JPS61106576A - トリアゾロピリダジン−３−オン誘導体及び製造方法 - Google Patents
トリアゾロピリダジン−３−オン誘導体及び製造方法Info
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- JPS61106576A JPS61106576A JP22768884A JP22768884A JPS61106576A JP S61106576 A JPS61106576 A JP S61106576A JP 22768884 A JP22768884 A JP 22768884A JP 22768884 A JP22768884 A JP 22768884A JP S61106576 A JPS61106576 A JP S61106576A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は優れた強心作用及び気管支拡張作用を有し、医
薬として有用な新規化合物及びその製造方法Ｃ二関する
。
薬として有用な新規化合物及びその製造方法Ｃ二関する
。
（従来の技術）
８−）リアゾロ（４，３−ｂ） ピリダジン−３−オ
ンの製造方法はＪ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ
。
ンの製造方法はＪ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ
。
１９７６１３ ｆ３） ６３９〜４０ （ＣＡ ８５：
１４３０５２ｊ ）又はＫｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｉ 、 ５ｏａｄｉｎ、 １９７２ （９１１２９２
〜３（ＣＡ ７７： １６４６１２ｇ ） 等に記載
されている。
１４３０５２ｊ ）又はＫｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｉ 、 ５ｏａｄｉｎ、 １９７２ （９１１２９２
〜３（ＣＡ ７７： １６４６１２ｇ ） 等に記載
されている。
１、ｊ 又、８−）リアゾロ（４，３−ｂ
）ピリダジン誘導体の薬理作用については日本特許公告
４０−１７，０７６号、武田研究所報１９７３３２ （
２１１１８〜２４ Ｃ，２位Ｃニジアルキルアミノア
ルキル基を有するＳ−）リアゾロ（４３−ｂ）ピリダジ
ン−３−オン誘導体が降圧作用及び抗不整脈作用を有す
ることが記載されている。
）ピリダジン誘導体の薬理作用については日本特許公告
４０−１７，０７６号、武田研究所報１９７３３２ （
２１１１８〜２４ Ｃ，２位Ｃニジアルキルアミノア
ルキル基を有するＳ−）リアゾロ（４３−ｂ）ピリダジ
ン−３−オン誘導体が降圧作用及び抗不整脈作用を有す
ることが記載されている。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的は、優れた薬理作用を有し、しかも安全で
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
造方法を提供することである。
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
造方法を提供することである。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らはＳ−トリアゾロ（４，３−ｂ）ピリダジン
−３−オン誘導体（二ついて種々検討した所 一般式中 Ｒ％ （式中、瓜はＣＩ ＝ ｃｔｔ のアルキル基又はヒド
ロキン基で置換された低級アルキル基を鳥及び馬は低級
アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される化合物
が優れた強心作用及び気管支拡張作用を有し、しかも毒
性及びｉｌ１作用が少いことを見い出した＝ 本発明化合物は一般式 （式中、ル及び鳥は前記と同じ意味を示す。）で表され
る化合物とアルキルハライド又はアルキレンカーボネー
トを反応させることにより製造することかできる。
−３−オン誘導体（二ついて種々検討した所 一般式中 Ｒ％ （式中、瓜はＣＩ ＝ ｃｔｔ のアルキル基又はヒド
ロキン基で置換された低級アルキル基を鳥及び馬は低級
アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される化合物
が優れた強心作用及び気管支拡張作用を有し、しかも毒
性及びｉｌ１作用が少いことを見い出した＝ 本発明化合物は一般式 （式中、ル及び鳥は前記と同じ意味を示す。）で表され
る化合物とアルキルハライド又はアルキレンカーボネー
トを反応させることにより製造することかできる。
一般式（ＩＦ）で表される化合物とアルキルハクイドと
の反応はジメチルホルム７ミド、アセトン、ベンゼン等
の不活性溶媒中アルカリの存在下、室温〜溶°媒の沸点
で行わせる。アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリクムハイドライド、
トリエチルアミン、ピリジン等の無機、有機の塩基を用
いることができるう アルキルパライトとしては、クロライド、ブロマイド、
ヨーダイト等が使用できる。
