ES2282927T3 - Heterociclos azabiciclicos como moduladores de receptores canabinoides. - Google Patents

Heterociclos azabiciclicos como moduladores de receptores canabinoides. Download PDF

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William R. Ewing
Amarendra B. Mikkilineni
Annapurna Pendri
Philip M. Sher
Samuel Gerritz
Bruce A. Ellsworth
Gang Wu
Yanting Huang
Chongqing Sun
Natesan Murugesan
Zhengxiang Gu
Ying Wang
Doree Sitkoff
Stephen R. Johnson
Ximao Wu
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Abstract

Un compuesto de fórmula I incluyendo las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, en la que: n es un enlace simple o un enlace doble; R1 se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -OR8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9, -OCONR8R9, -NR8S(O)mR9, -NR8S(O)mNR8R9, -NR8S(O)mOR9 y -OS(O)mR8R9; R2 se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -OR8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8CO2R9, -OCONR8R9, -NR8S(O)mR9, -NR8S(O)mR8R9, -NR8S(O)mOR9 y -OS(O)mNR8R9; R3 se elige entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde el grupo R6 tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica; R7 está ausente cuando n es un doble enlace; R7 se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR8, -CO2R8, -CONR8R9 y -S(O)mR8 cuando n es un enlace simple; R8 y R9 se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R8 y R9 tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y

Description

Heterociclos azabicíclicos como moduladores de receptores canabinoides.
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos nº 60/531.451, presentada el 19 de diciembre de 2003.
Fundamentos de la invención
El delta-9-tetrahidrocarbinol o delta-9 THC, el principal componente activo de la Cannabis sativa (marihuana), es un miembro de una gran familia de compuestos lipófilos (esto es, canabinoides) que median efectos fisiológicos y psicotrópicos entre los que se incluyen la regulación del apetito, inmunosupresión, analgesia, inflamación, emesis, antinocicepción, sedación, y presión intraocular. Otros miembros de la familia de los canabinoides incluyen los ligandos endógenos (derivados del ácido araquidónico), anandamida, 2-araquidonil glicerol y 2-araquidonil glicerol éter. Los canabinoides actúan a través de la unión selectiva con receptores de canabinoide acoplados a la proteína G, y de su activación. Se han clonado dos tipos de receptores de canabinoides incluyendo CB-1 (L.A. Matsuda et al., Nature, 346, 561-564 (1990)) y CB-2 (S. Munro, et al., Nature, 365, 61-65 (1993)). El receptor CB-1 es altamente expresado en los sistemas nerviosos central y periférico (M. Glass et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997)), mientras que el receptor CB-2 es altamente expresado en tejido inmunitario, en particular en el bazo y en las amígdalas. El receptor de CB-2 se expresa también en otras células del sistema inmunológico, tales como las células linfoides (S. Galiegue, et al., Eur. J. Biochem., 232, 54-61 (1995)). La activación agonista de receptores de canabinoide tiene por resultado la inhibición de la acumulación de cAMP, la estimulación de la actividad de MAP cinasa y el cierre de los canales del calcio.
Existe una evidencia sustancial de que los canabinoides regulan el comportamiento del apetito. La estimulación de la actividad de CB-1 por la anandamida o Delta-9 THC tiene por resultado el aumento de la ingesta de alimentos y el aumento de peso en múltiples especies, incluyendo la humana (Williams y Kirkham, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)). La anulación genética ("knock out") del CB-1 tiene por resultado ratones que eran hipofágicos y flacos en relación con los compañeros de camada de tipo silvestre (DiMarzo, et al., Nature, 410, 822-825 (2001)). Estudios publicados con antagonistas de molécula pequeña de CB-1 han demostrado la disminución de la ingesta de alimento y del peso corporal en ratas (Trillou, et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353 (2003)). La administración crónica del antagonista de CB-1 AM-251 durante dos semanas tuvo como resultado una sustancial reducción del peso corporal y una disminución de la masa de tejido adiposo (Hildebrandt et al., Eur. J. Pharm., 462, 125-132 (2003)). Hay múltiples estudios que han establecido el efecto anoréxico del antagonista de CB-1 de Sanofi, SR-141716 (Rowland et al., Psychopharm., 159, 111-116 (2001); Colombo et al., Life Sci., 63, 113-117 (1998)). Hay al menos dos antagonistas de CB-1 en ensayos clínicos para la regulación del apetito, SR-141716 de Sanofi y SLV-319 de Solvay. Datos de Fase IIb publicados revelan que el SR-141716 redujo de forma dependiente de la dosis el peso corporal en sujetos humanos a lo largo de un periodo de ensayo de 16 semanas. También se ha demostrado que los antagonistas de CB-1 favorecen el abandono del hábito de fumar. Datos clínicos de fase II sobre el abandono del tabaco fueron presentados en septiembre de 2002 en la reunión de Sanofi-Synthelabo's Information. Estos datos indicaron que el 30,2% de los pacientes tratados con la dosis más alta de SR-141716 siguieron absteniéndose de fumar cigarrillos, en relación con el 14,8% para el placebo.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud describe compuestos de acuerdo con la fórmula I, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales y usos de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, tanto solos como en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para la fabricación de medicamentos. Los compuestos tienen la fórmula general I
1
incluyendo sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7} y n se describen en el presente texto.
Definiciones
Las definiciones que siguen son válidas para los términos que se usan en toda esta memoria, a menos que se limite de otra forma en casos concretos.
Como se usa en el presente texto, el término "alquilo" indica cadenas de hidrocarburo ramificadas o no ramificadas que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 12 carbonos, y más preferentemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo y similares. Además, los grupos alquilo, como se definen en el presente texto, pueden opcionalmente estar sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales unidos normalmente a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a ellos, hidroxilo, halo, haloalquilo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carbalcoílo, carboxamido, carbonilo, alquenilo, alquinilo, nitro, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, amido, -OC(O)NR^{8}R^{9}, -OC(O)R^{8}, -OPO_{3}H, -OSO_{3}H, y similares, para formar grupos alquilo tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo", como se usa en el presente texto por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas lineales o ramificadas de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 8 carbonos, con uno o más dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares. Además, los grupos alquenilo, como se definen en el presente texto, pueden opcionalmente ser sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a ellos, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroarilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente texto.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo" como se usa en el presente texto por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a cadenas lineales o ramificadas de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 8 carbonos, con uno o más triples enlaces en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, y similares. Además, los grupos alquinilo, como se definen en el presente texto, pueden opcionalmente ser sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a ellos, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroarilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente texto.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo", como se emplea en el presente texto sólo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado (que contienen uno o más dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, unidos o fusionados, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferentemente de 3 a 10 carbonos que forman el anillo, y que pueden estar fusionados con 1 ó 2 anillos aromáticos como se describen para el arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
2
Además, cualquier cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos elegidos entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de
alquilo.
El término "cicloalquilalquilo" como se usa en el presente texto sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente cicloalquilo, en donde dichos grupos "cicloalquilo" y/o "alquilo" pueden opcionalmente ser sustituidos como se definió anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo" como se emplea en el presente texto sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción de anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y puede opcionalmente incluir de uno a tres anillos adicionales fusionados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, por ejemplo
3
4
5
6
Además, "arilo", como se define en el presente texto, puede opcionalmente ser sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonilaminocarbonilo, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos aquí.
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo" como se usa en el presente texto sólo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales anillos pueden estar fusionados con un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, e incluyen posibles N-óxidos como se describe en Katritzky, A. R. y Rees, C. W., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, Nueva York, NY; y Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias de los mismos. Además, "heteroarilo", como se define en el presente texto, puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de "alquilo sustituido" y "arilo sustituido". Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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y similares.
El término "heteroarilalquilo" como se usa en el presente texto solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente heteroarilo, en donde dicho heteroarilo y/o grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos como se definió anteriormente.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico", como se usa en el presente texto, representa un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros estable no sustituido o sustituido, que puede ser saturado o no saturado, y que consiste en átomos de carbono, con uno a cuatro heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede opcionalmente ser cuaternarizado. El anillo heterocíclico puede ser unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga por resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, oxadiazolilo y otros heterociclos descritos en Katritzky, A. R. y Rees, C. W., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, Nueva York, NY; y Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias de los
mismos.
El término "heterocicloalquilo" como se usa en el presente texto sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente heterociclilo, en donde dichos grupos heterociclilo y/o alquilo pueden opcionalmente estar sustituidos como se definió anteriormente.
Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo", como se usan solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se describieron anteriormente que tienen un sustituyente arilo. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo, y similares.
Los términos "alcoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "arilalquiloxi" o "heteroarilalquiloxi" como se emplea en el presente texto, solos o como parte de otro grupo incluye un grupo alquilo o arilo como se define en el presente texto, unido por medio de un átomo de oxígeno.
Los términos "halógeno" o "halo", como se usan en el presente texto, solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo, siendo preferidos el bromo, el cloro o el flúor.
El término "ciano", como se usa en el presente texto, se refiere a un grupo -CN.
El término "metileno", como se usa en el presente texto, se refiere a un grupo -CH_{2}-.
El término "nitro", como se usa en el presente texto, se refiere a un grupo -NO_{2}.
Los compuestos de fórmula I pueden presentarse como sales, que están también dentro del alcance de la presente invención. Se prefieren las sales aceptables farmacéuticamente (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Si los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácidos. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un halohidrácido, con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo ácido acético, que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, como el ácido cloroacético, tales como los ácidos carboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo los ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, los ácidos ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos alquil (C_{1}-C_{4}) sulfónico o aril sulfónico, que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metil- o p-tolueno-sulfónico. También pueden formarse las correspondientes sales de adición de ácido que tienen, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con las bases. Sales adecuadas con bases son, por ejemplo, las sales metálicas tales como las sales con un metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo las sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-(alquilo inferior)amina, por ejemplo etil, terc-butil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o tri-hidroxi(alquilo inferior)amina, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además pueden formarse las correspondientes sales internas. También se incluyen sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos de fórmula I libres o sus sales aceptables farmacéuticamente.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monohidrocloruro, hidrógenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo ácido incluyen las sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas aceptables farmacéuticamente.
El término "modulador" se refiere a un compuesto químico con capacidad para potenciar (p. ej. actividad "agonista") o potenciar parcialmente (p. ej. actividad "agonista parcial"), o bien inhibir (p. ej. actividad "antagonista" o actividad "agonista inversa") una propiedad funcional de una actividad o proceso biológico (p. ej. actividad enzimática o unión de un receptor); tal potenciación o inhibición puede ser dependiente de la aparición de un evento específico, tal como la activación de una vía de transducción de una señal, y/o puede manifestarse solamente en tipos concretos de células.
La expresión "metabolito bioactivo" como se emplea en el presente texto se refiere a cualquier grupo funcional contenido en un compuesto de fórmula I con una valencia abierta para más sustitución, en donde tal sustitución, al tener lugar la biotransformación, puede generar un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de tales grupos funcionales de metabolitos bioactivos incluyen, pero sin limitarse a ellos, -OH, -NH o grupos funcionales en los que el hidrógeno puede ser reemplazado con un grupo funcional tal como -PO_{3}H_{2} por ejemplo, que en la biotransformación genera un grupo funcional -OH o -NH de un compuesto de fórmula I.
La expresión "ésteres profármacos" como se emplea en el presente texto incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes de acilación sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Los ésteres profármacos pueden incluir también, pero sin limitarse a ellos, grupos tales como ésteres fosfato, ésteres fosfonato, ésteres fosfonamidato, ésteres sulfato, ésteres sulfonato y ésteres sulfonamidato, en donde el éster puede estar más sustituido con grupos que confieren una ventaja farmacéutica tal como, pero sin limitarse a ellas, una favorable solubilidad en agua o la exposición in vivo al componente bioactivo de fórmula I.
El término "profármaco" como se emplea en el presente texto incluye la funcionalización de compuestos bioactivos de fórmula I que contienen amina o hidroxilo para formar derivados sustituidos con alquilo, acilo, sulfonilo, fosforilo, o carbohidrato. Tales derivados se forman haciendo reaccionar compuestos de fórmula I con reactivos de alquilación, acilación, sulfonilación o fosforilación, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La alquilación de aminas de fórmula I puede tener por resultado, sin limitarse a ellos, derivados que incluyen unidades espaciadoras para otros restos del profármaco tales como grupos sustituidos con alquiloximetilo, aciloximetilo, fosforiloximetilo o sulfoniloximetilo. La alquilación de aminas de fórmula I puede tener por resultado la generación de sales de amina cuaternaria que actúan in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula I).
Los profármacos preferidos consisten en un compuesto de fórmula I en el que un hidroxilo colgante es fosforilado para generar un derivado fosfato. Tal profármaco puede incluir también un grupo espaciador entre el compuesto de fórmula I y el grupo fosfato, tal como un grupo metilenoxi. Los métodos para generar tal profármaco a partir de un compuesto de fórmula I son conocidos por los expertos en la técnica, y se expone una lista en las referencias que siguen.
Los profármacos preferidos consisten también en un compuesto de fórmula I en el que una amina colgante, tal como un grupo piridina, está alquilada con un grupo tal como el metilo para formar una sal del ion amonio cuaternario. Los métodos para generar tal profármaco a partir de un compuesto de fórmula I son conocidos por los expertos en la técnica, y se expone una lista en las referencias que siguen.
Cualquier compuesto que pueda ser convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto de fórmula I) es un profármaco.
Hay varias formas de profármacos bien conocidas en la técnica. Una descripción global de profármacos y derivados de profármaco se describen en:
The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996);
Design of Prodrugs, editado por H. Bubdgaard (Elsevier, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Cap. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991).
Hydrolisis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa y J. M. Mayer (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Suiza; Wiley-VCH, Weinheim, República Federal Alemana, 2003).
Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B. "Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs"J. Med. Chem. 2004, 47 (10), 2393-2404.
Davidsen, S. K. et al., "N-(Acyloxialkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist", J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4423-4429.
Dichas referencias se incorporan al presente texto como referencia.
La administración de un agente terapéutico de la presente invención incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en el presente texto, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable mediante la administración de una composición de la presente invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para mostrar un efecto detectable terapéutico, preventivo o mejorante. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento o la prevención de las condiciones que se exponen en el presente texto. La cantidad efectiva exacta para un sujeto dependerá de la talla y salud del sujeto, la naturaleza y el alcance de la condición que se ha de tratar, las recomendaciones del médico responsable y la terapia o la combinación de terapias elegidas para la administra-
ción.
Se consideran todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, bien sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiómeras o diaestereómeras, o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diaestereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diaestereómeros o enantiómeros, puede ser separados por métodos convencionales, por ejemplo técnicas cromatográficas, HPLC quiral o cristalización fraccionada.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden se preparados como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos, así como en procedimientos pertinentes de la bibliografía que han sido publicados y que pueden ser usados por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen más adelante en el presente texto y en los Ejemplos de trabajo.
Abreviaturas
Las abreviaturas que siguen se emplean en los Esquemas, en los Ejemplos y en otras partes del presente texto:
Ac = acetilo
AcOH = ácido acético
Boc = terc-butoxicarbonilo
DCM = diclorometano
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMA = N,N-dimetilformamida
EDAC = hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = dietil éter
HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
LAH = hidruro de aluminio y litio
MeOH = metanol
MS o Espec. Masas = espectrometría de masas
NaOH = hidróxido sódico
PG = grupo protector
RT = temperatura ambiente
TFA =ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
min = minuto o minutos
h = hora u horas
L = litro
mL = mililitro
\muL = microlitro
mol = moles
mmol = milimoles
nM = nanomolar
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos ilustrados en los esquemas adjuntos.
Métodos de preparación
Los compuesto de la presente invención pueden prepararse por métodos tales como los ilustrados en los siguientes Esquemas 1 a 9. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción son fáciles de elegir por cualquier experto en la técnica. Los materiales de partida son disponible comercialmente o pueden ser preparados fácilmente por cualquier experto en la técnica usando métodos conocidos. Para todos los esquemas y compuestos descritos más adelante, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} son como se describe para un compuesto de fórmula I.
Lo que sigue son las definiciones de los símbolos usados a lo largo de los Esquemas 1 a 9:
PG
grupo protector de nitrógeno adecuado, ejemplificado por los grupos bencilo, metoximetilo [MOM], benciloximetilo [BOM], 2-(trimetilsilil)etoximetilo [SEM], metoxietoximetilo [MEM] o t-butilo;
EE
grupo lábil S_{n}2 o S_{n}1 ejemplificado por halógeno (Cl, Br, I) y sulfonatos (-OSO_{2}-arilo (p. ej. -OSO_{2}Ph ó -OSO_{2}PhCH_{3}), o -OSO_{2}-alquilo (p. ej. -OSO_{2}CH_{3} ó -OSO_{2}CF_{3}));
MM
éster boronato o ácido borónico, o trialquilstannano; o un átomo metálico tal como zinc, magnesio o litio como parte de un compuesto organometálico usado como producto intermedio para reacciones de acoplamiento mediadas por un metal de transición.
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Esquema 1
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Los compuestos de fórmula II son disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse por medios conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula III pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula II con un grupo protector apropiado tal como bromuro de bencilo. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares y los métodos para proteger el nitrógeno son similares a los de la protección de aminas, tales como los que se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc, Nueva York, 1991. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son los grupos bencilo, terc-butilo, metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM) y 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III mediante el desplazamiento selectivo del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un alcohol apropiado, RO-M, en donde R es alquilo o bencilo, y M es un elemento tal como Li, Na, Mg (haluro) y similares, en disolventes tales como dioxano. Reacciones similares han sido descritas en la bibliografía (Riedl, Z. et al., Tetrahedron, 2002, 5645-5650).
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula IV con R^{2} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula V pueden prepararse también a partir de un compuesto de fórmula IV mediante el desplazamiento del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un compuesto R^{2}-H, en donde R^{2} es como se definió anteriormente, usando una base en un disolvente inerte. Los ejemplos de bases incluyen carbonato 
\hbox{sódico, carbonato potásico, carbonato  de cesio, hidruro
sódico, hidruro potásico o alquil litios.}
Los compuestos de fórmula VI en la que EE = Cl pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula V con un agente de cloración tal como POCl_{3}, en un disolvente inerte tal como tolueno, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula VII en la que MM es un metal o un éster borato, pueden ser preparados mediante la litiación de un compuesto de fórmula VI en la que EE es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo) y haciendo reaccionar el aril litio resultante con un derivado 
\hbox{borato apropiado o con
reactivos tales como haluro de 
trialquil-estaño.}
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula VI con R^{1} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse también a partir de un compuesto de fórmula VI mediante el desplazamiento del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un compuesto R^{1}-H, en donde R^{1} es como se definió anteriormente, usando una base en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VIII pueden también prepararse mediante acoplamiento catalizado por paladio o níquel de un compuesto de fórmula VII, en la que MM es un éster borato, con un R^{1} apropiadamente activado, tal como haluro o mesilato. Cuando MM es un átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio y litio, pueden realizarse reacciones de acoplamiento cruzado similares usando R^{1} activado, tal como haluro o ésteres borato, con un catalizador apropiado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y diclorobis(trifenilfosfina)níquel(II).
Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse eliminando el grupo protector (PG) en el compuesto VIII bajo condiciones ácidas (p. ej. TFA para t-butilo o Boc-), básicas (p. ej. NaOH para amida), hidrogenación catalítica (para bencilo) o ácido de Lewis (p. ej. AlCl_{3} para bencilo).
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula IX con un agente de cloración, tal como POCl_{3}, en un disolvente inerte tal como tolueno, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula X con hidrazina en un disolvente inerte tal como piridina, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula XII pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XI con un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno o urea en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XII con R^{3}-X (X es un grupo lábil tal como F, Cl, Br, I, -OMs, -OTos), o epóxidos, a temperaturas elevadas. Dichos compuestos de fórmula I pueden prepararse también haciendo reaccionar compuestos de fórmula XII con R^{3}OH bajo las condiciones de Mitsunobu.
Esquema 2
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Como se ilustra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula XIII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III a través del desplazamiento selectivo del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un alcohol apropiado, RO-M, en donde R es alquilo o bencilo, y M es un metal tal como Li, Na, Mg (haluro) y similares, en disolventes tales como metanol. Tales desplazamientos selectivos, por ejemplo cuando EE = Cl, han sido publicados en la bibliografía (Riedl, Z. et al., Tetrahedron, 2002, 5645-5650).
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Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula XIII con R^{1} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse también a partir de un compuesto de fórmula XIII mediante el desplazamiento del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un compuesto R^{1}-H, en donde R^{1} es como se definió anteriormente, usando una base en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula XV, en la que EE = Cl, pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XIV con un agente de cloración tal como POCl_{3}, en un disolvente inerte tal como tolueno, a temperatura elevada. Alternativamente, los compuestos de fórmula XV, en la que EE = Cl, pueden también prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula III con R^{1} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula XVI en la que MM es un metal o un éster borato, pueden ser preparados mediante la litiación de un compuesto de fórmula XV en la que EE es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo) y haciendo reaccionar el aril litio resultante con un derivado borato 
\hbox{apropiado o con
reactivos tales como haluro de 
trialquil-estaño.}
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula XV con R^{2} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse también a partir de un compuesto de fórmula XV mediante el desplazamiento del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un compuesto R^{2}-H, en donde R^{2} es como se definió anteriormente, usando una base en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VIII pueden también prepararse mediante acoplamiento catalizado por paladio o níquel de un compuesto de fórmula XVI en la que MM es un éster borato con un R^{2} apropiadamente activado, tal como haluro o mesilato. Cuando MM es un átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio y litio, pueden realizarse reacciones de acoplamiento cruzado similares usando R^{2} activado, tal como haluro o ésteres borato, con un catalizador apropiado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y diclorobis(trifenilfosfina)níquel(II).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula VIII como se describe en el Esquema 1.
Esquema 3
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Como se ilustra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIII (del Esquema 2) mediante el desplazamiento del grupo R (R = alquilo) usando bases tales como hidróxido sódico en un disolvente adecuado, tal como agua. El grupo hidroxilo en XVII puede activarse mediante la reacción con reactivos tales como anhídrido trifluorometano sulfónico, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Este resto activado puede entonces ser acoplado selectivamente con R^{2} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, para proporcionar compuestos XVIII.
Los compuestos de fórmula XIX pueden también prepararse mediante el tratamiento de compuestos de fórmula V con POCl_{3} a temperaturas elevadas.
Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse a partir de compuestos XVIII en una secuencia de dos etapas: (a) eliminando el grupo protector (PG) en el compuesto XVIII bajo condiciones ácidas (p. ej. TFA para t-butilo o Boc-), básicas (p. ej. NaOH para amida), hidrogenación catalítica (para bencilo) o ácido de Lewis (p. ej. AlCl_{3} para bencilo), seguida por (b) haciendo reaccionar el producto intermedio resultante con un agente de cloración tal como POCl_{3} en un disolvente inerte, tal como tolueno, a temperatura elevada. En ciertos casos, el tratamiento directo de XVIII con agentes de cloración tales como POCl_{3} a una temperatura más alta puede proporcionar compuestos de fórmula XIX en una etapa a partir de XVIII.
Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XIX con hidrazina en disolventes elegidos, tales como isobutanol.
Los compuestos de fórmula XXI pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XX con un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno o urea, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXII pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XXI con R^{3}-X (X es un grupo lábil tal como F, Cl, Br, I, -OMs, -OTos) o epóxidos, a temperaturas elevadas. Dichos compuestos de fórmula XXII pueden prepararse también haciendo reaccionar compuestos de fórmula XXI con R^{3}OH bajo las condiciones de Mitsunobu.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula XXII con R^{1} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también a partir de un compuesto de fórmula XXII mediante el desplazamiento del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un compuesto R^{1}-H, en donde R^{1} es como se definió anteriormente, usando una base en un disolvente
inerte.
Los compuestos de fórmula XXIII, en la que MM es un metal o un éster borato, pueden ser preparados mediante la litiación de un compuesto de fórmula XXII en la que EE es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo) y haciendo reaccionar el aril litio resultante con un derivado borato apropiado o con reactivos tales como haluro de trialquil-estaño.
Los compuestos de fórmula I pueden también prepararse mediante un acoplamiento catalizado por paladio o níquel de un compuesto de fórmula XXIII en la que MM es un éster borato con un R^{1} apropiado activado, tal como haluro o mesilato. Cuando MM es un átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio y litio, pueden realizarse reacciones de acoplamiento cruzado similares usando R^{1} activado, tal como haluro o ésteres borato, con un catalizador apropiado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y diclorobis(trifenilfosfina)níquel(II).
Los compuestos de fórmula I pueden también prepararse a partir de XXI en una secuencia en dos etapas: (a) acoplamiento cruzado de XXI con un R^{1} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, o desplazamiento de EE en XXI con una base conjugada de R^{1}H, para proporcionar compuestos XII, seguido por (b) haciendo reaccionar compuestos de fórmula XII con R^{3}-X (X es un grupo lábil tal como F, Cl, Br, I, -OMs, -OTos) o epóxidos a temperaturas elevadas.
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Esquema 4
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Como se ilustra en el esquema 4, los compuestos de fórmula XXIV pueden prepararse a partir de compuestos XV en una secuencia de dos etapas: (a) eliminando el grupo protector (PG) en el compuesto XV bajo condiciones ácidas (p. ej. TFA para t-butilo o Boc-), básicas (p. ej. NaOH para amida), hidrogenación catalítica (para bencilo) o ácido de Lewis (p. ej. AlCl_{3} para bencilo), seguida por (b) haciendo reaccionar el producto intermedio resultante con un agente de cloración tal como POCl_{3} en un disolvente inerte, tal como tolueno, a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula XXV pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XXIV con hidrazina en disolventes elegidos, tales como isobutanol.
Los compuestos de fórmula XXVI pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XXV con un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno o urea en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos objetivo de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXVI siguiendo una secuencia de reacciones análoga a la descrita en el Esquema 3 a través de los productos intermedios XII, XXVII y XXVIII.
Esquema 5
17
Como se ilustra en el Esquema 5, cuando R^{1} y R^{2} son iguales, los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula III con R^{1} y R^{2} activados, tal como activados por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse también a partir de un compuesto de fórmula III mediante el desplazamiento del grupo lábil (EE) por la base conjugada de un compuesto R^{1}-H y R^{2}-H, en donde R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, usando una base en un disolvente inerte.
Los compuestos objetivo de fórmula I pueden prepararse entonces a partir de compuestos de fórmula VIII siguiendo una secuencia de reacciones análoga a la descrita en el Esquema 1.
Esquema 6
18
Como se ilustra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula X pueden prepararse mediante las reacciones de compuestos de fórmula XXIV con R^{2} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. Los compuestos de fórmula I pueden entonces prepararse a partir de compuestos de fórmula I siguiendo una secuencia de reacciones similar a la descrita en el Esquema 1.
Esquema 7
19
Como se ilustra en el Esquema 7, los análogos que tienen ciertos subconjuntos de R^{1} y R^{2} y R^{3} definidos arbitrariamente pueden ser cambiados en otros análogos que tienen otros ciertos subconjuntos de R^{1} y R^{2} y R^{3} por manipulación de los grupos funcionales incluidos en estos grupos R. Por ejemplo, cuando R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son grupos tales como amino, aminoarilo, aminoalquilo o aminoariloxi, pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos o bien con cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo, para proporcionar derivados amida o sulfonamida. Tal manipulación puede realizarse también mediante síntesis paralela.
Además, cuando R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} están sustituidos con un grupo activado tal como un halógeno o un ácido borónico, puede realizarse reacciones adicionales de acoplamiento cruzado catalizadas por un metal para proporcionar un conjunto adicional de análogos como se describe mediante la Fórmula I. Tal manipulación puede también realizarse mediante síntesis paralela.
Esquema 8
20
Como se ilustra en el esquema 8, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por síntesis paralela usando síntesis en fase sólida. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXI pueden hacerse reaccionar con una resina unida a un polímero para proporcionar compuestos de fórmula XXIX. Los compuestos de fórmula XXX pueden prepararse por las reacciones de compuestos de fórmula XXIX con R^{1} activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos de Grignard, zinc, cobre, etc., en presencia de un catalizador apropiado, si se necesita, tal como Pd(PPh_{3})_{4}. La eliminación de la resina unida a un polímero proporciona después compuestos de fórmula XII. Los compuestos de fórmula XII pueden ser convertidos en compuestos de fórmula I como se muestra en el Esquema 1.
Los compuestos objetivo de fórmula I pueden también ser preparados a partir de compuestos de fórmula XXVI siguiendo una secuencia de reacciones análoga como se describió anteriormente.
Esquema 9
21
Los compuestos de fórmula XXXIII pueden experimentar reacción con un grupo R^{6} activado, tal como R^{6}-M, en donde M es un metaloide tal como Li, Na, Mg (haluro) y similares en disolventes tales como THF, para dar compuestos de fórmula XXXIV, que se reconoce como subconjunto de compuestos de fórmula I en la que n es un enlace simple y R^{7} es hidrógeno. Un compuesto de fórmula XXXIV puede hacerse reaccionar con un oxidante, tal como oxígeno atmosférico o 2,3-dicloro-5,6-dicianohidroquinona y similares, para dar compuestos de fórmula I en la que n es un doble enlace y R^{7} está ausente. Puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula XXXIV con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, o un grupo de acilación tal como anhídrido acético, cloruro de benzoílo y similares, para dar compuestos de fórmula I. Puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula XXXIV con un reactivo de fosforilación tal como POCl_{3} ó Cl-P(O)(OEt)_{2} para dar, al tener lugar la hidrólisis, compuestos de fórmula I. Ejemplos de la transformación de aminas en fosfonoamidatos pueden encontrarse en: Wang R. et al., J. Med. Chem. 2003, 46 (22), 4799-4802; Guillaume, H. A. J. Org. Chem. 1989, 54 (24), 5731-5736. Puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXIV con un agente de sulfonilación tal como complejo de piridina-SO_{3} ó Cl-S(O)mR^{8}, para dar compuestos de fórmula I. Ejemplos de tales transformaciones pueden encontrarse en Tschamber, T. y Streith, J. Heterocycles 1900, 30 (1), 551-559; Couloigner, E., Cartier, D., Labia, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 2205-2206; Tschamber, T. et al., Heterocycles 1985, 23 (10), 2589-2601.
Puede emplearse síntesis paralela en la preparación de compuestos, por ejemplo, en la que los productos intermedios poseen un centro de reacción activado, tal como, pero sin limitarse a ellos, el nitrógeno de la triazolona, un cloruro de heteroarilo reactivo para la química de acoplamiento de Suzuki o un ácido carboxílico para la química de acoplamiento de amida.
Ejemplos
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar mejor, pero sin que sirva de limitación de las mismas, algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención.
Métodos analíticos de HPLC y HPLC/MS empleados en la caracterización de los Ejemplos
La HPLC analítica se llevó a cabo en cromatógrafos de líquidos Shimadzu LC10AS. La HPLC/MS analítica se llevó a cabo en cromatógrafos de líquidos Shimadzu LC10AS y espectrómetros de masas Waters ZMD usando los métodos siguientes:
A menos que se indique otra cosa, el método A se usa en la caracterización de productos intermedios o compuestos finales de los ejemplos expuestos en la parte experimental o en las tablas.
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Método A. Gradiente lineal de 0 a 100% de disolvente B durante 4 min, con una retención de 1 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 50 mm.
Velocidad de flujo: 4 ml/min.
Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol.
Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua.
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Método B. Gradiente lineal de 0 a 100% de disolvente B durante 8 min, con una retención de 3 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 75 mm o Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm.
Velocidad de flujo: 2,5 ml/min.
Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol.
Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Método C. Gradiente lineal de 10 a 100% de disolvente B durante 4,0 min, con una retención de 0,5 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Xterra MS-C18 4,6 x 50 mm.
Velocidad de flujo: 4 ml/min.
Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de acetonitrilo.
Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 10% de agua, 90% de acetonitrilo.
Método D. Gradiente lineal de 0 a 100% de disolvente B durante 4 min, con una retención de 1 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 50 mm.
Velocidad de flujo: 4 ml/min.
Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de metanol.
Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 10% de metanol, 90% de agua.
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Método E. Gradiente lineal de 0 a 100% de disolvente B durante 4 min, con una retención de 1 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 50 mm.
Velocidad de flujo: 4 ml/min.
Disolvente A: NH_{4}OAc 10 mM, 90% de agua, 10% de metanol.
Disolvente B: NH_{4}OAc 10 mM, 90% de metanol, 10% de agua.
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Método F. Gradiente lineal de 1 a 100% de disolvente B durante 2,35 min, con una retención de 0,5 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Xterra MS-C18 2,1 x 50 mm.
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 100% de agua.
Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 100% de acetonitrilo.
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Método G. Gradiente lineal de 10 a 100% de disolvente B durante 2,0 min, con una retención de 0,56 min a 100% de B.
Visualización UV a 220 nm.
Columna: Xterra MS-C18, 4,6 x 50 mm.
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Disolvente A: NH_{4}OAc 10 mM, 95% de agua, 5% de acetonitrilo.
Disolvente B: NH_{4}OAc 10 mM, 95% de acetonitrilo, 5% de agua.
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NMR empleado en la caracterización de los Ejemplos
Los espectros de NMR ^{1}H fueron obtenidos con espectrómetros Bruker o JOEL con transformada de Fourier, funcionando en las siguientes frecuencias: ^{1}H NMR: 400 MHz (Bruker), 400 MHz (JOEL) o 500 MHz (Bruker); ^{13}C NMR: 100 MHz (Bruker), 100 MHz (JOEL) o 125 MHz (JOEL). Los datos espectrales se expresan como desplazamiento químico (multiplicidad, número de hidrógenos, constantes de acoplamiento en Hz) y se expresan en ppm (unidades \delta) relativas a un patrón interno (tetrametilsilano = 0 ppm) para espectros de ^{1}H NMR, o bien se refieren al pico de disolvente residual (2,49 ppm para CD_{2}HSOCD_{3}, 3,30 ppm para CD_{2}HOD, 7,24 ppm para CHCl_{3}, 39,7 ppm para CD_{3}SOCD_{3}, 49,0 ppm para CD_{3}OD, 77,0 ppm para CDCl_{3}). Todos los espectros de ^{13}C NMR eran desacoplados de protón.
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Ejemplo 1
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
22
1A. Preparación de 2-bencil-4,5-dibromopiridazin-3(2H)-ona
23
A una solución de dibromopiridazinona (50,0 g, 197,0 mmoles) en DMF (200 mL) a temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} (32,6 g, 236,4 mmoles). Se añadió bromuro de bencilo (37,0 g, 216,7 mmoles) mediante una jeringuilla. La suspensión verdosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h hasta que se hubo consumido toda la piridazinona, a juzgar por la HPLC. La mezcla de reacción se vertió después en un matraz Erlenmeyer que contenía agua (500 mL) con agitación. Se formó un sólido de color beige. La suspensión se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido se aclaró bien con agua hasta que no se observó color en el filtrado. El sólido se secó en una estufa a vacío a 50ºC durante la noche. El compuesto del título, 2-bencil-4,5-dibromopiridazin-3(2H)-ona (68,0 g, 196,5 mmoles) era puro en más del 95% a juzgar por la HPLC, y se obtuvo en forma de un sólido. MS: M + H = 343. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,80 (1H, s); 7,45 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,29-7,36 (3H, m); 5,31 (2H, s).
1B. Preparación de 2-bencil-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona
24
A una suspensión de 2-bencil-4,5-dibromopiridazin-3(2H)-ona (40 g, 116,0 mmoles) en tolueno (300 mL) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (4,0 g, 3,5 mmoles) bajo una atmósfera de argón. A continuación se añadió en porciones ácido 4-clorofenilborónico (40,0 g, 255,2 mmoles). Bajo una agitación vigorosa, se añadió a la suspensión Na_{2}CO_{3} (27,0 g, 255,2 mmoles) disuelto en agua (50 mL). Se burbujeó argón por esta suspensión durante 10 min antes de poner el matraz en un baño de aceite precalentado a 120ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Después se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua (500 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaOH (0,5 N, 200 mL) y agua (2 x 500 mL). La capa orgánica se filtró a través de un lecho de gel de sílice (de unos 50 g) en un embudo de vidrio sinterizado, para eliminar las impurezas de color oscuro. Después se evaporaron los disolventes bajo presión reducida. El jarabe espeso resultante contenía predominantemente el compuesto del título 2-bencil-4,5-bis(4-clorofenil)piridiazin-3(2H)-ona que se pudo usar directamente en la reacción siguiente, 1C. MS: M + H = 407. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,87 (1H, s); 7,54 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,32-7,38 (3H, m); 7,22-7,28 (4H, m); 7,12 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,03 (2H, d, J = 10 Hz); 5,40 (2H, s).
1C. Preparación de 4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona
25
La 2-bencil-4,5-bis(4-clorofenil)piridiazin-3(2H)-ona cruda de la anterior reacción se disolvió en tolueno (350 mL). Después se añadió cloruro de aluminio (AlCl_{3}, 46,3 g, 348,0 mmoles) a la solución en tolueno, produciendo una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se puso después en un baño de aceite precalentado a 75ºC durante 3 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en hielo fundente (1000 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (500 mL) y después se filtraron a través de un lecho de gel de sílice (aproximadamente 50 g) para eliminar las sales de alúmina residuales. Los disolventes orgánicos se evaporaron bajo presión reducida casi hasta sequedad. Se añadió dietil éter (Et_{2}O, 500 mL) con agitación. Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, se añadió a continuación hexano (1000 mL). El sólido de color beige resultante se recogió mediante filtración y a continuación se lavó con una mezcla de hexano-éter (8:2). Se obtuvo el compuesto del título 4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (33,0 g, 92%) en forma de un sólido. MS: M + H = 317. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 11,94 (1H, br); 7,89 (1H, s); 7,23-7,32 (4H, m); 7,18 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,07 (2H, d, J = 10 Hz).
1D. Preparación de 3-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazina
26
Se suspendió 4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (16,5 g, 52,2 mmoles) en tolueno (50 mL). A la solución resultante se añadió piridina (8,3 mL, 104,4 mmoles), seguida por la adición de POCl_{3} (14,3 mL, 156,6 mmoles). La mezcla de reacción se puso en un baño de aceite precalentado a 110ºC. Al cabo de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió sobre 500 g de hielo para apagar el exceso de POCl_{3}. La mezcla de color oscuro se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (500 mL) y se filtraron a través de un lecho de gel de sílice (aproximadamente 50 g). El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 3-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazina en forma de un sólido de color pálido (16,0, 92%). MS: M + H = 335. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 9,24 (1H, s); 7,35 (2H, d, J = 10 Hz); 7,26 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,08-7,16 (4H, m).
1E. Preparación de 1-(4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina
27
Se disolvió 3-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazina (10,0 g, 30,0 mmoles) en piridina (30 mL) y se añadió hidrazina monohidrato (4,5 g, 90,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se añadió a agua (100 mL). El sólido de color pálido se recogió mediante filtración y se aclaró intensamente con agua. El producto se secó en una estufa bajo vacío para dar el compuesto del título, 1-(4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina (9,5 g, 96%). MS: M + H = 331. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta 8,59 (1H, s); 8,56 (1H, br); 7,40 (2H, d, J = 10 Hz); 7,35 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,14-7,16 (4H, m).
1F. Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona
28
A una solución en THF (20 mL) de carbonildiimidazol (CDI) (1,7 g, 10,5 mmoles) se añadió 1-(4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina (0,7 g, 2,1 mmoles). La solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después de este tiempo, la solución de reacción se vertió en agua (50 mL). El sólido de color pálido resultante se recogió mediante filtración. Se usó agua para aclarar el sólido intensamente para dar 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona. MS: M + H = 357. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta 12,86 (1H, s); 8,37 (1H, s); 7,42-7,48 (4H, m); 7,35 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,27 (2H, d, J = 10,0 Hz).
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Ejemplo 2
Preparación de 2-(4-clorobencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
29
A una solución de 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona (0,4 g, 1,1 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 1 en DMF (5 mL), se añadió K_{2}CO_{3} (0,46 g, 3,3 mmoles) y bromuro de 4-clorobencilo (0,28 g, 1,3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 minutos. Al cabo de este tiempo, se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El producto final (0,32 g, 60%) fue obtenido mediante purificación usando HPLC preparativa en fase inversa. MS (M + H) = 481. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,18 (1H, s); 7,25-7,40 (10H, m); 7,08 (2H, d, J = 10,0 Hz); 5,18 (2H, s).
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Ejemplo 3
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)- ona
30
A una solución de 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridiazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,28 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 1, Ph_{3}P (220 mg, 084 mmoles) y (5-trifluorometil-piridin-2-il)metanol (50 mg, 0,28 mmoles) en THF (2,0 mL) se añadió una solución al 40% en peso de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en tolueno (0,33 mL, 0,84 mmoles) a temperatura ambiente, bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió agua (5,0 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 5 mL) y a continuación con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 5 mL). Las capas orgánicas reunidas se concentraron bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó usando HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (69,2 mg, 48%) en forma de un sólido amarillo. MS (M + H) = 516. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,83 (1H, s); 8,20 (1H, s); 7,93 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,40 (1H, d, J = 10,0 Hz); 7,26-7,34 (6H, m); 7,11 (2H, d, J = 10,0 Hz); 5,47 (2H, s).
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Ejemplo 4
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((1-pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
31
El compuesto del título se preparó usando 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 1, Ph_{3}P (110 mg, 0,42 mmoles) y (1-pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-metanol (28 mg, 0,14 mmoles) en THF (1,0 mL) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((1-pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (31 mg, 42%) se obtuvo en forma de un polvo amarillo. MS: M + H = 532. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,28 (2H, d, J = 5,0 Hz); 8,16 (1H, s); 7,28-7,36 (6H, m); 7,11 (2H, d, J = 10,0 Hz); 6,44 (1H, t, J = 5,0 Hz); 4,75 (2H, d, J = 15,0 Hz); 3,96 (2H, d, J = 10,0 Hz); 2,85 (2H, m); 2,20-2,30 (1H, m); 1,74 (2H, d, J = 10,0 Hz); 1,30-1,40
(2H, m).
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Ejemplo 5
Preparación de (R)-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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32 
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El compuesto del título se preparó usando 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 1, Ph_{3}P (110 mg, 0,42 mmoles) y (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (17 mg, 0,14 mmoles) en THF (1,0 mL) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, (R)-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (38,5 mg, 85%) se obtuvo en forma de un polvo amarillo. MS: M + H = 454. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,15 (1H, s); 7,24-7,36 (6H, m); 7,09 (2H, d, J = 10,0 Hz); 6,59 (1H, s); 4,17-4,20 (1H, m); 4,03-4,10 (2H, m); 2,25-2,35 (3H, m); 1,92-2,02 (1H, m).
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Ejemplo 6
Preparación de (R)-2-((1-bencilpirrolidin-2-il)metil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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33 
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El compuesto del título se preparó usando 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 1, Ph_{3}P (110 mg, 0,42 mmoles) y (S)-1-bencil-2-pirrolidinmetanol (27 mg, 0,14 mmoles) en THF (1,0 mL) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, (R)-2-((1-bencilpirrolidin-2-il)metil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (8 mg, 11%) se obtuvo en forma de un polvo amarillo. MS: M + H = 530. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,14 (1H, s); 7,22-7,38 (11H, m); 7,10 (2H, d, J = 10,0 Hz); 4,61-4,63 (1H, m); 3,50-3,56 (2H, q, J = 13,2 Hz); 3,01 (1H, d, J = 10,0 Hz); 2,85 (1H, d, J = 10,0 Hz); 2,37-2,41 (1H, t, J = 10,7 Hz); 1,99-2,02 (2H, m); 1,82-1,95 (1H, m); 1,70-1,80
(2H, m).
\newpage
Ejemplo 7
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((6-morfolinopiridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
34
El compuesto del título se preparó usando 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 1, Ph_{3}P (110 mg, 0,42 mmoles) y (6-morfolinopiridin-3-il)metanol (29 mg, 0,14 mmoles) en THF (1,0 mL) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((6-morfolinopiridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20,5 mg, 11%) se obtuvo en forma de un polvo amarillo. MS: M + H = 533. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,26 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,15 (1H, s); 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz); 7,25-7,36 (6H, m); 7,09 (2H, d, J = 10,0 Hz); 6,60 (1H, d, J = 10,0 Hz); 5,10 (2H, s); 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz); 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 8
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(piridina-N-óxido-4-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
35
El compuesto del título se preparó usando 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, Ph_{3}P (32 mg, 0,12 mmoles) y 4-piridil carbinol-N-óxido (15 mg, 0,12 mmoles) en THF (1,0 mL) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(piridina-N-óxido-4-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (14 mg, 27%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo. MS: M + H = 464. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,20 (1H, s); 8,15 (2H, 2, J = 5,0 Hz); 7,28-7,36 (6H, m); 7,25 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,10 (2H, d, J = 5,0 Hz); 5,16 (2H, s).
Ejemplo 9
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(2-morfolinoetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
36
A la 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en DMF (1 mL) se añadió Cs_{2}CO_{3} (110 mg, 0,33 mmoles) e hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)-morfolina (31 mg, 0,166 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 30 min bajo argón. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 5 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 mL). La capa orgánica se concentró. El material crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(2-morfolinoetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (35 mg, 67%) en forma de un sólido amarillo. MS: M + H = 470. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H, s); 7,28-7,34 (6H, m); 7,10 (2H, d, J = 10,0 Hz); 4,44 (4H, t, J = 5,0 Hz); 3,96-4,01 (4H); 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 10
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-ciclohexil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
37
El compuesto del título se preparó usando 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, Cs_{2}CO_{3} (44 mg, 0,135 mmoles), bromociclohexano (100 mg, 0,61 mmoles) en DMF (1 mL), y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. El compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-ciclohexil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (26 mg, 54%) se obtuvo en forma de liofilizado amarillo. MS: M + H = 439. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H, s); 7,30-7,38 (6H, m); 7,11 (2H, d, J = 5,0 Hz); 4,38-4,41 (1H, m); 1,75-2,0 (6H, m); 1,65-1,75 (1H, m); 1,35-1,50 (2H, m); 1,1-1,30 (1H, m).
