ES2284829T3

ES2284829T3 - Composicion farmaceutica que se usa para controlar la glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2.

Info

Publication number: ES2284829T3
Application number: ES02710518T
Authority: ES
Inventors: Jose Manuel Francisco Lara Ochoa
Original assignee: Laboratorios Silanes SA de CV
Current assignee: Laboratorios Silanes SA de CV
Priority date: 2002-01-25
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2022-01-25
Also published as: DE60219963D1; BRPI0502691A; MXPA04007183A; US9045438B2; DE60219963T2; EP1482919A1; ATE361065T1; CY1106771T1; PT1482919E; EP1482919B1; US20050239887A1; US20160051511A1; WO2003061643A1; DK1482919T3

Abstract

Se aportan composiciones farmacéuticas de las sustancias activas Glimepirida y Metformina o sus sales como clorhidrato, sucinato, fumarato, etc. para el control de la glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2. Para probar la eficacia de la combinación se realizaron estudios clínicos que probaron que existe un efecto no sólo aditivo de los dos fármacos sino sinergético, en comparación con la monoterapia empleando solo alguno de los fármacos de la combinación. En consecuencia se propone el uso de la combinación como una terapia eficaz y segura para el control de glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2 empleando diversas proporciones de las sustancias activas en las combinaciones, para adecuarse a las diferentes necesidades de los pacientes.

Description

Composición farmacéutica que se usa para controlar la glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2.

Campo de la invención

Esta invención consiste en proporcionar una combinación terapéutica constituida por sulfonilurea glimepirida y biguanida metformina, ambas hipoglucemiantes orales, que, cuando se combinan, producen un efecto aditivo, y por lo tanto una mayor eficacia para controlar los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2.

Antecedentes

El uso de sulfonilureas para tratar la diabetes de tipo 2 está plenamente establecido como un medio eficaz de controlar la hipoglucemia. A nivel molecular, las sulfonilureas actúan sobre el receptor de las células pancreáticas \beta conocido como SUR, que, cuando se activa, cierra un canal de potasio dependiente de ATP, lo que a su vez provoca una reducción en la captación de potasio y, como consecuencia, una despolarización de la membrana. Esto a su vez provoca un aumento en el flujo de calcio hacia el interior de la célula, activando el citoesqueleto, lo que provoca la translocación de gránulos secretores, liberando así la insulina mediante exocitosis.

Otro tratamiento cuyo uso se ha extendido recientemente es la biguanida metformina, que actúa eficazmente no sólo para controlar la hipoglucemia, sino también para su prevención. La metformina tiene un mecanismo de acción diferente al de las sulfonilureas, aumentando la sensibilidad a la insulina en el tejido hepático y periférico (principalmente en tejidos musculares). La metformina inhibe la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepáticas. A nivel celular, el aumento de la sensibilidad a la insulina se explica por el aumento de la actividad que induce en el post-receptor de tirosina cinasa y el aumento resultante en el número y la actividad de transportadores GLUT4.

Sin embargo, alrededor del 75% de los pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con sulfonilureas no consiguen llevar sus niveles de glucosa a los valores deseados, y necesitaron complementar su tratamiento con un segundo agente por vía oral. También, la mayoría de los pacientes con un tratamiento de un solo fármaco usando sulfonilureas, después de un cierto número de años requiere un fármaco adicional que contribuya a su terapia de control, con objeto de conseguir un nivel adecuado de control gulcémico. Esta pérdida de eficacia se atribuye a varias causas, que todavía no están bien establecidas, tales como la suposición de que el deterioro gradual del páncreas lo hace incapaz de mantener una tasa de excreción de insulina exacerbada durante un largo período de tiempo debido a la constante estimulación a largo plazo provocada por la terapia con sulfonilurea. Sin embargo, contrariamente a esta explicación, la terapia con metformina, que no actúa sobreestimulando las células \beta, también presenta una ausencia de respuesta tras un uso prolongado, lo que sería contradictorio con la explicación dada para la ausencia de respuesta con
sulfonilureas.

