU. nº 4.681.893, nº 5.273.995, nº 5.385.929 y nº 5.686.104, pitavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104) o itavastatina), descrita en la patente de EE.UU. nº 5.011.930, rosuvastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (visastatina /ZD-4522)) descrita en la patente de EE.UU. nº 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la patente de EE.UU. nº 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como se describen en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il-sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanofosfónico, como se describen en la patente francesa nº 2.596.393, derivados 2,3-sustituidos de pirrol, furano y tiofeno, como se describen en la solicitud de patente europea nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.686.237, octahidronaftalenos tales como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como se describen en la solicitud de patente europea nº 0.142.146 A2, y derivados de quinoleína y piridina descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.506.219 y 5.691.322. Además, en el documento GB 2205837 se describen compuestos de ácido fosfínico útiles para inhibir la HMG CoA reductasa adecuados para ser usados en la presente invención.

Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para ser usados en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de EE.UU. nº 5.712.396, los descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998) incluyendo isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos así como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como los que se describen en las patentes de EE.UU. nº 4.871.721 y nº 4.924.024, y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M. y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para ser usados en la presente invención incluyen los pirofosfatos de terpenoide descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977), el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) como se describen en Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976), fosfinilfosfonatos publicados por McClard, R. W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987) y ciclopropanos publicados por Capson, T. L., en la tesis PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. Universidad de Utah, Resumen, Tabla de Contenidos p-16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.

Otros agentes hipolipidémicos adecuados para ser usados en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, derivados de ácido fíbrico tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 3.674.836, siendo preferidos el probucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (SECHOLEX, POLICEXIDE) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhone Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumimoto), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) y ionenos tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.027.009, y otros agentes para la disminución del colesterol conocidos.

El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT (que tiene también actividad anti-aterosclerosis) tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 es effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998); "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1), 16-30 (1998); "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem., 1(3), 204-25 (1994); "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995), o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) así como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 y YIC-C8-434.

El agente hipolipidémico puede ser un regulador por exceso de la actividad del receptor LDL tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly). El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, preferentemente SCH48461 de Schering-Plough (ezetimibe) así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

El otro agente lipídico o agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de la proteína colesteril transferasa (CETP) tal como CP-529.414 de Pfizer, así como los descritos en el documento WO/0038722 y en los documentos EP 818448 (Bayer) y EP 992496, y en SC-744 y SC-795 de Pharmacia, así como CETi-1 y JTT-705.

El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de Na^{+}/ácido biliar ileal, tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999). El inhibidor de la ATP citrato liasa que puede ser empleado en la combinación de la presente invención puede incluir, por ejemplo, los descritos en la patente de EE.UU. nº 5.447.954.

El otro agente lipídico incluye también un compuesto fitoestrogénico tal como se describe en el documento WO 00/30665, incluyendo proteína de haba de soja aislada, concentrado de proteína de soja o harina de soja, así como una isoflavona tal como genisteína, daidzeína, gliciteína o ecuol, o fitosteroles, fitostanol o tocotrienol como se describe en el documento WO 2000/015201; un inhibidor de la absorción del colesterol de beta-lactama tal como se describe en el documento EP 675714; un regulador por exceso de HDL, tal como un agonista de LXR, un agonista de PPAR-\alpha y/o un agonista de FXR; un promotor del catabolismo de LDL tal como se describe en el documento EP 1022272; un inhibidor del intercambio sodio-protón tal como se describe en el documento DE 19622222; un inductor del receptor LDL o un glucósido esteroideo tal como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.698.527 y en la patente británica 2304106; un antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol o retinol como se describe en el documento WO 94/15592 así como vitamina C y un agente antihomocisteína tal como el ácido fólico, un folato, vitamina B6, vitamina B12 y vitamina E; isoniazida como se describe en el documento WO 97/35576; un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de HGM-CoA sintasa, o un inhibidor de la lanosterol desmetilasa como se describe en el documento WO 97/48701; un agonista de PPAR \delta para tratar la dislipidemia; o un esterol que regula la proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles-1 (SREBP-1: Sterol Regulating Element Binding Protein-I) como se describe en el documento WO 2000/050574, por ejemplo, un esfingolípido tal como ceramida, o esfingomielenasa neutra (N-SMasa) o un fragmento de los mismos. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, así como niacina y/o colestagel.

Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con agentes antihipertensores. Los ejemplos de agentes antihipertensores adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes del canal del calcio (tipo L y/o tipo T; p. ej. diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (p. ej. clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de la renina, inhibidores de ACE (p. ej. captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentropril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (p. ej. losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor de ET (p. ej. sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.612.359 y nº 6.043.265), antagonistas duales de ET/AII (p. ej. compuestos descritos en el documento WO 0/01389) inhibidores de endopetidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (p. ej. omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.

