ES2284523T3 - Sales farmaceuticas de tramadol. - Google Patents

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ES2284523T3 ES00958375T ES00958375T ES2284523T3 ES 2284523 T3 ES2284523 T3 ES 2284523T3 ES 00958375 T ES00958375 T ES 00958375T ES 00958375 T ES00958375 T ES 00958375T ES 2284523 T3 ES2284523 T3 ES 2284523T3
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Abstract

Sal farmacéutica de tramadol y como mínimo un sustituto de azúcar.

Description

Sales farmacéuticas de tramadol.
La presente invención se refiere a sales farmacéuticas del principio activo tramadol y como mínimo un sustituto de un azúcar, a medicamentos que contienen estas sales, a la utilización de dichas sales para la producción de medicamentos y también a formas de administración de dichas sales.
El clorhidrato de tramadol, (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, es adecuado para combatir dolores de intensidad media y fuerte y para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Los documentos US-PS-3,652,589 y WO98/46216 describen la utilización de otras sales con ácidos inorgánicos del principio activo tramadol, por ejemplo con ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido benzoico, ácido salicílico o ácido ftálico, para la producción de un medicamento para combatir el dolor o para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
A pesar de la excelente eficacia de dichas sales para combatir el dolor, el fuerte sabor amargo que el principio activo tramadol y sus sales fácilmente solubles producen en el paciente conduce a que no se cumplan de forma eficiente las instrucciones de dosificación y a que no sea bien aceptado un medicamento que libera este principio activo instantáneamente en el momento de la toma. Por otra parte, los procedimientos de revestimiento y formación de complejos que mejoran el sabor, por ejemplo aplicar películas de revestimiento, influyen negativamente en la liberación inmediata del principio activo de la forma de dosificación.
Debido a la excelente solubilidad en agua del clorhidrato de tramadol, la producción de formas de dosificación retardadas también es difícil y requiere utilizar costosos procedimientos de retardo, por ejemplo la aplicación de revestimientos retardantes o el encapsulado del principio activo en una matriz retardante.
Por consiguiente, el objetivo de la invención consistía en poner a disposición compuestos farmacéuticos del principio activo tramadol que no presentaran su sabor amargo y que pudieran liberar de forma retardada el tramadol de forma más eficaz en comparación con la sal convencional más utilizada, clorhidrato de tramadol.
Este objetivo se resuelve según la invención mediante la preparación de sales farmacéuticas del principio activo tramadol y como mínimo un sustituto de un azúcar.
Preferentemente, la solubilidad de estas sales en agua y/o en líquidos acuosos es \leq 100 mg/ml, en especial \leq 30 mg/ml y de forma totalmente preferente \leq 10 mg/ml.
Como sustitutos de los azúcares son adecuados todos aquellos sustitutos de los azúcares ácidos que puedan formar una sal con el principio activo tramadol, desarrollando una forma cargada negativamente, al menos simple. Preferentemente, el sustitutivo del azúcar es sacarina, ciclamato, acesulfame o una mezcla de como mínimo dos de ellos.
Para producir las sales farmacéuticas según la invención, el tramadol y/o como mínimo una sal de tramadol altamente soluble en agua se someten a reacción con como mínimo un ácido libre y/o con como mínimo una sal soluble en agua de al menos un sustituto de un azúcar. Preferentemente, la sal de tramadol de este tipo se somete a reacción con la sal soluble del sustituto de azúcar en un medio acuoso, a un pH neutro. Como sal de tramadol se utiliza preferentemente clorhidrato de tramadol. Como sal de sustituto del azúcar se utiliza preferentemente una sal sódica, potásica, cálcica o amónica de sacarina y/o de ciclamato y/o de acesulfame, y/o como ácido libre del sustituto del azúcar se utiliza preferentemente un ácido libre de sacarina y/o ciclamato y/o acesulfame. Si el tramadol en sí se somete a reacción con el ácido libre de un sustituto de azúcar, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferentemente en alcanoles y en especial en etanol.