Por otro lado, se ha averiguado que la terapia de combinación con sulfonilureas y metformina es más eficaz que la monoterapia con cualquiera de las dos medicaciones. Por lo tanto, se ha probado completamente que la acción hipoglucémica de la metformina es completamente adicional a la de las sulfonilureas (de Fronzo, RA, Goodman AM Yn, England J. Med. 333, 541 (1995).

También se ha notificado que cuando la monoterapia con sulfonilureas no alcanza el nivel deseado, no debe interrumpirse y sustituirse por una monoterapia con metformina, ya que esto no disminuirá los niveles de glucosa en plasma por debajo de los valores observados con la monoterapia con sulfonilurea (Rosenstock J, Samols E, Muchmore D B, Sheneider J. Diabetes Case 19, 1994 (1996); Gasber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohtf JL, AMER J. Med. 103, 491 (1997).

Está generalmente reconocido que, dado que la diabetes mellitus es una enfermedad progresiva, los pacientes con una buena respuesta inicial a los agentes orales requerirán finalmente una segunda medicación para conseguir el control glucémico deseado. Como hemos mencionado, la adición de metformina a la terapia con sulfonilurea o viceversa produce una respuesta aditiva, no sólo en la reducción de la glucosa, sino también en la reducción de lípidos (Hermann LS Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, Melander A. diabetes Case, 17, 1100
(1994).

Existen varios informes y patentes sobre el uso combinado de sulfonilurea glibenclamida con biguanida metformina, entre ellas tenemos los siguientes:

1.: Patente WO 97/17975 del 27 de mayo de 1997;

2.: Vigneri y col., Diabetes and Metabolism, 17, 232-234 (1991);

3.: Higginbotham y col., Med. J. Austr., 154-156 (1979)

4.: Solicitud de Patente US 09/353.141;

5.: Patente WO 01/32.158 del 13 de noviembre de 1999 y

6.: Patente US 6.303.146 B1 del 16 de octubre de 2001.

7.: G. Charpentier y col., Diabetic Medicine, 18, 828-834 (2001).

Descripción de la invención

Aunque hay estudios y antecedentes sobre la sulfonilurea gliburida en combinación con metformina, el uso de glimepirida en esta combinación no ha sido documentado hasta la fecha. Según los estudios, sabemos que las sulfonilureas difieren entre sí por su velocidad de respuesta en la liberación de insulina y por el grado de supresión de glucosa hepática conseguido (Groop L.m, Luzzzl L, Melander A, Groop PW Ratheises K, Sinonson DC, Diabetes 36, 1320 (1987). Según se ha podido establecer en esta invención, esta diferencia en la respuesta puede ser potenciada combinando sulfonilureas con metformina. Incluso se ha notificado que la combinación de metformina con una sulfonilurea tal como gliburida puede tener un efecto sinérgico, dado que los dos agentes actúan para mejorar la tolerancia a la glucosa mediante unos mecanismos diferentes y complementarios. Por lo tanto, se ha averiguado (Physicians Desk Reference 54ª edición, 2000, página 1349) que la combinación de metformina y gliburida actúa sinérgicamente reduciendo la glucosa en plasma entre las comidas, la glucosa en plasma postprandial y la hemoglobina glucosilada hasta unos niveles de -63 rmg/dl, -65 mg/dl y -1,7%, respectivamente. Comparando estos resultados con el monotratamiento con gliburida, las diferencias netas con el tratamiento combinado fueron de +13 mg/dl, -3 mg/dl y +0,2%, respectivamente, y con el monotratamiento con metformina fueron de -0,9 mg/dl, -1,8 mg/dl y -0,2%,
respectivamente.

La terapia combinada con glimepirida y metformina ha sido sugerida previamente en la bibliografía médica (Physicians Desk Reference 54ª edición, 2000, página 1349). Sin embargo, no se proporcionan datos sobre sus ventajas o dosis apropiadas, no se mencionan estudios clínicos, y por el contrario, se advierte de su supuesto riesgo de hipoglucemia debida al uso concomitante de la medicación Amaryl® (un nombre comercial registrado en México, los EE.UU. y otros países) y metformina.