Los moduladores del receptor de canabinoides podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad, incluyendo trastornos del sueño. Por consiguiente, los compuestos descritos en la presente invención podrían usarse en combinación con agentes terapéuticos para tratar trastornos del sueño. Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de trastornos del sueño, para ser usadas en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melatonina, antagonistas del receptor de melatonina, agonistas de ML 1 B, moduladores del receptor de GABA, moduladores del receptor de NMDA, moduladores del receptor de histamina 3 (H3), agonistas de dopamina y moduladores del receptor de orexina.

Los moduladores del receptor de canabinoides pueden reducir o mejorar los trastornos de abuso de sustancias o de adicción. Por consiguiente, la combinación de moduladores del receptor de canabinoides con agentes usados para el tratamiento de trastornos de adición puede reducir las dosis necesarias o mejorar la eficacia de las actuales terapias de los trastornos de adición. Los ejemplos de agentes usados para tratar trastornos de abuso de sustancias o de adición son: inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), metadona, buprenorfina, nicotina y bupropion.

Los moduladores del receptor de canabinoides pueden reducir la ansiedad o la depresión; por consiguiente, los compuestos descritos en esta solicitud pueden ser usados en combinación con agentes ansiolíticos o antidepresivos. Los ejemplos de agentes ansiolíticos adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen benzodiazepinas (p. ej. diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam y prazepam), agonistas del receptor 5HT1A (p. ej. buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona), y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRT).

Los ejemplos de las clases adecuadas de antidepresivos para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefrina (tricíclicos de amina terciaria y secundaria), inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs) (isocarboxazida, fenelcina, tranilcipromina, selegilina), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMAs) (moclobemida), inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (SNRIs) (venlafaxina), antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del alfa-adrenorreceptor, y antidepresivos atípicos (bupropión, litio, nefazodona, trazodona y
viloxazina).

La combinación de un fármaco antipsicótico convencional con un antagonista del receptor CB-1 podría también potenciar la reducción de síntomas en el tratamiento de la psicosis o manía. Además, tal combinación podría permitir la reducción rápida de los síntomas, reduciendo la necesidad de tratamiento crónico con agentes antipsicóticos. Tal combinación podría también reducir la dosis antipsicótica efectiva necesaria, con el resultando de la reducción de las probabilidades de desarrollar la disfunción motriz típica del tratamiento antipsicótico crónico.

Los ejemplos de agentes antipsicóticos adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen las clases de agentes antipsicóticos fenotiazina (clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoroperazina), tioxantina (clorprotixeno, tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica (clozapina, olanzepina y aripiprazol), butirofenona (haloperidol), difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolona). Otros agentes antipsicóticos con valor terapéutico potencial en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen loxapina, sulpirida y risperidona.

La combinación de los compuestos de la presente invención con fármacos antipsicóticos convencionales podría también proporcionar un efecto terapéutico mejorado para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos, como se describió anteriormente para los trastornos maníacos. Como se usa en el presente texto, los trastornos esquizofrénicos incluyen esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve y trastorno psicótico no especificado. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos adecuados, para ser combinados con los compuestos de la presente invención, incluyen los antipsicóticos mencionados anteriormente, así como antagonistas del receptor de dopamina, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor 5HT2A y antagonistas o agonistas parciales del receptor de 5HT2A/dopamina (p. ej. olanzepina, aripiprazol, risperidona, ziprasidona).

Los compuestos descritos en la presente invención podrían usarse para mejorar los efectos de agentes potenciadores del conocimiento, tales como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej. tacrina), agonistas del receptor muscarínico 1 (p. ej. milamelina), agonistas nicotínicos, moduladores del receptor de ácido glutámico (AMPA y NMDA), y agentes nootrópicos (p. ej. piracetam, levetiracetam). Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del conocimiento, para ser usadas en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen donepezil, tacrina, revastigraine, 5HT6, inhibidores de gamma secretasa, inhibidores de beta secretasa, bloqueantes del canal de SK, bloqueantes Maxi-K y bloqueantes KCNQs.

Los compuestos descritos en la presente invención podrían usarse para mejorar los efectos de agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los ejemplos de agentes usados para tratar la enfermedad de Parkinson incluyen: levadopa con o sin un inhibidor de COMT, fármacos antiglutamatérgicos (amantadina, riluzol), antagonistas adrenérgicos alfa-2 tales como idazoxan, antagonistas de opiato tales como naltrexona, otros agonistas o moduladores de transportadores de dopamina, tales como ropinirol, o pramipexol, o factores neurotróficos tales como factor neurotrófico derivado de glial (GDNF).

