ES2284657T3

ES2284657T3 - Combinacion de principios activos que contiene un compuesto de efecto opioide y al menos un compuesto de formula i.

Info

Publication number: ES2284657T3
Application number: ES01945112T
Authority: ES
Inventors: Boris Chizh; Thomas Christoph; Babette-Yvonne Kogel; Aachim Schuttler; Oswald Zimmer
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2021-05-10
Also published as: AR031846A1; EP1289529B1; JP2003534380A; DE10025948A1; NZ522948A; HUP0301973A2; MXPA02011611A; EP1289529A1; AU6742301A; US20040116352A1; ATE357233T1; CA2409845C; CA2409845A1; DE50112231D1; WO2001091755A1; PE20020041A1; HUP0301973A3; AU2001267423B2

Abstract

Combinación de principios activos que contiene: A) un compuesto de efecto opioide y/o al menos una de sus sales fisiológicamente compatibles y B) al menos un compuesto de fórmula general I donde el grupo R representa uno de los siguientes grupos a) a e) y cada uno de los grupos R1, R2, R3, iguales o diferentes, significan H o un grupo CH3 y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o al menos una sal fisiológicamente compatible correspondiente.

Description

Combinación de principios activos que contiene un compuesto de efecto opioide y al menos un compuesto de fórmula I.

La presente invención se refiere a una combinación de principios activos que contiene un compuesto de efecto opioide y al menos otro compuesto de fórmula general I y/o uno de sus diastereoisómeros y/o uno de sus enantiómeros y/o al menos una de sus sales compatibles fisiológicamente correspondientes, a medicamentos que comprenden esta combinación de principios activos, a formulaciones farmacéuticas que contienen esta combinación de principios activos, así como el uso de esta combinación de principios activos para la preparación de un medicamento.

El dolor es uno de los síntomas básicos en medicina clínica. Existe un necesidad mundial de terapias contra el dolor efectivas. La necesidad urgente de tratar al paciente y de un tratamiento orientado al dolor crónico y no crónico, con ello también se debe comprender un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para los pacientes, está documentada en el alto número de trabajos científicos en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación básica en nocicepción que han aparecido recientemente.

Los opioides convencionales tales como la morfina, por ejemplo, son efectivos en el tratamiento de dolores severo a muy severos, pero tienen efectos secundarios no deseados, tales como depresión respiratoria, náuseas, vómitos, dependencia, sedación, estreñimiento o desarrollo de tolerancia.

Por consiguiente, el objetivo que sirve de base a la invención consiste en proporcionar medicamentos con efecto analgésico efectivos adecuados para el tratamiento de dolores severos a muy severos. Además, estos medicamentos deben tener los mínimos efectos secundarios posibles de los analgésicos opioides conocidos, tales como depresión respiratoria, náuseas, vómitos, dependencia, sedación, estreñimiento o desarrollo de tolerancia.

De acuerdo con la invención, este objetivo se alcanza mediante la provisión de una nueva combinación de principios activos que contiene:

A): un compuesto de efecto opioide y/o al menos una de sus sales fisiológicamente compatibles y

B): al menos un compuesto de fórmula general I,

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donde el grupo R representa uno de los siguientes grupos a) a e)

a)

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b)

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c)

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d)

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e)

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: en los cuales los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, iguales o diferentes, representan H o un grupo CH_{3}

: y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o al menos una sal fisiológicamente compatible adecuada.

Sorprendentemente, la combinación de principios activos según la invención tiene un efecto analgésico pronunciado, con la cual los efectos secundarios no deseados que son provocados por la administración única de compuestos de efectos opioides ya no se producen u se producen sólo de forma muy moderada.

La producción de los compuestos de fórmula general I, de sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como de sales fisiológicamente compatibles de los mismos se puede llevar a cabo de acuerdo con la literatura en DE-PS-2449167, EP-0 429 245 ó J. Med. Chem., 1990 33 (8), páginas 2130 y sig., convirtiendo los ácidos carboxílicos correspondientes conocidos por el experto en la materia. La producción de los compuestos de efectos opioides, así como de las sales correspondientes, es también conocida de la literatura, por ejemplo E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6ª Edición en CD-ROM, Wiley-VCH, Weinheim, 2000. Las publicaciones correspondientes son incorporadas en la presente como referencias.

