ES2284689T3 - Benzooxatiazoles sustituidos y no sustituidos y sus compuestos derivados. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en donde significan X: O, N; Y: N; R1: H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, NO2, COOH; COO-alquilo-(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo-(C1-C16), CONH-alquenilo-(C1-C16), CONH-alquil-(C1-C6)-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C1-C10) u O-alquil-(C1-C10)-fenilo, CONH-alquil-(C1-C6)-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C1-C10), NH2, NH-alquilo-(C1-C6), COOH, COO-alquilo-(C1-C6), CONH2; O-alquilo-(C1-C6); alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), alquil-(C1-C6)-COOH, alquil-(C1-C6)-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C1-C10), NH2, NH-alquilo-(C1-C6), COOH, COO-alquilo-(C1-C6), CONH2; fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C1-C10), NH2, NH-alquilo-(C1-C6), COOH, COO-alquilo-(C1-C6), CONH2; cicloalquilo-(C3-C18), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C1-C6)-fenilo u O-alquilo-(C1-C6)-fenilo, NCO, NSO3-alquilo-(C1-C10).
Description
Benzooxatilazoles sustituidos y no sustituidos y
sus compuestos derivados.
La presente invención se refiere a
2,2-dióxidos de
3H-benzo[1,2,3]oxatiazol,
2,2-dióxidos de
1,3-dihidro-benzo[1,2,5]tiadiazol
y 2,2-dióxidos de
1,3-dihidro-benzo[c]isotiazol
sustituidos y no sustituidos, a su preparación y a su uso en
medicamentos.
Son conocidos los derivados de
aminobenzo-sultama con acción inhibidora de la
lipoxigenasa (documento WO 92/05164). Se conoce, adicionalmente, el
uso de los correspondientes derivados bifuncionales como
transportador de carga en fotorreceptores (documento JP 95/325942).
Andersen et al. han descrito la síntesis de derivados
protegidos con tolueno-sulfonilo, así como
investigaciones relacionadas con las reacciones de estos derivados
con nucleófilos (K. Andersen et al., J. Phys. Org.
Chem., 10, 175-181 (1997); K. Andersen et
al., J. Org. Chem., 60, 2003 2007
(1995)).
(1995)).
Objeto de la presente invención fue la puesta a
disposición de nuevos benzo-oxatiazoles sustituidos
y no sustituidos, así como su preparación y uso como principios
activos farmacéuticos. Un objeto especial fue poner a disposición
nuevos benzo-oxatiazoles sustituidos y no
sustituidos para el tratamiento de la diabetes Tipos 1 y 2, la
resistencia a la insulina y la obesidad mórbida.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
en donde
significan
- X:
- O, N;
- Y:
- N;
- R1:
- H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquilo-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R2:
- H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R3:
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- \quad
- y/o las correspondientes sales fisiológicamente aceptables.
- \quad
- La invención se refiere, adicionalmente, a compuestos de la fórmula I
en donde
significan
- X:
- O;
- Y:
- N;
- R1:
- H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R2:
- F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R3:
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
y/o las correspondientes sales fisiológicamente
aceptables.
En un compuesto de la fórmula I, X e Y pueden
adoptar, en formas de realización preferidas, y de forma
respectivamente independiente entre sí, el significado de CH_{2},
O o N.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y sus
mezclas.
Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo en los
sustituyentes R1, R2 o R3 pueden ser lineales o ramificados.
Las sales farmacéuticamente aceptables, debido a
su mayor solubilidad en agua, son especialmente adecuadas frente a
los compuestos de partida o básicos para sus aplicaciones médicas.
Estas sales deben contener un anión o catión farmacéuticamente
aceptable. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
apropiadas de los compuestos según la invención son sales de ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y
ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico,
láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico, y trifluoroacético.
Con fines médicos se utiliza de forma especialmente preferida la
sal cloruro. Sales básicas farmacéuticamente aceptables apropiadas
son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales
de sodio y potasio), y sales de metales
alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y
calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente
aceptable pertenecen, igualmente, al alcance de la invención como
productos intermedios útiles para la preparación o purificación de
sales farmacéuticamente aceptables, y/o para el uso en aplicaciones
no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Las sales de compuestos químicos de la fórmula I
se pueden preparar con ayuda de métodos habituales, conocidos por
el experto en esta materia. La preparación de una sal se puede
llevar a cabo, por ejemplo, por la combinación de un compuesto
químico de la fórmula I con un ácido o una base inorgánica u
orgánica, en un disolvente o diluyente.