Los compuestos descritos en la presente invención podrían ser usados en combinación con agentes antiinflamatorios adecuados. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona, dexametasona, inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como NSAIDs, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen®, Celebrex®, Vioox®, agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas del ligando de CD4, inhibidores de IMPDH tales como micofenolato (CellCept®, antagonistas de integrina, antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas del interferón gamma, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) (p. ej. infliximab, OR1384, incluyendo inhibidores de TNF-alfa, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como etanercept (Enbrel®), rapamicina (sirolimus o Rapamune) y leflunomida (Arava)), inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (p. ej. priliximab), inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de proteína tirosina cinasa (PTK), inhibidores de IKK, y terapias para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (p. ej. agentes de apertura Zelnorm® y Maxi-K® tal como se describe en la patente de EE.UU. nº 6.184.231 B1).

Los ejemplos de estos otros agentes terapéuticos que pueden ser usados en combinación con moduladores del receptor de canabinoides incluyen los siguientes: ciclosporinas (p. ej. ciclosporina A), receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como los anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores tales como inhibidores de translocación nuclear, de la función de NF-kappa B, tal como desoxiespergualina (DSG), compuestos de oro, agentes antiproliferantes tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida, anticitocinas tales como anti-IL-4 o proteínas de fusión con el receptor de IL-4 e inhibidores de PDE 4 tales como Ariflo, y los inhibidores de PTK descritos en las siguientes solicitudes de patente de EE.UU., incorporadas al presente texto como referencia en su totalidad: Ser. nº 09/097.338, presentada el 15 de junio de 1998; Ser. nº 09/094.797, presentada el 15 de junio de 1998; Ser. nº 09/173.413, presentada el 15 de octubre de 1998 y Ser. nº 09/262.525, presentada el 4 de marzo de 1999. Véanse también los siguientes documentos y referencias citadas en esos textos e incorporados al presente como referencia: Hollenbaugh, D. et al., "Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39", J. Immunol. Methods (Holanda), 188(1), p. 1-7 (15 dic. 1995); Hollenbaugh, D. et al., "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (Inglaterra), 11(12) p. 4313-4321 (diciembre de 1992); y Moreland, L. W. et al., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein", New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997).

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden ser usados, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el texto Physician's Desk Reference (PDR) o de cualquier otra forma que sea establecida por un profesional experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser administrados oralmente o por vía parenteral, como por vía subcutánea o intravenosa, así como mediante aplicación nasal, rectal o sublingual, a varias especies de mamíferos conocidos por estar sujetas a tales enfermedades, p. ej. seres humanos, en una cantidad efectiva de hasta 1 gramo, preferentemente hasta 200 mg, más preferentemente hasta 50 mg, en un régimen de dosis diaria individual o dividida en dos o cuatro dosis.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados para cualquiera de los usos descritos en el presente texto por cualquier medio adecuado, por ejemplo por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral tal como mediante técnicas de inyección o de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraesternal (p. ej. en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluyendo la administración en las membranas nasales, tal como mediante pulverización para inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o una pomada; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, ser administrados en una forma adecuada para la liberación inmediata o para la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden conseguirse mediante el empleo de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, en particular en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden ser también administrados liposomalmente.

Los ejemplos de composiciones para ser usadas en administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como mejorador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saborizantes tales como los que se conocen en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, cargas, desintegrantes, diluyentes y lubricantes, tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden también ser suministrados a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos prensados o comprimidos liofilizados son ejemplos de formas que pueden usarse. Los ejemplos de composiciones incluyen aquellas que formulan los presentes compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En tales formulaciones pueden incluirse también excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa, tales como hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboxi metil celulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (p. ej. Gantrez), y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (p. ej. Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, agentes de deslizamiento, saborizantes, colorantes y estabilizantes, para facilitar la fabricación y el empleo.

Los ejemplos de composiciones para administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en una solución salina que puede contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros adecuados conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.

Los ejemplos de composiciones para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que contienen, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos aceptables parenteralmente, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes y dispersantes adecuados, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, o Cremaphor.

Los ejemplos de composiciones para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero se licuan o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Los ejemplos de composiciones para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

Se entenderá que el nivel específico de las dosis y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular pueden variarse y que dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto concreto empleado, la estabilidad metabólica y la prolongación de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad del estado en particular.