Como sal fisiológicamente compatible de los compuestos de fórmula general I y/o de sus enantiómeros y/o de sus diastereoisómeros se emplean preferentemente los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfonatos, fosfatos, tartratos, embonatos, formiatos, acetatos, propionatos, benzoatos, oxalatos, succinatos, citratos, glutamatos, fumaratos, aspartatos, glutaratos, estearatos, butiratos, malonatos, lactatos, mesilatos o una mezcla de al menos dos de estas sales.

La combinación de principios activos según la invención puede contener los compuestos de fórmula general I, sus diastereoisómeros, enantiómeros y sus sales fisiológicamente compatibles tanto aisladamente como en forma de mezcla de al menos dos de estos compuestos. Preferentemente, la combinación de principios activos según la invención contiene un compuesto de fórmula general I, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros o una sal fisiológicamente compatible correspondiente como componente B.

En una realización preferente de la presente invención, la combinación de principios activos contiene, como componente B), un compuesto de fórmula general I donde el grupo R es el grupo a) y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} representan H, y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o una sal fisiológicamente compatible correspondiente.

En otra realización preferente de la presente invención, la combinación de principios activos según la invención contiene, como componente B), un compuesto de fórmula general I donde el grupo R representa el grupo c) y R^{1} = CH_{3} y R^{2} = H, y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o una sal fisiológicamente compatible correspondiente.

Como compuestos de efecto opioide se pueden usar compuestos con efectos opioides débiles, fuertes o extremadamente fuertes, esto es, con los efectos analgésicos correspondientes.

Como compuestos de efecto opioide débil se utilizan preferentemente codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, meptazinol, nalbufina, petidina (meperidina), tilidina, tramadol o viminol; como compuestos de efecto opioide fuerte se emplean preferentemente butorfanol, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina (heroína), hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, morfina, nalorfina, oxicodona, pentazosina o piritramida; y como compuestos de efecto opioide extremadamente fuerte se utilizan preferentemente alfentanilo, buprenorfina, etorfina, fentanilo, remifentanilo o sulfentanilo.

Como sales fisiológicamente compatibles del compuesto de efecto opioide se utilizan preferentemente clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfonatos, fosfatos, tartratos, embonatos, formiatos, acetatos, propionatos, benzoatos, oxalatos, succinatos, citratos, glutamatos, fumaratos, aspartatos, glutaratos, estearatos, butiratos, malonatos, lactatos, mesilatos o una mezcla de al menos dos de estas sales.

En un realización particularmente preferente de la presente invención, la nueva combinación de principios activos contiene un compuesto con efecto opioide, morfina o fentanilo y/o al menos una sal fisiológicamente compatible correspondiente.

Con especial preferencia, la nueva combinación de principios activos contiene, como componente A), morfina o fentanilo y, como componente B), un compuesto de fórmula general I donde el grupo R representa el grupo a) y los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H, y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.

En otra realización especialmente preferente, la combinación de principios activos según la invención contiene, como componente A), morfina o fentanilo y, como componente B), un compuesto de fórmula general I donde el grupo R representa el grupo c), el grupo R^{1} representa CH_{3} y R^{2} representa H, y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles correspondientes.

Si la combinación de principios activos según la invención contiene como componente A) un compuesto de efecto opioide débil, la proporción en peso entre el componente B) y el componente A) oscilará preferentemente en el intervalo de 1:0,02 a 1:10, en especial en el intervalo de 1:0,1 a 1:5 y en particular en el intervalo de 1:0,5 a 1:2,5.

Si el componente A) es un compuesto de efecto opioide fuerte, la proporción en peso entre el componente B) y el componente A) oscilará preferentemente en el intervalo de 1:0,002 a 1:1, en particular en el intervalo de 1:0,005 a 1:0,5 y en particular en el intervalo de 1:0,01 a 1:0,25.