No es necesario decir que esta bibliografía no sugiere la posibilidad del desarrollo y el uso de una composición farmacéutica con una combinación de glimepirida y metformina, que, en esta invención, hemos averiguado que ofrece unas ventajas inesperadas.

El propósito de ésta invención es proporcionar una composición farmacéutica consistente en sulfonilurea glimepirida y biguanida metformina como su sal de clorhidrato, y probar que la terapia hipoglucémica por vía oral que combina glimepirida y metformina en una única forma farmacéutica es más eficaz y tan segura como la monoterapia con las mismas medicaciones en pacientes con diabetes mellitus incontrolada de tipo 2.

Para demostrar lo anterior se realizó un doble estudio clínico aleatorio y ciego, con un universo de 30 pacientes con diabetes mellitus incontrolada de tipo 2 que recibieron una monoterapia con sulfonilureas o con biguanidas por grupo.

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Los criterios de inclusión fueron como sigue

1.: Índice de masa corporal \geq 27 kg/m^{2}

2.: Edad de 40 a 65

3.: Capacidad de deglución

4.: Consentimiento voluntario.

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Los criterios de exclusión fueron como sigue

1.: Embarazo

2.: Tratamiento con insulina

3.: Antecedentes personales de enfermedades sistémicas tales como:

a): Insuficiencia cardíaca

b): Insuficiencia hepática o hepatopática crónica

c): Insuficiencia renal.

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4.: Antecedentes de complicaciones crónicas significativas con la diabetes mellitus de tipo 2:

a): Insuficiencia renal

b): Cardiopatía isquémica

c): Enfermedad vascular cerebral

d): Neuropatía visceral.

5.: Antecedentes de enfermedades terminales a corto plazo, tales como:

a): Cáncer

b): VIH.

6.: Terapia con medicaciones que presentan interacciones farmacológicas con glimepirida o metformina, tales como acetazolamida, ácido nicotinico, ácido para-aminosalicílico, analgésicos antinflamatorios no esteroideos, antagonistas de la histamina nº 2, barbitúricos, ciclofosfamida, clonidina, cloranfenicol, cumarínicos, disopiramida, epinefrina, estatinas, fenfluramina, fenotiazina, fibratos, fluoxetina, guanetidina, hormonas esteroideas, ifosfamida, inhibidores de la monoaminooxidasa, laxantes, miconazol, quinolonas, reserpina, rifampicina, sulfamidas y tetraciclina.

7.: Intolerancia o alergias conocidas a las sulfonilureas o a las biguanidas.

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Criterios de exclusión de la terapia, pero no del análisis estadístico

1.: Presencia de hipoglucemia grave a las dosis máximas usadas en el estudio

2.: Presencia de hipoglucemia grave a las dosis mínimas usadas en el estudio

3.: Presencia de efectos no deseados intolerables con cualquiera de las medicaciones usadas en el es- tudio.

4.: Fracaso en el seguimiento del tratamiento médico indicado.

5.: Fracaso en la asistencia a las visitas programadas.

6.: Enfermedades o accidentes intercurrentes que justifiquen una hospitalización.

7.: Administración durante el estudio de medicaciones con interacciones farmacológicas con metformina glimepirida.

8.: Abandono voluntario del estudio.

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Las variables estudiadas fueron como sigue Variables dependientes

a): Glucemia entre las comidas

b): Hemoglobina glucosilada

c): Función de las células \beta

d): Resistencia a la insulina

e): Perfil metabólico.

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Variables independientes

a): Terapia hipoglucémica.

\newpage

Variables intermedias

a): Edad

b): Sexo

c): Índice de masa corporal

d): Tiempo de evolución de la diabetes.

Definiciones

: Niveles de glucemia entre las comidas > 139 mg/dl se definen como diabetes mellitus de tipo 2.

: Hipoglucemia grave: glucemia entre las comidas > 260 mg/dl

: Hipoglucemia grave: glucemia < 60 mg/dl

: No adherencia: absorción de la medicación < 80%

: Ausencia: no acudió a una cita en > 1 ocasión.