Otro objeto de la invención consiste en un medicamento que como principio activo farmacéutico contiene como mínimo una sal de tramadol según la invención y en caso dado otros principios activos y/o sustancias auxiliares. Los medicamentos se utilizan preferentemente para combatir/tratar el dolor, la incontinencia urinaria, la tos, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades mentales y/o epilepsia.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo una sal de tramadol según la invención para la producción de un medicamento para combatir/tratar el dolor, la incontinencia urinaria, la tos, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades mentales y/o epilepsia.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administra como mínimo una sal de tramadol según la invención en cantidades cuyo contenido en el principio activo tramadol se corresponda a una cantidad de 1 a 600 mg/día.
Otro objeto de la invención consiste en formas de administración que contienen como mínimo una sal de tramadol según la invención.
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La cantidad de tramadol y del sustituto del azúcar presente en los medicamentos o formas de administración según la invención se ha de elegir de tal modo que el sabor amargo del principio activo tramadol sea compensado por el sabor del sustituto del azúcar. Preferentemente, las formas de administración según la invención contienen el sustituto del azúcar en una cantidad equimolar con respecto al tramadol, es decir, ambos componentes están presentes en forma de sal prácticamente en su totalidad. Dependiendo del dulzor del sustituto del azúcar utilizado y/o del perfil de liberación deseado para el tramadol, las formas de administración según la invención también pueden contener el tramadol y el sustituto del azúcar en cantidades molares diferentes.
Las formas de administración según la invención pueden consistir en formulaciones medicamentosas sólidas, semisólidas o líquidas, preferentemente orales, la cuales, además de la sal del principio activo tramadol y como mínimo un sustituto de azúcar, en caso dado contienen otros principios activos y también las sustancias auxiliares y aditivos habituales.
Preferentemente, las formas de administración según la invención sólidas se presentan formuladas en forma multiparticulada, preferentemente como granulados, micropartículas, micropastillas o pellets, preferiblemente en forma de pellets, y dado el caso rellenadas en cápsulas, o como pastillas, preferentemente pastillas de descomposición rápida o pastillas efervescentes, produciéndose las pastillas preferentemente a partir de pellets comprimidos o mediante extrusión en fusión.
Cuando las formas de administración según la invención sólidas están previstas para liberar los principios activos en el tracto intestinal, deben presentar como mínimo un revestimiento resistente a los jugos gástricos que se disuelva en función del pH. Con este revestimiento se logra que las formas de administración pasen por el tracto gástrico sin disolverse y el o los principios activos no empiecen a ser liberados de forma controlada hasta haber llegado al tracto intestinal.
Las formas de administración también se presentan preferentemente formuladas en forma de gel, chicles, jarabes, en especial como jarabe oleaginoso o acuoso, o en aerosol, de forma especialmente preferente como aerosol sublingual. Una forma de realización preferente de las formas de administración según la invención para descargar el tramadol en el tracto gástrico consiste, por ejemplo, en un jarabe oleaginoso o acuoso que libera el o los principios activos sin retardo.
Se puede conseguir una liberación retardada, y en consecuencia otra modificación, del principio activo tramadol, y dado el caso de otros principios activos, mediante la aplicación de como mínimo un revestimiento retardantes, por encapsulado de la sal de principio activo en como mínimo una matriz retardante o por una combinación de ambos.
Preferentemente, la liberación retardada se lleva a cabo con ayuda de revestimientos retardantes. Revestimientos retardantes adecuados incluyen ceras o polímeros insolubles en agua, por ejemplo resinas acrílicas, preferentemente poli(met)acrilatos, o celulosas insolubles en agua, preferentemente etilcelulosa. Estos materiales se conocen en el estado actual de la técnica, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Übezogene Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, página 69 y siguientes.