Ejemplo 11
Preparación de 2,7,8-tris(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo-[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
38
A una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, y ácido 4-clorofenilborónico (44 mg, 0,28 mmoles) en piridina (1,5 mL) se añadió acetato de cobre (II) (51 mg, 0,28 mmoles) seguido por trietilamina (0,04 mL, 0,28 mmoles) y tamiz molecular de 3 \ring{A} (100 mg) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 5 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (2 x 5 mL). La capa orgánica se seco sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2,7,8-tris(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (5 mg, 8%) en forma de un liofilizado amarillo. HPLC: 4,35 min; M + H = 467. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,22 (1H, s); 8,10 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,43 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,35 -7,38 (6H, m); 7,15 (2H, d, J = 10,0 Hz).
Ejemplo 12
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-fenilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
39
A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, 3-fenilpropan-1-ol (0,018 ml, 0,13 mmoles) y trifenilfosfina (86 mg, 0,32 mmoles), se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,15 ml, 0,38 mmoles). Al cabo de 1 h se concentró la solución. El material crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-fenilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (17,9 mg, 34%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 475. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,18 (1H, s); 7,3-7,1 (13H, m); 4,13 (2H); 2,70 (2H); 2,21 (2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Preparación de 2-(4-fluorofenetil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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40 
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Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo (22 mg) y K_{2}CO_{3} (35 mg, 0,25 moles) en DMF (1 ml), se calentó a 70ºC durante 6 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título, 2-(4-fluorofenetil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (21,2 mg, 40%) en forma de una espuma amarilla. MS M + H = 479. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,18 (1H); 7,35 (4H); 7,26 (4H); 7,12 (2H); 6,95 (2H); 4,29 (2H); 3,13 (2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Preparación de 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxiciclohexil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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41 
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Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, óxido de ciclohexeno (12 mg, 0,12 mmoles) y K_{2}CO_{3} (35 mg, 0,25 moles) en DMF (1 ml), se calentó a 100ºC durante 3 horas. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(2-hidroxiciclohexil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (24,1 mg, 48%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 455. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,17 (1H); 7,33 (6H); 7,08 (2H); 4,26 (1H); 3,98 (1H); 2,17 (1H); 1,99 (1H); 1,82 (3H); 1,50-1,30 (3H).
\newpage
Ejemplo 15
Preparación de 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en THF (2 ml) de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, (1-bencil-4-piperidil)metanol (27 mg, 0,13 mmoles) y trifenilfosfina (86 mg, 0,32 moles), se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,15 ml, 0,38 mmoles). Al cabo de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró. El material crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 2-((-1-bencilpiperidin-4-il)metil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (6,1 mg, 10%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 544. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,19 (1H); 7,42 (2H); 7,32-7,20 (9H); 7,11 (2H); 4,19 (1H); 4,02 (2H); 3,66 (2H); 2,63 (2H); 2,12 (2H); 1,91 (4H).
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Ejemplo 16
Preparación de 2-(7,8-bis-(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)N,4-dimetilpentanamida 
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43 
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16A. Preparación de 2-bromo-N,4-dimetilpentanamida 
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44 
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A la solución de ácido DL-alfa-bromoisocaproico en THF (4 ml) se añadió N-metilmorfina (0,18 ml, 1,63 mmoles), seguida por la adición gota a gota de isobutilcloroformiato (0,15 ml, 1,16 mmoles). Se formó un precipitado sólido blanco. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, el sólido blanco se filtró. Al filtrado se añadió metilamina (1 ml, 2 N en THF). La mezcla de reacción se concentró al cabo de 0,5 horas. El material crudo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título, 2-bromo-N,4-dimetilpentanamida (0,18 g, 78%) en forma de un aceite.
16B. Preparación de 2-(7,8-bis-(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)N,4-dimetilpentanamida
45
Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (40 mg, 0,11 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, 2-bromo-N,4-dimetilpentanamida (25 mg) y K_{2}CO_{3} (31 mg, 0,22 mmoles) en DMF (2 ml) se calentó a 85ºC durante 1,5 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título, 2-(7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)-N,4-dimetilpentanamida (28 mg, 40%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 484. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,23 (1H); 7,36-7,30 (6H); 7,12 (2H); 6,90 (1H); 5,13 (1H); 2,81 (2H); 2,22(1H); 1,98 (1H); 1,42 (1H); 0,93 (6H).
Ejemplo 17
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
46
Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0,84 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (200 mg, 0,84 mmoles) y K_{2}CO_{3} (290 mg, 2,1 mmoles) en DMF (10 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó entonces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (120 mg, 28%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 515. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,19 (1H); 7,60 (2H); 7,50 (2H); 7,34 (4H); 7,28 (2H); 7,10 (2H); 5,27 (2H).
Ejemplo 18
Preparación de 2-(2-(4-clorofenoxi)etil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
47
La solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo-[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,084 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, 1-(2-bromoetoxi)-4-clorobenceno (22 mg, 0,094 mmoles) y K_{2}CO_{3} (18 mg, 0,013 mmoles) en DMF (1 ml) se calentó a 70ºC durante 4 horas. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó entonces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 2-(2-(4-(clorofenoxi)etil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (25,5 mg, 59%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 511. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,19 (1H); 7,34 (4H); 7,28 (2H); 7,18 (2H); 7,28 (2H); 6,80 (2H); 4,44 (2H); 4,36 (2H).
Ejemplo 19
Preparación de 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-(fenilamino)etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
48
A una solución en THF (2 ml) de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, 2-(fenilamino)etanol (19 mg, 0,13 mmoles), trifenilfosfina (55 mg, 0,21 mmoles), se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,09 ml, 42% en peso en tolueno, 0,21 mmoles). Al cabo de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró. El material crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-(fenilamino)etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (14,4 mg, 23%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 476. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,20 (1H); 7,41-7,20 (11H); 7,10 (2H); 4,51 (2H); 3,91 (2H).
Ejemplo 20
Preparación de 2-(7,8-bis-(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)-N-(4-trifluorometil)fenil)- acetamida
49
Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,084 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, 2-cloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida (22 mg, 0,092 mmoles), K_{2}CO_{3} (35 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 ml), se calentó a 80ºC durante 1 hora. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 2-(7,8-bis-(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)-N-(4-trifluorometil)fenil)acetamida (38 mg, 81%) en forma de un sólido amarillo. MS M + H = 558. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,26 (1H); 7,60 (2H); 7,38-7,20 (8H); 7,11 (2H); 5,07 (2H).
Ejemplo 21
Preparación de 2-(2-aminoetil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
50
21A. Preparación de 2-(2-(7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H-il)etil)isoindolin-1,3-diona
51
Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (290 mg, 0,81 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, N-(2-bromoetil)ftalimida (215 mg, 0,84 mmoles) y K_{2}CO_{3} (337 mg, 2,44 mmoles) en DMF (3 ml) se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó entonces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado usando cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo:hexano para dar el compuesto del título, 2-(2-(7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)etil)isoindolina-1,3-diona en forma de un sólido amarillo (290 mg, 68%). MS M + H = 530.
21B. Preparación de 2-(2-aminoetil)-(7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
52
Se hizo reaccionar 2-(2-(7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)etil)isoindolina-1,3-diona (180 mg, 0,34 mmoles) con hidrato de hidrazina (0,9 ml, 18,5 moles) en etanol (10 ml) y se agitó durante la noche. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 2-(2-aminoetil)-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (22 mg, 13%) en forma de una espuma amarilla. MS M + H = 400. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,12 (ancho, 2H); 7,38-7,15 (6H); 7,05 (2H); 4,45 (2H); 3,59 (2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Preparación de (R)-7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
53
A una solución agitada de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 0,06 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 0,25 mL de DMF, se añadió óxido de R-(+)-3-cloroestireno (0,007 mL, 0,06 mmoles) y 15 mg de K_{2}CO_{3}. La solución roja resultante se calentó a 60ºC durante 19 h y, al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 5 mL de acetato de etilo y 5 mL de HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 5 mL de solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo. El material se purificó usando HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, (R)-7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (15 mg, 52% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. HRMS Anal. calc. para C_{25}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{2}, 510,04, [M + H]+ = 511,0509 observado. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,15-7,05 (m, 9H); 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 5,05-4,95 (m, 1H); 4,13-4,08 (m, 2H); 1,55 (br s, 1H).
Ejemplo 23
Preparación de 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-3-fenilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
54
A una solución agitada de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1,4 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 7 mL de DMF, se añadió 2,3-epoxipropilbenceno (0,18 mL, 1,4 mmoles) y 0,39 g de K_{2}CO_{3}. La solución roja resultante se calentó a 85ºC durante 27 h y, al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de HCl 1 N. Las capas se extrajeron y la capa orgánica se lavó con 200 mL de solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo. El material se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% de acetato de etilo/hexanos para dar 484 mg de 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-3-fenilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona racémica en forma de un sólido amarillo que contiene 15% de material de partida 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo-[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona. La separación de enantiómeros se realizó en 200 mg de material usando una columna Chiracel 5 cm de DO x 50 cm de 20 micrómetros, velocidad de flujo 50 mL/min isocrático 65% de heptano/17,5% de etanol/17,5% de metanol, detección monocroma a 220 nm. La fracción A se recogió a 49 min después de la inyección para dar 47 mg del enantiómero A de 7,8-bis-(4-clorofenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido amarillo; la fracción B se recogió a 55 min después de la inyección para dar 45 mg del enantiómero B de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido amarillo.
Enantiómero A de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona: HRMS Anal. calc. para C_{26}H_{20}
Cl_{2}N_{4}O_{2}, 490,0963, [M + H]+ = 491,1057 observado. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (s, 1H); 7,33-7,09 (m, 13H); 5,05-4,95 (m, 1H); 4,33-4,30 (m, 1H); 4,20 (dd, 1H, J = 3,1, 14,5 Hz); 
\hbox{4,06 (dd, 1H, J = 7,9, 14,1  Hz); 2,88 (m,
2H).}
Ejemplo 24
Preparación de 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
55
A una solución agitada de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,14 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 0,7 mL de DMF, se añadió N-fenil-5-clorotetrazol (25 mg, 0,14 mmoles) y 19 mg de K_{2}CO_{3}. La solución roja resultante se calentó a 80ºC durante 4 días y, al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de HCl 1 N. Las capas se extrajeron y la capa orgánica se lavó con 50 mL de solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar un sólido de color naranja. El material se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice seguida por HPLC en fase inversa, para dar el compuesto del título, 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (7 mg, 10% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS Anal. calc. para C_{24}H_{14}Cl_{2}N_{8}O, 500,07, [M + H] 501 observado; ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}CN): \delta 8,30 (s, 1H); 7,69-7,55 (m, 5H); 7,39 (dt, 2H, J = 2,1, 6,6 Hz); 
\hbox{7,28 (dt, 2H, J = 1,9, 8,6 Hz); 7,23 (dt, 2H, J =
2,2, 8,6 Hz); 7,06 (dt, 2H, J = 2,1,  8,7 Hz).}
Ejemplo 25
Preparación de 2-(2-hidroxibencil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
56
25A. Preparación de acetato de 2-((7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)metil)fenilo
57
A una solución del 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (800 mg, 2,24 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 30 mL de DMF, se añadió acetato de 2-(clorometil)fenilo (497 mg, 2,69 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (619 mg, 4,48 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante la noche. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con 250 mL de EtOAc. La solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, acetato de 2-((7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)metil)-fenilo (1,13 g) en forma de un sólido amarillo.
25B. Preparación de 2-(2-hidroxibencil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
58
El acetato de 2-((7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)metil)fenilo, preparado como se describió en 25A (1,13 g), se disolvió en 25 mL de CH_{3}OH. Se añadió a la reacción una solución de NaOCH_{3} (121 mg, 2,24 mmoles) en una pequeña cantidad de CH_{3}OH (2 mL) y después la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Al cabo de este tiempo, se añadieron a la reacción 0,3 mL de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 min y después la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice empleando un sistema automático, eluyendo con un gradiente de 0% a 60% de EtOAc/hexanos durante 30 min, seguido por 60% de EtOAc/hexanos durante otros 15 min más. El compuesto del título, 2-(2-hidroxibencil)-7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (818 mg, 79% de rendimiento) se obtuvo en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} = 463; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,54 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,32-7,17 (m, 8H); 7,04-7,00 (m, 2H); 6,94 (dd, 1H); 6,81 (td, 1H); 5,13 (s, 2H).
Ejemplo 26
Preparación de 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
59
A una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 0,056 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 0,6 mL de DMF, se añadió óxido de isobutileno (4,0 mg, 0,056 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (15,5 mg, 0,112 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró (para eliminar el exceso de K_{2}CO_{3}). La solución recogida se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (18,4 mg, 77% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+}: encontrado 429; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,28 (s, 1H); 7,39-7,27 (m, 6H); 7,16-7,12 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,00 (s, 1H); 1,34 (s, 6H).
Ejemplo 27
Preparación de (R)-7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxihexil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
60
A una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 0,056 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 0,6 mL de DMF, se añadió (R)-(+)-1,2-epoxihexano (5,6 mg, 0,056 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (15,5 mg, 0,112 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el exceso de K_{2}CO_{3}. La solución recogida se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice que emplea un sistema automático, eluyendo con un gradiente de 0% a 60% de EtOAc/hexanos durante 30 min seguido por 60% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAC durante 10 min. El compuesto del título, (R)-7,8-bis-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxihexil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (8,3 mg, 32% de rendimiento) fue obtenido en forma de un aceite amarillo. MS [M + H]^{+}: encontrado 457; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,12 (s, 1H); 7,28-7,19 (m, 6H); 7,06-7,02 (m, 2H); 4,13-4,08 (m, 1H); 4,00-3,90 (m, 2H); 1,49-1,24 (m, 6H); 0,83 (t, 3H).
Ejemplo 28
Preparación de 3,4-bis(4-clorofenil)-6-(2-hidroxi-3-isobutoxipropil)imidazo[1,5-b]piridazin-7(6H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 0,056 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 0,6 mL de DMF, se añadió glicidil isobutil éter (7,3 mg, 0,056 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (15,5 mg, 0,112 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el exceso de K_{2}CO_{3}. La solución recogida se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 3,4-bis(4-clorofenil)-6-(2-hidroxi-3-isobutoxipropil)imidazo[1,5-b]piridazin-7(6H)-ona (17,8 mg, 65% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, con un rendimiento del 65%. MS [M + H]^{+}:
encontrado 487; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,08 (s, 1H); 7,23-7,15 (m, 6H); 7,00-6,96 (m, 2H); 4,20-4,00 (m, 3H); 3,41 (d, 2H); 1,80-1,65 (m, 1H); 0,76 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-hidroxipropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0,84 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 8 mL de DMF, se añadió etil glicidil éter (86 mg, 0,84 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (232 mg, 1,68 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL). La solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (3 x 40 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático, eluyendo con un gradiente de 0% a 60% de EtOAc/hexanos durante 30 min seguido por 100% de EtOAc durante 40 min. El compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-hidroxipropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (0,3 g, 78% de rendimiento) fue obtenido en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+}: encontrado 459; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,20 (s, 1H); 7,34-7,25 (m, 6H); 7,09 (d, 2H); 4,29-4,24 (m, 2H); 4,18-4,13 (m, 1H); 3,57-3,49 (m, 4H); 1,17 (t, 3H).
\newpage
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Ejemplo 30
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-oxopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
63
Se añadió el reactivo de Dess-Martin (56 mg, 0,131 mmoles) a una solución de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-hidroxipropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, preparada como se describe en el Ejemplo 29 (50 mg, 0,109 mmoles) en 1 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-oxopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (47 mg, 95% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+}: encontrado 457.
Ejemplo 31
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
64
Se añadió MeMgBr (0,03 mL, 0,08 mmoles, 3,0 M en Et_{2}O) a una solución de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-oxopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona preparada como se describió en el Ejemplo 30 (23 mg, 0,05 mmoles), a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Al cabo de este tiempo, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 mL) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-etoxi-2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (4 mg, 16% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. MS [M + H]^{+}: encontrado 473; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,13 (s, 1H); 7,29-7,18 (m, 6H); 7,06-7,02 (m, 2H); 4,25 (d, 1H); 3,98 (d, 1H); 3,43 (q, 2H); 3,35 (d, 1H); 3,25 (d, 1H); 1,18 (s, 3H); 1,07 (t, 3H).
Ejemplo 32
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
65
A una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0,84 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 0,6 mL de DMF, se añadió 2,3-epoxi-2-metilbutano (4,8 mg, 0,056 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (15,5 mg, 0,112 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC durante 16 h. Al cabo de este tiempo, se añadieron 10 mg más de K_{2}CO_{3} y 2,3-epoxi-2-metilbutano (4,8 mg, 0,056 mmoles). Se dejó agitando la mezcla de reacción a 85ºC durante otras 48 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución recogida se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (5 mg, 20% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. MS [M + H]^{+}: encontrado 443; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,25 (s, 1H); 7,39-7,27 (m, 6H); 7,14 
\hbox{(dd, 2H); 4,55 (q, 1H); 1,52 (d, 3H); 1,34 (s, 1H);  1,23
(s, 1H).}
Ejemplo 33
Preparación de 4-((7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-1-il)metil)benzonitrilo
66
Una solución de 7,8-bis-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (192 mg, 0,54 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, K_{2}CO_{3} (90 mg) y \alpha-bromo-p-toluonitrilo (127 mg, 0,645 mmoles) en DMF (2 mL), se calentó a 75ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la solución se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título, 4-((7,8-bis(4-clorofenil)-3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-1-il)metil)benzonitrilo (80 mg) en forma de un sólido amarillo. MS M + H: encontrado 472; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,17 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,25 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,25 (2H).
Ejemplos 34 a 243
Los Ejemplos que siguen fueron preparados de acuerdo con los procedimientos dados para la preparación de los Ejemplos 1 a 33.
67 
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68
69
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Ejemplo 244
Preparación de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
84
244A. Preparación de 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona
85
A una solución de dicloropiridazinona (50,0 g, 303,0 mmoles) en DMF (200 mL) se añadió K_{2}CO_{3} (50,3 g, 364,0 mmoles) a temperatura ambiente bajo una agitación vigorosa. Se añadió bromuro de bencilo (40,0 mL, 336,0 mmoles) en gotas rápidas por medio de una jeringuilla. La suspensión resultante se agitó a 50ºC durante 1 h hasta que se hubo consumido toda la piridazinona, a juzgar por la HPLC. La mezcla de reacción se vertió después en agua (400 mL). La suspensión resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido recogido se aclaró bien con agua hasta que en el filtrado no se observó color. El sólido se secó después en una estufa a vacío a 50ºC durante la noche para dar el compuesto del título, 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (73,1 g, 95%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. HPLC: 3,17 min; MS M + H = 255.
244B. Preparación de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona
86
A una solución agitada de 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (73,1 g, 286,6 mmoles) en 1,4-dioxano (700 mL) se añadió una solución al 25% de NaOMe en MeOH (72,0 mL, 315 mmoles) a temperatura ambiente, bajo argón durante 15 min. La mezcla de reacción de color oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se evaporó el disolvente y al residuo resultante se añadió agua (500 mL). La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4 x 120 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 300 mL) y después con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de ETOAc/hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (56,0 g, 78%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. HPLC: 3,19 min; MS, M + H = 251. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta 8,05 (1H, s); 7,26-7,34 (5H, m); 5,24 (2H, s); 4,15 (3H, s).
244C. Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona
87
A una solución agitada de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (20,0 g, 79,8 mmoles) en tolueno (500 mL) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (5,5 g, 4,76 mmoles) bajo una atmósfera de argón. A continuación se añadió ácido 4-clorofenilborónico (18,7 g, 119,6 mmoles). Bajo una agitación vigorosa, se añadió a la suspensión Na_{2}CO_{3} (33,8 g, 318,9 mmoles) predisuelto en agua (90 mL). Se burbujeó una corriente de argón a través de esta suspensión durante 10 min. Al cabo de este tiempo, el matraz se puso en un baño de aceite precalentado a 120ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después se vertió la mezcla de reacción en agua (200 mL). Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 200 mL) seguida por una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL). La capa orgánica se concentró después bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 8% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (21,5 g, 82%) en forma de un sólido blanco. HPLC: 3,79 min; M + H = 327. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,76 (1H, s); 7,48 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,40-7,45 (4H, m); 7,28-7,36 (3H, m); 5,35 (2H, s); 4,10 (3H, s).
244D. Preparación de 2-bencil-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona
88
Una mezcla de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (13,8 g, 42,23 mmoles) y POCl_{3} (20,0 mL) se agitó a 75ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió en un baño de hielo y se añadió agua (200 mL). El material no disuelto se filtró y se lavó con agua (3 x 150 mL). Al sólido así obtenido se le añadió MeOH (100 mL). La mezcla resultante se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos y después se filtró. El sólido recogido se lavó con MeOH (2 x 50 mL). Después se secó el sólido en una estufa bajo vacío a 50ºC para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (9,2 g, 66%) en forma de un sólido marrón claro. HPLC: 3,75 min; M + H = 331. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,73 (1H, s); 7,50 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,47 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,42 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,30-7,38 (3H, m); 5,39 (2H, s).
244E. Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona
89
A una solución agitada de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (7,0 g, 21,14 mmoles) en tolueno (140 mL) en un matraz de fondo redondo, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (1,5 g, 1,3 mmoles) bajo una corriente de argón. A continuación se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina (5,63 g, 27,5 mmoles). Bajo una agitación vigorosa, se añadió a la suspensión Na_{2}CO_{3} (9,2 g, 86,8 mmoles) predisuelto en agua (25 mL). Se burbujeó una corriente de argón a través de la mezcla de reacción durante 10 min. Después el matraz se puso en un baño de aceite precalentado a 120ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua (100 mL). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 100 mL) seguida por una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (7,0 g, 89%) en forma de un sólido blanco. HPLC: 2,89 min; M + H = 374. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 8,50 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,86 (1H, s); 7,52 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,28-7,36 (3H, m); 7,24 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,09 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,00 (2H, d, J = 10,0 Hz); 5,38 (2H, s).
