ES2284181T3 - Proceso para obtener derivados de purina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para obtener el compuesto L-valinato de 2-(2-amino-1, 6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo o una sal farmacéuticamente aceptable o diastereómeros del mismo, dicho proceso consta de los pasos: (a) hacer reaccionar el 2-(2-amino-1, 6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1, 3-propanodiol (ganciclovir) o una sal del mismo, de la fórmula con compuesto tritilo de la fórmula (Ph)3CX, en la que Ph es fenilo y X es bromo o cloro, en un disolvente aprótico polar, a una temperatura entre 0º y 100ºC y separar el bis-tritil-ganciclovir de la fórmula II en la que Trt es un grupo tritilo, formado en la mezcla reaccionante por filtración del tris-tritil-ganciclovir; a continuación se precipitan el ganciclovir mono- y bis-tritilados; y finalmente se lava la mezcla del ganciclovir mono- y bis-tritilado con un disolvente orgánico, y (b) seguidamente esterificar el compuesto de la fórmula II o una sal del mismo con un derivado activado de L-valina de la fórmula IIIa en la que P3 es un grupo protector de amino, para obtener un compuesto de la fórmula IV en la que P3 y Trt tienen los significados definidos antes y (c) eliminar los grupos protectores del compuesto de la fórmula IV para obtener el L-valinato de 2-(2-amino-1, 6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-3-hidroxi-1-propilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Proceso para obtener derivados de purina.
La presente invención se refiere a un proceso
para fabricar una formulación de profármaco del ganciclovir y sus
sales farmacéuticamente aceptables. Más en concreto, la invención se
refiere a un proceso para el éster de L-monovalina
derivado del
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propano-diol
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la patente británica 1523865 se describen
derivados de purina antivíricos, con una cadena acíclica en la
posición 9. Entre estos derivados se ha encontrado que el
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-etanol,
que tiene el nombre INN de aciclovir, posee buena actividad contra
virus del herpes, por ejemplo el herpes simple.
En la patente US-4, 355, 032 se
describe el compuesto
9-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-metil]-guanina
o
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propano-diol
o
9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)-metil]-guanina
(DHPG), que tiene el nombre INN del ganciclovir. El ganciclovir es
muy eficaz contra virus del grupo herpes, por ejemplo, contra el
herpes simple y citomegalovirus.
En la solicitud de patente europea EP 0 375 329
se describen compuestos profármacos de la fórmula siguiente:
en la que R y R^{1} se eligen con
independencia entre un átomo de hidrógeno y un resto
amino-acilo, con la condición de que por lo menos
uno de R y R^{1} sea un resto acilo de aminoácido y B signifique
un resto de las
fórmulas
en las que R^{2} significa un
grupo alcoxi de una cadena lineal C_{1-6}, una
cadena ramificada C_{3-6} o cíclica
C_{3-6} o un grupo hidroxi o amino o un átomo de
hidrógeno y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Se
describe que estos compuestos profármacos tienen una
biodisponibilidad ventajosa cuando se administran por vía oral,
generando niveles elevados del compuesto original en el
organismo.
En el ejemplo 3 (b) de la solicitud de patente
europea EP 0 375 329 se describe la obtención del éster
bis(L-isoleucinato) del ganciclovir en forma
de espuma blanca. En el ejemplo 4 (b) se describe la obtención del
éster bis(glicinato) del ganciclovir en forma de sólido
blanco. En el ejemplo 5 (b) se describe la obtención del éster
bis(L-valinato) del ganciclovir en forma de
sólido. En el ejemplo 6 (b) se describe la obtención del éster
bis(L-alaninato) del ganciclovir en forma de
jarabe que contiene un 90% del bis-éster y un 10% del monoéster. Los
bis-ésteres se obtienen por reacción del ganciclovir con un
aminoácido opcionalmente protegido o un equivalente funcional del
mismo; la reacción puede llevarse a cabo del modo convencional, por
ejemplo en un disolvente del tipo piridina, dimetilformamida, etc.,
en presencia de un agente de condensación, por ejemplo la
1,3-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en
presencia de una base catalítica, por ejemplo la
4-dimetilaminopiridina. los bis-ésteres descritos
son materiales no cristalinos, difíciles de procesar para fabricar
formas de dosificación farmacéuticas orales.
En la solicitud de patente británica nº 8829571,
que es la solicitud de patente de prioridad de la solicitud de
patente europea EP 0 375 329 y de la patente US nº 5, 043, 339, se
describen ésteres de aminoácidos de los compuestos de la fórmula
(en la que R significa un grupo
hidroxi o amino o un átomo de hidrógeno) y las sales
fisiológicamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de
aminoácidos preferidos incluyen a los ácidos alifáticos que
contienen p. ej. hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo la glicina,
alanina, valina e isoleucina. Los ésteres de aminoácidos incluyen
tanto a los mono- como a los diésteres. La obtención de los ésteres
es idéntica a la obtención descrita en la solicitud de patente
europea EP 0 375 329; sin embargo, en esta solicitud de patente
europea EP 0 375 329 ni en la patente US nº 5, 043, 339 no se
describe la obtención de los monoésteres ni se mencionan datos que
sugieran su
utilidad.
Leon Colla y col., J. Med. Chem. 26,
602-604 (1983) describen diversos derivados éster
solubles en agua del aciclovir y sus sales como profármacos del
aciclovir. Los autores indican que el aciclovir no puede
administrarse como gotas para aplicación en los ojos ni como
inyecciones intramusculares, porque su solubilidad en agua es
limitada y por ello han sintetizado derivados de aciclovir que son
más solubles en agua que el compuesto original. Los autores
describen la sal clorhidrato del éster de glicilo, la sal
clorhidrato del éster de alanilo, la sal clorhidrato del éster
\beta-alanilo, la sal sódica del éster succinilo y
el éster azidoacetato. Los ésteres de alanilo se obtienen por
métodos convencionales de esterificación, incluida la reacción del
aciclovir con el correspondiente aminoácido protegido con
N-carboxi en piridina, en presencia de
1,3-diciclohexilcarbodiimida y una cantidad
catalíticamente suficiente del ácido
p-toluenosulfónico y posterior hidrogenación
catalítica para obtener los ésteres de alfa- y
beta-alanilo en forma de las sales clorhidrato.