Debe entenderse que, aunque esta invención ha sido descrita en el presente texto en términos de realizaciones específicas expuestas con detalle, tales realizaciones se presentan a título de ilustración de los principios generales de la invención, y que la invención no se limita necesariamente a tales realizaciones.

Claims (74)

1. \global\parskip0.900000\baselineskip

   1. El compuesto de fórmula I

   62

   incluyendo todas las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente,

   en la que:

   R^{1} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{p}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{p}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{p}OR^{9} y -OS(O)_{p}R^{8}R^{9};

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{p}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{p}R^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{p}OR^{9} y -OS(O)_{p}NR^{8}R^{9};

   R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{4} está ausente cuando n es un doble enlace;

   R^{4} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo cuando n es un enlace simple;

   R^{5} se elige entre el grupo consistente en halógeno, -OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NCR^{8}, -NCO_{2}R^{8} y -NR^{8}S(O)_{p}R^{9} cuando m es un enlace simple,

   en la que el grupo R^{5} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;

   R^{5} es O cuando m es un doble enlace;

   R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclolquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

   m es un enlace simple o doble;

   n es un enlace simple o doble;

   cuando m es un enlace simple n es un enlace doble;

   cuando m es un enlace doble n es un enlace simple; y

   p es un número entero 1 ó 2.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

   R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   \global\parskip1.000000\baselineskip

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{4} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{5} es O;

   R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

   m es un doble enlace; y

   n es un enlace simple.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que:

   R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo;

   R^{4} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{5} es O;

   R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

   m es un doble enlace; y

   n es un enlace simple.
4. 4. El compuesto según la reivindicación 3ª, en el que:

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
5. 5. El compuesto según la reivindicación 4ª, en el que:

   R^{1} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
6. 6. El compuesto según la reivindicación 5ª, en el que:

   R^{4} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.
7. 7. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

   R^{1} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo;

   R^{4} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{5} es O;

   R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{8} y R^{9} pueden formar juntos opcionalmente un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y

   m es un doble enlace; y

   n es un enlace simple.
8. 8. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

   R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

   R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{4} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo;

   R^{5} es O;

   R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R^{8} y R^{9} pueden formar juntos opcionalmente un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y

   m es un doble enlace; y

   n es un enlace simple.
9. 9. El compuesto según la reivindicación 8ª, en el que:

   R^{2} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
10. 10. El compuesto según la reivindicación 9ª, en el que:

    R^{1} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
11. 11. El compuesto según la reivindicación 10ª, en el que:

    R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.
12. 12. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

    R^{1} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    R^{2} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

    R^{4} se elige entre el grupo consistente en H y alquilo;

    R^{5} es O;

    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

    R^{8} y R^{9} juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

    m es un doble enlace; y

    n es un enlace simple.
13. 13. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

    R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

    R^{4} está ausente;

    R^{5} se elige entre el grupo consistente en halógeno, -OR^{8}, -NR^{8}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NCR^{8}, -NCO_{2}R^{8}, -NR^{8}S(O)_{p}R^{9} cuando m es un enlace simple,

    en donde el grupo R^{5} tiene un peso molecular menor que 200 unidades de masa atómica;

    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

    R^{8} y R^{9} pueden formar juntos opcionalmente un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

    m es un enlace simple; y

    n es un doble enlace.
14. 14. El compuesto según la reivindicación 13ª, en el que:

    R^{2} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
15. 15. El compuesto según la reivindicación 14ª, en el que:

    R^{1} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
16. 16. El compuesto según la reivindicación 15ª, en el que:

    R^{1} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
17. 17. El compuesto según la reivindicación 16ª, en el que:

    R^{5} se elige entre el grupo consistente en -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    en donde el grupo R^{5} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica.
18. 18. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:

    R^{1} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    R^{2} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    R^{3} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

    R^{5} se elige entre el grupo consistente en -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};

    en donde el grupo R^{5} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica.

    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

    R^{8} y R^{9} pueden formar juntos opcionalmente un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

    m es un enlace simple; y

    n es un doble enlace.
19. 19. El compuesto según la reivindicación 1ª, elegido entre:

    63

    64

    65

    66
20. 20. El compuesto según la reivindicación 1ª elegido entre:

    67

    68

    69

    70
21. 21. El compuesto según la reivindicación 1ª elegido entre:

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    71

    72
22. 22. Una composición farmacéutica que comprende:

    a menos un compuesto según la reivindicación 1ª; y

    al menos un diluyente o un vehículo aceptable farmacéuticamente.
23. 23. Una composición farmacéutica que comprende:

    a menos un compuesto según la reivindicación 1ª;

    al menos otro agente terapéutico; y

    al menos un diluyente o un vehículo aceptable farmacéuticamente.
24. 24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por el receptor de canabinoides.
25. 25. Una combinación farmacéutica que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 22ª y un agente terapéutico elegido entre agentes antiobesidad; supresores del apetito; agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperlipidemia; agentes hipolipidémicos; agentes hipocolesterolémicos; agentes moduladores de los lípidos; agentes reductores del colesterol; agentes reductores de los lípidos; agentes para aumentar el HDL; agentes anti-hipertensores; agentes usados para el tratamiento de trastornos del sueño; agentes para el tratamiento de trastornos de abuso de sustancias y de adición; agentes ansiolíticos; agentes antidepresivos; agentes antipsicóticos; agentes potenciadores del conocimiento; agentes usados para el tratamiento de trastornos del conocimiento; agentes usados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; agentes usados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; agentes antiinflamatorios; agentes usados para el tratamiento de la neurodegeneración; agentes usados para el tratamiento de la arteriosclerosis; agentes usados para el tratamiento de condiciones respiratorias; agentes usados para el tratamiento de trastornos del intestino; glicósidos cardíacos y agentes antitumorales.
26. 26. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el otro agente terapéutico puede ser administrado antes, al mismo tiempo o después de la administración de la composición farmacéutica según la reivindicación 22ª.
27. 27. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antiobesidad se elige entre agonistas del receptor de melanocortina (MC4R); antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina (MCHR); antagonistas del receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR); moduladores del receptor de galanina; antagonistas de orexina; agonistas de CCK; agonistas de GLP-1 y otros péptidos derivados de pPre-proglucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5; moduladores NPY2 y NPY4; agonistas del factor de liberación de corticotropina; moduladores del receptor 3 de la histamina (H3); inhibidores de aP2; moduladores de PPAR gamma; moduladores de PPAR delta; inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC); inhibidores de 11-\beta-HSD-1; moduladores del receptor de adiponectina; agonistas adrenérgicos beta 3, incluyendo AJ9677, L750355 y CP331648 u otros agonistas beta 3 conocidos; modulador beta del receptor tiriodeo; inhibidores de la lipasa, incluyendo orlistat y ATL-962; agonistas del receptor de serotonina, incluyendo BVT-933; inhibidores de la reabsorción de monoamina o agentes de liberación, incluyendo fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol; agentes anorexígenos incluyendo topiramato; factor neurotrófico ciliar, incluyendo Axokina; factor neurotrófico derivado del cerebro; moduladores de leptina y del receptor de leptina y otros antagonistas del receptor de canabinoide-1, incluyendo SR-141716 y SLV-319.
28. 28. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antidiabético se elige entre secretagogos de insulina; sensibilizantes de insulina; agentes antihiperglucémicos; biguanidas; sulfonil ureas; inhibidores de glucosidasa; inhibidores de aldosa reductasa; agonistas de PPAR \gamma incluyendo tiazolidindionas; agonistas de PPAR \alpha incluyendo derivados del ácido fíbrico; antagonistas o agonistas de PPAR \delta; agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma; inhibidores de 11-\beta-HSD-1; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV; inhibidores de SGLT2; inhibidores de glucógeno fosforilasa; meglitinidas; insulina; péptido-1 de tipo glucagón; agonistas del péptido-1 de tipo glucagón; e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B.
29. 29. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el agente antidiabético es un agente antihiperglucémico oral elegido entre biguanidas, metformina, fenformina, metformina\cdotHCl y otras sales de los mismos.
30. 30. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 29ª en la que el otro agente terapéutico es una biguanida y el compuesto según la reivindicación 1ª se administra en una relación en peso respecto a la biguanida en el intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 10:1.
31. 31. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que las sulfonil ureas se eligen entre gliburida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, glicazida, cloropropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células beta.
32. 32. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 31ª en la que la combinación del compuesto según la reivindicación 1ª y la sulfonil urea se administran en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación distintas.
33. 33. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el inhibidor de gucosidasa se elige entre acarbosa y miglitol.
34. 34. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 33ª en la que la combinación del compuesto según la reivindicación 1ª y el inhibidor de glucosidasa se administran en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación distintas.
35. 35. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el agonista de PPAR \gamma es un agente antidiabético oral de tiazolidindiona.