Para compuestos de efecto opioide extremadamente fuerte como compuesto A), la proporción en peso entre el componente B) y el componente A) en la combinación de principios activos según la invención estará preferentemente en el intervalo de 1:0,0002 a 1:0,1, en particular en el intervalo de 1:0,0005 a 1:0,05 y en particular en el intervalo de 1:0,001 a 1:0,025.

Otro objeto de la presente invención lo constituyen también los medicamentos que contienen la combinación de principios activos según la invención y opcionalmente otros principios activos y/o adyuvantes. Preferentemente, estos medicamentos según la invención se emplean para combatir el dolor, en particular para combatir el dolor crónico y/o agudo.

Otro objeto de la presente invención lo constituyen también las formulaciones farmacéuticas que contienen la combinación de principios activos según la invención, y opcionalmente otros principios activos y/o adyuvantes, en sus diferentes formas de administración.

Las formulaciones farmacéuticas preferentes son comprimidos, comprimidos masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, gotas, jarabes, jugos, supositorios, sistemas terapéuticos transmucosa, sistemas terapéuticos transdérmicos, soluciones, emulsiones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, polvos o aerosoles. Las formulaciones farmacéuticas particularmente preferentes son comprimidos, cápsulas, gotas o soluciones.

En otra realización preferente, las formulaciones farmacéuticas según la invención están en forma multiparticulada, preferentemente en forma de microcomprimidos, microcápsulas, microesferoides, resinatos de intercambio iónico, granulados, cristales de principio activo o pelets, en particular en forma de microcomprimidos, granulados o pelets. Los pelets en el sentido de la presente invención también incluyen pelets obtenidos por recubrimiento o pelets producidos mediante extrusión y/o esferonización.

Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas según la invención son apropiadas para administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, siendo particularmente preferentes las formulaciones farmacéuticas de administración oral o intravenosa.

Preferentemente, para la administración oral se administran preparaciones en forma de comprimidos, comprimidos masticables, goma de mascar, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes. Para aplicación bucal se administra preferentemente un sistema terapéutico transmucosa. Para la administración parenteral, tópica o inhalativa son preferentes las soluciones, suspensiones, emulsiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, microesferoides, aerosoles, supositorios o parches adhesivos (por ejemplo, sistemas terapéuticos transdérmicos). Para la administración parenteral son particularmente preferentes los supositorios o soluciones; para la administración tópica, los sistemas terapéuticos transdérmicos; y para la administración inhalativa, los polvos o soluciones.

Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas según la invención, además de una combinación de principios activos según la invención, preferentemente se pueden usar materiales de carga, sustancias de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes, aromas, agentes aglutinantes o mezclas de al menos dos de estos materiales. La elección de estos adyuvantes, así como de su cantidad, depende de la vía de administración del medicamento. El experto en la materia conoce los principios activos apropiados para las respectivas formas de administración, así como la cantidad apropiada a utilizar. Las formulaciones farmacéuticas según la invención pueden obtenerse de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden contener también al menos uno de los componentes principios activos A) o B) en una forma de liberación retardada.

La liberación retardada del componente principio activo correspondiente se obtiene preferentemente mediante un recubrimiento retardante, mediante su fijación a un resinato de intercambio iónico, mediante inclusión en una matriz retardante o mediante una combinación de los mismos. Como recubrimientos retardantes apropiados se incluyen ceras o polímeros insolubles en agua, por ejemplo resinas acrílicas, preferentemente poli(met)acrilato o celulosas insolubles en agua, preferentemente etilcelulosa. Estos materiales son conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, p. 69 y sig. Éstos se introducen en la presente como referencia y se consideran parte de la divulgación.

Además de polímeros insolubles en agua y para ajustar la velocidad de liberación del principio activo en cuestión, los recubrimientos retardantes pueden contener opcionalmente también polímeros no retardantes, preferentemente solubles en agua, en cantidades de hasta el 30% en peso, tales como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa y/o formadores de poros hidrofílicos, tales como sacarosa, cloruro de sodio o manitol y/o los plastificantes conocidos.

Además, la combinación de principios activos según la invención puede también contener recubrimientos adicionales. Como recubrimientos también pueden estar presentes aquellos que se disuelven según el pH. De esta manera se puede conseguir que la formulación farmacéutica atraviese el sistema gástrico sin disolverse y se libere la combinación de principios activos según la invención sólo en el sistema intestinal. También es posible utilizar recubrimientos que sirven para mejorar el sabor.