Los compuestos según la invención pueden estar
presentes, también, en diferentes formas polimorfas, por ejemplo,
como formas amorfas o polimorfas cristalinas. Todas las formas
polimorfas de los compuestos según la invención pertenecen al
alcance de la invención, y constituyen un aspecto adicional de la
invención.
En lo sucesivo, todas las referencias a
"compuesto(s) según la fórmula (I)" remiten a
compuesto(s) de la fórmula (I) como se han descrito
anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales, como se describen en este
documento.
La cantidad de un compuesto de la fórmula (I)
necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una
serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico
seleccionado, del uso previsto, del tipo de administración, y del
estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se
encuentra dentro del intervalo de 0,3 mg hasta 100 mg (típicamente,
de 3 mg a 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo,
3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede
encontrarse, por ejemplo, dentro del intervalo de 0,3 mg hasta 1,0
mg/kg que, de manera adecuada, se puede administrar en forma de
infusión de 10 ng hasta 100 ng por kilogramo y minuto. Soluciones
de infusión apropiadas para estos fines pueden contener, por
ejemplo, de 0,1 ng hasta 10 mg, típicamente de 1 ng hasta 10 mg por
mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg
hasta 10 g del principio activo. De esta forma, las ampollas
inyectables pueden contener, por ejemplo, de 1 mg hasta 100 mg, y
las formulaciones de dosis unitarias de administración oral tales
como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por
ejemplo, de 1,0 hasta 1000 mg, típicamente de 10 hasta 600 mg. En
caso de utilizar sales farmacéuticamente aceptables, los datos de
peso anteriormente citados se refieren al peso de ion de
dihidrotiazolio derivado de la sal. Para la profilaxis o el
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente, los
compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como tales
compuestos, si bien, preferentemente, se presentan en forma de
composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Evidentemente,
el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con
los restantes componentes de la composición, y no ser perjudicial
para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido,
o adoptar ambas formas, y se formula, preferentemente, con el
compuesto en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimido,
que puede contener de 0,05% hasta 95% en peso del principio activo.
Igualmente, pueden estar presentes otras sustancias
farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de la fórmula
(I). Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden
preparar según alguno de los métodos farmacéuticos conocidos,
consistentes básicamente en mezclar los componentes con vehículos
y/o coadyuvantes farmacológicamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas según la invención
son aquéllas apropiadas para la administración oral, rectal,
tópica, bucal (por ejemplo, sublingual), y parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aun cuando
la vía de administración más adecuada depende, en cada caso
individual, del tipo y gravedad del estado a tratar, y de la clase
de compuesto de la fórmula (I) utilizado en cada caso. Pertenecen
también al ámbito de la invención las formulaciones en grageas y en
grageas de liberación retardada. Se prefieren las formulaciones
resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos
apropiados y resistentes a los jugos gástricos comprenden
acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa, y polímeros aniónicos
de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para
administración oral pueden encontrarse en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas amiláceas, pastillas para
chupar o comprimidos que contienen, respectivamente, una cantidad
determinada del compuesto de la fórmula (I); en forma de polvo o
granulado; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o
no acuoso; o en forma de emulsión de aceite de agua o agua en
aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden
preparar según cualquier método farmacéutico apropiado, que
comprenda una etapa en la que se ponga en contacto el principio
activo con el vehículo (que puede consistir en uno o múltiples
componentes). En general, las composiciones se preparan por medio de
la mezcla uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo
líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo cual, en caso
necesario, se da forma al producto. De este modo, por ejemplo, se
puede preparar un comprimido mediante la compresión o moldeado de
un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o
múltiples componentes adicionales. Los productos comprimidos se
pueden preparar comprimiendo el compuesto en forma fluida libre tal
como, por ejemplo, un polvo o granulado, mezclándolo eventualmente
con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (o
múltiples) agente tensioactivo/dispersante en una máquina apropiada.
Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeado del
compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente inerte líquido,
en una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas aptas para la
administración bucal (sublingual) comprenden pastillas para chupar,
que contienen un compuesto de la fórmula (I) con un agente
saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como
gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas aptas para
administración parenteral comprenden, preferentemente, preparaciones
acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I) que,
preferentemente, son isotónicas con la sangre del receptor
previsto. Estas preparaciones se administran, preferentemente, por
vía intravenosa, aun cuando la administración se puede llevar a
cabo también por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas
preparaciones se pueden preparar, preferentemente, mezclando el
compuesto con agua y haciendo la solución obtenida sea estéril e
isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la
invención contienen, en general, 0,1 a 5% en peso del compuesto
activo.