Para ajustar la velocidad de liberación del principio activo, además de los polímeros insolubles en agua, los revestimientos retardantes también pueden contener, en caso dado, polímeros no retardantes, preferentemente solubles en agua, en cantidades de hasta un 30% en peso, tales como polivinilpirrolidona, o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, y/o agentes formadores de poros hidrófilos tales como sacarina, cloruro sódico o manitol y/o plastificantes conocidos.
De forma igualmente preferente, las formas de administración según la invención también pueden contener la sal de principio activo incluida dentro de una matriz retardante, preferentemente distribuida de modo uniforme, para lograr el retardo de dicha sal.
Como materiales de matriz se pueden utilizar materiales hidrófilos fisiológicamente compatibles conocidos por los especialistas. Preferentemente, como materiales de matriz hidrófilos se utilizan polímeros, en especial éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De forma totalmente preferente, como materiales de matriz se utiliza etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus derivados, por ejemplo sus sales, amidas o ésteres.
También son preferentes los materiales de matriz hidrófobos, tales como polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes, o mezclas de los mismos. De forma especialmente preferente, como materiales hidrófobos se utilizan mono- o diglicéridos de ácidos grasos C_{12}-C_{30} y/o alcoholes grasos C_{12}-C_{30} y/o ceras, o mezclas de los mismos.
Como material de matriz retardante también se puede utilizar una mezcla de los materiales hidrófilos e hidrófobos anteriormente mencionados.
La producción de las formas de realización según la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con los diferentes métodos conocidos por los especialistas. Estos métodos son conocidos en el estado actual de la técnica, por ejemplo "Pharmaceutical Pelletization Technology", Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol. 37, Editorial Marcel Decker, o "Remingtons's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
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Si las formas de realización según la invención, por ejemplo en pastillas o pellets, presentan revestimientos, éstos se pueden aplicar mediante los procedimientos habituales, por ejemplo formación de grageas, pulverización de soluciones, dispersiones o suspensiones, mediante procedimientos de fusión o mediante procedimientos de aplicación en polvo.
Con las formas de administración según la invención utilizadas para liberar el tramadol en la membrana mucosa oral, por ejemplo geles, chicles o aerosoles sublinguales, se logra una liberación en gran medida constante del tramadol sin utilizar ninguna matriz retardante ni ningún revestimiento retardante.
Con las formas de administración según la invención utilizadas para liberar el tramadol en el tracto intestinal, por ejemplo cápsulas, pastillas, granulados o pellets, también se logra una liberación constante del tramadol sin utilizar ninguna matriz retardante ni ningún revestimiento retardante, pero las formas de administración están provistas de un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
Las formas de administración según la invención tienen además la ventaja de que el fuerte sabor amargo del tramadol es compensado por la liberación simultánea de un sustituto de azúcar. De este modo se mejora el cumplimiento de las instrucciones de dosificación por parte del paciente y los medicamentos que contienen el principio activo tramadol son mejor aceptados. Los medicamentos según la invención también son adecuados para diabéticos. La formación de una sal a partir de tramadol y un sustituto de azúcar y/o una sustancia auxiliar con una solubilidad \leq 100 mg/ml en agua y/o en fluidos corporales acuosos permite una liberación retardada del principio activo tramadol, con los procedimientos de retardo habituales, más eficaz que en el caso del clorhidrato de tramadol. Por consiguiente, los medicamentos retardados que contienen estas sales de tramadol según la invención se pueden producir de forma más sencilla y económica. Esto también es aplicable a otras modificaciones de los medicamentos según la invención, por ejemplo con revestimientos resistentes a los jugos gástricos.
La solubilidad de las sales de tramadol y el sustituto de azúcar se determinó de la siguiente manera:
Se vertió en agua desionizada a 25ºC una cantidad de sal de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y de sustituto de azúcar correspondiente tal que se produjo una solución saturada a dicha temperatura, y que seguía estando saturada después de 20 horas de agitación a 25ºC (por ejemplo, en el caso del sacarinato de tramadol aproximadamente 1 g por 10 ml de agua desionizada). La cantidad de sal de tramadol y de sustituto de azúcar correspondiente necesaria para ello se puede determinar, si es el caso, mediante ensayos prelimi-
nares.