Otro procedimiento común para la liberación retardada es fijar el principio activo a resinas de intercambio iónico. Se emplean resinas de intercambio catiónico, preferentemente sulfonatos de poliestireno, para la liberación retardada tanto del componente principio activo A) como del componente principio activo B).

Para la liberación retardada, la combinación de principios activos según la invención puede también estar presente en una matriz retardante, preferentemente uniformemente distribuida. Como materiales de matriz se pueden emplear los materiales hidrofílicos fisiológicamente compatibles conocidos por el experto en la materia. Preferentemente, como materiales de matriz hidrofílicos se emplean polímeros, en particular éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas.

Particularmente preferentes como materiales de matriz son etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus derivados, tales como sus sales, amidas o ésteres.

También son preferentes como materiales de matriz elaborados de materiales hidrófobos polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes o mezclas de los mismos. En particular, como materiales hidrófobos se utilizan preferentemente mono- o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o ceras o mezclas de los mismos.

También es posible utilizar mezclas de los materiales hidrofílicos e hidrófobos mencionados como materiales de matriz retardante.

En otra realización preferente, la formulación farmacéutica según la invención contiene al menos uno de los componentes principio activo A) o B) tanto en su forma retardada tanto como en su forma sin retardar. En combinación con el principio activo de liberación inmediata se puede obtener una alta dosis inicial para aliviar rápidamente el dolor. La liberación lenta a partir de la forma retardada impedirá cualquier disminución del efecto analgésico.

La cantidad de principio activo según la invención a ser administrada al paciente varía, por ejemplo, dependiendo del peso del paciente, del método de administración, de la indicación, así como de la severidad de la enfermedad. Preferentemente, la cantidad a administrar y la liberación de la combinación de principios activos según la invención se ajustan de tal manera que la administración se realice como máximo dos veces al día, preferentemente sólo una vez al día.

En el caso de una única administración al día, las combinaciones de principios activos según la invención contienen preferentemente de 0,1 a 2.000 mg, en particular de 0,5 a 1.000 mg del componente principio activo A) y preferentemente de 0,1 a 100 mg, en particular de 0,5 a 50 mg del componente principio activo B).

En el caso de dos administraciones al día, las combinaciones de principios activos según la invención contienen de 0,05 a 1.000 mg, en particular de 0,25 a 500 mg del componente principio activo A) y preferentemente de 0,05 a 50 mg, en particular de 0,25 a 25 mg del componente principio activo B).

Otro objeto de la invención lo constituye también la utilización de una combinación de principios activos según la invención para preparar un medicamento, preferentemente para preparar un medicamento para combatir el dolor, en particular para combatir el dolor crónico y/o agudo, puesto que las combinaciones de principios activos según la invención son muy efectivas para combatir dolores severos a muy severos, en particular para combatir el dolor crónico y/o agudo. Sorprendentemente, la combinación de principios activos según la invención tiene una mejor eficacia analgésica en comparación con la administración de principios activos exclusivamente opioides y tiene menos efectos secundarios no deseados.

Por consiguiente, ventajosamente, puede reducirse la dosis del compuesto de eficacia opioide requerida para combatir el dolor con eficacia. Como resultado, los efectos secundarios no deseados que acompañan habitualmente a la administración de un compuesto de este tipo con eficacia opioide, tales como depresión respiratoria, náuseas, vómitos, dependencia, sedación, estreñimiento o desarrollo de tolerancia, ya no se producen o se producen sólo de forma muy moderada.

Investigaciones farmacológicas Test "tail-flick"

Se investigó el efecto analgésico de las combinaciones de principios activos según la invención y de soluciones comparativas en la prueba de rayo focal (tail-flick) en ratas de acuerdo con D'Amour y Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Vol. 72, páginas 74-79, 1941. Para ello se utilizaron ratas hembra Sprague Dawley (Janvier, Francia) que pesaban entre 120 y 150 gramos.