Las composiciones farmacéuticas aptas para la
administración rectal se presentan, preferentemente, en forma de
supositorios de dosis unitaria. Éstos se pueden preparar mezclando
un compuesto de la fórmula (I) con uno o múltiples vehículos
sólidos habituales, por ejemplo, mantequilla de cacao, y moldeando
la mezcla obtenida.
Las composiciones farmacéuticas aptas para
aplicación tópica sobre la piel se presentan, preferentemente, en
forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o
aceite. Como vehículos se pueden usar vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas
sustancias. En general, el principio activo se encuentra en una
concentración de 0,1 hasta 15% en peso de la composición,
preferentemente de 0,5 hasta 2%.
También resulta posible la administración
transdérmica. Las composiciones farmacéuticas aptas para la
administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches
individuales, adecuados para el contacto íntimo y prolongado con la
epidermis del paciente. De manera apropiada, estos parches contienen
el principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada,
disuelto y/o dispersado en un adhesivo, o dispersado en un polímero.
La concentración de principio activo adecuada es de aproximadamente
1% hasta 35%, preferentemente alrededor de 3% hasta 15%. Como
posibilidad especial, el principio activo se puede liberar, tal como
se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research,
2(6):318 (1986), por electrotransporte o iontoforesis.
Adicionalmente, es objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
general I, que se distingue porque los compuestos de la fórmula I se
obtienen de acuerdo con el siguiente esquema de reacciones:
Se hace reaccionar una
benziliden-diamina de la fórmula II, en la que R1,
R2 y R3 adoptan los significados definidos en secciones anteriores,
con sulfondiamina. En particular, se puede preparar de esta forma un
compuesto químico de la fórmula I, en el que X significa N e Y
significa N.
La preparación de un compuesto según la presente
invención también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un
2-aminofenol de la fórmula III, cuyo grupo N está
protegido y cuyos sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados
indicados en la fórmula I, con cloruro de sulfurilo, y subsiguiente
separación del grupo protector. Preferentemente, el grupo N del
2-aminofenol de la fórmula III se encuentra
protegido con p-toluenosulfonilo. Una alternativa
de este procedimiento recurre también a 2-aminofenol
de la fórmula III, en donde el 2-aminofenol se
presenta sin grupo protector. Este 2-aminofenol de
la fórmula III, cuyo grupo N no está protegido y cuyos
sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados que se indican en
la reivindicación 1, se hace reaccionar, en este caso, con
sulfonil-diimidazol bajo condiciones de basicidad.
Como base se puede utilizar, por ejemplo, trietilamina, una base de
Hünig o DBU
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno).
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La preparación de un compuesto según la presente
invención también resulta posible por un procedimiento en el cual
se hace reaccionar, en primer lugar, un
1-bromometil-2-nitro-benceno
de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
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cuyos sustituyentes R1, R2 y R3
tienen los significados indicados en la fórmula I, con
Na_{2}SO_{3} (sulfito sódico), para dar un compuesto de la
fórmula V y, seguidamente, el compuesto de la fórmula V se
convierte, por la reducción del grupo nitro, en la correspondiente
anilina. Por último, se obtiene un compuesto de la fórmula I
calentando esta anilina del compuesto de la fórmula
V.
La invención se refiere también a un medicamento
que contiene, al menos, uno de los compuestos de la fórmula I, y/o
sus sales fisiológicamente aceptables, así como, eventualmente,
coadyuvantes adicionales.
Los compuestos de la fórmula I, y/o sus sales
fisiológicamente aceptables, se pueden utilizar para fabricar
medicamentos.
Estos medicamentos son adecuados, en especial,
para el tratamiento de la diabetes Tipos 1 y 2, la resistencia a la
insulina y la obesidad mórbida. Adicionalmente, son apropiados
también para el tratamiento de los niveles elevados de lípidos en
sangre, hipertensión arterial, aterosclerosis, disfunciones del
sistema inmunológico, enfermedades autoinmunes, enfermedades
alérgicas tales como asma, en la osteoporosis, trastornos
proliferativos tales como cáncer y psoriasis, enfermedades que
cursan con un descenso o incremento de la producción de factores de
crecimiento, hormonas o citoquinas que desencadenan la liberación de
factores de crecimiento, enfermedades infecciosas o enfermedades
del sistema nervioso tales como Alzheimer o esquizofrenia.
Por último, los compuestos de la fórmula I, y/o
sus sales fisiológicamente aceptables, se pueden utilizar para la
fabricación de un medicamento, en donde este medicamento se puede
usar para el tratamiento de enfermedades, en especial la diabetes
tipos 1 y 2, resistencia a la insulina, obesidad mórbida, niveles
elevados de lípidos en sangre, hipertensión arterial,
aterosclerosis, disfunciones del sistema inmunológico, enfermedades
autoinmunes, enfermedades alérgicas tales como asma, en la
osteoporosis, trastornos proliferativos tales como cáncer y
psoriasis, enfermedades que cursan con un descenso o incremento de
la producción de factores de crecimiento, hormonas o citoquinas que
desencadenan la liberación de factores de crecimiento, enfermedades
del sistema nervioso tales como Alzheimer y esquizofrenia, y en
enfermedades infecciosas.