の反応はジメチルホルム７ミド、アセトン、ベンゼン等
の不活性溶媒中アルカリの存在下、室温〜溶°媒の沸点
で行わせる。アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリクムハイドライド、
トリエチルアミン、ピリジン等の無機、有機の塩基を用
いることができるう アルキルパライトとしては、クロライド、ブロマイド、
ヨーダイト等が使用できる。
アルキレンカーボネートとの反応はジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、アセトン等の不活性溶媒中、触媒量のア
ルカリを添加して１００〜１３０℃で行う。アルカリと
しては通常水酸化カリウムが用いられる。
ド、ベンゼン、アセトン等の不活性溶媒中、触媒量のア
ルカリを添加して１００〜１３０℃で行う。アルカリと
しては通常水酸化カリウムが用いられる。
（実 施 例）
次（二実施例を挙げて本発明の製造方法（二ついて更（
：詳しく説明する。
：詳しく説明する。
実施例１
８−メゾルー６−フェニルトリアゾロ［：４．３−ｂ］
ピリダジン−３−オン０．６５１ （２，９ｍ ｍｏｌ
ｅ ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１とアセ
トン１０マイト１．２．９ （８，８ｍ ｏｎｏｌｅ
）を加え、加熱下（内温こ：・８０−８５°）１時間攪
拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残漬を水９ｆｎ１
１：懸濁した。２Ｎ−塩酸を滴下することＣ二より、液
性な中性Ｃ二した後、不溶物をｆ取。得られた結晶をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル）（＝より精製し６８０ Ｑ （２，４ｍ ｍｏｌ
ｅ ）の目的物を得た。
ピリダジン−３−オン０．６５１ （２，９ｍ ｍｏｌ
ｅ ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１とアセ
トン１０マイト１．２．９ （８，８ｍ ｏｎｏｌｅ
）を加え、加熱下（内温こ：・８０−８５°）１時間攪
拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残漬を水９ｆｎ１
１：懸濁した。２Ｎ−塩酸を滴下することＣ二より、液
性な中性Ｃ二した後、不溶物をｆ取。得られた結晶をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル）（＝より精製し６８０ Ｑ （２，４ｍ ｍｏｌ
ｅ ）の目的物を得た。
融点１５２〜１５３℃ （収率８３．７％）実施例２
６−メチル−８−フェニルトリアゾロ（４，３−ｂ〕ピ
リダジン−３−オｙ １．６ＪＦ （７，１ｍ ｍｏｌ
ｅ ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ／とアセ
トン５ｍｌの混合溶媒（二溶解した。これ（二２．９１
（２１ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウム、続いてプロピル
ブロマイド２．６ｇ（２１ｍ ｍｏｌｅ ）を加え、加
熱下（内温７０−８０″’）１．５ 時間攪拌した。反
応終了後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｔｔｔｔｔ二懸
濁した。２Ｎ−塩酸を滴下すること（二より液性な中性
Ｃ二した後、不溶物をｒ取。
リダジン−３−オｙ １．６ＪＦ （７，１ｍ ｍｏｌ
ｅ ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ／とアセ
トン５ｍｌの混合溶媒（二溶解した。これ（二２．９１
（２１ｍｍｏｌｅ）の炭酸カリウム、続いてプロピル
ブロマイド２．６ｇ（２１ｍ ｍｏｌｅ ）を加え、加
熱下（内温７０−８０″’）１．５ 時間攪拌した。反
応終了後、溶媒を留去し、残渣を水５０ｔｔｔｔｔ二懸
濁した。２Ｎ−塩酸を滴下すること（二より液性な中性
Ｃ二した後、不溶物をｒ取。
得られた結晶をベンゼンとｎ−へキチンの混合溶媒で再
結晶することにより精製し１．６１１ （６，０ｍ ｍ
ｏｌｅ）の目的物を得た。
結晶することにより精製し１．６１１ （６，０ｍ ｍ
ｏｌｅ）の目的物を得た。
（収率８４．５％） 融点１３７〜１３８．’５５実施
３ ８−メチル−６−フエニをトリアゾロ（４，３−ｂ）ピ
リダジン−３−オｙ ３．６ｇ（１５，９ｍｍｏｌｅ
） と８．１１１ （８０ｍｍｏｌｅ ）のプロピレ
ンカーボネートを一４０ｍｊのＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（二溶解した。これ（二苛性カリ４−粒を加え、
２時間加熱（内温１２０−１３０°）した。反応終了後
溶媒を留去し残渣を水５０ ｍ ＋：５濁した。２Ｎ−
塩酸を滴下することＣ二より液性な中性Ｃニジた後、不
溶物をｒ取。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）さら１：酢酸エチ
ルで再結晶すること（二より精製し、 ２．６１ （
９，１ｍ ｍｏｌｅ ）の目的物を得た。