Cada una de las ratas se colocaron en una jaula de prueba y la base de la cola fue expuesta al calor radiante enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hees). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal manera que el tiempo transcurrido entre que se encendía la lámpara hasta que se sacudía la cola repentinamente (latencia de dolor) era de 3 a 5 segundos en las ratas sin tratar. Antes de la aplicación de las combinaciones de principios activos según la invención y de las soluciones comparativas, las ratas fueron probadas previamente dos veces en un intervalo de cinco minutos y el valor promedio de estas medidas se asignó como valor promedio de la prueba previa. Entonces se administraron las soluciones de las combinaciones de principios activos según la invención y de las soluciones comparativas vía intravenosa. Se llevaron a cabo medidas del dolor al cabo de 10, 20, 40 y 60 minutos respectivamente después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como incremento en la latencia del dolor (% del efecto anti nociceptivo potencial máximo) de acuerdo con la siguiente fórmula:

[(T_{1}-T_{0})/(T_{2}-T_{0})] \ x \ 100

donde el tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes de la aplicación, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la aplicación de la combinación de principios activos y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no limitan el concepto general de la misma.

Ejemplos

Ejemplo 1

Para investigar el efecto analgésico de la combinación de principios activos que contiene como componente A) morfina y como componente B) el compuesto de fórmula general I donde el grupo R representa el grupo a) y cada uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H, a cada rata de un primer grupo de 10 ratas se le administró vía intravenosa una solución al 0,9% de cloruro de sodio que contenía 1,46 mg de morfina por kilogramo de peso corporal de la rata y 21,5 mg del componente B por kilogramo de peso corporal de la rata.

Ejemplo comparativo 1

Para la comparación, se administró vía intravenosa a cada rata de un segundo grupo de 10 ratas una solución al 0,9% de sal común que contenía solamente 1,46 mg de morfina por kilogramo de peso corporal de la rata.

Los resultados de estos experimentos están representados en la Figura 1.

Ejemplo 2

Para investigar el efecto analgésico de la combinación de principios activos según la invención que contiene como componente A) morfina y como componente B) el compuesto de fórmula general I donde el grupo R representa el grupo c), el grupo R^{1} representa CH_{3} y R^{2} significa H, se administró vía intravenosa a cada rata de un tercer grupo de 10 ratas una solución al 0,9% que contenía 1,46 mg de morfina por kilogramo de peso corporal de la rata y 46,4 mg del componente B por kilogramo de peso corporal de rata.

Los resultados de este experimento se muestran junto con el resultado de la solución comparativa según el Ejemplo comparativo 1 en la Figura 2.

Como es evidente a partir de las Figuras 1 y 2, la solución comparativa según el Ejemplo comparativo 1, que contiene solamente morfina, ya tiene un alto efecto analgésico.

Como es también evidente de las Figuras 1 y 2, la administración de las soluciones según los Ejemplos 1 y 2 que contienen las combinaciones de principios activos según la invención, de morfina y del componente de principio activo B) citado en cada caso, tiene un efecto analgésico correspondiente ampliamente mejorado en comparación con la sola administración de morfina.

Claims

1. Combinación de principios activos que contiene:

B): al menos un compuesto de fórmula general I

7

donde el grupo R representa uno de los siguientes grupos a) a e)

a)

8

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b)

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c)

10

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d)

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e)

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: y cada uno de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, iguales o diferentes, significan H o un grupo CH_{3}

: y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diastereoisómeros y/o al menos una sal fisiológicamente compatible correspondiente.

2. Combinación de principios activos según la reivindicación 1, caracterizada porque el grupo R representa el grupo a) y cada uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan H.

3. Combinación de principios activos según la reivindicación 1, caracterizada porque el grupo R representa el grupo c), R^{1} representa CH_{3} y el grupo R^{2} significa H.

4. Combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como componente (A) está presente un compuesto con un efecto opioide débil, fuerte o muy fuerte.

5. Combinación de principios activos según la reivindicación 4, caracterizada porque como compuesto con efecto opioide débil está presente codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, meptazinol, nalbufina, petidina (meperidina), tilidina, tramadol o viminol.