244F. Preparación de 5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona
90
A una solución de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (7,0 g, 18,73 mmoles) en tolueno (50 mL) en un matraz de fondo redondo, se añadió AlCl_{3} (7,5 g, 56,25 mmoles) bajo una atmósfera de argón. El matraz se puso en un baño de aceite precalentado a 80ºC. Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo triturado (200 g). El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 x 50 mL) seguida por éter (50 mL) y se secó en una estufa bajo vacío a 40ºC para dar el compuesto del título, 5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (5,1 g, 96%) en forma de un sólido blanco. HPLC: 1,37 min; MS, M + H = 284.
244G. Preparación de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazina
91
Una mezcla de 5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (5,1 g, 18,0 mmoles) y POCl_{3} (20 mL) se agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el POCl_{3} se eliminó mediante evaporación rotativa para obtener una goma. Esta goma se enfrió en un baño de hielo y se añadió agua (50 mL). El pH de esta mezcla se ajustó en 6 con solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 50 mL) seguida por solución acuosa saturada de NaCl (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (aprox. 20 g). Al evaporar los disolventes bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto del título, 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazina (5,1 g, 94%) en forma de un sólido blanco. HPLC: 2,01 min; MS, M + H = 302. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 9,08 (1H, s); 8,56 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,21 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,09 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,01 (2H, d, J = 10,0 Hz).
244H. Preparación de 1-(5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina
92
Se disolvió 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazina (5,1 g, 16,9 mmoles) en piridina (20 mL) y se añadió monohidrato de hidrazina (17,0 mL, 350,5 mmoles). la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 min. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró hasta la mitad del volumen original bajo presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 mL). El sólido de color amarillo se recogió mediante filtración y se aclaró bien con agua. El sólido se secó en una estufa bajo vacío a 40ºC para dar el compuesto del título, 1-(5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina (4,4 g, 88%) en forma de un polvo amarillo. HPLC: 1,01 min; MS, M + H = 298.
244I. Preparación de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona
93
A una solución en THF (100 mL) de carbonildiimidazol (CDI) (7,25 g, 44,71 mmoles) se añadió 1-(5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina (3,8 g, 12,76 mmoles) en porciones, a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se concentró bajo presión reducida para obtener una goma, a la que se añadió agua (100 mL). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 x 50 mL) seguida por hexanos/éter 1:1 (v/v) (2 x 50 mL) para dar el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (3,75 g, 91%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: 1,67 min; MS, M + H = 324. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,90 (1H, s); 8,59 (2H, d, J = 10,0 Hz); 8,41 (1H, s); 7,44 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,32 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,28 (2H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 245
Preparación de 7-(4-clorofenil)-2-((6-cloropiridin-3-il)metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)- ona
94
A una solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (150 mg, 0,46 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244, en DMF (3 mL), se añadieron K_{2}CO_{3} (80 mg, 0,58 mmoles) y 2-cloro-5-(clorometil)piridina (90 mg, 0,556 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 15 min. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL). El sólido resultante se recogió mediante filtración y el producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-2-((6-cloropiridin-3-il)metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (110 mg, 52%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: 2,61 min; MS, M + H = 449. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,62 (2H, d, J = 5,0 Hz); 8,43 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,19 (1H, s); 7,33 (1H, d, J = 5,0 Hz); 7,29-7,31 (3H, m); 7,20 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,08 (2H, d, J = 10,0 Hz); 5,17 (2H, s).
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Ejemplo 246
Preparación de 7-(4-clorofenil)-2-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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95 
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Una mezcla de 7-(4-clorofenil)-2-((6-cloropiridin-3-il)metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,0667 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 245, y N,N-dimetilamina en agua (1,0 mL) se calentó a reflujo. Al cabo de 8 h la solución se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-2-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (17,5 mg, 57%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: 1,41 min; M + H = 458. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,63 (2H, d, J = 5,0 Hz); 8,23 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,17 (1H, s); 7,58 (1H, d, J = 10,0 Hz); 7,33 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,23 (2H, d, J = 5,0 Hz); 7,09 (2H, d, J = 10,0 Hz); 6,47 (1H, d, J = 10,0 Hz); 5,08 (2H, s); 3,07 (6H, s).
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Ejemplo 247
Preparación de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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96 
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Una solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1,1 g, 3,4 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244, K_{2}CO_{3} (940 mg, 6,8 mmoles), y 5-clorometil-2-trifluorometilpiridina (800 mg, 4,1 mmoles) en DMF (8,3 mL) se calentó a 65ºC durante 40 min. Al cabo de este tiempo, la solución se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1,25 g, 76%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: 2,84 min; MS, M + H = 483. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 8,65 (Abq, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H); 8,23 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 5,31
(2H).
\newpage
Ejemplo 248
Preparación de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
97
Una solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (32,4 mg, 0,1 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244, K_{2}CO_{3} (56 mg, 0,4 mmoles), e hidrocloruro de 2-clorometil-5-trifluorometilpiridina (37 mg, 0,4 mmoles) en DMF (0,4 mL) se calentó a 65ºC durante 2 h. Usando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 247, se obtuvo el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (27 mg) en forma de un sólido amarillo. HPLC TR: 2,78 min; M + H = 483. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,82 (s, 1H), 8,62 (m, 2H); 8,24 (s, 1H); 7,91 (m, 1H); 7,38-7,10 (m, 7H); 5,45 (2H).
Ejemplo 249
Preparación de 4-((7-(4-clorofenil)-3-oxo-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo
98
Una solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (96 mg, 0,3 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244, K_{2}CO_{3} (82 mg, 0,59 mmoles), y \alpha-bromo-p-toluonitrilo (70 mg, 0,356 mmoles) en DMF (1 mL) se calentó a 65ºC durante 2,5 h. Usando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 247, se obtuvo el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 4-((7-(4-clorofenil)-3-oxo-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo (27 mg) en forma de un sólido amarillo. HPLC TR: 2,45 min; M + H = 439. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,63 (d, J = 6,04 Hz, 2H); 8,21(s, 1H); 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,49d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 5,25 (2H).
Ejemplo 250
Preparación de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
99
250A. Preparación de 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol
100
A una solución de 5-(4-metilfenil)isoxazol (4,0 g, 25,13 mmoles) en tetracloruro de carbono (125 mL), se añadieron N-bromosuccinimida (4,47 g, 25,13 mmoles) y peróxido de benzoílo (0,12 g, 0,50 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol, 4,2 g, en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 4,51 (s, 2H).
250B. Preparación de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
101
Una solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (3,0 g, 9,27 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244, y se añadieron K_{2}CO_{3} (2,56 g, 18,53 mmoles) y 5-(4-bromometil)fenil)isoxazol (2,65 g, 11,12 mmoles) en DMF (23 mL). La mezcla resultante se calentó a 60ºC. Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando hexanos/EtOAc 1:10 para dar el compuesto del título, 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, en forma de un sólido amarillo claro. HPLC TR: 2,64 min; MS, M + H = 481. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,62-8,64 (m, 2H); 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,20(s, 1H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22 (m, 2H); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 5,25 (s, 2H).
Ejemplo 251
Preparación de 2-(4-(isoxazol-3-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
102
251A. Preparación de 3-(4-(bromometil)fenil)isoxazol
103
A una solución de 3-(4-metilfenil)isoxazol (preparada usando métodos de la bibliografía) (1,95 g, 12,25 mmoles) en tetracloruro de carbono (60 mL), se añadieron N-bromosuccinimida (2,18 g, 12,25 mmoles) y peróxido de benzoílo (0,059 g, 0,245 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 3-(4-(bromometil)fenil)isoxazol (0,6 g) en forma de un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 6,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 4,53 (s, 2H).
251B. Preparación de 2-(4-(isoxazol-3-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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104 
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A una solución de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (0,27 g, 0,834 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244, en DMF (4 mL), se añadieron K_{2}CO_{3} (0,23 g, 1,67 mmoles) y 3-(4-bromometil)fenil)isoxazol (0,248 g, 1,04 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 65ºC. Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mL). La solución resultante se lavó después con agua y con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 2-(4-(isoxazol-3il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, en forma de un sólido amarillo claro. HPLC TR: 2,60 min; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,20(s, 1H); 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,34 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,26 (s,
2H).
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Ejemplos 252 a 272
Los Ejemplos que siguen fueron preparados de acuerdo con los métodos y procedimientos anteriores:
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105
106
107
Ejemplo 273
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
108
273A. Preparación de 2-bencil-5-cloro-4-(4-(clorofenil)piridazin-3-(2H)-ona
109
A una mezcla de 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(3H)-ona (30,6 g, 120 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244A, ácido 4-clorofenil borónico (20,6 g, 132 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5 g, 4,3 mmoles) en tolueno (300 mL), bajo una atmósfera de argón, se añadió una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2 M, 66 mL, 132 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC bajo argón durante 16 h. Después se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua (200 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturado de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El jarabe espeso resultante se disolvió en MeOH (100 mL) y la solución resultante se mantuvo a 0ºC hasta que precipitó un sólido blanco. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con hexanos y después se trituró con EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4-(4-(clorofenil)piridazin-3-(2H)-ona (12 g, 30%) en forma de un polvo blanco. LC/MS (método A, procedimiento general): TR = 3,81 min, (M + H)^{+} = 331.
273B. Preparación de 5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona
110
A una solución de 2-bencil-5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (10,2 g, 30,8 mmoles) en tolueno (154 mL) se añadió cloruro de aluminio (10,3 g, 77 mmoles). La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo la solución se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido blanquecino (6,8 g, 92%). LC/MS (método A): TR = 2,91 min, (M + H)^{+} = 241.
273C. Preparación de 3,5-dicloro-4-(4-clorofenil)piridazina 
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111 
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Una suspensión de 5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (6,8 g, 28,2 mmoles) en POCl_{3} (14 mL) se calentó a 100ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 3,5-dicloro-4-(4-clorofenil)piridazina en forma de un sólido blanquecino (6,9 g, 96%). LC/MS (método A): TR = 3,20 min, (M + H)^{+} = 259.
273D. Preparación de 1-(5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina 
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112 
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A una solución de 3,5-dicloro-4-(4-clorofenil)piridazina (2,56 g, 10 mmoles) en dioxano (36 mL) a temperatura ambiente se añadió hidrazina (3,2 mL, 100 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió 2-propanol (80 mL) y el sólido blanco resultante se eliminó mediante filtración. El líquido recogido se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 1-(5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina en forma de un sólido blanquecino (560 mg, 22%) que contenía un 15% de subproducto (1-(3-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-5-il)hidrazina). La mezcla se utilizó directamente en la etapa siguiente, 273E. LC/MS (método A): TR = 1,89 min, (M + H)^{+} = 255.
273E. Preparación de 7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
113
A una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (1,78 g, 11 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se añadió una suspensión de 1-(5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina (560 mg, 2,19 mmoles) en THF (10 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se convirtió en una solución transparente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió después en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Al residuo obtenido se añadió EtOAc (20 mL), y el precipitado amarillo resultante se recogió mediante filtración y se lavó con hexano para dar el compuesto del título, 7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido amarillo (300 mg, 61%). LC/MS (método A): TR = 2,86 min, (M + H)^{+} = 281.
Ejemplo 274
Preparación de 2-(4-trifluorometil)bencil)-7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona 
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114 
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A una solución de 7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (86,4 mg, 0,31 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 273, en DMF (1 mL) a temperatura ambiente, se añadió bromuro de 4-trifluorometilbencilo (112 mg, 0,47 mmoles), seguido por K_{2}CO_{3} (86 mg, 0,62 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-60%) en hexano, para dar el compuesto del título, 2-(4-trifluorometil)bencil)-7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona en forma de un sólido amarillo (100 mg, 74%). HPLC: 99% a 7,76 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente de 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH -0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 439 [M + H]^{+}; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 5,25 (s, 2H); 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,65 (s, 4H); 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H); 8,53 (s,
1H).
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Ejemplo 275
Preparación de 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-(4-clorofenil)-7-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona 
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115 
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A una solución de 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-(4-clorofenil)-7-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (17 mg, 0,039 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 274, en DMF (0,5 mL), se añadió fenol (7,2 mg, 0,077 moles), seguido por K_{2}CO_{3} (11 mg, 0,077 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se diluyó con una solución acuosa de NaOH 1 M (3 mL). Se formó un precipitado amarillo. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó bien con H_{2}O. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-(4-clorofenil)-7-fenoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (12 mg, 62%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: 99% a 8,31 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH -0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 497 [M + H]^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 5,25 (s, 2H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,37-7,44 (m, 4H); 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,79-7,82 (m, 2H); 7,90 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 276
Preparación de 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-(4-clorofenil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)- ona
116
A una mezcla de 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-(4-clorofenil)-7-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 274, ácido 4-fluorofenilborónico (47,6 mg, 0,34 mmoles) en tolueno (1 mL), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (12 mg, 0,01 mmoles) seguido por una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2 M, 0,19 mL, 0,38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 16 h y después se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-60%) en hexano para dar el compuesto del título, 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-(4-clorofenil)-7-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona (27 mg, 79%) en forma de un sólido amarillo. HPLC: 99% a 8,13 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente de 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 499 [M + H]^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 5,26 (s, 2H); 7,03-7,08 (m, 2H); 7,12-7,18 (m, 2H); 7,25-7,28 (m, 2H); 7,30-7,34 (m, 2H); 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H); 8,19 (s, 1H).
Ejemplo 277
Preparación de 7-cloro-8-(4-clorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona
117
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 274, se hizo reaccionar 7-cloro-8-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo-[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona, preparada como se describió en el Ejemplo 273, con 5-(bromometil)-2-(trifluorometil)piridina para dar el compuesto del título, 7-cloro-8-(4-clorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona.
Ejemplo 278
Preparación de 8-(4-clorofenil)-7-(4-(oxazol-2-il)fenil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona
118
278A. Preparación de 2-(4-bromofenil)oxazol
119
Se preparó 2-(4-bromofenil)oxazol a partir de cloruro de 4-bromobenzoílo y aminoacetaldehído dimetil acetal, siguiendo procedimientos de la bibliografía.
278B. Preparación de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol
120
Se hizo reaccionar 2-(4-bromofenil)oxazol con bis(pinacolato)diboro siguiendo procedimientos de la bibliografía, para dar el compuesto del título, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol.
278C. Preparación de 8-(4-clorofenil)-7-(4-(oxazol-2-il)fenil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona
121
Se hicieron reaccionar 7-cloro-8-(4-clorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-piridazin-3-(2H)-ona), preparada como se describió en el Ejemplo 277, y 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 276, para dar el compuesto del título, 8-(4-clorofenil)-7-(4-(oxazol-2-il)fenil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-(2H)-ona. HPLC: 99% a 8,42 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente de 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 549 [M + H]^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 5,32 (s, 2H); 7,23-7,32 (m, 2H); 7,40-7,59 (m, 4H); 7,62-7,68 (m, 4H); 7,90-8,05 (m, 2H); 8,24-8,27 (m, 1H); 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 279
Preparación de 7-(4-(fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
122
279A. Preparación de 2-bencil-5-cloro-4-(4-piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona
123
A una mezcla de 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (10,8 g, 42 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244A, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina (7,9 g, 38,5 mmoles) en tolueno (80 mL) bajo una corriente de argón, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4,4 g, 3,8 mmoles) seguido por una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2 M, 21 mL, 42 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC bajo argón durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc (30-100%) en hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4-(4-piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona (3,1 g, 27%) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (método A): TR = 1,95 min, (M + H)^{+} = 298.
279B. Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona
124
El compuesto del título fue preparado a partir de 2-bencil-5-cloro-4-(4-piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona y ácido 4-fuorofenil borónico usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 276. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona. LC/MS (método A): TR = 2,52 min, (M + H)^{+} = 358.
279C. Preparación de 5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona
125
A una solución de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona (1,04 g, 2,91 mmoles) en tolueno (15 mL) se añadió cloruro de aluminio (970 mg, 7,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona en forma de un sólido blanquecino (560 mg, 70%). LC/MS (método A): TR = 1,25 min, (M + H)^{+} =
268.
279D. Preparación de 3-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina
126
Se hizo reaccionar 5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-(2H)-ona con POCl_{3} usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 273C, para dar el compuesto del título, 3-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina. LC/MS (método A): TR = 1,43 min, (M + H)^{+} = 286.
279E. Preparación de 1-(5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina 
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127 
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A una solución de 3-cloro-5-(4-fluorofenil)4-(piridin-4-il)piridazina (586 mg, 2,05 mmoles) en piridina (3 mL) a temperatura ambiente, se añadió monohidrato de hidrazina (0,6 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo después con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 1-(5-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina (450 mg, 78%) en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (método A): TR = 1,10 min, (M + H)^{+} = 282.
279F. Preparación de 7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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128 
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A una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (1,27 g, 7,86 mmoles) en THF (20 mL) se añadió una suspensión de 1-(5-(4-fluorofenil)4-(piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina (442 mg, 1,57 mmoles) en THF (5 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 66ºC. Al cabo de 20 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (440 mg, 91%) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (método A): TR = 1,27 min, (M + H)^{+} = 308.
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Ejemplo 280
Preparación de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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129
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-piridazin-3(2H)-ona, preparada como se describió en el Ejemplo 279F, 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol, preparado como se describió en el Ejemplo 250A, por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2, en forma de un sólido amarillo (68%). HPLC: 99% a 5,46 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente de 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH -0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 465 [M + H]^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 5,25 (s, 2H); 6,51 (d, J = 0,96 Hz, 1H); 7,01-7,09 (m, 2H); 7,11-7,18 (m, 2H); 7,23 (dd, J_{1} = 4,40 Hz, J_{2} = 1,76 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,28 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 8,61-8,64 (m, 2H).
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Ejemplo 281
Preparación de 2-(4-isoxazol-3-il)bencil)-7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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130 
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El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, preparada como se describió en el Ejemplo 279F, 3-(4-(bromometil)fenil)isoxazol, preparado como se describió en el Ejemplo 251A, por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2, para dar 2-(4-isoxazol-3-il)bencil)-7-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido amarillo (59%). HPLC: 99% a 5,33 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente de 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH -0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 465 [M + H]^{+};
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 5,26 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,07 (d, J = 8,36 Hz, 2H); 7,10-7,18 (m, 2H); 7,23 (dd, J = 5,30, 2H); 7,51 (d, J = 8,36 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,62 (d, J = 5,30 Hz,
2H).
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Ejemplo 282
Preparación de 7-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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131 
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282A. Preparación de 5-cloro-4-(piridin-4-il)-3(2H)-ona 
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132 
\newpage
A una suspensión de 2-bencil-5-cloro-4-(4-piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (3,9 g, 13,1 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 279A, en tolueno (65 mL), se añadió cloruro de aluminio (4,37 g, 32,7 mmoles). La mezcla se agitó a 90ºC durante 1 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (ajustada a pH 7). El precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOAc para dar 1,8 g del compuesto del título. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo obtenido se trituró con EtOAc-hexano para dar 0,7 g más. En conjunto se obtuvieron 2,5 g (92%) del compuesto del título, 5-cloro-4-(piridin-4-il)-3(2H)-ona, en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (método A): TR = 0,48 min, (M + H)^{+} = 208.
282B. Preparación de 3,5-dicloro-4-(piridin-4-il)piridazina 
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133 
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Una suspensión de compuesto 5-cloro-4-(piridin-4-il)-3(2H)-ona (2,5 g, 12 mmoles) en POCl_{3} (20 mL) se calentó a 120ºC durante 3 h. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} enfriada con hielo. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título, 3,5-dicloro-4-(piridin-4-il)piridazina en forma de un sólido blanquecino (1,8 g, 67%). LC/MS (método A): TR = 0,70 min, (M + H)^{+} = 226.
282C. Preparación de 3-cloro-5-(4-metoxifenil)-4-piridin-4-il)piridazina 
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134 
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El compuesto del título fue preparado haciendo reaccionar 3,5-dicloro-4-(piridin-4-il)piridazina con ácido 4-metoxifenil borónico por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 279D, para dar 3-cloro-5-(4-metoxifenil)-4-piridin-4-il)piridazina. LC/MS (método A): TR = 1,58 min, (M + H)^{+} = 298.
282D. Preparación de 1-(5-(4-metoxifenil)-4-piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina 
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135 
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El compuesto del título fue preparado haciendo reaccionar 3-cloro-5-(4-metoxifenil)-4-piridin-4-il)piridazina con monohidrato de hidrazina por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 244H, para dar 1-(5-(4-metoxifenil)-4-piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina. LC/MS (método A): TR = 1,18 min, (M + H)^{+} = 294.
282E. Preparación de 7-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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136 
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El compuesto del título fue preparado haciendo reaccionar 1-(5-(4-metoxifenil)-4-piridin-4-il)piridazin-3-il)hidrazina con carbonildiimidazol (CDI) por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 279F, para dar 7-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona. LC/MS (método A): TR = 1,37 min, (M + H)^{+} = 320.
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Ejemplo 283
Preparación de 2-(4-isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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137 
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El compuesto del título fue preparado haciendo reaccionar 7-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, preparada como se describió en el Ejemplo 282, 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol, preparado como se describió en el Ejemplo 250A, por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2, para dar el compuesto en forma de un sólido amarillo. HPLC: 99% a 5,53 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4,6 x 75 mm); eluído con gradiente de 0% a 100% de B, 8 min. (A = 90% de H_{2}O - 10% de MeOH -0,1% de H_{3}PO_{4} y B = 10% de H_{2}O - 90% de MeOH - 0,1% de H_{3}PO_{4}); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm). MS (ES): m/z 447 [M + H]^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 3,81 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,10-7,30 (m, 2H); 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 8,22-8,30 (m, 2H); 8,60-8,70 (m, 2H).
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Ejemplos 284 a 353
Los Ejemplos que siguen se prepararon de acuerdo con los métodos y procedimientos anteriores.
138
139
140
141
142
143
Ejemplo 354
Preparación de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona
144
354A. Preparación de 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridazin-3(2H)-ona
145
A una solución de 2-bencil-4,5-dicloro-2H-piridazin-3-ona (22,31 g, 87,47 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 244A, en MeOH seco (175 mL) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de metóxido sódico en metanol (25% en peso en MeOH, 25 mL). La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridazin-3(2H)-ona (22,2 g), que era de una pureza superior al 95% a juzgar por HPLC, y se usó en la reacción siguiente, Ejemplo 354B, sin más purificación.
354B. Preparación de 2-bencil-4-cloro-5-hidroxipiridazin-3(2H)-ona 
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146 
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A una suspensión de 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridazin-3(2H)-ona (22,2 g, 87,47 mmoles) en agua (150,0 mL) se añadió hidróxido potásico (5,89 g) y la mezcla se calentó a reflujo. Al cabo de 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N, y el pH de la solución se ajustó en 3,0. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-cloro-5-hidroxipiridazin-3(2H)-ona (20,45 g) en forma de un sólido blanco. HPLC: 2,40 min.
