ES2284248T3 - Formulacion farmaceutica en gel que comprende un compuesto triciclico (fk-506/tacrolimus). - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tricíclico, un promotor de disolución/absorción, una base farmacéutica, un agente compatibilizante y un espesante, en la que
Description
Formulación farmacéutica en gel que comprende un
compuesto tricíclico (FK-506/tacrolimus).
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica que contiene la sustancia FK 506, y dicha composición
es estable y tiene una cinética de absorción muy satisfactoria y/o
un bajo potencial de irritación. Esta composición tiene aplicación
en la terapia y en la profilaxis de diversas enfermedades de la
piel.
Se sabe que el compuesto tricíclico FK 506 y su
sal farmacéuticamente aceptable tienen una excelente actividad
inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades
farmacológicas y, como tales, son valiosas en el tratamiento o en
la prevención de reacciones de rechazo en trasplante de órganos o de
tejidos, enfermedades de injerto contra huésped, enfermedades
autoinmunes y enfermedades infecciosas (documentos
EP-A-0184162,
EP-A-0323042, etc.).
En particular, se ha demostrado que la sustancia
FK506 es útil para la terapia y la prevención del rechazo de
injertos en el transplante de órganos debido a su excelente
actividad inmunosupresora.
En el documento
EP-A-0315978 se menciona que una
disolución en etanol de la sustancia FK506 es eficaz para detener
las reacciones inflamatorias, y que la sustancia FK506 se puede
proporcionar en forma de una loción, un gel o una crema. Sin
embargo, no hay una descripción específica de tales formas
farmacéuticas.
Entre tanto, el documento
EP-A-0474126 describe una pomada que
comprende la sustancia FK506 y sus análogos, un promotor de
disolución/absorción añadido en una cantidad suficiente para
disolver el compuesto activo, y una base de pomada.
Además, el documento WO94/28894 describe una
loción que comprende la sustancia FK506 y sus análogos, un promotor
de disolución/absorción, una base líquida y, opcionalmente, un
emulsificante y/o un espesante.
En el tratamiento de las enfermedades de la
piel, una pomada constituye transitoriamente el régimen principal.
Sin embargo, es necesaria una diversidad de formas farmacéuticas, de
hecho, para abordar los diferentes síntomas o lesiones en las
diferentes localizaciones.
Los inventores de esta invención exploraron
seriamente en busca de una composición farmacéutica adecuada para
la administración de la sustancia FK506, y descubrieron una forma
farmacéutica que tiene características muy satisfactorias,
concretamente estabilidad, buena absorción percutánea y/o bajo
potencial de irritación cutánea. Así, la presente invención se
refiere específicamente a una preparación en gel que comprende la
sustancia FK 506 para uso
tópico.
tópico.
De acuerdo con esta invención, se proporciona
una composición farmacéutica como se define en la reivindicación
1.
Se sabe que la sustancia FK 506 y su sal
farmacéuticamente aceptable para el uso de acuerdo con esta
invención tienen una excelente actividad inmunosupresora, actividad
antimicrobiana y otras actividades farmacológicas, y, como tales,
son valiosas en el tratamiento o en la prevención de reacciones de
rechazo en transplante de órganos o de tejidos, enfermedades de
injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades
infecciosas (documentos
EP-A-0184162,
EP-A-0323042,
EP-A-423714,
EP-A-427680,
EP-A-465426,
EP-A-480623,
EP-A-532088,
EP-A-532089,
EP-A-569337,
EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058,
WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059, etc.), cuyas
descripciones se incorporan aquí como referencia.
En particular, el compuesto que se designa
FR900506 (= FK506) es un producto producido por microorganismos del
género Streptomyces, tales como Streptomyces tsukubaensis nº
9993 (depositado en el National Institute of Bioscience and Human
Technology Agency of Industrial Science and Technology
(anteriormente Fermentation Research Institute Agency of Industrial
Science and Technology), en 1-3, Higashi
1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki,
Japón, fecha de depósito 5 de Octubre de 1984, número de acceso FERM
BP-927) o Streptomyces hygroscopicus subesp.
yakushimaensis nº 7238 (depositado en el National Institute of
Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and
Technology (anteriormente Fermentation Research Institute Agency of
Industrial Science and Technology), en 1-3, Higashi
1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki,
Japón, fecha de depósito 12 de Enero de 1985, número de acceso FERM
BP-928) (documento
EP-A-0184162). El FK506 (nombre
general: tacrólimus) tiene la siguiente fórmula química.