La invención se refiere a la fabricación de un
medicamento que contiene, al menos, un compuesto según esta
invención, en donde el principio activo se mezcla con un vehículo
farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se moldea para dar una
forma adecuada para la administración.
\newpage
- aa
- aminoácidos
- DBU
- 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DTT
- ditiotreíta
- EDTA
- ácido etilendiamino-tetraacético
- EtOAc
- etilo
- EGTA
- ácido etilen-bis(oxietilen-nitrilo)-tetraacético
- h
- hora
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión
- MeOH
- metanol
- MOI
- multiplicidad de infección
- MS
- espectroscopia de masa
- PAGE
- electroforesis sobre gel de poliacrilamida
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- RP
- fase inversa
- RT
- temperatura ambiente
- SDS
- dodecilsulfato sódico
- TFA
- ácido trifluoroacético.
Los ejemplos mencionados a continuación sirven
para explicar la invención, sin limitarla.
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\vskip1.000000\baselineskip
Inhibidores de las fosfatasas se describen,
entre otros, en el documento WP97/3974 (derivados del ácido cinámico
como inhibidores de la PTP). La inhibición inespecífica de la
fosfatasa por medio de oxocomplejos de vanadio y otros complejos de
vanadio conduce a la mejoría de la resistencia a la insulina.
En un ensayo in vitro se ha analizado la
acción inhibidora de la fosfatasa de los compuestos de la fórmula
I. La preparación enzimática y la realización del ensayo se llevaron
a cabo de la forma siguiente.
Se cultivan células Sf9 (= tipo de célula de
Spodoptera frugiperda; disponible en Invitrogen) en frascos
de agitación centrífuga a 28ºC en Medio de Grace suplementado
(Gibco-BRL) con suero fetal bovino al 10%,
inactivado por calor (Gibco-BRL), según el
protocolo de Summers y Smith (A Manual for Methods for
Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin Nº
15555], Texas A & M University, Texas Agricultural
Experiment Station, College Station, TX, 1987).
Construcción de vectores de transferencia de
Baculovirus recombinante: Por medio de una reacción en cadena de la
polimerasa sobre un cebador con puntos de clonación añadidos y
matrices de ADNc adecuadas (disponibles, por ejemplo, en
Invitrogen), se obtiene ADNc que codifica los dominios reguladores y
catalíticos de PTP1B humana, pero exento de la región
carboxi-terminal hidrófoba (correspondiente a
1-299 aa), que se clona, seguidamente, en vectores
de expresión de baculovirus (Amersham Pharmacia Biotech.). Los
baculovirus recombinantes se prepararon con ayuda del sistema de
expresión de baculovirus Bac-to-Bac
(disponible en Gibco-BRL). El gen se clonó en el
plasmidio de donante pFASTBAC (disponible en Life Technologies). El
plasmidio resultante se transformó en células competentes de
Escherichia coli DH10BAC (disponibles en Life Technologies).
Después de la trasposición y selección antibiótica, el ADN del
plasmidio recombinante se aisló a partir de colonias seleccionadas
de E. coli, utilizándolo, a continuación, para la
transfección de células de insecto Sf9. La partícula viral en el
medio sobrenadante se amplificó tres veces hasta un volumen de stock
viral de 500 ml.
La infección con baculovirus de un cultivo de
agitación centrífuga de 500 ml de células Sf9 se llevó a cabo,
básicamente, de la forma descrita por Summers y Smith (véase antes).
Células Sf9, con una densidad de 1-3 x 10^{6}
células/ml se granularon por centrifugación a 300 g durante 5 min,
se separó el sobrenadante, y las células se resuspendieron con una
densidad de 1 x 10^{7} células/ml en un stock viral recombinante
apropiado (MOI 10). Tras una agitación cuidadosa durante 1,5 h a
temperatura ambiente, se agregó medio fresco hasta alcanzar una
densidad celular de 1 x 10^{6} células/ml. A continuación, las
células se cultivaron en suspensión a 28ºC durante períodos
adecuados después de la post-infección.