354C. Preparación de 2-bencil-4-cloro-5-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona 
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147 
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A una solución de 2-bencil-4-cloro-5-hidroxipiridazin-3(2H)-ona (7,84 g, 33,1 mmoles) en cloruro de metileno (110,0 mL) a -10ºC se añadió trietilamina (4,02 g, 39,75 mmoles) seguida por anhídrido trifluorometanosulfónico (10 g, 35,45 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min y después se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 N (200 mL). La mezcla se extrajo después con cloruro de metileno (3 x 200 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el correspondiente triflato (12,91 g) en forma de un aceite de color rosa. Este material se disolvió en una mezcla 1:1 de THF (55 mL) y MeOH (55 mL) y la solución se desgasificó con argón. Se añadieron ácido 4-clorofenilborónico (2,37 g, 15,18 mmoles), dicloro-bis(clorodi-terc-butilfosfina)paladio (0,89 g, 1,65 mmoles) y carbonato potásico (13,67 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (200 mL). La solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos/EtOAc (2:1) para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-cloro-5-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona, 3,9 g, en forma de un sólido blanco. HPLC: 3,72 min.
354D. Preparación de 4-cloro-5-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona 
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148 
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Se disolvió 2-bencil-4-cloro-5-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona (3,19 g, 9,65 mmoles) en tolueno (50 mL). Después se añadió cloruro de aluminio (AlCl_{3}, 3,22 g, 24,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC. Al cabo de 20 min la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo fundente (200 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (500 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc para dar el compuesto del título, 4-cloro-5-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona (2,33 g), en forma de un sólido blanco. HPLC: 2,74 min.
354E. Preparación de 3,4-dicloro-5-(4-clorofenil)-piridazina 
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149 
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Se suspendió 4-cloro-5-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona (2,33 g, 9,65 mmoles) en POCl_{3} (11 mL). La mezcla de reacción se puso en un baño de aceite precalentado a 110ºC durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre 200 g de hielo para apagar el exceso de POCl_{3} y la solución resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 3,4-dicloro-5-(4-clorofenil)-piridazina (2,6 g) en forma de un sólido amarillo claro. HPLC: 3,26 min.
354F. Preparación de 1-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-piridazin-3-il]-hidrazina 
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150 
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Se suspendió 3,4-dicloro-5-(4-clorofenil)-piridazina (6,0 g, 23,1 mmoles) en isobutanol (150 mL) a 0ºC y se añadió monohidrato de hidrazina (11,1 g) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo fundente durante 15 min y se filtró. El sólido blanco así obtenido se lavó con isopropanol frío y se secó para dar el compuesto del título, 1-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-piridazin-3-il]-hidrazina (5,0 g) en forma de un sólido blanco. HPLC: 1,65 min.
354G Preparación de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona 
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151 
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A una solución de trifosgeno (30,4 g, 102,4 mmoles) en THF (300 mL) se añadió en porciones 1-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-piridazin-3-il]-hidrazina (6,52 g, 25,61 mmoles) a lo largo de 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Al cabo de este tiempo, la solución se vertió en hielo fundente (500 mL) y el sólido amarillo claro resultante se recogió mediante filtración. El sólido se aclaró con solución acuosa de HCl 0,5 N y agua. Después se secó bajo vacío para dar el compuesto del título, 2,81 g de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona en forma de un sólido amarillo claro. HPLC: 2,78 min; MS, M + H =
281.
\newpage
Ejemplo 355
Preparación de 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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A una solución de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 1,07 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 354, en DMF (5 mL), se añadió K_{2}CO_{3} (180 mg, 1,3 mmoles) seguido por 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol (305 mg, 1,28 mmoles), preparado como se describió en el Ejemplo 250A. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se formó un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua (2 x 25 mL) y a continuación con hexanos (20 mL). El sólido se secó en una estufa bajo vacío a 40ºC. El compuesto del título, 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (450 mg, 96%) fue obtenido en forma de un sólido amarillo. HPLC: 3,50 min; M + H = 438.
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Ejemplo 356
Preparación de 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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153 
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A una solución agitada de 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 355, en tolueno (2 mL), en un matraz de fondo redondo, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (16 mg, 0,014 mmoles) bajo una corriente de argón. A continuación se añadió 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina (61 mg, 0,3 moles). Bajo una agitación vigorosa, se añadió a la suspensión Na_{2}CO_{3} (97 mg, 0,91 mmoles) predisuelto en agua (0,25 mL). Se burbujeó argón a través de esta suspensión durante 10 min antes de poner el matraz en un baño de aceite precalentado a 120ºC. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 días. Después se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 10 mL) seguida por solución acuosa saturada de NaCl (2 x 5 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El producto obtenido se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (8,5 mg, 8%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. HPLC: 2,98 min. M + H = 481; ^{1}H NMR (CDCl_{3}), ppm: \delta 8,61 (1H, d, J = 6,05 Hz); 8,55 (1H, d, J = 5,0 Hz); 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz); 8,19 (1H, s); 7,76 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,69 (1H, d, J = 5,0 Hz); 7,51 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,31-7,33 (3H, m); 7,09 (2H, d, J = 5,0 Hz); 6,51 (1H, s); 5,25
(2H, s).
\newpage
Ejemplo 357
Preparación de 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-7-(4-clorofenil)-8-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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154 
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A una solución agitada de 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 355, en tolueno (2 mL), en un matraz de fondo redondo, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (16 mg, 0,014 mmoles) bajo un burbujeo con argón. A continuación se añadió ácido fenilborónico (36 mg, 0,3 mmoles). Bajo una agitación vigorosa, se añadió a la suspensión Na_{2}CO_{3} (97 mg, 0,91 mmoles) predisuelto en agua (0,25 mL). Se burbujeó argón a través de esta suspensión durante 10 min antes de poner el matraz en un baño de aceite precalentado a 120ºC. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 días. Después se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 10 mL) seguida por solución acuosa saturada de NaCl (2 x 5 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante HLC en fase inversa dar el compuesto del título, 2-(4-isoxazol-5-il)bencil-7-(4-clorofenil)-8-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (15,5 mg, 14%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. HPLC: 3,68 min. MS, M + H = 480; ^{1}H NMR (CDCl_{3}), ppm: \delta 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz); 8,22 (1H, s); 7,77 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,51 (2H, d, J = 10,0 Hz); 7,26-7,42 (7H, m); 7,09 (2H, d, J = 10,0 Hz); 6,54 (1H, d, J = 5,0 Hz); 5,29 (2H, s).
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Ejemplo 358
Preparación de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2-pirazin-2-ilmetil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ona 
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155 
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A una solución de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona (0,62 g, 2,21 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 354, en DMF (10 mL) a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (0,61 g, 4,4 mmoles) 2-(clorometil)pirazina (0,83 g). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 h. Al cabo de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL). La solución resultante se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos:EtOAc 1:2 para dar 0,61 g del compuesto del título, 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ona en forma de un sólido amarillo. HPLC TR: 2,86 min; MS, M + H = 373; ^{1}H NMR (CDCl_{3}), ppm: \delta 8,64 (d, 1H); 8,54 (m, 2H); 8,11 (s, 1H); 7,54-7,49 (m, 4H); 5,48 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 359
Preparación de 2-(4-trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ona
156
A una solución de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona (0,54 g, 1,91 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 354, en DMF (5 mL) a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (0,40 g, 2,87 mmoles) y bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo (0,595 g, 2,49 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 4 h. Al cabo de este tiempo la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL). La solución resultante se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando hexanos:EtOAc (2:1) para dar 0,74 g del compuesto del título, 2-(4-trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ona en forma de un sólido amarillo. HPLC TR: 3,84 min; MS, M + H = 439; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, 1H); 7,44-7,61 (m, 8H); 5,30 (s, 2H).
Ejemplo 360
Preparación de 2-(4-trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-fenoxi-2H-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ona
157
A una solución de 2-(4-frifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona
(16,5 mg, 0,376 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 359, en 0,3 mL de DMF a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (19,4 mg, 0,14 mmoles) seguido por fenol (13,2 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 h. Al cabo de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de solución acuosa de NaOH 1 N. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con solución acuosa de NaOH 1 N y agua. El sólido se secó para dar el compuesto del título, 2-(4-trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-fenoxi-2H-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-ona (15,8 mg) en forma de un sólido amarillo claro. HPLC TR: 4,02 min; MS, M + H = 497; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H); 7,52-6,97 (m, 13H); 5,12 (s, 2H).
Ejemplo 361
Preparación alternativa de 2-(4-trifluorometil)bencil)-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona
158
361A. Preparación de 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona
159
A una suspensión en agitación de 4,5-dicloro-3-hidroxipiridazina (33 g, 200 mmoles) en DMF (260 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió K_{2}CO_{3} (55 g, 400 mmoles) seguido por bromuro de bencilo (41 g, 505,8 mmoles). Al cabo de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en una matraz que contenía agua (500 mL), con agitación. Después de 15 min de agitación, el producto precipitado se recogió mediante filtración y se lavó bien con agua. El sólido se secó en una estufa bajo vacío a 50ºC durante 16 h para obtener el compuesto del título, 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (49,2 g, 96%) en forma de un sólido blanquecino. MS, [M + H]^{+} = 255; tiempo de retención en HPLC = 3,02 min.
361B. Preparación de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona
160
A una solución bajo agitación de 2-bencil-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (22,9 g, 89,8 mmoles) en 1,4-dioxano (300 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió NaOMe (22,4 mL, solución al 25% en MeOH, 97,9 mmoles) a lo largo de 10 min, con una jeringuilla. Al cabo de 2 h, la TLC indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de NaCl (200 mL) y la solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron bajo vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (20,3 g, 90%) en forma de un aceite incoloro. TLC (CH_{2}Cl_{2}, R_{f} = 0,4); MS [M + H]^{+} 251; tiempo de retención en HPLC = 2,74 min.
361C. Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona
161
A una solución de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (20 g, 80 mmoles) y ácido 4-clorofenilborónico (15,6 g, 100 mmoles) en tolueno/EtOH (2:1, 600 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (1,85 g, 1,8 mmoles) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2 M (160 mL, 320 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 90ºC durante 16 h con agitación. El análisis de HPLC/MS indicó que aún quedaba aproximadamente el 4% de la 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc para obtener el compuesto del título puro, 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (21,7 g, 83%) en forma de un sólido blanco. MS [M + H]^{+} 327; tiempo de retención en HPLC = 3,85 min.
361D. Preparación de 3,4-dicloro-5-(4-clorofenil)- piridazina
162
Una solución en agitación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (16,3 g, 50 mmoles) en POCl_{3} (100 mL) se calentó en el matraz sellado a 80ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió más POCl_{3} (50 mL). La mezcla de reacción se calentó después a 120ºC durante 1 d y después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se eliminó bajo vacío. Cuidadosamente se añadió hielo (300 g) al residuo mientras se agitaba, y la mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2}. El producto deseado (9,6 g) fue obtenido en forma de un sólido marrón con una pureza del 95%. Este se lavó con metanol (20 mL x 2) y se secó para obtener el compuesto del título puro, 3,4-dicloro-5-(4-clorofenil)- piridazina (5,3 g,41%) en forma de un sólido blanquecino. MS [M + H]^{+}
= 259; tiempo de retención en HPLC = 3,40 min; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,00 (s, 1H); 7,47-7,55 (m, 4H); ^{13}CNMR (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,4; 150,6; 139,4; 136,7; 135,1; 130,6; 130,3; 129,3.
361E. Preparación de 1-(4-cloro-5-(4-clorofenil)- piridazin-3-il)hidrazina
163
A una solución en agitación de 3,4-dicloro-5-(4-clorofenil)-piridazina (2,58 g, 10 mmoles) en 2-BuOH (150 mL) a temperatura ambiente, se añadió hidrazina anhidra (4,80 g, 150 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo argón. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa después de 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el producto se recogió mediante filtración. Después se lavó el sólido con 2-propanol enfriado con hielo (10 mL x 2). Después de secar el sólido bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 h, se obtuvo el compuesto del título, 1-(4-cloro-5-(4-clorofenil)- piridazin-3-il)hidrazina en una relación 1,6:1 con 1-(3-cloro-5-(4-clorofenil)- piridazin-4-il)hidrazina no deseada (2,16 g en bruto). 1-(4-cloro-5-(4-clorofenil)- piridazin-3-il)hidrazina MS [M + H]^{+} = 255; tiempo de retención en HPLC = 1,63 min; 1-(3-cloro-5-(4-clorofenil)- piridazin-4-il)hidrazina MS [M + H]^{+} = 255; tiempo de retención en HPLC = 1,09 min.
361F. Preparación de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
164
Una solución agitada de trifosgeno (17,5 g, 59,0 mmoles) en THF (150 mL) se enfrió a 0ºC bajo atmósfera de argón y se añadió una mezcla de 1-(4-cloro-5-(4-clorofenil)-piridazin-3-il)hidrazina y 1-(3-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-4-il)hidrazina, preparada como en el Ejemplo 361E (3,0 g en bruto) a lo largo de 3 min. La mezcla de reacción se dejó después calentar a temperatura ambiente gradualmente y luego se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó bajo vacío para reducir la mezcla de reacción a la mitad de su volumen original, y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua helada (300 mL), y a continuación se agitó durante 30 min. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con solución acuosa de HCl 0,5 N (20 mL x 2) y después con agua (20 mL x 2). Después de secar bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 h, se obtuvo el compuesto del título, 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (2,1 g) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} = 281; tiempo de retención en HPLC = 2,71 min.
361G. Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
165
A una suspensión agitada de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1,12 g, 4,0 mmoles) y bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (1,24 g, 5,2 mmoles) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió K_{2}CO_{3} (0,83 g, 5,2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 2 h. Al cabo de 2 h, el análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (100 mL). La mezcla resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (50 mL x 2). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (10 mL x 2) para obtener un sólido de color amarillo oscuro. Este producto crudo se lavó con MeOH (10 mL x 2) y después se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 3 h para obtener el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1,3 g, 74%) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} = 439; tiempo de retención en HPLC = 3,92 min; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,00 (s, 1H); 7,45-7,61 (m, 8H); 5,32 (s, 2H).
Ejemplo 362
Preparación de 8-cloro-7-p-tolil-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
166
362A. Preparación de 2-bencil-4-metoxi-5-p-tolilpiridazin-3(2H)-ona
167
A una solución de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (20 g, 80 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361B, y ácido 4-metilfenilborónico (13 g, 96 mmoles) en tolueno (300 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (1,85 g, 1,8 mmoles) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2 M (160 mL, 320 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 100ºC durante 5 h con agitación. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-metoxi-5-p-piridazin-3(2H)-ona (21,9 g, 89%) en forma de una espuma blanca. MS [M + H]^{+} 307; tiempo de retención en HPLC = 3,78 min.
362B. Preparación de 3,4-dicloro-5-p-tolilpiridazina
168
Una solución en agitación de 2-bencil-4-metoxi-5-p-tolilpiridazin-3(2H)-ona (15,3 g, 50 mmoles) en POCl_{3} (100 mL) se calentó en el matraz sellado a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió más POCl_{3} (50 mL). La mezcla de reacción se calentó de nuevo a 120ºC durante 1 d y después se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se eliminó bajo vacío. Cuidadosamente se añadió hielo (200 g) al residuo mientras se agitaba, y la mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2}. El producto deseado impuro (10 g) fue obtenido en forma de un sólido marrón. El lavado con metanol (15 mL x 2) y después el secado del sólido proporcionaron el compuesto del título puro, 3,4-dicloro-5-p-tolilpiridazina (5,1 g, 43%) en forma de un sólido blanquecino. MS [M + H]^{+} 239; tiempo de retención en HPLC = 3,34 min.
362C. Preparación de 1-(4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il)hidrazina
169
A una solución en agitación de 3,4-dicloro-5-p-tolilpiridazina (4,5 g, 18,9 mmoles) en 2-BuOH (200 mL) a temperatura ambiente, se añadió hidrazina anhidra (9,1 g, 284 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo argón. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa al cabo de 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el producto se recogió mediante filtración y se lavó más con 2-propanol enfriado con hielo (20 mL x 2). Después de secar el sólido bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 h, se obtuvo el compuesto del título, 1-(4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il)hidrazina en una relación 2,6:1 con 1-(3-cloro-5-p-tolilpiridazin-4-il)hidrazina no deseada (3,6 g en bruto). 1-(4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il)hidrazina MS [M + H]^{+} = 235; tiempo de retención en HPLC = 1,84 min; 1-(3-cloro-5-p-tolilpiridazin-4-il)hidrazina MS [M + H]^{+} = 235; tiempo de retención en HPLC = 1,35 min.
362D. Preparación de 8-cloro-7-p-tolil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
170
Una solución agitada de trifosgeno (19,0 g, 64,0 mmoles) en THF (200 mL) se enfrió a 0ºC bajo argón y se añadió la mezcla de 1-(4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il)hidrazina y 1-(3-cloro-5-p-tolilpiridazin-4-il)hidrazina (3,0 g en bruto), preparada como se describió en el Ejemplo 362C, a lo largo de 3 min. La mezcla de reacción se dejó después calentar gradualmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó bajo vacío para reducir la mezcla de reacción a la mitad de su volumen original, y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua helada (300 mL), y a continuación se agitó durante 1 h. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con solución acuosa de HCl 0,1 M (50 mL x 2) y después con agua (50 mL x 2). Después de secar bajo vacío a 50ºC durante 2 d, se obtuvo el compuesto del título, 8-cloro-7-p-tolil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (2,2 g) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} = 261; tiempo de retención en HPLC = 2,75 min. H NMR (400 MHz, THF-d_{8}): \delta 11,69 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,49-7,51 (m, 2H); 7,34-7,35 (m, 2H).
362E. Preparación de 8-cloro-7-p-tolil-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
171
A una suspensión agitada de 8-cloro-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (2,2 g, 8,4 mmoles) y 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina (2,1 g, 11 mmoles) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió K_{2}CO_{3} (1,74 g, 12,6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 2 h. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (10 mL x 2) para obtener un sólido de color amarillo oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2}. El producto deseado (2,1 g) fue obtenido en forma de un sólido marrón. El lavado con MeOH (10 mL x 2) y el secado proporcionaron el compuesto del título puro, 8-cloro-7-p-tolil-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo-[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1,76 g, 56%) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS [M + H]^{+} 420; tiempo de retención en HPLC = 3,53 min. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,89 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 5,36 (s, 2H); 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 363
Preparación de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona
172
363A. Preparación de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
173
A una suspensión agitada de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona preparada como se describió en el Ejemplo 354G, y 5-(4-(bromometil)fenil)-isoxazol (122 mg, 0,51 mmoles), preparado como se describió en el Ejemplo 250A en DMF (5 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió K_{2}CO_{3} (119 mg, 0,86 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 3 h. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (10 mL x 2) para obtener un sólido de color amarillo oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc para obtener el compuesto del título puro, 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (149 mg, 79%) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} 438; tiempo de retención en HPLC = 3,55 min.
363B. Preparación de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
174
Una solución de 2-(4-(isoxazol-5-il)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (149 mg, 0,34 mmoles) e imidazol (69,5 mg, 1,02 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona seca (3 mL) se calentó a 100ºC durante 18 h. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa en un 90%. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (5 mL x 2) para obtener un sólido de color amarillo oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc para obtener el compuesto del título puro (87 mg, 55%) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} 470; tiempo de retención en HPLC = 2,59 min; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,29 (d, 1H, J = 0,5 Hz); 8,18 (s, 1H); 7,80-7,85 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,49 (d, 2H, J = 7,0 Hz); 7,43 (d, 2H, J = 7,0 Hz); 7,13-7,15 (m, 3H); 6,94 (m, 1H); 6,53 (d, 1H, J = 0,5 Hz); 5,27 (s, 2H).
Ejemplo 364
Preparación de 2-(4-(isoxazol-3-il)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona
175
364A. Preparación de 7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
176
Una solución agitada de 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (56 mg, 0,20 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 361F, e imidazol (100 mg, 1,5 mmoles), en 1-metil-2-pirrolidinona seca (1 mL), se calentó a 100ºC durante 5 h. El análisis de HPLC/MS indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se redujo a la mitad de su volumen original con una corriente de argón, mientras se seguía calentando a 100ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de TFA 0,7 M (3 mL) para bajar el pH a 1. Se formó un precipitado. El sobrenadante y los subsiguientes extractos del precipitado obtenidos por disolución en NMP y dilución con agua repetidas, se purificaron mediante HPLC preparativa en fase inversa (C-18, gradiente de MeOH/H_{2}O, 0,1% de TFA). Esto proporcionó el producto deseado en forma de sal de TFA que se convirtió en base libre pasándola, en una solución de MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:1, por una resina de piperidina PL-PIP de Polymer Laboratories (100 mg, 3,21 mmol/g). La evaporación bajo vacío dio después el compuesto del título, 7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (15 mg, 24%) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} 313; tiempo de retención en HPLC = 1,37 min (C18, gradiente de MeOH/H_{2}O (que contiene 0,1% de TFA)).
364B. Preparación de 2-(4-(isoxazol-3-il)bencil)-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
177
Una mezcla agitada de 7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (15 mg, 0,048 mmoles), 3-(4-bromometil)fenil)isoxazol (14 mg, 0,59 mmoles) y K_{2}CO_{3} (40 mg, 1 mmol) en DMF (0,5 mL), bajo argón, se calentó a 55ºC durante 30 min. El análisis de HPLC/MS indicó reacción completa. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (3 mL) y se filtró a través de algodón. El filtrado se diluyó con agua (3 mL), lo que produjo cierta precipitación, y se acidificó a pH 1 con TFA. El sobrenadante y los subsiguientes extractos del precipitado obtenidos por agitación en MeOH y dilución con agua repetidas, se purificaron mediante HPLC preparativa en fase inversa (C-18, gradiente de MeOH/H_{2}O, 0,1% de TFA). Esto proporcionó el producto deseado en forma de sal de TFA que se convirtió en base libre pasándola, en una solución de MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:1, por una resina de piperidina PL-PIP de Polymer Laboratories (100 mg, 3,21 mmol/g). La evaporación proporcionó después el compuesto del título (5,6 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} 470, [M - H]^{-} 468; tiempo de retención en HPLC = 2,96 min (C18, gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (NH_{4}OAc 10 mM)); ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,70 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 8,43 (s, 1H); 7,85 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,85 (s, 1H); 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,15 (t, 1H, J = 1,6 Hz); 7,07 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 5,30 (s, 2H).
Ejemplo 365
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-8-amino-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
178
Una solución de 2-(4-(trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
(43,8 mg, 0,10 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361, etapa G, y KOCN (81 mg, 1,0 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona seca (2 mL), se calentó a 120ºC durante 2 h bajo argón. El análisis de HPLC/MS indicó reacción completa. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (5 mL x 2) para obtener un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (C-18, gradiente de MeOH/H_{2}O, 0,1% de TFA) para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-8-amino-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (34 mg, 81%) en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} 420; tiempo de retención en HPLC = 3,70 min.