L.M. Beauchamp y col., Antiviral Chemistry &
Chemotherapy 3 (3), 157-164, (1992),
describen dieciocho ésteres de aminoácidos del fármaco
antiherpético aciclovir y su eficacia como profármacos del
aciclovir, evaluada en ratas midiendo la recuperación urinaria del
aciclovir. Diez profármacos producen cantidades mayores del fármaco
original en la orina que el mismo aciclovir: los ésteres de glicilo,
D,L-alanilo, L-alanilo,
L-2-aminobutirato,
D,L-valilo, L-valilo,
D,L-isoleucilo, L-isoleucilo,
L-metionilo y L-prolilo. Según los
autores, el éster de L-valilo del aciclovir es el
mejor profármaco de los ésteres investigados. Estos ésteres se
obtienen por métodos similares a los descritos por Colla y col.
En la publicación de patente europea 308 065 se
describen los ésteres de valina e isoleucina del aciclovir, con
preferencia en la forma L, que presentan un gran incremento de la
absorción en el intestino después de la administración oral, si se
compara con los demás ésteres y con el aciclovir. Los ésteres de
aminoácidos se obtiene por métodos convencionales de
esterificación, incluida la reacción del aciclovir con un aminoácido
protegido con N-carboxi o un haluro o anhídrido del
aminoácido, en un disolvente del tipo piridina o dimetilformamida,
opcionalmente en presencia de una base catalítica.
En la solicitud de patente PCT WO 94/29311 se
describe un proceso para la obtención de ésteres de aminoácidos de
un análogo de nucleósido, incluidos el aciclovir y el ganciclovir.
Este proceso consiste en la reacción de un análogo de nucleósido
que tengan un grupo hidroxi esterificable en su resto éter lineal o
cíclico con a
2-oxa-4-aza-cicloalcano-1,3-diona
de la fórmula
en la que R^{1} puede significar
hidrógeno, un grupo alquilo o alquenilo C_{1-4} u
otras cadenas laterales aminoácido y R^{2} puede significar
hidrógeno o un grupo COOR^{3}, en el que R^{3} es un resto
bencilo, t-butilo, fluorenilmetilo o un resto
alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido por halógeno. Los grupos R^{1} preferidos incluyen al
hidrógeno, metilo, iso-propilo e isobutilo,
obteniéndose respectivamente los ésteres de glicina, alanina,
valina e isoleucina del aciclovir o del ganciclovir. En los ejemplos
1-3 de la solicitud de patente PCT WO 94/29311 se
describe solamente la condensación del aciclovir con la
2-oxa-4-aza-cicloalcano-1,3-diona
sustituida por valina
(Z-valina-N-carboxianhídrido)
por procedimientos convencionales. Los ésteres de aminoácidos de
esta solicitud PCT incluyen tanto los ésteres de aciclovir como del
ganciclovir (DHPG), pero la solicitud no describe el modo de
obtener los ésteres del ganciclovir, menos todavía los mono-ésteres
del
ganciclovir.
El éster de L-monovalina
derivado del
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propano-diol
y sus sales farmacéuticamente aceptables son potentes agentes
antivíricos que se describen en la solicitud de patente europea EP
694 547 A. Se ha encontrado que estos compuestos mejoran la
absorción oral y reducen la toxicidad. En esta solicitud de patente
se describen también ciertos procesos para la obtención de estos
ésteres, diferentes de los que se describen en la presente
solicitud.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado, en el que se hace reaccionar el ganciclovir con un
compuesto tritilo para obtener un compuesto intermedio del
ganciclovir con protección sobre uno de los grupos hidroxilo
alifáticos sobre el resto 2-amino del grupo guanina.
Se aísla este compuesto intermedio es rendimientos elevados y con
pureza elevada y permite la mono-esterificación con
un derivado de L-valina para obtener el éster de
L-monovalina del ganciclovir.
Esta invención proporciona un proceso para
obtener el compuesto de la fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, dicho compuesto se llamará a continuación
L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo
o
mono-L-valina-ganciclovir.
Este proceso implica la reacción del ganciclovir
con un compuesto tritilo para obtener un compuesto intermedio del
ganciclovir con protección de tritilo sobre uno de los grupos
hidroxilo alifáticos y sobre el resto 2-amino del
grupo guanina del ganciclovir. Este compuesto intermedio permite, a
su vez, la mono-esterificación con un derivado de
L-valina para obtener un éster
N,O-bistritil-monovalina del
ganciclovir, con posterior eliminación de los grupos protectores
para obtener el profármaco de la fórmula I. Opcionalmente, el
proceso puede incluir además la formación de sales del profármaco
de la fórmula I, la conversión de la sal de adición de ácido de un
profármaco de la fórmula I en una forma no salina, la resolución
óptica del profármaco de la fórmula I o la obtención de profármacos
de la fórmula I en forma cristalina. Los detalles de este proceso se
describen a continuación.
A menos que se indique lo contrario, los
términos siguientes empleados en la descripción y reivindicaciones
tienen los significados que se definen a continuación:
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado, lineal o ramificado, que tiene de uno al número máximo de
átomos de carbono que se indica. Por ejemplo, alquilo
C_{1-7} es un alquilo que tiene por lo menos un
átomo de carbono, pero como máximo siete, p. ej. metilo, etilo,
i-propilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-heptilo y similares.
"Alquilo inferior" significa un alquilo de
uno a seis átomos de carbono.
"Arilo" significa un resto orgánico
derivado de un hidrocarburo aromático, al que se sustrae un átomo de
hidrógeno.
Los restos arilo preferidos son restos
carbocíclicos aromáticos que tienen un solo anillo (p. ej. fenilo) o
dos anillos condensados (p. ej. naftilo). Es preferido en especial
el resto fenilo C_{6}H_{5}-.
"Aralquilo" significa un resto orgánico
derivado de un alquilo, en el que un átomo de hidrógeno se ha
reemplazado por un grupo arilo recién definido, p. ej. bencilo,
feniletilo, fenilpropilo y similares.
"Acilo" significa un resto orgánico
derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo;
p. ej. CH_{3}CO- es el resto acilo del CH_{3}COOH, o acetilo.
Otros ejemplos tales grupos acilo son el propionilo, el benzoílo,
etc. El término "acilo" incluye al término "alcanoílo" que
es el resto orgánico RCO-, en el que R es un resto alquilo, ya
definido antes.
"Alcoxi inferior", "(alquilo
inferior)-amino", "di(alquilo
inferior)-amino", "(alcanoílo
inferior)-amino" y los términos similares
significan alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, etc.
en los que el resto alquilo o cada resto alquilo es un "alquilo
inferior", ya definido antes.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Derivado" de un compuesto significa un
compuesto que puede obtenerse a partir del compuesto original por un
proceso químico simple.