Después del período de
post-infección, partes alícuotas se sometieron a un
análisis de la expresión de proteína por SDS-PAGE y
análisis de transferencia de western. El fraccionamiento celular se
llevó a cabo de la forma descrita (Cromlish, W. y Kennedy, B.,
Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996). Los
extractos celulares totales se obtuvieron a partir de partes
alícuotas de 1 ml de las células Sf9 infectadas, después de tiempos
determinados después de la post-infección. Las
células granuladas (300xg, 5 min) se lavaron una vez en solución
salina tamponada con fosfato (4ºC), se resuspendieron en 50 \mul
de agua, y se desintegraron por congelación/descongelación
repetidas. Las concentraciones de proteína se determinaron con ayuda
del método de Bradford, usando albúmina sérica bovina como
patrón.
Este ensayo se basa en la liberación de fosfato
a partir de un péptido sustrato de consenso, el cual está diseñado
para el intervalo de concentración nanomolar por el método de verde
malaquita-molibdato de amonio (Lanzetta, P.A.,
Álvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia, O.A. Anal Biochem.
100:95-97, 1979) adaptado para el formato de placa
de microtitulación. El
dodeca-tris-fosfopéptido,
TRDIYETDYYRK (Biotrend, Colonia) corresponde a los aminoácidos
1142-1153 del dominio catalítico del receptor de
insulina, y se (auto)fosforila en los restos tirosina 1146,
1150 y 1151. La hPTP1B recombinante se diluyó con tampón de ensayo
(Tris/HCl 40 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, DTT 20 mM), correspondiente a
una actividad de 1000-1500 nmol/min/mg de proteína y
(una porción de 20 \mul) se preincuba (15 min, 30ºC) en presencia
o ausencia de la sustancia de prueba (5 \mul) en la concentración
deseada (conc. final de DMSO 2% máximo), en un volumen total de 90
\mul (tampón de ensayo). Al inicio de la reacción de
desfosforilación, se agregó el sustrato peptídico (10 \mul,
precalentado a 30ºC) a la preparación enzimática preincubada, con o
sin sustancia de prueba (conc. final 0,2-200
\muM), y la incubación se continuó durante 1 h. La reacción se
finalizó por la adición de 100 \mul de hidrocloruro de verde
malaquita (al 0,45%, 3 partes), molibdato de amonio tetrahidrato (al
4,2% en HCl 4N, 1 parte), y Tween 20 al 0,5% como solución de
detención. Después de 30 min de incubación a 22ºC para el revelado
del color, se determinó la absorción a 650 nm con ayuda de un
dispositivo lector de placas de microtitulación (Molecular
Devices). Las muestras y los valores en blanco se midieron como
valores triples. La actividad de PTP1B se calculó como nanomoles de
fosfato liberado por min y mg de proteína, con fosfato de potasio
como patrón. La inhibición de la hPTP1B recombinante por medio de
las sustancias de prueba se calculó como porcentaje del control de
fosfatasa. Los valores de CI_{50} coinciden de forma significativa
con una curva de regresión logística no lineal de cuatro
parámetros.
Este ensayo se basa en la variación de absorción
del sustrato no fisiológico fosfato de
p-nitrofenilo durante la disociación de nitrofenol
bajo condiciones convencionales (Tonks, N.K., Diltz, C.D., Fischer,
E.H., J. Biol. Chem. 263:6731-6737, 1988;
Burke, T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L.,
Zhang, Z.Y., Barforf, D., Biochemistry 35:
15989-15996, 1996). Los inhibidores se agregan, en
la dilución adecuada, mediante una pipeta a las mezclas de
reacción, que contienen fosfato de p-nitrofenilo
0,5-5 mM. Se utilizan los siguientes tampones
(volumen total 100 \mul): (a) acetato sódico 100 mM (pH 5,5), NaCl
50 mM, albúmina sérica bovina al 0,1% (peso/volumen), glutatión 5
mM, DTT 5 mM, EGTA 0,4 mM, y EDTA 1 mM; (b) Hepes/KOH 50 mM (pH
7,4), NaCl 100 mM, albúmina sérica bovina al 0,1% (peso/volumen),
glutatión 5 mM, DTT 5 mM, y EDTA 1 mM. La reacción se inició por la
adición de enzima, y se llevó a cabo en placas de microtitulación a
25ºC durante 1 h. La reacción se detuvo por la adición de 100
\mul de NaOH 0,2 N. La actividad enzimática se determinó midiendo
la absorción a 405 nm, con las correcciones apropiadas para la
absorción de las sustancias de prueba y de fosfato de
p-nitrofenilo. Los resultados se expresaron como
porcentaje del control, comparándose la cantidad de
p-nitrofenol formado en las muestras tratadas con la
sustancia de prueba (nmol/min/mg de proteína) con la cantidad en
las muestras no tratadas. Se calcularon el valor medio y la
desviación estándar, y los valores de CI_{50} se determinaron por
análisis de regresión de la sección lineal de las curvas de
inhibición.