Después de permitir que se depositara la sal de tramadol y el sustituto de azúcar correspondiente no disuelta, el sobrenadante claro se retiró con pipeta y se centrifugó durante 5 minutos a como mínimo 3.000 revoluciones por minuto. Una parte del sobrenadante claro así obtenido se transfirió a botellas de ensayo HPLC y la concentración de la sal de tramadol y del sustitutivo de azúcar correspondiente se determinó utilizando clorhidrato de tramadol como patrón.
La invención se explica más detalladamente a continuación mediante ejemplos. Las aclaraciones sólo son ejemplos y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplo 1
Para preparar sacarinato de tramadol, 30,0 g (0,1 mol) de clorhidrato de tramadol y 20,53 g (0,1 mol) de sacarina sódica o 24,13 g de dihidrato de sacarina sódica (0,1 mol) se disolvieron por completo, en cada caso bajo calentamiento, en la menor cantidad posible de agua. A continuación, las dos soluciones se mezclaron entre sí bajo agitación. El sacarinato de tramadol cristalizó en poco tiempo durante el enfriamiento de la solución acuosa, se aisló mediante los métodos usuales y se purificó con etanol.
La solubilidad en agua del sacarinato de tramadol así obtenido se determinó mediante el método arriba indicado y corresponde a 22,5 mg/ml.
Ejemplo 2
30,0 g (0,1 mol) de clorhidrato de tramadol se disolvieron en 20 g de agua y se mezclaron lentamente, bajo agitación, con una solución de 20,13 g (0,1 mol) de ciclamato de sodio en 36 g de agua. A continuación, la solución resultante se mantuvo durante 16 horas a una temperatura de 5ºC. Se obtuvo el ciclamato de tramadol en forma cristalina, que se aisló mediante métodos los usuales y se purificó con etanol.
Ejemplo 3
30,0 g (0,1 mol) de clorhidrato de tramadol se disolvieron en 13 g de agua y se mezclaron lentamente, bajo agitación, con una solución de 20,13 g (0,1 mol) de acesulfame-potasio en 53 g de agua. A continuación, la solución resultante se mantuvo durante una noche a 5ºC. Se obtuvo el acesulfamato de tramadol en forma cristalina, que se aisló mediante los métodos usuales y se purificó con etanol.
Ejemplo 4
Para preparar un gel oral, en primer lugar se disolvieron 0,33 g de metilparabén, 0,05 g de propilparabén y 75,0 g de xilitol, a una temperatura de 80ºC, en 197,63 g de agua purificada y a continuación la mezcla se enfrió a 40ºC. Después se añadieron, bajo agitación, en primer lugar 0,75 g de sacarinato de tramadol y a continuación 2 g de goma xantano, la mezcla se agitó durante una hora y se sustituyó el agua evaporada. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se aromatizó bajo agitación con 0,625 g de sabor de naranja-mandarina 10888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dübendorf).
Ejemplo 5
5 g de masa de chicle triturada (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, EE. UU.) se calentaron en un mortero a una temperatura de 30 a 40ºC. En la masa de chicle viscosa se incorporaron después, con una mano de mortero, 150 mg de sacarinato de tramadol. La masa homogénea se dividió después en porciones de 1 g en moldes de teflón. Para realizar una prueba de sabor comparativa se prepararon chicles mediante el mismo procedimiento pero con la misma cantidad estequiométrica de tramadol (correspondiente a 100 mg de clorhidrato de tramadol).
En la prueba de sabor, los chicles que contenían clorhidrato de tramadol adquirían al poco tiempo un sabor amargo insoportable y no podían seguir masticándose. Los chicles que contenían el sacarinato de tramadol tenían al principio un sabor excelente y después de un tiempo de masticación seguían siendo tolerables.