Nombre químico:
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,
19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona
19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona
La sustancia FK 506 puede estar en forma de su
sal, que incluye las sales convencionales atóxicas y
farmacéuticamente aceptables, tales como las sales con bases
inorgánicas u orgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino,
tal como sal sódica y sal potásica, una sal de metal
alcalinotérreo, tal como sal cálcica y sal magnésica, una sal de
amonio y una sal de amina, tal como sal de trietilamina y sal de
N-bencil-N-metilamina.
Con respecto a la sustancia FK 506 usada en la
presente invención, se debe entender que pueden existir confórmeros
y uno o más estereoisómeros, tales como los isómeros ópticos y
geométricos debidos a átomos(s) de carbono
asimétrico(s) o enlace(s) doble(s), y tales
confórmeros e isómeros están incluidos también dentro del alcance
del compuesto macrólido de la presente invención. Y además, la
sustancia FK 506 puede estar en forma de un hidrato, que está
incluido dentro del alcance de la presente invención.
El promotor de disolución/absorción para uso en
esta invención es sebacato de dietilo en caso de considerar la
estabilidad y/o la solubilidad del ingrediente activo, y/o el olor,
color y tacto de la composición.
La cantidad de sebacato de dietilo en la
composición no está particularmente restringida, pero debería ser
lo suficientemente grande como para disolver el compuesto macrólido
y/o promover su absorción percutánea. Por ejemplo, su cantidad es
preferiblemente 0,1\sim50% (p/p), más preferiblemente 0,5\sim30%
(p/p), y aún más preferiblemente 1\sim20% (p/p).
La base farmacéutica para el uso en esta
invención son los glicoles hidrófilos tales como alcanodioles
inferiores, p.ej. etilenglicol, propilenglicol y butilenglicol. La
cantidad de la base farmacéutica en la composición de esta
invención se puede seleccionar juiciosamente según su necesidad.
Además, es posible controlar la absorción percutánea del compuesto
macrólido mezclando una cantidad adecuada de polímeros hidrófilos,
tales como polietilenglicol, con la base farmacéutica.
El agente compatibilizante para el uso en esta
invención es una sustancia que mejora la compatibilidad del
promotor de disolución/absorción con la base farmacéutica, y es éter
monoetílico de dietilenglicol.
Ya que se usa éter monoetílico de
dietilenglicol, se puede esperar una buena retención cutánea del
compuesto macrólido. La cantidad de formulación de dicho agente
compatibilizante no está particularmente restringida, con tal de
que se añada en una cantidad suficiente para mejorar la
compatibilidad del promotor de disolución/absorción con la base
farmacéutica y, como tal, puede ser por ejemplo 1\sim30% (p/p),
más preferiblemente 2\sim20% (p/p), y lo más preferiblemente
5\sim15% (p/p).
El espesante que se usa en esta invención es
polímero de celulosa (metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, carboximetilcelulosa cálcica, etc.), o polímero de
carboxivinilo (Carbopol).
La composición farmacéutica de esta invención
contiene un espesante como se definió anteriormente, y la cantidad
del espesante en la composición farmacéutica se puede seleccionar
juiciosamente según la viscosidad deseada de la composición
farmacéutica. Por ejemplo, el espesante se usa en una proporción de,
preferiblemente, 0,1\sim10% (p/p), más preferiblemente
0,5\sim5% (p/p). Entre los ejemplos específicos proporcionados
anteriormente, son más preferibles el polímero de celulosa, tal
como hidroxipropilcelulosa, y el polímero de carboxivinilo, y es
posible cambiar el tacto de la composición farmacéutica
cambiándolos.