De los resultados experimentales, se deduce que
los compuestos de la fórmula I según la invención tienen acción
inhibidora sobre la fosfotirosinfosfatasa 1B (PTP1B). Se sabe que la
PTP1B ejerce una función importante en la cascada de señales
intracelular. Por lo tanto, los compuestos son adecuados para el
tratamiento, en especial, de la diabetes tipos 1 y 2, la
resistencia a la insulina y la obesidad mórbida. Debido a su
inhibición de la PTP1B, los compuestos son adecuados también para
el tratamiento de la hiperglucemia, la hipertensión arterial,
aterosclerosis, disfunciones del sistema inmunológico, enfermedades
autoinmunes, enfermedades alérgicas tales como asma, en la
osteoporosis, en trastornos de la proliferación tales como cáncer y
psoriasis, enfermedades que cursan con un descenso o incremento de
la producción de factores de crecimiento, hormonas o citoquinas que
desencadenan la liberación de factores de crecimiento, enfermedades
del sistema nervioso tales como Alzheimer y esquizofrenia, y
enfermedades infecciosas.
A continuación, se describe de manera detallada
la preparación de algunos compuestos; los restantes compuestos de
la fórmula I se han obtenido de forma análoga:
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-amino-5-metil-fenol
(1,23 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agrega piridina
(810 \mul) y, a continuación, en porciones, cloruro de ácido
p-toluenosulfónico (1,91 g, 10 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante 4 h a 40ºC. El disolvente se separa por
destilación al vacío, el residuo se mezcla con acetato etílico, y
el sólido se aspira con succión.
Rendimiento: 2,32 g (83%).
A una solución de
N-(2-hidroxi-4-metil-fenil)-4-metil-benzosulfonamida
(1,5 g, 5,41 mmol) y trietilamina (1,5 ml) se agrega lentamente,
por goteo a -78ºC, una solución de cloruro de sulfurilo (450 \mul,
5,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se agita durante 1 h a
-78ºC. Después de descongelar a temperatura ambiente, el disolvente
se separa por destilación al vacío, y el residuo se purifica por
cromatografía de fase inversa.
Rendimiento: 592 mg (32%).
2,2-dióxido de
6-metil-3-(tolueno-4-sulfonil)-3H-benzo[1,2,3]oxatiazol
(100 mg, 0,295 mmol) se disuelve en acetonitrilo (5 ml). A esta
solución se agrega una solución de azida sódica (a partir de 20 mg,
0,29 mmol de azida sódica en 1 ml de H_{2}O), y se agita durante
la noche a RT. A continuación, se agita durante 1 h adicional a
60ºC, el disolvente se separa por destilación al vacío, y el residuo
se purifica por cromatografía de fase inversa.
Rendimiento: 47 mg (85%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 6,51 (d, 1H, arilo), 6,45
d, 1H, arilo), 6,29 (m, 1H, arilo), 2,14 (s, 3H, CH_{3}).
MS (ESI-MS, ES-) 184,9 (M -
1).
Compuesto
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el 2,2-dióxido de
5-metil-3H-benzo[1,2,3]oxatiazol
de acuerdo con la secuencia descrita en el Ejemplo 2, a partir de
2-amino-4-metil-fenol.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 6,53 (d, 1H, arilo), 6,23
(m, 1H, arilo), 6.10 (dd, 1H, arilo), 2,13 (s, 3H, CH_{3}).
MS (ESI-MS, ES-) 184,9 (M -
1).
\newpage
Compuesto
4
Se sintetizó el 2,2-dióxido de
1H-3-oxa-tia-1-aza[a]naftilo
de acuerdo con la secuencia descrita en el Ejemplo 2, a partir de
1-amino-naftil-2-ol.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 7,8 (dd, 1H, arilo), 7,66
(dd, 1H, arilo), 7,23 (m, 2H, arilo), 7,1 (d, 1H, arilo), 6,9 (d,
1H, arilo).
MS (ESI-MS, ES-) 221 (M -
1).
Compuesto
5
Una solución de
2-amino-5-nitro-fenol
(7,7 g, 50 mmol) en acetonitrilo (300 ml) se mezcla con
N-etil-diisopropilamina (18,7 ml,
110 mmol) y N,N'-sulfuril-diimidazol
(10,8 g, 55 mmol), y se hierve a reflujo durante 18 h. Después de
enfriar a RT, el disolvente se separa por destilación al vacío, el
residuo se recoge en HCl 1n, y el producto se extrae con acetato
etílico. Finalmente, el producto se purifica por cromatografía
instantánea (17:2:1, EtOAc/MeOH/H_{2}O).