３ ８−メチル−６−フエニをトリアゾロ（４，３−ｂ）ピ
リダジン−３−オｙ ３．６ｇ（１５，９ｍｍｏｌｅ
） と８．１１１ （８０ｍｍｏｌｅ ）のプロピレ
ンカーボネートを一４０ｍｊのＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（二溶解した。これ（二苛性カリ４−粒を加え、
２時間加熱（内温１２０−１３０°）した。反応終了後
溶媒を留去し残渣を水５０ ｍ ＋：５濁した。２Ｎ−
塩酸を滴下することＣ二より液性な中性Ｃニジた後、不
溶物をｒ取。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）さら１：酢酸エチ
ルで再結晶すること（二より精製し、 ２．６１ （
９，１ｍ ｍｏｌｅ ）の目的物を得た。
（収率５７．２％） 融点１７５．５〜１７６．５実施
例４ ６−メチル−８−フェニルトリアゾロ（４，３−ｂｌピ
リダジン−３−オン１．３１ （５，８ｍ ｍｏｌｅ
）と２．０ ｇ（１９，６ｍ ｍｏｌｅ ）のプロピレ
ンカーボネートを３ＱｍｊのＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（二溶解した。これ（；苛性カリ３粒を加え１時間
加熱（内温１２〇−１３０°）した。反応終了後、溶媒
を留去し残漬を水ｓｏ ｍｊｃ懸濁した。２Ｎ−塩酸を
滴下することＣ二より液性を中性（ニジた後、不溶物を
Ｐ取。得られた結晶を酢酸エチルとｎ−へキチンの混合
溶媒で再結晶すること１二より精製し、９５０■（３，
３ｍｍｏｌｅ）の目的物を得た。
例４ ６−メチル−８−フェニルトリアゾロ（４，３−ｂｌピ
リダジン−３−オン１．３１ （５，８ｍ ｍｏｌｅ
）と２．０ ｇ（１９，６ｍ ｍｏｌｅ ）のプロピレ
ンカーボネートを３ＱｍｊのＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（二溶解した。これ（；苛性カリ３粒を加え１時間
加熱（内温１２〇−１３０°）した。反応終了後、溶媒
を留去し残漬を水ｓｏ ｍｊｃ懸濁した。２Ｎ−塩酸を
滴下することＣ二より液性を中性（ニジた後、不溶物を
Ｐ取。得られた結晶を酢酸エチルとｎ−へキチンの混合
溶媒で再結晶すること１二より精製し、９５０■（３，
３ｍｍｏｌｅ）の目的物を得た。
（収率５７．７％） ｍ、ｐ、 １９０ ＝ １９Ｉ
Ｃ本発明化合物の代表化合物とその物理定数を第１表
Ｃ二示した。
Ｃ本発明化合物の代表化合物とその物理定数を第１表
Ｃ二示した。
第 １ 表
（発明の効果）
本発明化合物は下記試験例Ｌ：示すよう（＝優れた強心
作用及び気管支拡張作用を示し、医薬として有用である
。
作用及び気管支拡張作用を示し、医薬として有用である
。
試験例
１、気管支拡張作用
Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１１
１巻３９２〜４００頁１９５７年（；記載のＦ、 Ｐ、
Ｌｕｄｕｅｎａ らの方法（＝従って行った。即ち、
モルモットを撲殺後、肺を気管といっしょＣ二摘出し気
管１：カニユーレを挿入しカニユーレよりタイロード液
を潅流させた。
１巻３９２〜４００頁１９５７年（；記載のＦ、 Ｐ、
Ｌｕｄｕｅｎａ らの方法（＝従って行った。即ち、
モルモットを撲殺後、肺を気管といっしょＣ二摘出し気
管１：カニユーレを挿入しカニユーレよりタイロード液
を潅流させた。
あらかじメメタコリｙ （ｍｅｔｈａｃｏｌ ｉｎｅ
） Ｑ、Ｑ ５ ｒ／４１ｖのタイロード液を前流させ
気管を収縮させた後、被験化合物の一定濃度タイロード
液を潅流させ潅流量の増減を測定した。その結果、化合
物ｌの５０％濯流量を増加させる最低濃度は１０ ｒ／
ｍであった。ちなみＣ二対照薬物として用いたアミノフ
ィリンの場合はｉｏｏ ｒ７４ｎｌであった。
） Ｑ、Ｑ ５ ｒ／４１ｖのタイロード液を前流させ
気管を収縮させた後、被験化合物の一定濃度タイロード
液を潅流させ潅流量の増減を測定した。その結果、化合
物ｌの５０％濯流量を増加させる最低濃度は１０ ｒ／
ｍであった。ちなみＣ二対照薬物として用いたアミノフ
ィリンの場合はｉｏｏ ｒ７４ｎｌであった。
２強心作用
Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 １
５５巻２５１頁工９６５年に記載Ｑ） Ｅｒｊａｖｅｋ
、 Ｆ、、 Ａｄａｍｉｃ、 Ｓ、等の方法Ｃ：従がり
て行りた。すなわち１モルモットを撲殺後顆動脈を切断
し放血させ心臓を摘出し酸素を通気し３０’Ｃｌ二保っ
たロックリンゲル液中で血液を洗い出し左心房を切断し
左心房！＝付着した脂肪組織を除去し標本を作成した。
５５巻２５１頁工９６５年に記載Ｑ） Ｅｒｊａｖｅｋ
、 Ｆ、、 Ａｄａｍｉｃ、 Ｓ、等の方法Ｃ：従がり
て行りた。すなわち１モルモットを撲殺後顆動脈を切断
し放血させ心臓を摘出し酸素を通気し３０’Ｃｌ二保っ
たロックリンゲル液中で血液を洗い出し左心房を切断し
左心房！＝付着した脂肪組織を除去し標本を作成した。
作成した標本の一端はロックリンゲル液反応槽へ糸で固
定し反対側は張力トランジェーサーへ糸でつなぎ収縮を
記録した。又標本（二は電気刺激装置より電極をセット
し収縮張力が一定Ｃ二なる様電気刺激を加えた。被験化