"Derivado activado" de un compuesto
significa una forma reactiva del compuesto original que convierte al
compuesto en activo para una reacción química deseada, en la que el
compuesto original es solamente moderadamente reactivo o no
reactivo. La activación se consigue con la formación de un derivado
o un grupo químico dentro de la molécula que tiene un mayor
contenido de energía libre que el compuesto original, lo cual hace
que la forma activada sea más susceptible de reaccionar con el otro
reactivo. En el contexto de la presente invención es de una
importancia especial la activación del grupo carboxi y los
correspondientes agentes o grupos activantes, que activan al grupo
carboxi se describen a continuación con mayor detalle.
Es un interés especial para la presente
invención el anhídrido de aminoácido que es la forma activada de un
aminoácido, que convierte al aminoácido (en especial la
L-valina) en susceptible de esterificación. Son
útiles en especial para la presente invención los anhídridos
cíclicos de aminoácidos de L-valina, descritos en la
solicitud de patente PCT WO 94/29311, por ejemplo la
2-oxa-4-aza-5-isopropil-cicloalcano-1,3-diona
de la fórmula IIIa:
en la que P^{3} es un grupo
protector de amino. Otros ejemplos de anhídridos cíclicos de
aminoácidos son los N-carboxianhídridos de
aminoácidos (NCA) protegidos sobre N descritos a continuación con
mayor
detalle.
"Grupo protector" significa un grupo
químico que (a) impide que un grupo reactivo participe en una
reacción química no deseable; y (b) puede eliminarse fácilmente,
cuando ya no se requiere seguir protegiendo al grupo reactivo. Por
ejemplo, el grupo bencilo es un grupo protector para un grupo
funcional hidroxilo primario.
"Grupo protector de amino" significa un
grupo protector que impide la reacción de un grupo amino reactivo,
que de otro modo podría modificarse por ciertas reacciones químicas.
La definición incluye al grupo tritilo -C(Ph)_{3}
(es decir, trifenilmetilo), o grupos tritilo sustituidos, por
ejemplo el grupo monometoxitritilo, los grupos dimetoxitritilo por
ejemplo el 4,4'-dimetoxitritilo o
4,4'-dimetoxitrifenilmetilo, el grupo formilo o los
grupos alcanoílo inferior de 2 a 4 átomos de carbono, en particular
el grupo acetilo o propionilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo
trifluoracetilo y el N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo)
o grupo "FMOC", el grupo aliloxicarbonilo u otros grupos
protectores derivados de halocarbonatos, por ejemplo los carbonatos
de (aril C_{6}-C_{12})-alquilo
inferior (tales como el grupo N-benciloxicarbonilo
derivado del clorocarbonato de bencilo), o derivados de
halocarbonato de bifenilalquilo, o los halocarbonatos de alquilo
terciario, por ejemplo los halocarbonatos de
tert-butilo, en particular el clorocarbonato de
tert-butilo, o los dicarbonatos de di(alquilo
inferior), en particular el dicarbonato de
di(t-butilo), el grupo ftalilo y los haluros
de trifenilmetilo, por ejemplo el cloruro de trifenilmetilo y el
anhídrido trifluoracético.
En el contexto de la presente invención, un
grupo protector de amino puede estar presente en el resto
2-amino del grupo guanina del ganciclovir, o sobre
el grupo amino del derivado L-valina. Son de un
interés particular para la presente invención los grupos tritilo y
tritilo sustituido como grupos protectores de amino para el resto
2-amino del grupo guanina del ganciclovir.
"Trt" es un grupo tritilo o tritilo
sustituido, recién definidos.
"Grupo protector de hidroxi" significa un
grupo protector que impide la reacción del grupo hidroxi, que de
otro modo podría sufrir modificaciones en ciertas reacciones
químicas. En el contexto de la presente invención, el grupo
protector de hidroxi es un grupo tritilo -C(Ph)_{3}
(es decir, trifenilmetilo), o un grupo tritilo sustituido, ya
definido antes.
Los grupos protectores tritilo, en calidad de
grupos protectores de amino o de hidroxi, se derivan de la reacción
de un compuesto tritilo opcionalmente sustituido con el grupo
2-amino del resto guanina del ganciclovir o con el
resto hidroxi de la cadena lateral del ganciclovir. Los compuestos
tritilo ya se conocen en la técnica; por lo general son de la
fórmula XC(Ph)_{3}, en la que X es cloro o bromo.
Los compuestos de tritilo sustituido proporcionarán grupos tritilo
sustituidos, ya definidos antes, por ejemplo el grupo
monometoxitritilo y el dimetoxitritilo, tales como el
4,4'-dimetoxitritilo o
4,4'-dimetoxitrifenilmetilo.
"Grupo saliente" significa un grupo lábil,
que se reemplaza en una reacción química por otro grupo. Los
ejemplos de grupos salientes son los halógenos, el grupo benciloxi
opcionalmente sustituido, el grupo isopropiloxi, el grupo mesiloxi,
el grupo tosiloxi o el grupo aciloxi.
Todos los agentes activantes y protectores
empleados para la obtención del compuesto de la fórmula I deberán
cumplir los requisitos siguientes: (1) su introducción deberá
efectuarse de modo cuantitativo y sin racemización del componente
L-valina; (2) el grupo protector presente durante la
reacción deseada deberá ser estable en las condiciones de reacción
en las que se emplea; y (3) el grupo tiene que eliminarse fácilmente
en las condiciones en las que el enlace éster es estable y en las
que no se produce la racemización del componente
L-valina del éster.
El proceso de la invención puede incluir además
la resolución óptica de un profármaco de la fórmula I. La
terminología relativa a la estereoquímica y a la resolución óptica
de estos compuestos se describe por ejemplo en la solicitud de
patente europea EP 694 547 A.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que un acontecimiento o circunstancia descritos puede ocurrir o no
ocurrir y que la descripción abarca los casos en los que el
acontecimiento o circunstancia ocurren y aquellos en los que no
ocurren.
Por ejemplo, "fenilo opcionalmente
sustituido" significa que el fenilo puede estar sustituido o no y
que la descripción incluye tanto al fenilo sin sustituir como al
fenilo que tenga sustituciones; "con la posterior conversión
opcional de la base libre en la sal de adición de ácido"
significa que dicha conversión puede efectuarse o no con el fin de
que el proceso descrito sea contemplado dentro de la invención y la
invención incluye aquellos procesos en los que la base libre se
convierte en la sal de adición de ácido y aquellos procesos en los
que no se convierte.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que es
generalmente segura y no tóxica e incluye que es aceptable para el
uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa sales que poseen la actividad farmacológica deseada y que
no son indeseables desde el punto de vista biológico ni desde otros
puntos de vista. Dichas sales incluyen a las sales de adición
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
y similares; o con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético,
ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido
ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietano-sulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico,
ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido
4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetil-acético, ácido
tert-butil-acético, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico
y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son
las formadas con los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético o metanosulfónico, etanosulfónico,
1,2-etanodisulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico,
p-clorobencenosulfónico y
2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico y alcanforsulfónico.