Ejemplo 6
Para preparar un jarabe acuososo se disolvieron 0,33 g de metilparabén, 0,05 g de propilparabén y 75,0 g de xilitol, a una temperatura de 80ºC, en 198,37 g de agua purificada. La mezcla se enfrió a 40ºC y se añadieron, bajo agitación, 0,75 g de sacarinato de tramadol. A continuación se añadieron 0,25 g de goma xantano, la mezcla se agitó durante una hora y se sustituyó el agua evaporada. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se aromatizó bajo agitación con 0,075 g de Tutti Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Ejemplo 7
Para preparar un jarabe oleaginoso, se disolvieron 0,33 g de metilparabén y 0,05 g de propilparabén, a una temperatura de 80ºC, en 209,88 g un ácido graso saturado C_{8-10} esterificado con glicerina. La mezcla se enfrió a 25ºC y, bajo agitación, se suspendieron 37,5 g de xilitol molido, 1,25 g de dióxido de silicio altamente disperso y 0,75 g de sacarinato de tramadol. A continuación la mezcla se aromatizó bajo agitación con 0,0125 g de naranja sanguina 9/028658 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Ejemplo 8
Para preparar un aerosol sublingual, se disolvieron en primer lugar 0,33 g de metilparabén, 0,05 g de propilparabén y 75,0 g de xilitol, a una temperatura de 80ºC, en 197,37 g de agua destilada. La solución se enfrió a 40ºC y se mezcló con 0,75 g de sacarinato de tramadol. A continuación se añadieron 0,15 g de goma xantano, la mezcla se agitó durante una hora y se sustituyó el agua evaporada. La solución se enfrió a 25ºC y se aromatizó con 0,75 g de pomelo 14391786 (IFF, International Flavors & Fragances GmbH, 46446 Emmerich).

Claims (23)

1. Sal farmacéutica de tramadol y como mínimo un sustituto de azúcar.
2. Sal farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la solubilidad de la sal en agua y/o en fluidos corporales acuosos es \leq 100 mg/ml, preferentemente \leq 30 mg/ml, de forma especialmente preferente \leq 10 mg/ml.
3. Sal farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el sustituto de azúcar es sacarina, ciclamato o acesulfame.
4. Medicamento que contiene como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 y dado el caso otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
5. Medicamento según la reivindicación 4 para combatir/tratar el dolor, la incontinencia urinaria, la tos, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades mentales y/o la epilepsia.
6. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para combatir el dolor.
7. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
8. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de la tos.
9. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas.
10. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión.
11. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento del abuso de las drogas y/o del alcohol.
12. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de la gastritis.
13. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de la diarrea.
14. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
15. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
16. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades mentales.
17. Utilización de como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
18. Formas de administración que contienen como mínimo una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 y en caso dado otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
19. Formas de administración según la reivindicación 18, caracterizadas porque se presentan formuladas en forma multiparticulada, preferentemente como granulado, micropartículas, micropastillas, pellets, dado el caso rellenadas en cápsulas, o como pastillas, pastillas de descomposición rápida o pastillas efervescentes, o pellets comprimidos en pastillas.
20. Formas de administración según la reivindicación 19, caracterizadas porque presentan como mínimo un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
21. Formas de administración según la reivindicación 18, caracterizadas porque se presentan formulados en forma de gel, chicle, jarabe, preferentemente como jarabe oleaginoso o acuoso, o como aerosol, preferentemente como aerosol sublingual.
22. Formas de administración según una o más de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizadas porque presentan como mínimo una matriz retardante.
23. Formas de administración que contienen como mínimo una sal de tramadol con ciclamato y/o acesulfame como sustitutivos de azúcar, caracterizadas porque presentan como mínimo un revestimiento retardante.
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