Además de los ingredientes anteriores, la
composición farmacéutica de esta invención puede contener
excipientes convencionales (p.ej. lactosa, sacarosa, almidón,
manitol, etc.), estabilizantes (antioxidantes (p.ej. palmitato de
ascorbilo, tocoferol, etc.)), agentes colorantes, edulcorantes,
perfumes, diluyentes o conservantes, así como otros principios
activos. En particular, se puede mejorar la estabilidad de la
presente composición farmacéutica si se usa como estabilizante una
cantidad del 0,01-1% (p/p), más preferiblemente
0,05-0,1% (p/p) de palmitato de ascorbilo.
La composición farmacéutica de esta invención se
puede usar aplicándola en la localización afectada, particularmente
la lesión cutánea, de una a 4 veces diariamente.
La cantidad apropiada de dicha sustancia FK 506
en la composición farmacéutica depende de la edad del paciente, el
tipo de enfermedad y su gravedad, y otros factores. Típicamente, la
cantidad recomendada respecto de la composición total es
0,001\sim20% (p/p), más preferiblemente 0,01\sim10% (p/p), lo
más preferiblemente 0,03\sim3% (p/p). La composición puede
contener además otro u otros fármacos que están indicados en las
enfermedades de la piel.
Entre tanto, la composición farmacéutica de esta
invención se puede producir de la misma manera que se describe en
los siguientes Ejemplos.
Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar esta
invención con más detalle, y no se deberían interpretar de ninguna
manera como limitantes del alcance de la invención. En los
siguientes Ejemplos, FK506 se mezcla en forma de su monohidrato al
preparar las composiciones que lo contienen, aunque su cantidad se
expresa como el peso de FK506, no de su monohidrato.
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éter monoetílico de dietilenglicol
en una mezcla de propilenglicol y sebacato de dietilo, y FK506 e
hidroxipropilcelulosa se disolvieron después en la disolución
resultante, seguido de agitación, para proporcionar una preparación
en gel para uso tópico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
De una manera similar al Ejemplo 1, se
prepararon las siguientes composiciones farmacéuticas.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
3
De una manera similar al Ejemplo 1, se
prepararon las siguientes composiciones farmacéuticas 9, 10, 11.
Ejemplo
4
Se describen a continuación los experimentos de
absorción percutánea y de retención cutánea realizados mediante el
uso de la composición farmacéutica de la invención.
Mediante el uso de la Composición 1 del Ejemplo
1 se llevó a cabo un experimento de absorción percutánea in
vivo y uno de retención cutánea (residuo en la piel).
Como animales experimentales, se usaron tres
ratas SD macho de 7 semanas de edad. Con cada animal inmovilizado
en decúbito supino en un dispositivo estereotáctico, se eliminó la
capa de pelo con una maquinilla eléctrica y se aplicó una crema
depilatoria (Eva Cream, fabricada por Tokyo Tanabe Co.) al área
afeitada. Después de la aplicación de la crema, la piel local se
lavó con agua durante 10 minutos para eliminar los pelos, y el
animal se devolvió a la jaula y se mantuvo intacto durante 24 horas.
Después, el animal se inmovilizó de nuevo en decúbito supino en el
dispositivo estereotáctico, se marcó un área de 2,5 cm x 4 cm sobre
la piel abdominal depilada de la rata y se aplicaron 50 mg del
fármaco de ensayo a dicha área marcada. En momentos predeterminados
tras la medicación, se extrajeron 0,3 ml de sangre de la vena
subclavia en una jeringa que contenía EDTA y, después de mezclar
meticulosamente la sangre con el EDTA, la muestra de sangre se
almacenó congelada hasta que se analizó. La concentración sanguínea
de la sustancia FK506 se determinó sometiendo a la muestra de sangre
al inmunoanálisis enzimático mediante el uso de una peroxidasa (el
sistema de análisis descrito, por ejemplo, en Japanese Kokai Tokkyo
Koho H1-92659).
Por otra parte, después de la extracción de la
muestra de la 24ª hora, se lavó con agua la superficie de la piel
medicada y el tejido cutáneo se extirpó del área marcada
anteriormente mencionada. Después de eliminar el tejido adiposo
subcutáneo de la piel aislada, el tejido cutáneo se homogeneizó en
HCl 0,1 N/etanol (1/1) para preparar un homogeneizado de tejido
cutáneo al 1% (p/p). La cantidad de sustancia FK506 en este
homogeneizado se determinó mediante el inmunoanálisis enzimático
descrito anteriormente.