A menos que se indique lo contrario, las
reacciones descritas aquí se llevan a cabo a presión atmosférica,
dentro de un intervalo de temperaturas de 5ºC a 170ºC (con
preferencia de 10ºC a 50º, con preferencia especial a temperatura
ambiente, p. ej. entre 20ºC y 30ºC). Sin embargo existen obviamente
algunas reacciones, en las que el intervalo de temperaturas
empleado para la reacción química estará por encima o por debajo de
estos intervalos de temperatura. Por tanto, a menos que se
especifique lo contrario, los tiempos y condiciones de reacción que
se mencionan son aproximados, p. ej. para tener lugar a presión
atmosférica en un intervalo de temperaturas de 5ºC a 100ºC (con
preferencia de 10ºC a 50ºC, con preferencia especial a 20ºC),
durante un período de 1 a 100 horas (con preferencia de 5 a 60
horas). Los parámetros mencionados en los ejemplos son específicos,
no aproximados.
El aislamiento y la purificación de los
compuestos y compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse,
si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o
purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización,
cromatografía de columna, cromatografía de capa fina o cromatografía
de capa gruesa, o una combinación de estos procedimientos. Las
ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de
separación y aislamiento se encontrarán en los ejemplos que siguen.
Sin embargo, como es obvio, pueden utilizarse otros procedimientos
equivalentes de separación o aislamiento.
La definición más amplia de esta invención se
define en el resumen de la invención como proceso para obtener el
compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
pero se prefiere la mezcla (R,S) y ciertas sales.
Se prefieren los ácidos siguientes para formar
las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula
I: clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico,
p-clorobencenosulfónico,
2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico y alcanforsulfónico. Son
preferidos en especial los ácidos inorgánicos fuertes, por ejemplo
el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico.
Los compuestos especialmente preferidos son el
clorhidrato y el acetato del L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo.
Estos compuestos pueden obtenerse en forma de materiales cristales
y, por tanto, pueden procesarse fácilmente en formulaciones orales
estables.
En cualquiera de los procesos aquí descritos,
una referencia a las fórmulas I, II, IIIa, IV o V alude a dichas
fórmulas, en las que P^{3}, Trt y A tienen los significados
correspondientes a sus definiciones más amplias, establecidas en el
resumen de la invención, aplicándose los procesos en especial a las
formas de ejecución actualmente preferidas.
Los procesos de la presente invención se
describen en los esquemas de reacción que se representan a
continuación:
en el que P^{3} es un grupo
protector de amino y Trt es un grupo
tritilo.
Se hace reaccionar el
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propanodiol
(ganciclovir) con un compuesto tritilo ya definido antes para
obtener el compuesto intermedio
N,O-bis-tritil-ganciclovir
con un grupo protector tritilo sobre uno de los grupos hidroxi
alifáticos y sobre el grupo funcional 2-amino
(fórmula II). Se esterifica el producto de esta reacción con un
derivado de L-valina de la fórmula IIIa para obtener
un éster N,O-bistritil-monovalina
del ganciclovir (fórmula IV), con posterior eliminación de los
grupos protectores tritilo y cualquier otro grupo protector para
obtener un compuesto de la fórmula I.
Este proceso de la invención proporciona un
método rápido y fácil de obtención del compuesto intermedio
N,O-bistritil-ganciclovir de la
fórmula II. El compuesto intermedio bis-tritilo
puede recuperarse con gran pureza y en rendimientos superiores al
60% y puede separarse fácilmente de las impurezas mono- y
tri-tritiladas por filtración y simple extracción.
Este compuesto intermedio puede someterse a continuación a una
monoesterificación con un derivado de L-valina para
obtener los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden
convertirse opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos. El proceso puede incluir además la conversión de una sal
de adición de ácido del profármaco de la fórmula I en una forma no
salina, la resolución óptica de un compuesto de la fórmula I o la
obtención del compuesto de la fórmula I en forma cristalina.
El proceso de obtención del compuesto de la
fórmula I puede implicar, o no, la protección del grupo amino de la
posición 2 de la base guanina, aunque el proceso preferido se lleva
a cabo sin proteger el grupo amino. Para el caso, en el que el
material de partida ganciclovir tenga protegido el grupo
2-amino, el grupo protector podrá eliminarse por
procedimientos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, si el grupo protector de amino es un grupo alcanoílo
inferior se aplicarán condiciones básicas (pH entre 8 y 11) para
eliminar dicho grupo protector. Por ejemplo se trata el
2-N-acetil-ganciclovir
con un reactivo alcalino, tal como el hidróxido amónico, carbonato
sódico o potásico o hidróxido sódico o potásico hasta completar la
eliminación del grupo acetilo. En general, esta reacción se llevará
a cabo en presencia de un disolvente idóneo, por ejemplo un alcanol
inferior. El material de partida se disuelve con preferencia en
metanol y se le añade un exceso estequiométrico de hidróxido
amónico. La temperatura de reacción se mantiene entre 0 y 50ºC, con
preferencia a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción
(lo cual puede determinarse por cromatografía de capa fina, CCF),
se añade otro disolvente para facilitar el aislamiento del producto
desprotegido, por ejemplo el éter de etilo, lo cual conduce a la
precipitación del producto desacilado, que puede separarse por
filtración y aislarse aplicando métodos convencionales de
separación.
Todos los materiales de partida empleados para
la obtención del compuesto de la fórmula I son conocidos, por
ejemplo el ganciclovir, los compuestos tritilo y los reactivos
protectores y activadores del grupo carboxílico.
Antes de efectuar el paso II (paso de
esterificación) tiene que protegerse el grupo amino del derivado de
L-valina para evitar su interferencia en la
esterificación, que conduciría a la formación no deseable de grupos
amida. Los diversos derivados de L-valina con el
grupo amino protegido, útiles para esta invención, por ejemplo el
anhídrido de
Nbenciloxicarbonil-N-carboxi-L-valina,
son productos comerciales (SNPE Inc., Princeton, NJ; Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI; y Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) o
se han descrito en la bibliografía técnica. Los derivados cíclicos
de L-valina con el grupo amino protegido se han
descrito también en la bibliografía técnica, tal como se ha
mencionado antes. Es de particular interés para la presente
invención es la
2-oxa-4-aza-cicloalcano-1,3-diona
sustituida por benciloxicarbonil-valina
(Z-valina-N-carboxianhídrido
o Z-valina-NCA), que son también
productos comerciales (SNPE Inc., Princeton, NJ). Como alternativa,
el paso de protección puede efectuarse por métodos
convencionales.