Ejemplo 366
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-car- bonitrilo
179
Una suspensión de 2-(4-(trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (43,8 mg, 0,10 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361 G, y KCN (33 mg, 0,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona seca (1 mL), se calentó a 120ºC durante 2 h bajo argón. El análisis de HPLC/MS indicó reacción completa. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (5 mL x 2) para obtener un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (C-18, gradiente de MeOH/H_{2}O, 0,1% de TFA) para obtener el compuesto del título (31 mg, 72%), 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. MS [M + H]^{+} 430; tiempo de retención en HPLC = 3,76 min.
Ejemplo 367
Preparación de 8-(6-fluoropiridin-3-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
180
A un recipiente de reacción de microondas que contiene una varilla de agitación se añadió catalizador Pd(Ph_{3}P)_{4} (30 mg, 25 \mumoles) seguido por dioxano anhidro (0,5 mL). A esto se añadió 8-cloro-7-p-tolil-2-((6-(trifluorometil)-piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 47 \mumoles), preparada como se describió en el Ejemplo 362, ácido 2-fluoropiridin-5-borónico (28,2 mg, 200 \mumoles), dioxano anhidro (0,5 mL) y solución acuosa de K_{3}PO_{4} 2 M (0,25 mL). El recipiente de reacción se limpió con nitrógeno, se tapó y se calentó a 120º durante 10 min en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 30% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 8-(6-fluoropiridin-3-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de sal de TFA. Este compuesto se recogió en 2 mL de metanol en una columna de filtración conectada mediante una llave de cierre y se añadió resina de carbonato basada en poliestireno, resina PL-CO3 MP (100 mg, cargando 2,4 mmoles/g). El contenido se agitó durante 2 h y la solución en metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 8-(6-fluoropiridin-3-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de base libre (7,6 mg, 32% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H]^{+} 481; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,8 (1H, s); 8,21 (1H, s); 8,23 (1H, s); 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,79 (1H, m); 7,66-7,68 (1H, m); 7,03-7,18 (4H, m); 6,94 (1H, m); 5,3 (2H, s). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,27 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 30% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a
220 nm.
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Ejemplo 368
Preparación de 8-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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181 
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A un recipiente de reacción para microondas que contiene una varilla de agitación se añadió catalizador Pd(Ph_{3}P)_{4}
(30 mg, 25 \mumoles) seguido por dioxano anhidro (0,5 mL). A esto se añadió 8-cloro-7-p-tolil-2-((6-(tri-fluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pirida-zin-3(2H)-ona (20 mg, 47 \mumoles), preparada como se describió en el Ejemplo 362, ácido 3-fluoro-2-metoxipiridin-5-borónico (34,2 mg, 200 \mumoles), dioxano anhidro (0,5 mL) y solución acuosa de K_{3}PO_{4} 2 M (0,25 mL). El recipiente de reacción se limpió con nitrógeno, se tapó y se calentó a 120ºC durante 10 min en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 30% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 8-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de sal de TFA. Este compuesto se recogió en 2 mL de metanol en una columna de filtración conectada mediante una llave de cierre y se añadió resina de carbonato basada en poliestireno, resina PL-CO3 MP (100 mg, cargando 2,4 mmoles/g). El contenido se agitó durante 2 h y la solución en metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 8-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de base libre (9,6 mg, 38% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H]^{+} = 511; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,67 (1H, s); 8,25 (1H, s); 7,97 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,82 (1H, s); 7,7 (1H, m); 7,38-7,40 (1H, m); 7,09-7,14 (4H, m); 5,3 (2H, s); 3,8 (3H, s). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,44 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 30% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a
220 nm.
\newpage
Ejemplo 369
Preparación de 8-(2-metoxipirimidin-5-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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182 
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A un recipiente de reacción para microondas que contiene una varilla de agitación se añadió catalizador Pd(Ph_{3}P)_{4}
(30 mg, 25 \mumoles) seguido por dioxano anhidro (0,5 mL). A esto se añadió 8-cloro-7-p-tolil-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 47 \mumoles), preparada como se describió en el Ejemplo 362, ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (28,2 mg, 200 \mumoles), dioxano anhidro (0,5 mL) y solución acuosa de K_{3}PO_{4} 2 M (0,25 mL). El recipiente de reacción se limpió con nitrógeno, se tapó y se calentó a 120ºC durante 10 min en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 30% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 8-(2-metoxipirimidin-5-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de sal de TFA. Este compuesto se recogió en 2 mL de metanol en una columna de filtración conectada mediante una llave de cierre y se añadió resina de carbonato basada en poliestireno, resina PL-CO3 MP (100 mg, cargando 2,4 mmoles/g). El contenido se agitó durante 2 h y la solución en metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 8-(2-metoxipirimidin-5-il)-7-p-tolil-2-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de base libre (7,6 mg, 31% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H] = 494; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,79 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,07 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,84 (1H, s); 7,64-7,69 (2H, m); 7,24 (4H, m); 5,4 (2H, s); 3,81 (3H, s). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,13 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 30% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm.
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Ejemplo 370
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-3-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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183 
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A 8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 47 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361F en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dracma se añadió 3-hidroxipiridina (9,5 mg, 100 \mumoles) y carbonato potásico anhidro (21 mg, 150 \mumoles). El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80ºC durante 16 h en un calentador de serpentín turbo con agitación. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 10% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-3-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de sal de TFA. Este compuesto se recogió en 2 mL de metanol en una columna de filtración conectada mediante una llave de cierre y se añadió resina de carbonato basada en poliestireno, resina PL-CO3 MP (100 mg, cargando 2,4 mmoles/g). El contenido se agitó durante 2 h y la solución en metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-3-iloxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de base libre (5,7 mg, 16% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H] = 498; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,34 (1H, s); 8,30 (1H, s); 8,29 (1H, s); 7,51-7,53 (3H, m); 7,37 (2H, m); 7,31-7,32 (2H, m); 7,23-7,24 (2H, m); 7,22 (1H, s); 5,07 (2H, s). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,07 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 10% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a
220 nm.
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Ejemplo 371
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pirida- zin-3(2H)-ona 
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184 
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A una solución de 2-(4-trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 46 \mumoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361, en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dracma, se añadió 3-pirrolidinol (8,7 mg, 100 \mumoles). El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80ºC durante 16 h en un calentador de serpentín turbo con agitación. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 10% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, sal de TFA de 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(hidroxipirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (18,5 mg, 52% de rendimiento), en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H] = 498; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 7,79 (1H, s); 7,7-7,78 (2H, m); 7,58-7,60 (2H, m); 7,44-7,45 (2H, m); 7,35-7,37 (2H, m); 5,36 (2H, s); 3,73 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,52 (2H, m); 1,88 (2H, m). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,06 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 10% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm.
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Ejemplo 372
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona 
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185 
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A una solución de 2-(4-trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 46 \mumoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361, en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dracma, se añadió imidazol (6,8 mg, 100 \mumoles). El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80ºC durante 16 h en un calentador de serpentín turbo con agitación. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 10% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona en forma de sal de TFA. Este compuesto se recogió en 2 mL de metanol en una columna de filtración conectada mediante una llave de cierre y se añadió resina de carbonato basada en poliestireno, resina PL-CO3 MP (100 mg, cargando 2,4 mmoles/g). El contenido se agitó durante 2 h y la solución en metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)-bencil-7-(4-clorofenil)-8-(1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona como base libre (18,5 mg, 52% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H]^{+} 471; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,42 (1H, s); 7,83 (1H, s); 7,65-7,66 (2H, m); 7,57 (2H, m); 7,45-7,47 (2H, m); 7,28-7,29 (2H, m); 7,14 (1H, s); 7,07 (1H, s); 5,33 (2H, s). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,06 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 10% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm.
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Ejemplo 373
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil-8-(benciloxi)-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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186 
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A una solución de 2-(4-trifluorometil)bencil-8-cloro-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3(2H)-ona (20 mg, 46 \mumoles), preparada como se describió en el Ejemplo 361, en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dracma, se añadió alcohol bencílico (10,8 mg, 100 \mumoles) y una solución 1 M de t-butóxido potásico en THF (100 \muL). El recipiente de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con 100 \muL de metanol, se filtró a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y el producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); eluído con gradiente de 10% a 100%B, 8 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección por UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil-8-(benciloxi)-7-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (4,9 mg, 16% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS [M + H] = 511; ^{1}H NMR MeOD): \delta 8,25 (1H, s); 7,60-7,7 (4H, m); 7,47-7,55 (4H, m); 7,13-7,31 (5H, m); 5,81 (2H, s); 5,39 (2H, s). Pureza por HPLC analítica: 99% a 2,31 min (tiempo de retención), (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluido con gradiente de 10% a 100%B, 4,5 min, (A = agua + 0,1% de TFA y B = acetonitrilo + 0,1% de TFA); velocidad de flujo a 2,5 mL/min. Detección por UV a 220 nm.
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Ejemplos 374 a 468
Los Ejemplos que siguen fueron preparados de acuerdo con los métodos y procedimientos anteriores.
187
188
189
190
191
192
193
194
Ejemplo 469
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
195
A una solución de 2-(4-(trifluorometil)bencil-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (250 mg, 0,485 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 17, en THF (4 mL) a -20ºC, se añadió bromuro de metil magnesio (0,81 mL, 2,43 mmoles, 3,0 M en Et_{2}O). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30 min. La LC-MS indicó que la reacción era completa. A la mezcla de reacción se añadieron 20 mL de MeOH para apagar la reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó con agua (10 mL) y con solución acuosa saturada de NaCl (5 mL x 2). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático, eluyendo con un gradiente de 0% a 80% de EtOAc durante 40 min y mantenimiento a 80% durante 10 min, para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (264 mg) en forma de un sólido beige con un 98% de rendimiento. Tiempo de retención en HPLC = 4,23 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 531; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,52 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,17-7,11 (m, 4H); 7,05 (dd, 2H); 6,94 (dd, 2H); 4,94 (s, 2H); 4,16 (q, 1H); 1,24 (d, 3H).
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Ejemplo 470
Preparación de (R)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona y (S)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
196
La (R,S)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3
(2H)-ona, preparada como se describió en el Ejemplo 466, fue separada en los estereoisómeros individuales usando las siguientes condiciones de HPLC quiral: Condiciones de separación en HPLC quiral: OJ quiral 4,6 x 250 mm; disolvente A: heptano y disolvente B: 0,1% de DEA en MeOH:EtOH (1:1); 15% B isocrático; velocidad de flujo: 1 mL/min; volumen de inyección: 10 \muL; longitud de onda de UV: 254 nm. Isómero A: HPLC: 6,81 min; MS [M + H]^{+}:
encontrado 531. Isómero B: HPLC: 11,45 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 531.
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Ejemplo 471
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
197
A una solución de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (28 mg, 0,053 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 469 en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) a temperatura ambiente, se añadió DDQ (15 mg, 0,064 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice que emplea un sistema automático, eluyendo con un gradiente de 0% a 80% de EtOAc durante 20 min, para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-piridazin-3(2H)-ona (23 mg, 84% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo con un 84% de rendimiento. Tiempo de retención en HPLC = 4,18 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 529; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,61 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,27 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2H); 7,02 (dd, 2H); 5,28 (s, 2H); 2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 472
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-5-acetil-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
198
A una solución de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (8 mg, 0,015 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 469, en CH_{2}Cl_{2} (0,2 mL) a temperatura ambiente, se añadió diisopropil etil amina (5,8 mg, 0,045 mmoles) seguida por cloruro de acetilo (2,4 mg, 0,030 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción era completa. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó usando HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-5-acetil-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (6 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. Tiempo de retención en HPLC = 4,23 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 573; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,65 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,30-7,22 (m, 4H); 7,17 (dd, 2H); 7,06 (dd, 2H); 5,70 (q, 1H); 5,14-5,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).
Ejemplo 473
Preparación de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-5-bencil-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
199
A una solución de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (15 mg, 0,028 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 469, en DMF (0,5 mL) a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (11,6 mg, 0,084 mmoles) seguido por bromuro de bencilo (9,6 mg, 0,056 moles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. La solución recogida se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)bencil)-5-bencil-7,8-bis(4-clorofenil)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (2 mg, 11%) en forma de un sólido blanco. Tiempo de retención en HPLC = 4,44 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 621; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,60 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,33-7,29 (m, 5H); 7,23 -7,13 (m, 4H); 7,05-7,00 (m, 2H); 6,87-6,81 (m, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,26-4,15 (m, 2H); 3,98-3,93 (q, 1H); 1,30 (d, 3H).
Ejemplo 474
Preparación de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona
200
A una solución de la 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,28 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 1, en DMF (3 mL) a temperatura ambiente, se añadió K_{2}CO_{3} (116 mg, 0,84 mmoles) seguido por yodometano (76 mg, 0,56 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (20 mL x 3). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (104 mg, 100%) en forma de un aceite amarillo. Tiempo de retención en HPLC = 3,67 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 371.
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Ejemplo 475
Preparación de 6-bencil-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona 
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201 
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A una solución de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,135 mmoles), preparada como se describió en el Ejemplo 474, en THF (1 mL) a -20ºC, se añadió bromuro de bencil magnesio (0,34 mL, 0,675 mmoles, 2,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30 min. Al cabo de este tiempo se añadió MeOH (5 mL) para apagar la reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automático, eluyendo con un gradiente de 0% a 80% de EtOAc durante 20 min y mantenimiento a 80% durante 20 min, para dar el compuesto del título, 6-bencil-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (29 mg, 46%) en forma de un sólido beige. Tiempo de retención en HPLC = 4,10 min; MS [M + H]^{+}: encontrado 463; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,30-6,90 (m, 13H); 4,22 (t, 1H); 3,36 (s, 3H); 2,90-2,75 (m, 2H).
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Ejemplos 476 a 487
Los Ejemplos que siguen fueron preparados de acuerdo con los métodos y procedimientos descritos anteriormente:
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202
203
Los compuestos del conjunto A que sigue, en los que R^{1} varía, R^{2} es 4-clorofenilo, R^{3} es 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetil, R^{6} es hidrógeno, R^{7} está ausente, y n es un doble enlace, pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Se entiende que los compuestos del Conjunto A ilustran con más detalle el alcance de la presente invención sin que en modo alguno sean limitantes de la misma.
Conjunto A
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205
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211
Como se indicó antes, el Conjunto A consiste en compuestos que difieren entre sí solamente en la identidad de R^{1}, con R^{2} fijado como 4-clorofenilo. El Conjunto A puede considerarse una biblioteca monodimensional de compuestos de ejemplo. Si se variase tanto R^{1} como R^{2}, resultaría una biblioteca bidimensional de compuestos de ejemplo. El Conjunto B es la biblioteca bidimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A y un conjunto de variantes de R^{2} listadas más adelante. En el Conjunto B, R^{3} es 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo, R^{6} es hidrógeno, R^{7} está ausente y n es un doble enlace. Los compuestos del Conjunto B pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Se entiende que los compuestos del Conjunto B ilustran con más detalle el alcance de la presente invención sin que en modo alguno sean limitantes de la misma.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Variantes de R^{2} del Conjunto B 
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212
213
Además, como se indicó anteriormente, el Conjunto B es la biblioteca bidimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A y un conjunto de variantes de R^{2} listadas más adelante, con R^{3} fijada como 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo. Si se variase tanto R^{1} como R^{2} y R^{3}, resultaría una biblioteca tridimensional de compuestos de ejemplo. El Conjunto C es la biblioteca tridimensional que consiste en todas las permutaciones de todas las variantes de R^{1} representadas en el Conjunto A, todas las variantes de R^{2} listadas anteriormente para el Conjunto B, y un conjunto de variantes de R^{3} listadas más adelante. En el Conjunto C, R^{6} es hidrógeno, R^{7} está ausente y n es un doble enlace. Los compuestos del Conjunto C pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Se entiende que los compuestos del Conjunto C ilustran con más detalle el alcance de la presente invención sin que en modo alguno sean limitantes de la misma.
Variantes del R^{3} del Conjunto C
214
A modo de ilustración más detallada acerca del significado del Conjunto C, más adelante se expone una lista de tres estructuras representativas a partir del Conjunto C con explicaciones de cómo caen dentro del alcance del Conjunto C anterior. Se entiende que estas estructuras representativas son ilustrativas sin ser en modo alguno limitantes.
Cuando R^{1} se elige entre el primer miembro listado del Conjunto A, R^{2} se elige para que sea la primera variante de R^{2} listada del Conjunto B, y R^{3} se elige para que sea la primera variante de R^{3} listada del Conjunto C, resulta la estructura siguiente:
215
Cuando R^{1} se elige entre el último miembro listado del Conjunto A, R^{2} se elige para que sea la última variante de R^{2} listada del Conjunto B, y R^{3} se elige para que sea la última variante de R^{3} listada del Conjunto C, resulta la estructura siguiente:
216
Cuando R^{1} se elige entre un miembro seleccionado al azar del Conjunto A, R^{2} se elige para que sea una variante de R^{2} seleccionada al azar del Conjunto B y R^{3} se elige para que sea una variante de R^{3} seleccionada al azar del Conjunto C, resulta la estructura siguiente:
217
Otros compuestos de ejemplo no limitantes que pueden ser preparados por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente son los siguientes:
218
2180
Evaluación biológica Ensayo de unión del receptor de canabinoides
Se llevaron a cabo ensayos de unión de radioligando en membranas preparadas a partir de células de ovario de hamster chino (CHO: Chinese Hamster Ovary) que sobreexpresan CB-1 humana recombinante (células CHO-CB-1). El volumen total de ensayo para los estudios de unión fue 100 \mul. 5 \mug de membranas se llevaron a un volumen final de 95 \mul con tampón de unión (HEPES 25 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, 0,25% de BSA). Las membranas diluidas fueron preincubadas con un compuesto o con vehículo de DMSO. La reacción de unión fue iniciada mediante la adición de ^{3}H-CP-55.940 2 nM final (120 Ci/mmol) y tuvo lugar durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La reacción de unión se terminó transfiriendo la reacción a placas de 96 pocillos GF/B (previamente empapadas con 0,3% de polietilenimina) usando un recolector de células Packard. El filtro se lavó con 0,25x PBS, se añadieron 30 \mul de MicroScint por pocillo y el radiomarcador unido se cuantificó por recuento de centelleo en un contador de centelleo TopCount de Packard. El ensayo de unión de radioligando CB-2 se llevó a cabo de forma idéntica, excepto que se usaron membranas de células CHO-CB-2.
Para que un compuesto se considere antagonista de CB-1, el compuesto tiene que poseer una afinidad de unión con el receptor de CB-1, Ki, menor que 13000 nM. Según se determinó por el ensayo descrito anteriormente, los valores de Ki de la unión con el receptor de CB-1 de los ejemplos de trabajo 1 a 63 caen en el intervalo de 0,01 nM a 10000 nM.
Ensayo de actividad funcional del receptor de canabinoides
La actividad funcional de agonista inverso de CB-1 de compuestos de ensayo se determinó en células CHO-CB-1 usando un ensayo de acumulación de cAMP. Se desarrollaron células CHO-CB-1 en placas de 96 pocillos hasta casi confluencia. El día del ensayo funcional, se aspiró medio de crecimiento y se añadió 100 de tampón para ensayo (PBS más HEPES 25 mM/isobutil-1-metilxantina 0,1 mM/0,1% de BSA). Se añadieron los compuestos al tampón de ensayo diluido 1:100 a partir de 100% de DMSO y se dejaron preincubar durante 10 minutos antes de la adición de forskolina 5 uM. Se dejó mezclando durante 15 minutos a temperatura ambiente y se terminó añadiendo HCl 0,1 N. La concentración de CAMP intracelular total se cuantificó usando el kit de cAMP SPA de Amersham.
Utilidades y combinaciones Utilidades
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de canabinoides e incluyen compuestos que son, por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, agonistas inversos, antagonistas o antagonistas parciales del receptor de canabinoides. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad del receptor de canabinoides acoplado a la proteína G. Preferentemente, los compuestos de la presente invención poseen actividad como antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1, y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor CB-1.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de condiciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, trastornos metabólicos y de la alimentación, así como condiciones asociadas con trastornos metabólicos (p. ej. obesidad, diabetes, arteriosclerosis, hipertensión, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño, condiciones hiperlipidémicas, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la alimentación) o trastornos psiquiátricos tales como abuso de sustancias, depresión, ansiedad, manía y esquizofrenia. Estos compuestos podrían usarse también para mejorar la función cognitiva (p. ej. el tratamiento de la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria a corto plazo y trastornos de déficit de la atención); trastornos neurodegenerativos (p. ej. enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral, y traumatismo craneoencefálico) e hipotensión (p. ej. hipotensión hemorrágica e inducida por endotoxinas). Estos compuestos podrían usarse también para el tratamiento del catabolismo en relación con la disfunción pulmonar y la dependencia del ventilador; tratamiento de la disfunción cardíaca (p. ej., asociada con la enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva); y mejora de la función pulmonar global; rechazo de trasplantes; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; enfermedad intestinal inflamatoria; lupus; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T; psoriasis; asma; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cáncer; dermatitis de contacto; rinitis alérgica; y lesiones isquémicas o por reperfusión.
Los compuestos útiles en el tratamiento de trastornos del apetito o motivacionales regulan el deseo de consumir azúcares, carbohidratos, alcohol o drogas y más generalmente regulan el consumo de ingredientes con valor hedónico. En la presente descripción y en las reivindicaciones se entiende que los trastornos del apetito significan: trastornos asociados con una sustancia y especialmente abuso de una sustancia y/o dependencia de una sustancia, trastornos del comportamiento de alimentación, especialmente los que son responsables de provocar sobrepeso, al margen de su origen, por ejemplo: bulimia nerviosa, anhelo de azúcares. La presente invención, por tanto, se refiere además al uso de un antagonista o agonista inverso del receptor CB-1 para el tratamiento de la bulimia y la obesidad, incluyendo la obesidad asociada con la diabetes del tipo II (diabetes no dependiente de la insulina), o más generalmente cualquier enfermedad que tenga por resultado la adquisición de sobrepeso por el paciente. La obesidad, como se describe en el presente texto, se define por un índice de masa corporal (kg/m^{2}) de al menos 26. Puede ser debida a cualquier causa, sea genética o ambiental, incluyendo la sobrealimentación y la bulimia, la enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de tipo II, deficiencia de hormona del crecimiento, síndrome de Turner, y otros estados patológicos caracterizados por la reducción de la actividad metabólica o del gasto de energía. Como se usa con referencia a las utilidades descritas en el presente texto, el término "tratar" o "tratamiento" comprende la prevención, el alivio parcial o la curación de la enfermedad o el trastorno. Además, es de esperar que el tratamiento de la obesidad prevenga el progreso de covariantes médicas de la obesidad tales como arteriosclerosis, diabetes del tipo II, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles en el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, incluyendo la dependencia de sustancias o el abuso sin dependencia fisiológica. Las sustancias de abuso incluyen alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a las anfetaminas), cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina (o compuestos similares a la fenciclidina), hipnóticos sedantes o benzodiazepinas, y otras sustancias (o sustancias desconocidas) y combinaciones de las anteriores. La expresión "trastornos de abuso de sustancias" incluye también los síndromes de abstinencia de drogas o alcohol y ansiedad inducida por sustancias o trastornos de malhumor que aparecen durante la abstinencia.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de alteración de la memoria y cognitivos. La condición de alteración de la memoria se manifiesta por la alteración de la capacidad de aprender nueva información y/o la incapacidad para recordar información aprendida con anterioridad. La alteración de la memoria es un síntoma primario de demencia y puede ser también un síntoma asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y traumatismo craneoencefálico, así como el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y la alteración intelectual adicional distinta de la memoria. Los moduladores del receptor de canabinoides pueden ser útiles también para el tratamiento de alteraciones cognitivas relacionadas con la falta de atención, tales como el trastorno del déficit de atención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de sistemas dopaminérgicos del cerebro, tales como la enfermedad de Parkinson y trastornos por abuso de sustancias. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo del movimiento, caracterizado por la bradicinesia y el temblor.