36. 36. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el agente sensibilizante de insulina se elige entre rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, GL-262570, englitazona, darglitazona, isaglitazona; JTT-501, L-895645, R-119702, NN-2344 y YM-440.
37. 37. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que los agonistas duales PPAR \alpha/\gamma se eligen entre MK-767/KRP-297, tesaglitazar y muraglitazar.
38. 38. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la HMG CoA reductasa elegido entre mevastatina; compuestos relacionados con la mevastatina; lovastatina; mevinolina; compuestos relacionados con la lovastatina y la mevinolina; pravastatina y compuestos relacionados con la pravastatina; simvastatina y compuestos relacionados con la simvastatina; fluvastatina; cerivastatina; atorvastatina; pitavastatina; nisvastatina; itavastatina); rosuvastatina; visastatina; compuestos relacionados con la rosuvastatina y la visastatina; análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona; 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas; SC-45355; derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido; dicloroacetato; análogos de imidazol de mevalonolactona, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanofosfónico, derivados 2,3-sustituidos de pirrol, furano y tiofeno; análogos de naftilo de mevalonolactona; octahidronaftalenos; análogos ceto de lovastatina y mevinolina; derivados de quinoleína y piridina; y compuestos de ácido fosfínico.
39. 39. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la escualeno sintetasa elegido entre \alpha-fosfono-sulfonatos; isoprenoide (fosfinil-metil) fosfonatos; terpenoide pirofosfatos; análogo A de difosfato de farnesilo; y análogos de prescualeno pirofosfato; fosfinilfosfonatos; y ciclopropanos.
40. 40. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un derivado de ácido fíbrico elegido entre fenofibrato; gemfibrozil; clofibrato; bezafibrato; ciprofibrato; clinofibrato; probucol y compuestos relacionados con el probucol.
41. 41. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un agente secuestrante de ácidos biliares elegido entre colestiramina; colestipol; DEAE-Sephadex; Secholex; Policexide; colestagel; lipostabil; E-5050; derivados de etanolamina N-sustituida; imanixil; tetrahidrolipstatina; istigmastanilfosforilcolina; aminociclodextrina; AJ-814; derivados de azuleno; melinamida; 58-035; CL-277.082; CL-283.546; derivados de urea disustituida; ácido nicotínico; niacina; acipimox; acifran; neomicina; ácido p-aminosalicílico; aspirina; derivados de poli(dialilmetilamina); amina cuaternaria cloruro de poli(dialildimetilamonio; ionenos; y otros agentes de reducción del colesterol conocidos.
42. 42. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de acil CoA:colesterol O-acil transferasa elegido entre N-fenil-N'-[(1-fenilciclopentil)metil]ureas sustituidas; TS-962; F-1394; CS-505; F-12511; HL-004; K-10085; y YIC-C8-434.
43. 43. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un regulador por exceso de la actividad del receptor de LDL que incluye MD-700.
44. 44. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la reabsorción del colesterol que incluye ezetimibe.
45. 45. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente modulador de los lípidos es un inhibidor de la proteína colesteril transferasa elegido entre CP-529.414, SC-744, SC-795, CETi-1 y JTT-705.
46. 46. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor del cotransportador ileal de Na^{+}/ácidos biliares.
47. 47. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la ATP citrato liasa.
48. 48. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que los agentes moduladores de los lípidos se eligen entre un compuesto fitoestrogénico elegido entre proteína de haba de soja aislada, concentrado de proteína de soja, harina de soja, isoflavona, genisteína, daidzeína, gliciteína o ecuol, o fitosteroles, fitostanol y tocotrienol; un inhibidor de la absorción del colesterol de beta-lactama; un regulador por exceso de HDL elegido entre un agonista de LXR, un agonista de PPAR-\alpha y un agonista de FXR; un promotor del catabolismo de LDL; un inhibidor del intercambio sodio-protón; un inductor del receptor LDL; un glucósido esteroideo; un antioxidante elegido entre beta-caroteno, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol, retinol, vitamina C, agente antihomocisteína, ácido fólico, un folato, vitamina B6, vitamina B12 y vitamina E; isoniazida; un inhibidor de la absorción del colesterol; un inhibidor de HGM-CoA sintasa; un inhibidor de la lanosterol desmetilasa; un agonista de PPAR \delta para tratar la dislipidemia; un esterol que regula la proteína-I de unión al elemento de respuesta elegido entre un esfingolípido, ceramida, esfingomielinasa neutra o un fragmento de los mismos.
49. 49. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico se elige entre pravastatina; lovastatina; simvastatina; atorvastatina; fluvastatina; pitavastatina; rosuvastatina; niacina y colestagel.
50. 50. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antihipertensor se elige entre bloqueantes beta adrenérgicos; bloqueantes del canal del calcio tipo L elegidos entre diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil; bloqueantes del canal del calcio tipo T elegidos entre diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibeframil; diuréticos elegidos entre clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona; inhibidores de la renina; inhibidores de ACE elegidos entre captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril y lisinopril; antagonistas del receptor de AT-1 elegidos entre losartan, irbesartan y valsartan; antagonistas del receptor de ET elegidos entre sitaxsentan, atrsentan; antagonistas duales de ET/AII; inhibidores de endopetidasa neutra, inhibidores de vasopepsidasa e inhibidores de NEP-ACE duales elegidos entre omapatrilat y gemopatrilat; y nitratos.