Un material de partida ganciclovir preferido
para la obtención del compuesto de la invención es el ganciclovir
sin proteger
(2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propanodiol),
que se describe en la patente US nº 4, 355, 032. Otros materiales
de partida de ganciclovir pueden tener un grupo protector sobre el
grupo 2-amino, por ejemplo el
2-(2-acil-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propanodiol.
Los compuestos tritilo preferidos son el cloruro
de tritilo y el bromuro de tritilo.
Antes de efectuar el paso II (paso de
esterificación) tiene que activarse la L-valina. En
el momento inicial se necesitan por lo menos 1 equivalente del
aminoácido protegido y 1 equivalente de un agente de condensación o
agente de deshidratación idóneos, por ejemplo la
1,3-diciclohexilcarbodiimida o sales de tales
diimidas con grupos básicos. Pueden utilizarse también otras
carbodiimidas, por ejemplo el
N,N'-carbonildiimidazol. Son también útiles los
agentes deshidratantes, tales como el anhídrido trifluoracético,
anhídridos mixtos, cloruros de ácido, hexafluorfosfato de
1-benzo-triazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio,
hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio,
1-hidroxibenzotriazol,
1-hidroxi-4-azabenzotriazol,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
clorhidrato de la
N-etil-N'-(3-(dimetilamino)-propil)carbodiimida,
3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina,
hexafluorfosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluorborato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio,
hexafluorfosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametileno)-uronio
o hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis-(tetrametileno)-uronio.
Una descripción de estos agentes de condensación puede encontrarse
en L.A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 115, p.
4397-4398, 1993.
\newpage
Para tal fin son también útiles los
N-carboxianhídridos de aminoácidos protegidos con
uretano (UNCA) que son una forma activada de los aminoácidos; se
han descrito p. ej. en William D. Fuller y col., J. Am. Chem. Soc.
112, 7414-7416, 1990, que se incorpora a la
presente como referencia. Otros N-carboxianhídridos
de aminoácidos protegidos se describen en la solicitud de patente
PCT WO 94/29311 que se ha mencionado antes. En resumen, puede
utilizarse como agente de condensación cualquier otro reactivo que
produzca un anhídrido u otro derivado activado del aminoácido
protegido en condiciones suaves.
Se disuelve el aminoácido, de grupo amino
protegido, en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano inferior
halogenado, con preferencia el diclorometano, en una atmósfera de
gas inerte, por ejemplo de nitrógeno y se añade el agente de
condensación (con preferencia la
1,3-diciclohexilcarbodiimida). Se agita la mezcla
reaccionante a una temperatura entre 0º y 50ºC, con preferencia a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante y se aísla
el producto de la reacción (el anhídrido del aminoácido protegido).
Se disuelve el producto resultante en un disolvente inerte seco,
por ejemplo la dimetilformamida seca, y se coloca en atmósfera de
nitrógeno.
Paso
I
Se hace reaccionar el ganciclovir con un
compuesto tritilo para obtener el compuesto intermedio ganciclovir
protegido con tritilo sobre uno de los grupos hidroxi alifáticos y
el grupo 2-amino del anillo guanina del ganciclovir
(fórmula II).
Por ejemplo, se añade una solución de
2-3 equivalentes de cloruro de tritilo a una
suspensión del ganciclovir en un disolvente inerte, con preferencia
un disolvente aprótico polar, por ejemplo la dimetilformamida, a
una temperatura de 0-100ºC, con preferencia a
40º-60ºC. Esto produce una mezcla de
N-tritil-ganciclovir,
O-tritil-ganciclovir,
N,O-bistritil- ganciclovir y
tris-tritil-ganciclovir. El
tris-tritil-ganciclovir es insoluble
y se separa por filtración; los ganciclovir mono- y
bis-tritilados se precipitan de la solución del
disolvente, lo cual proporciona una cierta purificación del
compuesto bistritilado. La purificación ulterior se realiza por
lavado con un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo y
cualquier bis-tritilo disuelto puede recuperarse por
cristalización en este acetato de etilo de lavado.
Paso
II
En este paso se esterifica un derivado activado
de la L-valina protegida sobre el amino de la
fórmula IIIa con el compuesto intermedio
N,O-bis-tritil-ganciclovir
obtenido en el paso I. Los grupos protectores idóneos para el amino
del derivado de la L-valina son el grupo
N-benciloxicarbonilo, el grupo ftalilo, el grupo
tert-butiloxicarbonilo y el grupo
N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) o "FMOC".
Se añade una solución del
N,O-bistritil-ganciclovir producto
del paso I en un disolvente inerte a 1-3
equivalentes del derivado activado de L-valina, con
preferencia el
Z-valina-N-carboxianhídrido,
en presencia de una base orgánica, con preferencia la
trietil-amina (TEA). Se agita la mezcla reaccionante
a 10º-40ºC, con preferencia a temperatura ambiente durante
10-90 horas, con preferencia durante 24 horas. Se
recoge el producto, por ejemplo el
N,O-bistritil-O-
(N^{\alpha}-Z-L-valina)-ganciclovir,
por filtración, se lava y se seca con vacío a 10º-70ºC.
Paso
III
Los grupos protectores tritilo pueden eliminarse
una vez finalizados los pasos anteriores, para ello se disuelve el
producto del paso II en un disolvente orgánico polar, por ejemplo el
trifluoretanol (TFE), después se añade un ácido alcanoico anhidro,
por ejemplo el ácido trifluoracético (TFA). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente de 30 minutos a 10 horas hasta
que finaliza la reacción, según CCF. Se separa el material sólido
por filtración. Se elimina por destilación la mayor parte del
trifluoretanol/ ácido trifluoracético. Entonces se añade lentamente
la mezcla reaccionante sobre una mezcla de disolventes orgánicos,
con preferencia éter de metilo y tert-butilo
(MTBE):hexano (1:1). El producto precipita y se recoge por
filtración, se lava y se seca con vacío durante
10-24 horas.
El producto puede seguir purificándose por
cristalización.