Rendimiento: 8,3 g (76,9%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 7,6 (dd, 1H, arilo), 7,58
(s, 1H, arilo), 6,55 (d, 1H, arilo).
MS (ESI-MS, ES-) 214,9 (M -
1).
Compuesto
6
Una solución de 2,2-dióxido de
6-nitro-3H-benzo[1,2,3]oxatiazol
(Ejemplo 5) (8,1 g, 37 mmol) en metanol (250 ml), se hidrogena en
presencia de Pd-C bajo presión normal. A
continuación, el catalizador se separa por filtración, la solución
transparente se mezcla con HCl metanólico (1N), y el disolvente se
separa por destilación al vacío. El residuo se disuelve con etanol
y, tras la adición de éter dietílico, el producto cristaliza.
3,95 g (57,3%).
Compuesto
7
En 50 ml de acetonitrilo se disuelven 3 g de
éster metílico del ácido
3-amino-4-hidroxi-benzoico
(0,018 mol), 3,9 g de sulfonil-diimidazol (0,02
mol) y 3 g de DBU (0,02 mol), la solución se desgasifica y, a
continuación, se calienta durante 3 h hasta temperatura de
ebullición. Para su procesamiento, la solución se diluye con 120 ml
de acetato etílico y se extrae con 50 ml de HCl 1N. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separa por
destilación bajo presión reducida.
El producto bruto se utiliza en la siguiente
etapa sin purificar.
Rendimiento: 3,6 g (88%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 7,55 (dd, 1H, aromát.),
7,45 (d, 1H, aromát.), 7,23 (d, 1H, aromát.), 3,85 (s, 3H, OMe). MS
(ESI-MS) 230,1 (M + 1).
Compuesto
8
3,3 g de 1 (21 mmol) se disuelven en una
solución de 1,25 NaOH en 70 ml de agua. La mezcla de reacción se
agita durante 4 h a 25ºC.
A continuación, se acidifica con HCl 2N hasta pH
2, y se evapora hasta sequedad. Para separar el NaCl, el residuo se
recoge en 150 ml de acetona, se filtra, y el disolvente se separa
por destilación. El producto bruto se utiliza, sin purificar, en la
siguiente etapa.
Rendimiento: 2,3 g (75%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 7,54 (dd, 1H, aromát.),
7,40 (d, 1H, aromát.), 7,27 (d, 1H, aromát.). MS
(ESI-MS) 216,1 (M + 1).
Compuesto
9
Una solución de 100 mg de 3 (0,46 mmol), 160 mg
de hidrocloruro de
2-(3,4-bis-benciloxi-fenil)-etilamina
(0,6 mmol), 115 mg de EDC (0,6 mmol), 81 mg de HOBT, y 260 mg de
etil-diisopropilamina en 2 ml de DMF se agita
durante 5 h a 25ºC.
A continuación, se diluye con 20 ml de acetato
etílico, y se extrae con 10 ml de HCl 2N. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, y se separa el disolvente por
destilación. El producto bruto se purifica por HPLC (RP18,
acetonitrilo/agua TFA al 0,1%).
Rendimiento: 66 mg (40%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 8,49 (t, 1H, NH),
7,46-7,23 (m, 13H, aromát.), 6,97 (d, 2H, aromát.),
6,74 (dd, 1H, aromát.), 5,08 (s, 4H, OCH_{3}), 3,43 (dt, 2H,
NCH_{2}), 2,74 (2H, t, CH_{2}). MS (ESI-MS)
531,2 (M + 1).
Compuesto
10
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4 se prepara como se ha descrito
para el compuesto 3.
Rendimiento: 63 mg (52%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 8,95 (t, 1H, NH), 7,52 (dd,
1H, aromát.), 7,45 (d, 1H, aromát.), 7,3 (d, 1H, aromát.), 7,22 (d,
2H, aromát.), 6,86 (d, 2H, aromát.), 4,37 (d, 2H, NCH_{2}), 3,91
(t, 2H, OCH_{2}), 1,65 (m, 2H, CH_{2}),
1,45-1,2 (m, 10H, CH_{2}), 0,86 (t, 3H, CH_{3}).
MS (ESI-MS) 433,2 (M + 1).
Compuesto
11
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 5 se prepara como se ha descrito
para el compuesto 3.