51. 51. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para tratar trastornos del sueño se elige entre análogos de melatonina; antagonistas del receptor de melatonina; agonistas de ML 1 B; moduladores del receptor de GABA; moduladores del receptor de NMDA; moduladores del receptor 3 de histamina (H3); agonistas de dopamina y moduladores del receptor de orexina.
52. 52. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para tratar trastornos de abuso de sustancias y de adición se elige entre inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina; metadona; buprenorfina; nicotina; y bupropión.
53. 53. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente ansiolítico se elige entre benzodiazepinas elegidas entre diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam y prazepam; agonistas del receptor 5HT1A elegidos entre buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona; y antagonistas del factor de liberación de corticotropina.
54. 54. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antidepresivo se elige entre inhibidores de la reabsorción de norepinefrina elegidos entre tricíclicos de amina terciaria y secundaria; inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina elegidos entre fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; inhibidores de la monoamina oxidasa elegidos entre isocarboxazida, fenelcina, tranilcipromina y selegilina; inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa incluyendo moclobemida; inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina incluyendo venlafaxina; antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina; antagonistas del alfa-adrenorreceptor; y agentes antidepresivos atípicos elegidos entre bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina.
55. 55. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antipsicótico se elige entre fenotiazina elegida entre clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina; tioxantina elegida entre clorprotixeno y tiotixeno; dibenzazepina heterocíclica elegida entre clozapina, olanzepina y aripiprazol; butirofenona incluyendo haloperidol; difenilbutilpiperidina incluyendo pimozida; las clases de indolona y molindolona de agentes antipsicóticos; loxapina, sulpirida; risperidona; antagonistas del receptor de dopamina; agonistas del receptor muscarínico; antagonistas del receptor 5HT2A, antagonistas del receptor 5HT2A/dopamina y agonistas parciales elegidos entre olanzepina, aripiprazol, risperidona y ziprasidona.
56. 56. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente potenciador del conocimiento se elige entre inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluyendo tacrina; agonistas del receptor muscarínico 1, incluyendo milamelina; agonistas nicotínicos; moduladores del receptor de ácido glutámico; y agentes nootrópicos elegidos entre piracetam y levetiracetam.
57. 57. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el agente usado para el tratamiento de los trastornos del conocimiento, se eligen entre donepezil; tacrina; revastigraine; 5HT6; inhibidores de gamma secretasa; inhibidores de beta secretasa; bloqueantes del canal de SK; bloqueantes Maxi-K; y bloqueantes KCNQs.
58. 58. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para tratar la enfermedad de Parkinson se elige entre levadopa con o sin un inhibidor de COMT; fármacos antiglutamatérgicos elegidos entre amantadina y riluzol; antagonistas alfa-2 adrenérgicos incluyendo idazoxan; antagonistas de opiato incluyendo naltrexona; otros agonistas y moduladores de transportadores de dopamina, incluyendo ropinirol; y pramipexol o factores neurotróficos incluyendo factor neurotrófico derivado de glial.
59. 59. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antiinflamatorio se elige entre prednisona; dexametasona; inhibidores de la ciclooxigenasa incluyendo inhibidores de COX-1 y COX-2 elegidos entre NSAIDs, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen, Celebrex y Vioox; agonistas y antagonistas de CTLA4-Ig; antagonistas del ligando de CD40; inhibidores de IMPDH incluyendo micofenolato; antagonistas de integrina; antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina; inhibidores de la adhesión celular; antagonistas del interferón gamma; ICAM-1; antagonistas del factor de necrosis tumoral elegidos entre infliximab, OR1384, inhibidores de TNF-alfa incluyendo tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptores de TNF solubles incluyendo etanercept; rapamicina elegida entre sirolimus y Rapamune; eflunomida; inhibidores de la síntesis de prostaglandinas; budesonida; clofazimina, CNI-1493; antagonistas de CD4 incluyendo priliximab; inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38; inhibidores de proteína tirosina cinasa; inhibidores de IKK; y agentes para el tratamiento del síndrome de intestino irritable elegidos entre agentes de apertura Zelnorm y Maxi-K.
60. 60. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el otro agente terapéutico se elige entre ciclosporinas; ciclosporina A; receptor anti-IL-2; anti-CD45RB; anti-CD2; anti-CD3 (OKT-3); anti-CD4; anti-CD80; anti-CD86; anticuerpo monoclonal OKT3; agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39; anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39; CD154; proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39; CD40Ig; CD8gp39; inhibidores de translocación nuclear de la función de NF-kappa B; desoxiespergualina; compuestos de oro; agentes antiproliferantes elegidos entre metotrexato, FK506, tacrolimus, Prograf y micofenolato mofetil; fármacos citotóxicos elegidos entre azatiprina y ciclofosfamida; anticitocinas elegidas entre anti-IL-4 o proteínas de fusión con el receptor de IL-4; inhibidores de PDE 4 incluyendo Ariflo, y los inhibidores de PTK.