Como moduladores del receptor de canabinoides, los compuestos de la presente invención son además útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos respiratorios. Las enfermedades respiratorias para las que son útiles los moduladores del receptor de canabinoides incluyen, pero sin limitarse a ellas, el trastorno obstructivo pulmonar crónico, enfisema, asma y bronquitis. Además, los moduladores del receptor de canabinoides bloquean la activación de las células epiteliales del pulmón por restos tales como agentes alérgicos, citocinas inflamatorias o humo, limitando así la liberación de mucina, citocinas y quimiocinas, o inhibiendo selectivamente la activación de las células epiteliales del pulmón.
Además, los compuestos empleados en la presente invención pueden estimular rutas inhibidoras en células, en particular en los leucocitos, células epiteliales del pulmón, o ambos tipos de células, y son así útiles en el tratamiento de tales enfermedades. La "activación de leucocitos" se define en el presente texto como una cualquiera, o todas ellas, de las actividades de proliferación de las células, la producción de citocinas, la expresión de proteínas de adhesión y la producción de mediadores inflamatorios. La "activación de las células epiteliales" se define en el presente texto como la producción de una cualquiera, o todas ellas, entre mucinas, citocinas, quimiocinas y expresión de proteína de adhesión.
El uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de trastornos asociados con la activación de leucocitos se ejemplifica, sin que se limite a ellos, por el tratamiento de una gama de trastornos tales como: trasplantes (tales como el trasplante de órganos, trasplante agudo, xenotrasplante o rechazo de heteroinjertos u homoinjertos (como los que se emplean en el tratamiento de quemaduras)); protección contra las lesiones isquémicas o por reperfusión tales como las lesiones isquémicas o por reperfusión producidas durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ataque cerebral u otras causas; inducción de la tolerancia para el trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis); esclerosis múltiple; enfermedades respiratorias y pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a ellas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD; Chronic Obstructive Pulmonary Disease), enfisema, bronquitis, y síndrome del malestar respiratorio agudo (ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome); enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo la hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a la hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmunitario, tal como la enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmunitaria de las glándulas adrenales); enfermedad poliglandular autoinmunitaria (conocida también como síndrome poliglandular autoinmunitario); alopecia autoinmunitaria; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmunitario; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias cutáneas; escleracierma; micosis fungoides; respuestas inflamatoria y respiratoria agudas (tales como síndrome de malestar respiratorio agudo y lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplanteris; Pyoderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La expresión "asociada a la activación de leucocitos" o "mediada por la activación de leucocitos" como se usa en el presente texto incluye cada una de las enfermedades o trastornos anteriormente referenciados. En una realización particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos de ejemplo anteriormente mencionados, al margen de su etiología. La actividad combinada de los presentes compuestos respecto a los monocitos, macrófagos, células T, etc., puede ser útil para el tratamiento de cualquiera de los trastornos antes mencionados.
Los receptores de canabinoides son importantes en la regulación de las respuestas del receptor Fc gamma de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención inhiben la producción dependiente de Fc gamma de TNF alfa en monocitos/macrófagos humanos. La capacidad de inhibir las respuestas de monocitos y macrófagos dependientes del receptor Fc gamma tiene por resultado una actividad antiinflamatoria adicional para los presentes compuestos. Esta actividad es especialmente valiosa, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis o enfermedad intestinal inflamatoria. En particular, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de la glomerulonefritis autoinmunitaria y otros casos de glomerulonefritis inducida por la deposición de complejos inmunitarios en el riñón, que disparan las respuestas del receptor Fc gamma que provocan daños en el riñón.
Los receptores de canabinoides se expresan en células epiteliales pulmonares. Estas células son responsables de la secreción de mucinas y citocinas/quimiocinas inflamatorias en el pulmón, y por tanto están implicadas de una manera compleja en la generación y el progreso de enfermedades respiratorias. Los moduladores del receptor de canabinoides regulan tanto la producción espontánea como la estimulada, tanto de mucinas como de citocinas. Así pues, tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias y pulmonares entre las que se incluyen COPD, ARDS y bronquitis.
Además, los receptores de canabinoides pueden expresarse en células epiteliales del intestino y regular así la producción de citocina y mucina, y pueden ser de uso clínico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias relacionadas con el intestino. Los receptores de canabinoides se expresan también en los linfocitos, un subconjunto de los leucocitos. Así, los moduladores del receptor de canabinoides inhibirán la activación, la proliferación y la diferenciación de las células B y T. Por lo tanto, tales compuestos serán útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que implican respuestas mediadas por anticuerpos o bien por células, tales como la esclerosis múltiple y el lupus.
Además, los receptores de canabinoides regulan el receptor Fc epsilon y la desgranulación inducida por quimiocina de mastocitos y basófilos. Estos juegan importantes papeles en el asma, la rinitis alérgica y otras enfermedades alérgicas. Los receptores Fc epsilon son estimulados por complejos IgE-antígeno. Los compuestos de la presente invención inhiben las respuestas de desgranulación inducida por Fc epsilon, incluyendo la línea de células basófilas, RBL. La capacidad para inhibir las respuestas de los mastocitos y de las células basófilas dependientes del receptor Fc epsilon tiene por resultado una actividad adicional antiinflamatoria y antialérgica para los presentes compuestos. En particular, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento del asma, la rinitis alérgica y otros casos de enfermedad
alérgica.
Combinaciones
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos, en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados, útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados entre los que se incluyen: agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos; supresores del apetito; agentes de reducción del colesterol/lípidos, agentes para el aumento del HDL, agentes potenciadores del conocimiento, agentes usados para tratar trastornos intestinales, agentes antiinflamatorios; agentes ansiolíticos; antidepresivos; agentes antihipertensores; glicósidos cardíacos; y agentes antitumorales.
Dichos otros agentes terapéuticos pueden ser administrados antes, al mismo tiempo o después de la administración de los moduladores del receptor de canabinoides de acuerdo con la invención.
Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina (MCHR: Melanin-Concentrating Hormone Receptor), antagonistas del receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR: Growth Hormone Secretagogue Receptor), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, y otros péptidos derivados de Preproglucagon; antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores NPY2 y NPY4, agonistas del factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor 3 de la histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), inhibidores de 11-\beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta 3, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) ó CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describen en las patentes de EE.UU. nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un modulador beta del receptor tiriodeo, tal como un ligando del receptor tiroideo como se describe en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme), agonistas del receptor de serotonina (p. ej. BVT-933 (Biovitrum)), inhibidores de la reabsorción de monoamina o agentes de liberación, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, agentes anorexígenos tales como topiramato (Johnson and Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar)/Axokina® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), moduladores de leptina y del receptor de leptina o antagonistas del receptor de canabinoide-1, tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay).
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina, que pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de aldosa reductasa, agonistas de PPAR \gamma tales como tiazolidindionas, agonistas de PPAR \alpha (tales como los derivados del ácido fíbrico), antagonistas o agonistas de PPAR \delta, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de 11-\beta-HSD-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4), inhibidores de SGLT2, inhibidores de glucógeno fosforilasa y/o meglitinidas, así como insulina, y/o péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), agonista de GLP-1, y/o un inhibidor de PTB-1B (inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-1B).
El agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral, preferentemente una biguanida tal como metformina o fetformina, o sus sales, preferentemente metformina·HCl. Cuando el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la presente invención se emplearán en una relación en peso respecto a la biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 10:1, preferentemente de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético puede ser también preferentemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.379.785), glipizida, glicazida o cloropropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células beta, siendo preferidas la gliburida y la glipizida, que pueden ser administrados en la mismas formas de dosificación oral o en formas separadas. El agente antidiabético oral puede también ser un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.904.769) o el miglitol (descrito en la patente de EE.UU. nº 4.639.436), que pueden ser administrados en la mismas formas de dosificación oral o en formas separadas.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidindiona u otros sensibilizantes de la insulina (que tenga un efecto de sensibilidad de la insulina en pacientes de NIDDM) tales como rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsu-
bishi (descrito en la patente de EE.UU. nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702
(Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferentemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con un agonista dual PPAR \alpha/\gamma tal como MK-767/KRP-297 (Merck/Kyorin; como se describe en K. Yajima, et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)), AZ-242 (tesaglitazar; Astra-Zeneca; como se describe en B. Ljung, et al., J. Lipid Res., 43. 1855-1863 (2002)): muraglitazar; o los compuestos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.414.002.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con agentes anti-hiperlipidémicos, o agentes usados para tratar la arteriosclerosis. Un ejemplo de un agente hipolipidémico sería un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitarse a ellos, mevastatina y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tales como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados tales como se describen en las patentes de EE.UU. nº 4.448.784 y nº 4.450.171. Otros inhibidores de la HGM CoA reductasa que pueden ser empleados en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, fluvastatina, descrita en la patente de EE.UU. nº 5.354.772, cerivastatina, descrita en las patentes de EE.UU. nº 5.006.530 y nº 5.177.080, atorvastatina, descrita en las patentes de EE.UU. nº 4.681.893, nº 5.273.995, nº 5.385.929 y nº 5.686.104, pitavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104) o itavastatina), descrita en la patente de EE.UU. nº 5.011.930, rosuvastatina Shionogi-Astra/Zeneca (visastatina /ZD-4522)) descrita en la patente de EE.UU. nº 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la patente de EE.UU. nº 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como se describen en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análagos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanofosfónico, como se describen en la patente francesa nº 2.596.393, derivados 2,3-sustituidos de pirrol, furano y tiofeno, como se describen en la solicitud de patente europea nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.686.237, octahidronaftalenos tales como se describen en la patente de EE.UU. nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como se describen en la solicitud de patente europea nº 0.142.146 A2, y derivados de quinoleína y piridina descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.506.219 y 5.691.322. Además, en el documento GB 2205837 se describen compuestos de ácido fosfínico útiles para inhibir la HMG CoA reductasa adecuados para ser usados en la presente invención.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para ser usados en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de EE.UU. nº 5.712.396, los descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998) incluyendo (fosfinil-metil)fosfonatos de isoprenoide así como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como los que se describen en las patentes de EE.UU. nº 4.871.721 y nº 4.924.024, y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M. y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para ser usados en la presente invención incluyen los pirofosfatos de terpenoide descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977), el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) como se describen en Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976), fosfinilfosfonatos publicados por McClard, R. W. et al., J. Am. Chem. Soc.. 109, 5544 (1987) y ciclopropanos publicados por Capson, T. L., en la tesis PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. Universidad de Utah, Resumen, Tabla de Contenidos p-16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para ser usados en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, derivados de ácido fíbrico tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describen en la patente de EE.UU. nº 3.674.836, siendo preferidos el probucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (SECHOLEX, POLICEXIDE) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhone Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumimoto), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.027.009, y otros agentes para la disminución del colesterol conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT (que tiene también actividad anti-aterosclerosis) tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 es effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998); "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1), 16-30 (1998); "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem., 1 (3), 204-25 (1994); "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995), o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) así como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 y YIC-C8-434.
El agente hipolipidémico puede ser un regulador por exceso de la actividad del receptor LDL tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly). El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, preferentemente SCH48461 de Schering-Plough (ezetimibe) así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El otro agente lipídico o agente modulador de lípidos puede ser un inhibidor de la proteína colesteril transferasa (CETP) tal como CP-529.414 de Pfizer, así como los descritos en el documento WO/0038722 y en los documentos EP 818448 (Bayer) y EP 992496, y en SC-744 y SC-795 de Pharmacia, así como CETi-1 y JTT-705.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de Na^{+}/ácido biliar ileal, tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999). El inhibidor de la ATP citrato liasa que puede ser empleado en la combinación de la presente invención puede incluir, por ejemplo, los descritos en la patente de EE.UU. nº 5.447.954.
El otro agente lipídico incluye también un compuesto fitoestrogénico tal como se describe en el documento WO 00/30665, incluyendo proteína de haba de soja aislada, concentrado de proteína de soja o harina de soja, así como una isoflavona tal como genisteína, daidzeína, gliciteína o ecuol, o fitosteroles, fitostanol o tocotrienol como se describe en el documento WO 2000/015201; un inhibidor de la absorción del colesterol de beta-lactama tal como se describe en el documento EP 675714; un regulador por exceso de HDL, tal como un agonista de LXR, un agonista de PPAR-\alpha y/o un agonista de FXR; un promotor del catabolismo de LDL tal como se describe en el documento EP 1022272; un inhibidor del intercambio sodio-protón tal como se describe en el documento DE 19622222; un inductor del receptor LDL o un glucósido esteroideo tal como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.698.527 y en la patente británica 2304106; un antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol o retinol como se describe en el documento WO 94/15592 así como vitamina C y un agente antihomocisteína tal como el ácido fólico, un folato, vitamina B6, vitamina B12 y vitamina E; isoniazida como se describe en el documento WO 97/35576; un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de HGM-CoA sintasa, o un inhibidor de la lanosterol desmetilasa como se describe en el documento WO 97/48701; un agonista de PPAR \delta para tratar la dislipidemia; o un esterol que regula la proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles-1 (SREBP-1: Sterol Regulating Element Binding Protein-I) como se describe en el documento WO 2000/050574, por ejemplo, un esfingolípido tal como ceramida, o esfingomielenasa neutra (N-SMasa) o un fragmento de los mismos. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, así como niacina y/o colestagel.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con agentes antihipertensores. Los ejemplos de agentes antihipertensores adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes del canal del calcio (tipo L y/o tipo T; p. ej. diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (p. ej. clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de la renina, inhibidores de ACE (p. ej. captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentropril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (p. ej. losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor de ET (p. ej. sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las patentes de EE.UU. nº 5.612.359 y nº 6.043.265), antagonistas duales de ET/AII (p. ej. compuestos descritos en el documento WO 0/01389) inhibidores de endopetidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (p. ej. omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los moduladores del receptor de canabinoides podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad, incluyendo trastornos del sueño. Por consiguiente, los compuestos descritos en la presente invención podrían usarse en combinación con agentes terapéuticos para tratar trastornos del sueño. Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de trastornos del sueño, para ser usadas en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melatonina, antagonistas del receptor de melatonina, agonistas de ML 1 B, moduladores del receptor de GABA, moduladores del receptor de NMDA, moduladores del receptor de histamina 3 (H3), agonistas de dopamina y moduladores del receptor de orexina.
Los moduladores del receptor de canabinoides pueden reducir o mejorar los trastornos de abuso de sustancias o de adicción. Por consiguiente, la combinación de moduladores del receptor de canabinoides con agentes usados para el tratamiento de trastornos de adición puede reducir las dosis necesarias o mejorar la eficacia de las actuales terapias de los trastornos de adición. Los ejemplos de agentes usados para tratar trastornos de abuso de sustancias o de adición son: inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), metadona, buprenorfina, nicotina y bupropion.
Los moduladores del receptor de canabinoides pueden reducir la ansiedad o la depresión; por consiguiente, los compuestos descritos en esta solicitud pueden ser usados en combinación con agentes ansiolíticos o antidepresivos. Los ejemplos de agentes ansiolíticos adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen benzodiazepinas (p. ej. diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam y prazepam), agonistas del receptor 5HT1A (p. ej. buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona), y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRT).
Los ejemplos de las clases de antidepresivos adecuadas para ser usadas en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefrina (tricíclicos de amina terciaria y secundaria), inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs) (isocarboxazida, fenelcina, tranilcipromina, selegilina), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMAs) (moclobemida), inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (SNRIs) (venlafaxina), antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del alfa-adrenorreceptor, y antidepresivos atípicos (bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina).
La combinación de un fármaco antipsicótico convencional con un antagonista del receptor CB-1 podría también potenciar la reducción de síntomas en el tratamiento de la psicosis o manía. Además, tal combinación podría permitir la reducción rápida de los síntomas, reduciendo la necesidad de tratamiento crónico con agentes antipsicóticos. Tal combinación podría también reducir la dosis antipsicótica efectiva necesaria, con el resultando de la reducción de las probabilidades de desarrollar la disfunción motriz típica del tratamiento antipsicótico crónico.
Los ejemplos de agentes antipsicóticos adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen las clases de agentes antipsicóticos fenotiazina (clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoroperazina), tioxantina (clorprotixeno, tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica (clozapina, olanzepina y aripiprazol), butirofenona (haloperidol), difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolona). Otros agentes antipsicóticos con valor terapéutico potencial en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen loxapina, sulpirida y risperidona.
La combinación de los compuestos de la presente invención con fármacos antipsicóticos convencionales podría también proporcionar un efecto terapéutico mejorado para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos, como se describe para los trastornos maníacos. Como se usa en el presente texto, los trastornos esquizofrénicos incluyen esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve y trastorno psicótico no especificado. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos adecuados, para ser combinados con los compuestos de la presente invención, incluyen los antipsicóticos mencionados anteriormente, así como antagonistas del receptor de dopamina, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor 5HT2A y antagonistas o agonistas parciales del receptor de 5HT2A/domapina (p. ej. olanzepina, aripiprazol, risperidona, ziprasidona).
Los compuestos descritos en la presente invención podrían usarse para mejorar los efectos de agentes potenciadores del conocimiento, tales como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej. tacrina), agonistas del receptor muscarínico 1 (p. ej. milamelina), agonistas nicotínicos, moduladores del receptor de ácido glutámico (AMPA y NMDA), y agentes nootrópicos (p. ej. piracetam, levetiracetam). Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del conocimiento, para ser usadas en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen donepezil, tacrina, revastigraine, 5HT6, inhibidores de gamma secretasa, inhibidores de beta secretasa, bloqueantes del canal de SK, bloqueantes Maxi-K y bloqueantes KCNQs.
Los compuestos descritos en la presente invención podrían usarse para mejorar los efectos de agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los ejemplos de agentes usados para tratar la enfermedad de Parkinson incluyen: levadopa con o sin un inhibidor de COMT, fármacos antiglutamatérgicos (amantadina, riluzol), antagonistas adrenérgicos alfa-2 tales como idazoxan, antagonistas de opiato tales como naltrexona, o agonistas o moduladores de transportadores de dopamina, tales como ropinirol, o pramipexol o factores neurotróficos tales como factor neurotrófico derivado de glial (GDNF).
Los compuestos descritos en la presente invención podrían ser usados en combinación con agentes antiinflamatorios adecuados. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona, dexametasona, inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como NSAIDs, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen®, Celebrex®, Vioox®, agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas del ligando de CD4, inhibidores de IMPDH tales como micofenolato (CellCept®, antagonistas de integrina, antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas del interferón gamma, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) (p. ej. infliximab, OR1384, incluyendo inhibidores de TNF-alfa, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como etanercept (Enbrel®), rapamicina (sirolimus o Rapamune) y leflunomida (Arava)), inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (p. ej. priliximab), inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de proteína tirosina cinasa (PTK), inhibidores de IKK, y terapias para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (p. ej. agentes de apertura Zelnorm® y Maxi-K® tal como se describe en la patente de EE.UU. nº 6.184.231 B1).
Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos que pueden ser usados en combinación con moduladores del receptor de canabinoides incluyen los siguientes: ciclosporinas (p. ej. ciclosporina A), receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como los anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores tales como inhibidores de translocación nuclear, de la función de NF-kappa B, tal como desoxiespergualina (DSG), compuestos de oro, agentes antiproliferantes tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida, anticitocinas tales como anti-IL-4 o proteínas de fusión con el receptor de IL-4 e inhibidores de PDE 4 tales como Ariflo, y los inhibidores de PTK descritos en las siguientes solicitudes de patente de EE.UU., incorporadas al presente texto como referencia en su totalidad: Ser. nº 09/097.338, presentada el 15 de junio de 1998; Ser. nº 09/094.797, presentada el 15 de junio de 1998; Ser. nº 09/173.413, presentada el 15 de octubre de 1998 y Ser. nº 09/262.525, presentada el 4 de marzo de 1999. Véanse también los siguientes documentos y referencias citadas en esos textos e incorporados al presente como referencia: Hollenbaugh, D. et al., "Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39", J. Immunol. Methods (Holanda), 188 (1), p. 1-7 (15 dic. 1995); Hollenbaugh, D. et al., "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (Inglaterra), 11 (12) p. 4313-4321 (diciembre de 1992); y Moreland, L. W. et al., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein", New England J. of Medicine, 337 (3), p. 141-147 (1997).
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden ser usados, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el texto Physician's Desk Reference (PDR) o de cualquier otra forma que sea establecida por un profesional experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser administrados oralmente o por vía parenteral, como por vía subcutánea o intravenosa, así como mediante aplicación nasal, rectal o sublingual, a varias especies de mamíferos conocidos por ser objeto de tales enfermedades, p. ej. seres humanos, en una cantidad efectiva de hasta 1 gramo, preferentemente hasta 200 mg, más preferentemente hasta 100 mg, en un régimen de dosis diaria individual o dividida en dos o cuatro dosis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados para cualquiera de los usos descritos en el presente texto por cualquier medio adecuado, por ejemplo por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral tal como mediante técnicas de inyección o de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraesternal (p. ej. en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluyendo la administración en las membranas nasales, tal como mediante pulverización para inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o una pomada; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, ser administrados en una forma adecuada para la liberación inmediata o para la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden conseguirse mediante el empleo de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, en particular en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden ser también administrados liposomalmente.
Los ejemplos de composiciones para ser usadas en administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como mejorador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saborizantes tales como los que se conocen en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, cargas, desintegrantes, diluyentes y lubricantes, tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden también ser suministrados a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos prensados o comprimidos liofilizados son ejemplos de formas que pueden usarse. Los ejemplos de composiciones incluyen aquellas que formulan los presentes compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En tales formulaciones pueden incluirse también excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa, tales como hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboxi metil celulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (p. ej. Gantrez), y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (p. ej. Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, agentes de deslizamiento, saborizantes, colorantes y estabilizantes, para facilitar la fabricación y el empleo.