Se determinaron los parámetros de absorción
percutánea del fármaco de ensayo. Los resultados se presentan en la
Tabla 1. En la Tabla 1, ABC (0\sim24 h) denota el área bajo la
curva de concentración sanguínea-tiempo de
0\sim24 h.
De acuerdo con esta invención, se proporcionó
una composición farmacéutica que contiene la sustancia FK 506 o su
sal farmacéuticamente aceptable, que es muy satisfactoria en
estabilidad, aptitud para ser trabajada, aceptación por el usuario,
potencial de irritación y/o eficacia de penetración dérmica. En
particular, se podría proporcionar una preparación en gel para uso
tópico que asegura una penetración mejorada de la sustancia FK 506
o de su sal farmacéuticamente aceptable a través de la capa
queratinoide, que es una barrera para la absorción, así como una
buena retención cutánea (particularmente en la dermis) de la
sustancia FK 506. Además, la composición farmacéutica de esta
invención tiene una acción emoliente (humectante) adecuada y está
exenta del riesgo de atrofia dérmica y del denominado fenómeno de
rebote.
La composición farmacéutica de la presente
invención es útil para el tratamiento o la prevención de
enfermedades cutáneas inflamatorias o hiperproliferativas, o de las
manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente
(p.ej. psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto,
dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano,
pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis bullosa, urticaria,
angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus
eritematoso, acné y alopecia areata) debido a las actividades
farmacológicas poseídas por la sustancia FK 506. En particular, la
preparación en gel para uso tópico de la presente invención es útil
para el tratamiento o la profilaxis de psoriasis, tal como psoriasis
artropática, psoriasis circinata, psoriasis difusa, psoriasis en
placa, psoriasis pustulosa generalizada de Von Zumbusch, psoriasis
geográfica, psoriasis en gotas, psoriasis gyrata, psoriasis
inveterata, psoriasis nummularis, psoriasis orbicularis, psoriasis
ostrácea, psoriasis punctata, psoriasis pustulosa, psoriasis
spondylitica, psoriasis universalis, etc.
Además, la composición farmacéutica de la
presente invención es útil para la terapia o la profilaxis de las
siguientes enfermedades. Enfermedades autoinmunes del ojo (p.ej.
queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada a
la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética,
queratocono, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma,
pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de
Graves, síndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada,
queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis,
sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades cutáneas
(p.ej. dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar,
fotosensibilidad y linfoma de células T cutáneo); cicatriz
hipertrófica o queloide debido a traumatismo, quemadura o
cirugía.
Las descripciones de las patentes, solicitudes
de patentes y referencias citadas en la presente solicitud están
incluidas dentro de la descripción de la presente memoria
descriptiva.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto tricíclico, un promotor de disolución/absorción, una base
farmacéutica, un agente compatibilizante y un espesante,
en la que
dicho compuesto tricíclico es
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraona
o su hidrato;
el promotor de disolución/absorción es sebacato
de dietilo;
la base farmacéutica son glicoles
hidrófilos;
el agente compatibilizante es éter monoetílico
de dietilenglicol;
y
el espesante es polímero de celulosa o polímero
de carboxivinilo.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que está en forma de un gel.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que los glicoles hidrófilos son alcanodioles
inferiores.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que los glicoles hidrófilos son
propilenglicol.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la cantidad del compuesto tricíclico
respecto de la composición total es 0,03-3%
(p/p).
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que cada cantidad del promotor de
disolución/absorción y del agente compatibilizante respecto de la
composición total es 1-20% (p/p) y
5-15% (p/p), respectivamente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11727198 | 1998-04-27 | ||
| JP10-117271 | 1998-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2284248T3 true ES2284248T3 (es) | 2007-11-01 |
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ID=14707636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99917179T Expired - Lifetime ES2284248T3 (es) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | Formulacion farmaceutica en gel que comprende un compuesto triciclico (fk-506/tacrolimus). |
Country Status (24)
| Country | Link |
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