Paso
IV
Se elimina el grupo protector de la valina del
producto del paso III mediante una reacción de desprotección, con
preferencia en un medio o disolvente ácido, con preferencia especial
por hidrogenólisis. Es preferida la desprotección en condiciones
ácidas, porque asegura la protonación del grupo amino liberado
después de la reacción de desprotección; es decir, que con la base
de la fórmula I formada durante la reacción de desprotección será
capturada por una cantidad por lo menos estequiométrica de un ácido
presente. El aislamiento del compuesto de la fórmula I en forma de
sal de adición de ácido protegerá la configuración estérica deseada
del compuesto de la fórmula I. Por lo tanto, en los ejemplos
siguientes, en los que se indica el paso de la desprotección, se
realiza también el paso concomitante de formación de la sal.
La reacción de desprotección se lleva a cabo por
disolución del producto del paso previo en un disolvente inerte,
con preferencia en un disolvente ácido, utilizando un catalizador de
hidrogenación, por ejemplo el platino o el hidróxido de paladio
sobre carbón o paladio sobre carbón, aplicando presiones elevadas de
hidrógeno, entre 1 y 2000 psi (0,07-140 atm), con
preferencia de 50 a 200 psi (3,5-14 atm), con
preferencia especial de 5 a 20 psi (0,35-1,4 atm).
El progreso y la finalización de la reacción pueden seguirse
mediante un análisis de CCF convencional. Se continúa la
hidrogenólisis hasta completarse la conversión, si fuera necesario
añadiendo más catalizador de hidrogenación. Se separa el
catalizador y se lava. Se reúnen los líquidos obtenidos en la
filtración, se concentran los líquidos de lavado y se liofilizan
para aislar el éster L-valina de ganciclovir. La
purificación del producto y el aislamiento del éster cristalino se
efectúan por recristalización u otras técnicas de purificación, por
ejemplo la cromatografía de líquidos.
Si está presente, se puede eliminar cualquier
grupo protector del grupo 2-amino del grupo guanina
por procedimientos convencionales, ya descritos anteriormente.
Si se emplea como protector del amino el grupo
tert-butiloxicarbonilo, entonces su eliminación se
realiza con un ácido, por ejemplo el HCl, e isopropanol como
disolvente o con ácido trifluoracético.
Los expertos en química orgánica reconocerán
también que el compuesto de la fórmula I puede obtenerse como sal
de adición de ácido o como la base libre correspondiente. Si se
obtiene como sal de adición de ácido, el compuesto puede
convertirse en la base libre por tratamiento con una base apropiada,
por ejemplo una solución de hidróxido amónico, hidróxido sódico,
hidróxido potásico o similares. Sin embargo, es importante señalar
que la base libre de la fórmula I es más difícil de caracterizar que
sus sales de adición de ácido. Cuando se convierte una base libre
en una sal de adición de ácido, se hace reaccionar el compuesto con
un ácido orgánico o inorgánico idóneo (descritos con anterioridad).
Estas reacciones se efectúan por tratamiento por lo menos con una
cantidad estequiométrica de un ácido apropiado (en el caso de la
obtención de una sal de adición de ácido) o de una base (en el caso
de la liberación del compuesto libre de la fórmula I). En el paso de
formación de sal de esta invención, lo típico es disolver la base
libre en un disolvente polar, por ejemplo agua o un alcanol
inferior (con preferencia isopropanol) o mezclas de los mismos y se
añade el ácido en la cantidad requerida, en agua o en un alcanol
inferior. La temperatura de la reacción se mantiene por lo general
entre 0 y 50ºC, con preferencia a temperatura ambiente. La sal
correspondiente precipita espontáneamente o puede sacarse de la
solución por adición de un disolvente menos polar, eliminación de
los disolventes por evaporación o con vacío o por enfriamiento de la
solución.
Aislamiento de los estereoisómeros y obtención
del L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo
cristalino.
De la fórmula I se deduce que el compuesto de la
invención has un átomo de carbono asimétrico (centro quiral) en la
cadena propilo, además del átomo de carbono asimétrico de la
L-valina. Existen, pues, dos formas
diastereoméricas, la forma (R) y la (S), según las reglas de Cahn y
col. Los métodos apropiados para la separación de los diastereómeros
se describen p. ej. en la solicitud de patente europea EP 694 547
A.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
también en forma cristalina, que tiene muchas ventajas bien
conocidas con respecto a la forma no cristalina. Los métodos
adecuados para la obtención de los compuestos de la invención en
forma cristalina se describen también en la solicitud de patente
europea EP 694 547 A.
Las siguientes obtenciones y ejemplos se
facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor
comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No
deberán considerarse como limitantes del alcance de la invención,
sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se bis-tritila el
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propanodiol
(ganciclovir) sobre los grupos funcionales de N y de O del modo
siguiente: a una suspensión de 4,1 kg de ganciclovir, 9,5 g de DMAP
y 8,65 kg de TEA en dimetilformamida (38,3 kg) se le añade a 50ºC
una solución de 11,9 kg de cloruro de tritilo en 38,2 kg de
dimetilformamida durante 25 minutos. Se calienta la mezcla
reaccionante y se agita a 50ºC durante una noche. A la mañana
siguiente, la reacción ha finalizado, según HPLC. Esto proporciona
una mezcla de N-tritil-ganciclovir,
O-tritil-ganciclovir,
N,O-bis-tritil-ganciclovir
y tris-tritil-ganciclovir en una
proporción aproximada entre el ganciclovir mono-, bis- y
tri-sustituido de 1:2:1. Entonces se filtra el
tris-tritil-ganciclovir, que es
insoluble en dimetilformamida, de la mezcla de dimetilformamida
enfriando la mezcla reaccionante a 10ºC y filtrando el
tris-tritil-ganciclovir. Se lava el
ganciclovir tris-tritilado con 10 kg de
dimetilformamida y se lavan las tuberías de trasvase con 2,3 kg de
dimetilformamida. Entonces se precipitan el ganciclovir mono- y
bis-tritilado de esta solución de dimetilformamida
por calentamiento de la solución de
bistritil-ganciclovir/monotritil-ganciclovir/dimetilformamida
a 20ºC y añadiendo 90 kg de agua durante 1 hora. Después se añaden
otros 60 kg de agua. Con ello se logra una cierta purificación del
bistritil-ganciclovir por separación del
monotritil-ganciclovir. La temperatura de la mezcla
anterior sube a 32ºC. Se siembre la mezcla con 0,5 g de
N,O-bistritil-ganciclovir y se deja
madurar durante una noche a temperatura ambiente. A la mañana
siguiente se observa que se han formado cristales. Se filtra el
sólido. Se realiza una purificación ulterior del
bis-tritil-ganciclovir por lavado
del sólido con 50 kg de agua y después con 21 kg de acetato de
etilo. Se secan los sólidos con una corriente de nitrógeno durante
una noche y después en una estufa conectada al vacío (aprox. 50ºC,
aprox. 650 militorr, barrido con nitrógeno) durante 4 días.