合物はあらかじめＴｗｅｅｎ ８０で懸濁後口ツクリン
ゲル液で希釈し一定濃度のものを［１しておきロックリ
ンゲル液反応槽へ一定駄添加し収縮力の変化を測定した
。その結果、化合物１の収縮力を増強させる最低濃度１
．０ ｒ／ｍｌであり、その濃度（二おける収縮力の増
加は４７％でありた。
定し反対側は張力トランジェーサーへ糸でつなぎ収縮を
記録した。又標本（二は電気刺激装置より電極をセット
し収縮張力が一定Ｃ二なる様電気刺激を加えた。被験化
合物はあらかじめＴｗｅｅｎ ８０で懸濁後口ツクリン
ゲル液で希釈し一定濃度のものを［１しておきロックリ
ンゲル液反応槽へ一定駄添加し収縮力の変化を測定した
。その結果、化合物１の収縮力を増強させる最低濃度１
．０ ｒ／ｍｌであり、その濃度（二おける収縮力の増
加は４７％でありた。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿１＿２のアルキル基又は
ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を、Ｒ＿２及
びＲ＿３は低級アルキル基又はフェニル基を示す。）で
表される化合物及びその薬学的に許容される塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は低級アルキル基又はフェニ
ル基を示す。）で表される化合物と 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１′はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２のアルキル基を
示す。）で表される化合物とを反応させることを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同じ意味
を示す。）で表される化合物の製造方法。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は低級アルキル基又はフェニ
ル基を示す。）で表される化合物とアルキレンカーボネ
ートとを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１″はヒドロキシ基で置換された低級アル
キル基を、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同じ意味を示す。 ）で表される化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22768884A JPS61106576A (ja) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | トリアゾロピリダジン−３−オン誘導体及び製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22768884A JPS61106576A (ja) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | トリアゾロピリダジン−３−オン誘導体及び製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106576A true JPS61106576A (ja) | 1986-05-24 |
Family
ID=16864776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22768884A Pending JPS61106576A (ja) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | トリアゾロピリダジン−３−オン誘導体及び製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61106576A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063761A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7816357B2 (en) | 2003-12-19 | 2010-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
-
1984
- 1984-10-31 JP JP22768884A patent/JPS61106576A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063761A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7378418B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7816357B2 (en) | 2003-12-19 | 2010-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
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