Los ejemplos de composiciones para administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en una solución salina que puede contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros adecuados conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Los ejemplos de composiciones para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que contienen, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos aceptables parenteralmente, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes y dispersantes adecuados, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, o Cremaphor.
Los ejemplos de composiciones para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero se licuan o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Los ejemplos de composiciones para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Se entenderá que el nivel específico de las dosis y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular pueden variarse y que dependerán de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto concreto empleado, la estabilidad metabólica y la prolongación de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad del estado en particular.
Debe entenderse que, aunque esta invención ha sido descrita en el presente texto en términos de realizaciones específicas expuestas con detalle, tales realizaciones se presentan a título de ilustración de los principios generales de la invención, y que la invención no se limita necesariamente a tales realizaciones.

Claims (74)

  1. \global\parskip0.850000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula I
    \vskip1.000000\baselineskip
    219
    incluyendo las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, en la que:
    n es un enlace simple o un enlace doble;
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9},
    -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}OR^{9} y -OS(O)_{m}R^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}OR^{9} y -OS(O)_{m}NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{7} está ausente cuando n es un doble enlace;
    R^{7} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9} y -S(O)_{m}R^{8} cuando n es un enlace simple;
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    m es un número entero 1 ó 2.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{7} está ausente;
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    n es un doble enlace.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2ª, en el que:
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3ª, en el que:
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5ª, en el que:
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo y heterociclilo;
    en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    n es un doble enlace.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que:
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, metilo, etilo e isopropilo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8ª, en el que:
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en arilo y heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con el grupo consistente en H, alquilo, haloalquilo, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}R^{8} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 9ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9} en donde el grupo heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con el grupo consistente en H, ciano, haloalquilo, alquilo, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}R^{8} y -SO_{2}NR^{8}R^{9}.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 10ª, en el que:
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en donde el grupo arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con el grupo consistente en hidrógeno, ciano, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, amino, -OR^{8}, -NR^{8}NR^{9}, -SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, heteroarilo, heterociclilo y arilo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{7} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -CONR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -COR^{8}, y -SO_{2}R^{8};
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    n es un enlace simple.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 12ª, en el que:
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 13ª, en el que:
    R^{7} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, -COR^{8}, -CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9}, y -SO_{2}R^{8}.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 14ª, en el que:
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 15ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9}.
  17. 17. El compuesto según la reivindicación 16ª, en el que:
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.
  18. 18. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR^{8} y -NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{7} se elige entre el grupo consistente en H, -COR^{8}, -CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9}, y -SO_{2}R^{8};
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    n es un enlace simple.
  19. 19. El compuesto según la reivindicación 1ª, elegido entre:
    220
    221 
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    222
    223
    224
    225
    226
    227
    228
    229 
    \vskip1.000000\baselineskip
  20. 20. El compuesto según la reivindicación 1ª, elegido entre:
    \vskip1.000000\baselineskip
    230
    231
    232
    233 
    \vskip1.000000\baselineskip
  21. 21. El compuesto según la reivindicación 1ª, elegido entre:
    \vskip1.000000\baselineskip
    234
    235
    236 
    \vskip1.000000\baselineskip
  22. 22. Una composición farmacéutica que comprende:
    al menos un compuesto según la fórmula I
    237
    incluyendo las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, en la que:
    n es un enlace simple o un enlace doble;
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}OR^{9} y -OS(O)_{m}R^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}OR^{9} y -OS(O)_{m}NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{7} está ausente cuando n es un doble enlace;
    R^{7} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9} y -S(O)_{m}R^{8} cuando n es un enlace simple;
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    m es un número entero 1 ó 2; y
    al menos un diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
  23. 23. La composición farmacéutica según la reivindicación 22ª, que comprende además:
    al menos otro agente terapéutico.
  24. 24. El uso de un compuesto según la fórmula I
    238
    incluyendo las sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente, en la que:
    n es un enlace simple o un enlace doble;
    R^{1} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}OR^{9} y -OS(O)_{m}NR^{8}R^{9};
    R^{2} se elige entre el grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR^{8}R^{9}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9}, -OR^{8}, -NR^{8}COR^{9}, -NR^{8}CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}CO_{2}R^{9}, -OCONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}R^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O)_{m}OR^{9} y -OS(O)_{m}NR^{8}R^{9};
    R^{3} se elige entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    R^{6} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde el grupo R^{6} tiene un peso molecular que es menor que 200 unidades de masa atómica;
    R^{7} está ausente cuando n es un doble enlace;
    R^{7} se elige entre el grupo consistente en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR^{8}, -CO_{2}R^{8}, -CONR^{8}R^{9} y -S(O)_{m}R^{8} cuando n es un enlace simple;
    R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre el grupo consistente en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
    R^{8} y R^{9} tomados juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y
    m es un número entero 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por el receptor de canabinoides.
  25. 25. Una combinación farmacéutica que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 22ª y un agente terapéutico elegido entre agentes antiobesidad; supresores del apetito; agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperlipidemia; agentes hipolipidémicos; agentes hipocolesterolémicos; agentes moduladores de los lípidos; agentes reductores del colesterol; agentes reductores de los lípidos; agentes para aumentar el HDL; agentes anti-hipertensores; agentes usados para el tratamiento de trastornos del sueño; agentes para el tratamiento de trastornos de abuso de sustancias y de adición; agentes ansiolíticos; agentes antidepresivos; agentes antipsicóticos; agentes potenciadores del conocimiento; agentes usados para el tratamiento de trastornos del conocimiento; agentes usados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; agentes usados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; agentes antiinflamatorios; agentes usados para el tratamiento de la neurodegeneración; agentes usados para el tratamiento de la arteriosclerosis; agentes usados para el tratamiento de condiciones respiratorias; agentes usados para el tratamiento de trastornos del intestino; glicósidos cardíacos y agentes antitumorales.
  26. 26. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el otro agente terapéutico puede ser administrado antes, al mismo tiempo o después de la administración de la composición farmacéutica según la reivindicación 22ª.
  27. 27. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antiobesidad se elige entre agonistas del receptor de melanocortina (MC4R); antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina (MCHR); antagonistas del receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR); moduladores del receptor de galanina; antagonistas de orexina; agonistas de CCK; agonistas de GLP-1 y otros péptidos derivados de pPre-proglucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5; moduladores NPY2 y NPY4; agonistas del factor de liberación de corticotropina; moduladores del receptor 3 de la histamina (H3); inhibidores de aP2; moduladores de PPAR gamma; moduladores de PPAR delta; inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC); inhibidores de 11-\beta-HSD-1; moduladores del receptor de adiponectina; agonistas adrenérgicos beta 3, incluyendo AJ9677, L750355 y CP331648 u otros agonistas beta 3 conocidos; modulador beta del receptor tiriodeo; inhibidores de la lipasa, tal como orlistat y ATL-962; agonistas del receptor de serotonina, incluyendo BVT-933; inhibidores de la reabsorción de monoamina o agentes de liberación, incluyendo fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol; agentes anorexígenos incluyendo topiramato; factor neurotrófico ciliar incluyendo Axokina; factor neurotrófico derivado del cerebro; moduladores de leptina y del receptor de leptina y otros antagonistas del receptor de canabinoide-1, incluyendo SR-141716 y SLV-319.
  28. 28. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antidiabético se elige entre secretagogos de insulina; sensibilizantes de insulina; agentes antihiperglucémicos; biguanidas; sulfonil ureas; inhibidores de glucosidasa; inhibidores de aldosa reductasa; agonistas de PPAR \gamma incluyendo tiazolidindionas; agonistas de PPAR \alpha incluyendo derivados del ácido fíbrico; antagonistas o agonistas de PPAR \delta; agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma; inhibidores de 11-\beta-HSD-1; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV; inhibidores de SGLT2; inhibidores de glucógeno fosforilasa; meglitinidas; insulina; péptido-1 de tipo glucagón; agonistas del péptido-1 de tipo glucagón; e inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B.
  29. 29. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el agente antidiabético es un agente antihiperglucémico oral elegido entre biguanidas, metformina, fenformina, metformina\cdotHCl y otras sales de los mismos.
  30. 30. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 29ª en la que el otro agente terapéutico es una biguanida y el compuesto según la reivindicación 1ª se administra en una relación en peso respecto a la biguanida en el intervalo de aproximadamente 0,001:1 a aproximadamente 10:1.
  31. 31. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que las sulfonil ureas se eligen entre gliburida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, glicazida, cloropropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células beta.
  32. 32. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 31ª en la que la combinación del compuesto según la reivindicación 1ª y la sulfonil urea se administran en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación distintas.
  33. 33. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el inhibidor de gucosidasa se elige entre acarbosa y miglitol.
  34. 34. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 33ª en la que la combinación del compuesto según la reivindicación 1ª y el inhibidor de glucosidasa se administran en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación distintas.
  35. 35. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el agonista de PPAR \gamma es un agente antidiabético oral de tiazolidindiona.
  36. 36. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que el agente sensibilizante de insulina se elige entre rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, GL-262570, englitazona, darglitazona, isaglitazona; JTT-501, L-895645, R-119702, NN-2344 y YM-440.
  37. 37. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 28ª en la que los agonistas duales PPAR \alpha/\gamma se eligen entre MK-767/KRP-297, tesaglitazar y muraglitazar.
  38. 38. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la HMG CoA reductasa elegido entre mevastatina; compuestos relacionados con la mevastatina; lovastatina; mevinolina; compuestos relacionados con la lovastatina y la mevinolina; pravastatina y compuestos relacionados con la pravastatina; simvastatina y compuestos relacionados con la simvastatina; fluvastatina; cerivastatina; atorvastatina; pitavastatina; nisvastatina; itavastatina); rosuvastatina; visastatina; compuestos relacionados con la rosuvastatina y la visastatina; análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona; 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas; SC-45355; derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido; dicloroacetato; análogos de imidazol de mevalonolactona, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanofosfónico, derivados 2,3-sustituidos de pirrol, furano y tiofeno; análogos de naftilo de mevalonolactona; octahidronaftalenos; análogos ceto de lovastatina y mevinolina; derivados de quinoleína y piridina; y compuestos de ácido fosfínico.
  39. 39. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la escualeno sintetasa elegido entre \alpha-fosfono-sulfonatos; isoprenoide (fosfinil-metil) fosfonatos; terpenoide pirofosfatos; análogo A de difosfato de farnesilo; y análogos de prescualeno pirofosfato; fosfinilfosfonatos; y ciclopropanos.
  40. 40. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un derivado de ácido fíbrico elegido entre fenofibrato; gemfibrozil; clofibrato; bezafibrato; ciprofibrato; clinofibrato; probucol y compuestos relacionados con el probucol.
  41. 41. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un agente secuestrante de ácidos biliares elegido entre colestiramina; colestipol; DEAE-Sephadex; Secholex; Policexide; colestagel; lipostabil; E-5050; derivados de etanolamina N-sustituida; imanixil; tetrahidrolipstatina; istigmastanilfosforilcolina; aminociclodextrina; AJ-814; derivados de azuleno; melinamida; 58-035; CL-277.082; CL-283.546; derivados de urea disustituida; ácido nicotínico; niacina; acipimox; acifran; neomicina; ácido p-aminosalicílico; aspirina; derivados de poli(dialilmetilamina); amina cuaternaria cloruro de poli(dialildimetilamonio); ionenos; y otros agentes de reducción del colesterol conocidos.
  42. 42. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de acil CoA:colesterol O-acil transferasa elegido entre N-fenil-N'-[(1-fenilciclopentil)metil]ureas sustituidas; TS-962; F-1394; CS-505; F-12511; HL-004; K-10085; y YIC-C8-434.
  43. 43. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un regulador por exceso de la actividad del receptor de LDL que incluye MD-700.
  44. 44. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la reabsorción del colesterol que incluye ezetimibe.
  45. 45. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente modulador de los lípidos es un inhibidor de la proteína colesteril transferasa elegido entre CP-529.414, SC-744, SC-795, CETi-1 y JTT-705.
  46. 46. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor del cotransportador ileal de Na^{+}/ácidos biliares.
  47. 47. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico es un inhibidor de la ATP citrato liasa.
  48. 48. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que los agentes moduladores de los lípidos se eligen entre un compuesto fitoestrogénico elegido entre proteína de haba de soja aislada, concentrado de proteína de soja, harina de soja, isoflavona, genisteína, daidzeína, gliciteína o ecuol, o fitosteroles, fitostanol y tocotrienol; un inhibidor de la absorción del colesterol de beta-lactama; un regulador por exceso de HDL elegido entre un agonista de LXR, un agonista de PPAR-\alpha y un agonista de FXR; un promotor del catabolismo de LDL; un inhibidor del intercambio sodio-protón; un inductor del receptor LDL; un glucósido esteroideo; un antioxidante elegido entre beta-caroteno, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol, retinol, vitamina C, agente antihomocisteína, ácido fólico, un folato, vitamina B6, vitamina B12 y vitamina E; isoniazida; un inhibidor de la absorción del colesterol; un inhibidor de HGM-CoA sintasa; un inhibidor de la lanosterol desmetilasa; un agonista de PPAR \delta para tratar la dislipidemia; un esterol que regula la proteína-I de unión al elemento de respuesta a esteroles elegido entre un esfingolípido, ceramida, esfingomielenasa neutra o un fragmento de los mismos.
  49. 49. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente hipolipidémico se elige entre pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, niacina y colestagel.
  50. 50. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antihipertensor se elige entre bloqueantes beta adrenérgicos; bloqueantes del canal del calcio tipo L elegidos entre diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil; bloqueantes del canal del calcio tipo T elegidos entre diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibeframil; diuréticos elegidos entre clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona; inhibidores de la renina; inhibidores de ACE elegidos entre captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril y lisinopril; antagonistas del receptor de AT-1 elegidos entre losartan, irbesartan y valsartan; antagonistas del receptor de ET elegidos entre sitaxsentan, atrsentan, antagonistas duales de ET/AII; inhibidores de endopetidasa neutra, inhibidores de vasopepsidasa e inhibidores de 
    \hbox{NEP-ACE
duales elegidos entre omapatrilat y gemopatrilat; y
nitratos.}
  51. 51. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para tratar trastornos del sueño se elige entre análogos de melatonina; antagonistas del receptor de melatonina; agonistas de ML 1 B; moduladores del receptor de GABA; moduladores del receptor de NMDA; moduladores del receptor 3 de histamina (H3); agonistas de dopamina y moduladores del receptor de orexina.
  52. 52. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para tratar trastornos de abuso de sustancias y de adición se elige entre inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina; metadona; buprenorfina; nicotina; y bupropión.
  53. 53. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente ansiolítico se elige entre benzodiazepinas elegidas entre diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam y prazepam; agonistas del receptor 5HT1A elegidos entre buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona; y antagonistas del factor de liberación de corticotropina.
  54. 54. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antidepresivo se elige entre inhibidores de la reabsorción de norepinefrina elegidos entre tricíclicos de amina terciaria y secundaria; inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina elegidos entre fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; inhibidores de la monoamina oxidasa elegidos entre isocarboxazida, fenelcina, tranilcipromina y selegilina; inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa incluyendo moclobemida; inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina incluyendo venlafaxina; antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina; antagonistas del alfa-adrenorreceptor; y agentes antidepresivos atípicos elegidos entre bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina.
  55. 55. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antipsicótico se elige entre fenotiazina elegida entre clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina; tioxantina elegida entre clorprotixeno y tiotixeno; dibenzazepina heterocíclica elegida entre clozapina, olanzepina y aripiprazol; butirofenona incluyendo haloperidol; difenilbutilpiperidina incluyendo pimozida; las clases de indolona y molindolona de agentes antipsicóticos; loxapina, sulpirida; risperidona; antagonistas del receptor de dopamina; agonistas del receptor muscarínico; antagonistas del receptor 5HT2A, antagonistas del receptor 5HT2A/dopamina y agonistas parciales elegidos entre olanzepina, aripiprazol, risperidona y ziprasidona.
  56. 56. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente potenciador del conocimiento se elige entre inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluyendo tacrina; agonistas del receptor muscarínico 1, incluyendo milamelina; agonistas nicotínicos; moduladores del receptor de ácido glutámico; y agentes nootrópicos elegidos entre piracetam y levetiracetam.
  57. 57. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el agente usado para el tratamiento de los trastornos del conocimiento, se eligen entre donepezil, tacrina, revastigraine, 5HT6; inhibidores de gamma secretasa; inhibidores de beta secretasa; bloqueantes del canal de SK; bloqueantes Maxi-K; y bloqueantes KCNQs.
  58. 58. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente usado para tratar la enfermedad de Parkinson se elige entre levadopa con o sin un inhibidor de COMT; fármacos antiglutamatérgicos elegidos entre amantadina y riluzol; antagonistas adrenérgicos alfa-2 incluyendo idazoxan; antagonistas de opiato incluyendo naltrexona; otros agonistas y moduladores de transportadores de dopamina, incluyendo ropinirol; y pramipexol o factores neurotróficos incluyendo factor neurotrófico derivado de glial.
  59. 59. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el agente antiinflamatorio se elige entre prednisona; dexametasona; inhibidores de la ciclooxigenasa incluyendo inhibidores de COX-1 y COX-2 elegidos entre NSAIDs, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen, Celebrex y Vioox; agonistas y antagonistas de CTLA4-Ig; antagonistas del ligando de CD40; inhibidores de IMPDH incluyendo micofenolato; antagonistas de integrina; antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina; inhibidores de la adhesión celular; antagonistas del interferón gamma; ICAM-1; antagonistas del factor de necrosis tumoral elegidos entre infliximab, OR1384, inhibidores de TNF-alfa incluyendo tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptores de TNF solubles incluyendo etanercept; rapamicina elegida entre sirolimus y Rapamune; eflunomida; inhibidores de la síntesis de prostaglandinas; budesonida; clofazimina, CNI-1493; antagonistas de CD4 incluyendo priliximab; inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38; inhibidores de proteína tirosina cinasa; inhibidores de IKK; y agentes para el tratamiento del síndrome de intestino irritable elegidos entre agentes de apertura Zelnorm y Maxi-K.
  60. 60. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 25ª en la que el otro agente terapéutico se elige entre ciclosporinas; ciclosporina A; receptor anti-IL-2; anti-CD45RB; anti-CD2; anti-CD3 (OKT-3); anti-CD4; anti-CD80; anti-CD86; anticuerpo monoclonal OKT3; agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39; anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39; CD154; proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39; CD40Ig; CD8gp39; inhibidores de translocación nuclear de la función de NF-kappa B; desoxiespergualina; compuestos de oro; agentes antiproliferantes elegidos entre metotrexato, FK506, tacrolimus, Prograf y micofenolato mofetil; fármacos citotóxicos elegidos entre azatiprina y ciclofosfamida; anticitocinas elegidas entre anti-IL-4 o proteínas de fusión con el receptor de IL-4; inhibidores de PDE 4 incluyendo Ariflo, y los inhibidores de PTK.
  61. 61. El uso según la reivindicación 24ª, en donde las enfermedades o los trastornos están asociados con la actividad del receptor CB-1.
  62. 62. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son bulimia, obesidad o cualquier enfermedad cuyo resultado sea que el paciente adquiera un exceso de peso.
  63. 63. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son trastornos metabólicos, trastornos de la alimentación y del apetito, incluyendo el tratamiento de las condiciones asociadas con esos trastornos, tales como obesidad, diabetes, arteriosclerosis, hipertensión, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño, condiciones hiperlipidémicas, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la alimentación.
  64. 64. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son la obesidad debida a causas genéticas o ambientales, incluyendo la sobrealimentación y la bulimia, la enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de tipo II, deficiencia de hormona del crecimiento, síndrome de Turner, y otros estados patológicos caracterizados por la reducción de la actividad metabólica o la reducción del gasto de energía.
  65. 65. El uso según la reivindicación 61ª, en donde las enfermedades o los trastornos son trastornos psiquiátricos elegidos entre el abuso de sustancias, trastornos de adición, depresión, ansiedad, manía y esquizofrenia.
  66. 66. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en la mejora de la función cognitiva y la alteración de la memoria, incluyendo el tratamiento de enfermedades elegidas entre la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de memoria a corto plazo y trastornos de falta de atención; trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral y traumatismo craneoencefálico; hipotensión, hipotensión hemorrágica e inducida por endotoxinas; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; enfermedad de Pick; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; traumatismo craneal; y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
  67. 67. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de sistemas dopaminérgicos del cerebro, incluyendo la enfermedad de Parkinson y los trastornos por abuso de sustancias.
  68. 68. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades elegidas entre el catabolismo en relación con la disfunción pulmonar y la dependencia del ventilador; la disfunción cardíaca; enfermedad valvular; infarto de miocardio; hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva; rechazo de trasplantes; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; enfermedad intestinal inflamatoria; lupus; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T; psoriasis; asma; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cáncer; dermatitis de contacto; rinitis alérgica; y lesiones isquémicas o por reperfusión.
  69. 69. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de trastornos de abuso de sustancias o de dependencia, en los que las sustancias de abuso o de dependencia incluyen alcohol, anfetaminas, sustancias similares a las anfetaminas, cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos similares a la fenciclidina, hipnóticos sedantes o benzodiazepinas, otras sustancias conocidas o desconocidas, o combinaciones de las sustancias de abuso.
  70. 70. El uso según la reivindicación 69ª, en el que el abuso de sustancias o la dependencia pueden ocurrir sin dependencia fisiológica.
  71. 71. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de los síndromes de abstinencia de drogas o alcohol y la ansiedad inducida por sustancias o el trastorno de malhumor que se presenta durante la abstinencia.
  72. 72. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de trastornos asociados con la activación de leucocitos incluyendo el rechazo debido a trasplante de órganos, trasplante agudo, xenotrasplante, heteroinjertos y homoinjertos; protección contra las lesiones isquémicas o por reperfusión tales como las lesiones isquémicas o por reperfusión producidas durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ataque cerebral u otras causas; inducción de la tolerancia para el trasplante; artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis; esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, bronquitis, y síndrome del malestar respiratorio agudo (ARDS); enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus eritematoso sistémico; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo la hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten y enfermedad celíaca; psoriasis; dermatitis de contacto; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmunitario, tal como la enfermedad de Graves; enfermedad de Addison; enfermedad o síndrome poliglandular autoinmunitaria; alopecia autoinmunitaria; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmunitario; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; asma, fiebre del heno, rinitis alérgica y alergias cutáneas; escleracierma; micosis fungoides; respuestas inflamatoria y respiratoria agudas, incluyendo el síndrome del malestar respiratorio agudo y lesión por isquemia/reperfusión; dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de
    Behcet; Pustulosis palmoplanteris; Pyoderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea.
  73. 73. El uso de un compuesto según la reivindicación 24ª para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, enfermedad intestinal inflamatoria y glomerulonefritis autoinmunitaria.
  74. 74. Un compuesto según la reivindicación 24ª para ser usado en terapia.
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