Rendimiento: 63,2%. Peso: 7,51 kg. HPLC: cantidad superior al 90% de
N,O-bistritil-ganciclovir,
impurezas: 1,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el
N,O-bistritil-ganciclovir con 1,2
equivalentes de Z-valina-NCA
(N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-valina-N-carboxianhídrido)
del modo siguiente: se disuelven 3,7 kg de
N,O-bistritil-ganciclovir en 17,7 kg
de dimetilformamida y 1,85 l de tolueno. Se destila el tolueno (29
ins [736,6 mm] de Hg, a 50ºC) durante 2,5 horas. Se enfría la
solución de
dimetilformamida/N,O-bistritil-ganciclovir
a 22ºC y entonces se le añaden 0,7 l de TEA / 0,2 l de
dimetilformamida. A esta mezcla se le añade a 22ºC una solución de
1,67 kg de Z-valina-NCA en 4,2 l de
dimetilformamida durante 0,5 horas. Se hace el seguimiento de la
reacción por CCF (metanol al 10% en cloruro de metileno, placas de
gel de sílice) y después de 1 hora, la reacción se ha completado en
un 90%. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante una
noche. A la mañana siguiente, la reacción ha finalizado, según HPLC.
Se vierte la mezcla reaccionante condensada sobre 23 kg de agua
durante 20 minutos y la temperatura del reactor sube de 22ºC a
31ºC. Se enfría la mezcla a 26ºC y se deja en reposo durante 45
minutos. Entonces se enfría la mezcla a 10ºC durante 2 horas y 15
minutos. Se filtra el sólido y se seca en una estufa conectada al
vacío (50ºC, aprox. 28 ins [711,2 mm] de Hg, barrido con nitrógeno)
durante 4 días. Peso: 4,8 kg. HPLC: 93,5% de
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Z-L-valina)-ganciclovir.
Se forma el anhídrido simétrico de
Boc-L-valina añadiendo 12,6 g de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en 80 ml de
diclorometano a 26,5 g de
Boc-L-valina disueltos en 100 ml de
diclorometano a 0º-2ºC. La temperatura sube hasta 10ºC durante la
adición de la DCC. Se agita la solución entre 0º y 3ºC durante 30
minutos y después se separa la 1,3-diciclohexilurea
(DCU) por filtración de la solución. Se añade esta solución a 11ºC a
36,5 g de N,O-bistritil-ganciclovir
en 180 ml de dimetilformamida en presencia de 63,6 mg de DMAP y 8,5
ml de TEA. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 16,5 horas. Se considera que la reacción ha finalizado
según la HPLC (91% de
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Boc-L-valina)-ganciclovir,
0,16% de N,O-bistritil-ganciclovir).
Se añaden 380 ml de agua y se agita la mezcla reaccionante durante
1 hora. Se separa la fase de diclorometano y se evapora el
disolvente, obteniéndose un residuo. Se extrae la fase acuosa con
750 ml de acetato de etilo. Se separa el acetato de etilo y se
reúne con el resto de diclorometano. A esta fase de acetato de etilo
se le añaden 750 ml de tolueno. Se lava la fase orgánica una vez
con 250 ml de agua, una vez con 250 ml de NaHCO_{3} al 5% y dos
veces con 250 ml de agua. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4},
después se separa el MgSO_{4} por filtración. Se eliminan los
disolventes por evaporación a 50ºC. Se obtiene un residuo. Peso:
53,64 g (continúa teniendo un poco de disolvente).
A 1 g de
N,O-bistritil-ganciclovir en 5 ml de
dimetilformamida se le añaden 460 mg de
Boc-L-valina-NCA y
0,2 ml de TEA (y se agita durante una noche). Se analiza la mezcla
reaccionante y se considera que la reacción ha finalizado según la
CCF (90% de
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Boc-L-valina)-ganciclovir
según HPLC). A esta solución se le añaden 5 ml de agua para
precipitar el producto.
Se separa el sólido por filtración y se lava con
agua. Se seca el sólido en una estufa conectada al vacío (aprox.
50ºC, 25 ins [635 mm] de Hg, barrido con nitrógeno) durante una
noche. Peso: 1,12 g. HPLC: 92% de
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Boc-L-valina)-ganciclovir,
3,6% de
N,O-bistritil-ganciclovir.
\vskip1.000000\baselineskip
Se eliminan los grupos tritilo del
N,O-bistritil-(N^{\alpha}-Z-valina)-ganciclovir
del modo siguiente: a 4,8 kg de
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Z-L-valina)-ganciclovir
en 17,4 kg de TFE se les añade una solución de 1,7 l de TFA en 17,3
kg de TFE durante 15 minutos. La temperatura de la reacción sube de
18º a 20ºC. Después de 4 horas de agitación, la reacción se ha
completado en un 85%-95% según CCF (metanol al 10% en cloruro de
metileno, placas de gel de sílice). Después de 5 horas de agitación
se separa el sólido por filtración. Se lava el sólido con 5,6 kg de
TFE. Se destilan el TFE/TFA con vacío (temperatura del reactor:
45ºC, vacío hasta 26 ins de Hg) durante 1 hora y 20 minutos.
Después de la destilación de un 80% del TFE en volumen, se vierte
el residuo del reactor sobre 37 kg de MTBE y 32,4 kg de hexano
mientras se agita vigorosamente. Se filtra el material precipitado
y se lava el sólido con una solución de 7,4 kg de MTBE/6,6 kg de
hexano. Se seca el sólido con una corriente de nitrógeno. Se
disuelve este
O-(N^{\alpha}-Z-L-valina)-ganciclovir
en 38,8 kg de metanol a 41ºC; se le añaden 59 kg de agua y se
elimina el metanol por destilación con una temperatura de
encamisado de 58ºC y unos 28 ins [660,4 mm] de Hg. La temperatura
del reactor se sitúa entre 16ºC y 26ºC. Se separa el sólido por
filtración y se lava con 13,2 kg de agua. Se seca el sólido con una
corriente de nitrógeno; con un análisis de Karl Fischer se detecta
un 1,2% de agua. Peso: 1,78 kg. HPLC: más del 90% de
Z-valina-ganciclovir, menos del 0,5%
de ganciclovir.