6. Combinación de principios activos según la reivindicación 5, caracterizada porque la proporción en peso entre el componente B) y el componente A) está en el intervalo de 1:0,02 a 1:10, preferentemente en el intervalo de 1:0,1 a 1:5, en particular en el intervalo de 1:0,5 a 1:2,5.

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7. Combinación de principios activos según la reivindicación 4, caracterizada porque como compuesto con efecto opioide fuerte está presente butorfanol, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina (heroína), hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, morfina, nalorfina, oxicodona, pentazocina o piritramida, preferentemente morfina.

8. Combinación de principios activos según la reivindicación 7, caracterizada porque la proporción en peso entre el componente (B) y el componente (A) está en el intervalo de 1:0,002 a 1:1, preferentemente en el intervalo de 1:0,005 a 1:0,5, en particular el intervalo de 1:0,01 a 1:0,25.

9. Combinación de principios activos según la reivindicación 4, caracterizada porque como compuesto con efecto opioide muy fuerte está presente alfentanilo, buprenorfina, etorfina, fentanilo, remifentanilo o sulfentanilo, preferentemente fentanilo.

10. Combinación de principios activos según la reivindicación 9, caracterizada porque la proporción en peso entre el componente B) y el componente A) está en el intervalo de 1:0,0002 a 1:0,1, preferentemente en el intervalo de 1:0,0005 a 1:0,05, en particular en el intervalo de 1:0,001 a 1:0,025.

11. Combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible del compuesto de efecto opioide está presente un clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato, o una mezcla de al menos dos de estas sales.

12. Combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible del compuesto de fórmula general I y/o de sus enantiómeros y/o de sus diastereoisómeros, está presente un clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato, o una mezcla de al menos dos de estas sales.

13. Medicamento que contiene una combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente otros principios activos y/o adyuvantes.

14. Formulación farmacéutica que contiene una combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente otros principios activos y/o adyuvantes.

15. Formulación farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque está en forma de comprimidos, comprimidos masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, supositorios, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucosal, gotas o como jugo, jarabe, solución, emulsión, suspensión, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, polvo o como aerosol, preferentemente en forma de comprimidos, cápsulas, gotas o como solución.

16. Formulación farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque está presente en forma multiparticulada, preferentemente en forma de microcomprimidos, microcápsulas, microesferoides, resinatos de intercambio iónico, granulados, cristales de principio activo o pelets, en particular en forma de microcomprimidos, granulados o pelets.

17. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, rectal, pulmonar, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, preferentemente para la administración oral o intravenosa.

18. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada porque al menos uno de los componentes de principio activo A) o B) está presente en forma de liberación retardada.

19. Formulación farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque la liberación retardada se consigue mediante un recubrimiento retardante, mediante fijación a una resina de intercambio iónico, mediante inclusión en una matriz retardante o mediante una combinación de los mismos.

20. Formulación farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque el recubrimiento es a base de un polímero insoluble en agua o de ceras.

21. Formulación farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizada porque como polímero insoluble en agua se utiliza una resina poli(acrílica) o un derivado de celulosa, preferentemente una alquilcelulosa.

22. Formulación farmacéutica según la reivindicación 21, caracterizada porque como polímero se utiliza etilcelulosa y/o un poli(met)acrilato.

23. Formulación farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque la matriz contiene material de matriz hidrofílico, preferentemente polímeros, en particular éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas, muy en particular etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus sales, amidas y/o ésteres.

24. Formulación farmacéutica según la reivindicación 19 o 23, caracterizada porque la matriz contiene material de matriz hidrófobo, preferentemente polímeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes o mezclas de los mismos, en particular mono- o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o ceras o mezclas de los mismos.

25. Formulación farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque como resina de intercambio catiónico se utiliza un sulfonato de poliestireno.

26. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 18 a 25, caracterizada porque al menos uno de los componentes de principio activo (A) o (B), además de en forma retardada, también está presente en forma no retardada.

27. Utilización de una combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para combatir el dolor.

28. Utilización según la reivindicación 27 para la preparación de un medicamento para combatir el dolor crónico.

29. Utilización según la reivindicación 27 para la preparación de un medicamento para combatir el dolor agudo.