61. 61. El uso según la reivindicación 24ª, en donde las enfermedades o los trastornos están asociados con la actividad del receptor CB-1.
62. 62. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son bulimia, obesidad o cualquier enfermedad cuyo resultado sea que el paciente adquiera un exceso de peso.
63. 63. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son trastornos metabólicos, trastornos de la alimentación y del apetito, incluyendo el tratamiento de las condiciones asociadas con esos trastornos, tales como obesidad, diabetes, arteriosclerosis, hipertensión, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño, condiciones hiperlipidémicas, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la alimentación.
64. 64. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son la obesidad debida a causas genéticas o ambientales, incluyendo la sobrealimentación y la bulimia, la enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de tipo II, deficiencia de hormona del crecimiento, síndrome de Turner, y otros estados patológicos caracterizados por la reducción de la actividad metabólica o la reducción del gasto de energía.
65. 65. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son trastornos psiquiátricos elegidos entre el abuso de sustancias, trastornos de adición, depresión, ansiedad, manía y esquizofrenia.
66. 66. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en la mejora de la función cognitiva y la alteración de la memoria, incluyendo el tratamiento de enfermedades elegidas entre la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de memoria a corto plazo y trastornos de falta de atención; trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral y traumatismo craneoencefálico; hipotensión, hipotensión hemorrágica e inducida por endotoxinas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; enfermedad de Pick; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; traumatismo craneal; y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
67. 67. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de sistemas dopaminérgicos del cerebro, incluyendo la enfermedad de Parkinson y los trastornos por abuso de sustancias.
68. 68. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades elegidas entre el catabolismo en relación con la disfunción pulmonar y la dependencia del ventilador, la disfunción cardíaca, enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva; rechazo de trasplantes; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; enfermedad intestinal inflamatoria; lupus; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T; psoriasis; asma; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cáncer; dermatitis de contacto; rinitis alérgica; y lesiones isquémicas o por reperfusión.
69. 69. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de trastornos de abuso o de dependencia de sustancias, en los que las sustancias de abuso o de dependencia incluyen alcohol, anfetaminas, sustancias similares a las anfetaminas, cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos similares a la fenciclidina, hipnóticos sedantes o benzodiazepinas, otras sustancias conocidas o desconocidas, o combinaciones de las sustancias de abuso.
70. 70. El uso según la reivindicación 69ª, en el que el abuso o la dependencia de sustancias pueden ocurrir sin dependencia fisiológica.
71. 71. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de los síndromes de abstinencia de drogas o alcohol y la ansiedad inducida por sustancias o el trastorno de malhumor que se presenta durante la abstinencia.
72. 72. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de trastornos asociados con la activación de leucocitos incluyendo el rechazo debido a trasplante de órganos, trasplante agudo, xenotrasplante, heteroinjertos y homoinjertos; protección contra las lesiones isquémicas o por reperfusión tales como las lesiones isquémicas o por reperfusión producidas durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ataque cerebral u otras causas; inducción de la tolerancia para el trasplante; artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis; esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, bronquitis, y síndrome del malestar respiratorio agudo (ARDS); enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus eritematoso sistémico; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo la hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, enteropatía sensible al gluten y enfermedad celíaca; psoriasis; dermatitis de contacto; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmunitario, tal como la enfermedad de Graves; enfermedad de Addison; enfermedad o síndrome poliglandular autoinmunitario; alopecia autoinmunitaria; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmunitario; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; asma, fiebre del heno, rinitis alérgica y alergias cutáneas; escleracierma; micosis fungoides; respuestas inflamatoria y respiratoria agudas, incluyendo el síndrome del malestar respiratorio agudo y lesión por isqumia/reperfusión; dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplanteris; Pyoderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea.
73. 73. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, enfermedad intestinal inflamatoria y glomerulonefritis autoinmunitaria.
74. 74. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª para ser usado en terapia.