Rendimiento: 51 mg (26%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 8,35 (t, 1H, NH), 7,38 (d,
1H, aromát.), 7,34 (s, 1H, aromát.), 7,2 (d, 1H, aromát.), 3,21
(dt, 2H, NCH_{2}), 1,5 (m, 2H, CH_{2}), 1,4 (m, 26H, CH_{2}),
0,85 (t, 3H, CH_{3}). MS (ESI-MS) 439,3 (M +
1).
Compuesto
12
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6 se prepara como se ha descrito
para el compuesto 1.
Rendimiento: 3,35 g (82%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 7,43 (dd, 1H, aromát.),
7,19 (d, 1H, aromát.), 6,53 (d, 1H, aromát.). MS
(ESI-MS) 227,9 (M - 1).
\newpage
Compuesto
13
El compuesto 7 se prepara a partir de 6, como se
ha descrito para el compuesto 2.
Rendimiento: 2,2 g (71%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 7,46 (dd, 1H, aromát.),
7,25 (d, 1H, aromát.), 6,46 (d, 1H, aromát.), 3,73 (s, 3H, OMe). MS
(ESI-MS) 213,9 (M - 1).
Compuesto
14
El compuesto 8 se prepara a partir de 7, como se
ha descrito para el compuesto 3.
Rendimiento: 41 mg (25%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 8,33 (t, 1H, NH), 7,55 (m,
2H, aromát.), 7,45-7,3 (m, 10H, aromát.), 6,96 (d,
2H, aromát.), 6,86 (d, 1H, aromát.), 6,74 (dd, 1H, aromát.), 5,08
(s, 4H, OCH_{2}), 3,41 (dt, 2H, NCH_{2}), 2,73 (2H, t,
CH_{3}). MS (ESI-MS) 531,3 (M + 1).
Compuesto
15
El compuesto 9 se prepara a partir de 7, como se
ha descrito para el compuesto 3.
Rendimiento: 69 mg (34%).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta 8,96 (t, 1H, NH); 7,75 (d,
1H, aromát.), 7,61 (d, 1H, aromát.), 7,46 (m, 2H, aromát.),
7,41-7,3 (m, 6H, aromát.), 6,55 (d, 1H, aromát.).
4,81 (d, 2H, NCH_{2}). MS (ESI-MS) 453,2 (M +
1).
Claims (9)
1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan
- X:
- O, N;
- Y
- N;
- R1:
- H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquilo-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R2:
- H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R3:
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
y/o las correspondientes sales fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque en la misma
significan
- X:
- O;
- Y:
- N;
- R1:
- H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R2:
- F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, NO_{2}, COOH;
- \quad
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
- R3:
- COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquenilo-(C_{1}-C_{16}), CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una a tres veces con O-alquilo-(C_{1}-C_{10}) u O-alquil-(C_{1}-C_{10})-fenilo, CONH-alquil-(C_{1}-C_{6})-benzimidazol, en donde el anillo benzimidazol puede estar sustituido una a tres veces con S-fenilo, el cual, nuevamente, puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
- \quad
- alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil-(C_{1}-C_{6})-arilo, en donde arilo puede ser igual a fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo o piridilo, y la porción arilo puede estar respectivamente sustituida una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo, o 2- o 3-tienilo, en donde el anillo fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo puede estar respectivamente sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{10}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- \quad
- cicloalquilo-(C_{3}-C_{18}), en donde, en los restos alquilo, uno o múltiples átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con flúor, o un átomo de hidrógeno puede estar sustituido con OH, alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo u O-alquil-(C_{1}-C_{6})-fenilo,
- \quad
- NCO, NSO_{3}-alquilo-(C_{1}-C_{10});
y/o las correspondientes sales fisiológicamente
aceptables.
3. Medicamento que contiene al menos un
compuesto según una o múltiples de las reivindicaciones 1 y 2.
4. Uso de un compuesto según una o múltiples de
las reivindicaciones 1 y 2, para la fabricación de un
medicamento.
5. Uso de un compuesto según una o múltiples de
las reivindicaciones 1 y 2, para fabricar un medicamento para el
tratamiento de la diabetes Tipo 1.
6. Uso de un compuesto según una o múltiples de
las reivindicaciones 1 y 2, para fabricar un medicamento para el
tratamiento de la diabetes Tipo 2.
7. Uso de un compuesto según una o múltiples de
las reivindicaciones 1 y 2, para fabricar un medicamento para el
tratamiento de la resistencia a la insulina.
8. Uso de un compuesto según una o múltiples de
las reivindicaciones 1 y 2, para fabricar un medicamento para el
tratamiento de la obesidad mórbida.
9. Procedimiento para fabricar un medicamento
que contiene uno o múltiples compuestos según una o múltiples de
las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el principio
activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente adecuado, y esta
mezcla se moldea en una forma apropiada para la administración.
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