\vskip1.000000\baselineskip
4A. Se disuelven 10 g del
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Boc-L-valina)-ganciclovir
en 20 ml de diclorometano. A esta solución se le añaden 80 ml de
TFA al 50% en diclorometano y se agita la mezcla reaccionante
durante 1 hora. La eliminación de los grupos tritilo y de los
grupos protectores de la valina se considera completa según
análisis por CCF. Se añade la solución reaccionante por goteo sobre
1 l de una mezcla 1:1 de MTBE:hexano durante 30 minutos. Se filtra
el precipitado y se lava con 500 ml de una mezcla 1:1 de MTBE:
hexano. Se seca el sólido en una estufa conectada al vacío (aprox.
50ºC, 25 ins [635 mm] de Hg, barrido con nitrógeno) durante una
noche. Peso del precipitado en bruto: 4,31 g. Se disuelve el sólido
en 200 ml de acetona que contiene 2-3 ml de ácido
acético. A esta solución se le añaden 4 ml de HCl 4,2 M en acetato
de etilo, formándose un sólido. Se continúa la agitación durante 45
minutos y después se añade otro ml de HCl 4,2 M en acetato de
etilo. Se agita durante 30 minutos y entonces se filtra el sólido.
Se lava el sólido con 50 ml de acetona y se seca en una estufa
conectada al vacío (aprox. 50ºC, 25 ins [635 mm] de Hg, barrido con
nitrógeno) durante una noche. Peso: 3,82 g, HPLC: 97,4% de
L-valina-ganciclovir, 2,1% de
ganciclovir, 0,5% de guanina.
4B. Como alternativa, el
L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo)
puede obtenerse directamente a partir del
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Boc-L-valina)-ganciclovir
del modo siguiente: a 471 mg de
N,O-bistritil-O-(N^{\alpha}-Boc-L-valina)-ganciclovir
se le añaden 10 ml de HCl 2,1 M en acetato de etilo. Se agita la
mezcla reaccionante durante 15 minutos y se considera que la ha
finalizado por análisis de CCF. Se filtra el sólido y se lava con
acetato de etilo. Se seca el sólido en una estufa conectada al
vacío (aprox. 50ºC, 25 ins [635 mm] de Hg, barrido con nitrógeno).
Peso: 165 mg, HPLC: 91% de
L-valina-ganciclovir, 5,9% de
guanina, 2,3% de ganciclovir.
\vskip1.000000\baselineskip
Se elimina el grupo Z-(benciloxicarbonilo) del
O-(N^{\alpha}-Z-valina)-ganciclovir
obtenido en el ejemplo 3 del modo siguiente: a 174 g de Pd al 10%
sobre carbón y 1,74 kg de
Z-valina-ganciclovir se les añaden
14 kg de metanol mezclado con 357 ml de HCl 12 M. Se somete la
mezcla reaccionante a una presión de 5-10 psi
[0,35-0,7 atm] de hidrógeno. Después de 2,5 horas de
agitación se saca una parte alícuota de la mezcla reaccionante.
Según la CCF (10 ml de acetonitrilo, 1 ml de agua, 1 ml de ácido
acético, placa de gel de sílice), la reacción se ha completado.
Después de 3,5 horas de agitación se separa el catalizador por
filtración de la mezcla reaccionante a través de un lecho de Solka
Floc. Se lava el lecho de Solka Floc con 13,7 kg de metanol. Se
reúnen las soluciones de metanol. Se elimina el metanol por
evaporación en un evaporador rotatorio sobre un baño de 60ºC de
temperatura y un vacío final de 28 ins [711,2 mm] de Hg. Se
disuelve el residuo en 1,4 l de agua estéril a 50º-60ºC. Se lava
esta solución con 1 l de acetato de etilo y después se separa la
fase de acetato de etilo. Se eliminan todos los disolventes
residuales de esta solución acuosa por evaporación. Se añaden por
goteo 5,6 l de alcohol isopropílico a 50ºC a esta solución acuosa a
50ºC. Se siembra la mezcla reaccionante con material de una partida
anterior de clorhidrato de L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo.
Se enfría lentamente esta mezcla en cristalización hasta 30ºC,
después se añaden por goteo otros 4,2 l de alcohol isopropílico a
37ºC-30ºC. Se enfría lentamente esta mezcla a
temperatura ambiente con agitación durante una noche. A la mañana
siguiente se enfría la mezcla en cristalización a -5ºC y se deja en
reposo durante 2 horas. Se filtra el sólido y se lava con 2 l de
agua al 5% en alcohol isopropílico y después con 4 l de alcohol
isopropílico frío. Se seca el sólido en una estufa conectada al
vacío (675 militorr, 50ºC, barrido con nitrógeno) durante 50 horas.
Peso del sólido: 1,05 kg. Rendimiento conjunto referido al material
de partida ganciclovir: 34%. HPLC: 98,4% de clorhidrato de
L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo;
EM: 355 (MH)^{+}.
Claims (3)
1. Un proceso para obtener el compuesto
L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-3-hidroxi-1-propilo
o una sal farmacéuticamente aceptable o diastereómeros del mismo,
dicho proceso consta de los pasos:
(a) hacer reaccionar el
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-metoxi-1,3-propanodiol
(ganciclovir) o una sal del mismo, de la fórmula
con compuesto tritilo de la fórmula
(Ph)_{3}CX, en la que Ph es fenilo y X es bromo o cloro, en
un disolvente aprótico polar, a una temperatura entre 0º y 100ºC y
separar el bis-tritil-ganciclovir de
la fórmula
II
en la que Trt es un grupo tritilo,
formado en la mezcla reaccionante por filtración del
tris-tritil-ganciclovir; a
continuación se precipitan el ganciclovir mono- y
bis-tritilados; y finalmente se lava la mezcla del
ganciclovir mono- y bis-tritilado con un disolvente
orgánico,
y
(b) seguidamente esterificar el compuesto de la
fórmula II o una sal del mismo con un derivado activado de
L-valina de la fórmula IIIa
en la que P^{3} es un grupo
protector de amino, para obtener un compuesto de la fórmula
IV
en la que P^{3} y Trt tienen los
significados definidos antes
y
(c) eliminar los grupos protectores del
compuesto de la fórmula IV para obtener el
L-valinato de
2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi-3-hidroxi-1-propilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el compuesto tritilo es el cloruro de tritilo o el bromuro de
tritilo.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que
los grupos tritilo se eliminan en un disolvente orgánico polar, con
preferencia con trifluoretanol o diclorometano/ácido
trifluoracético.
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