Procedimiento

1. Identificación, historia clínica y selección de los participantes.

2. Medidas clínicas y medidas basales de: glucemia entre las comidas, hemoglobina glucosilada, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, creatinina, ácido úrico, transaminasa glutámico-oxalacético, transaminasa glutámico-pirúvico, deshidrogenasa de lactato, fosfatasa alcalina e insulina.

3. Asignación aleatoria de los pacientes a cada grupo e intervención farmacológica según la concentración de la glucemia basal:

a) Glimepirida (comprimidos de 2 mg)

	Glucemia 140-180 mg/dl 1 mg	½ comprimido
	Glucemia 181-220 mg/dl 2 mg	1 comprimido
	Glucemia 221-260 mg/dl 4 mg	2 comprimidos.

b) Metformina (comprimidos de 1000 mg)

	Glucemia 140-180 mg/dl 500 mg	½ comprimido
	Glucemia 181-220 mg/dl 1000 mg	1 comprimido
	Glucemia 221-260 mg/dl 2000 mg	2 comprimidos.

c) Glimepirida/Metformina (comprimidos de 2/1000 mg)

140-180 mg/dl 1/500 mg

½ comprimido.

4. Evaluación clínica 30 y 60 días después del comienzo del estudio, midiendo la glucemia entre las comidas y la deshidrogenasa de lactato.

5. Evaluaciones químicas finales 90 días después del comienzo del estudio, midiendo la glucemia entre las comidas, la hemoglobina glucosilada, el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, los triglicéridos, la creatinina, el ácido úrico, la transaminasa glutámico-oxalacético, la transaminasa glutámico-pirúvico, la deshidrogenasa de lactato, la fosfatasa alcalina y la insulina

6. Los efectos indeseables fueron notificados en una hoja de registro especial, especificando cada una de las manifestaciones clínicas consideradas como probable, posible o directamente relacionadas con el uso de los fármacos ingeridos.

Los resultados obtenidos muestran que la terapia combinada con metformina y glimepirida fue significativamente más eficaz para controlar los niveles de hemoglobina glucosilada, los niveles de glucosa en sangre postprandiales y los niveles de glucosa en sangre entre las comidas que el tratamiento con un único fármaco con glimepirida o metformina solas. Los resultados obtenidos se muestran a continuación:

1

Lo que es extraordinario sobre los valores obtenidos es que la monoterapia con glimepirida o con metformina tiene un efecto similar en el aumento de los niveles de glucosa, mientras que el tratamiento con la combinación muestra claramente un efecto beneficioso, que destaca su importancia.

Las combinaciones previas usadas en el estudio clínico pueden ser ilustradas mediante los siguientes ejemplos:

Ejemplo 1

Se prepara una composición farmacéutica consistente en 500 mg de clorhidrato de metformina y 1 mg de glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:

2

Esta composición farmacéutica se usó en las pruebas clínicas mencionadas anteriormente.

Ejemplo 2

Se prepara una composición farmacéutica consistente en 500 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:

3

Ejemplo 3

Se prepara una composición farmacéutica consistente en 1000 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:

4

Ejemplo 4

Se prepara una composición farmacéutica consistente en 1000 mg de clorhidrato de metformina y 4 mg de glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:

5

Claims

1. Una composición farmacéutica para controlar los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2 caracterizada porque comprende al menos los siguientes compuestos en las siguientes dosis en una única forma farmacéutica:

a. Glimepirida 1-4 mg b. Metformina 500-1000 mg.

2. Composición farmacéutica para controlar los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2 según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende metformina y/o cualquier otra sal de metformina del grupo constituido por clorhidrato, succinato y fumarato.

3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende preferiblemente 500 mg de clorhidrato de metformina y 1 mg de glimepirida.

4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende preferiblemente 500 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de glimepirida.

5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende preferiblemente 1000 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de glimepirida.

6. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende preferiblemente 1000 mg de clorhidrato de metformina y 4 mg de glimepirida.

7. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende preferiblemente 500 mg de clorhidrato de metformina y 4 mg de glimepirida.

8. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para controlar con efecto aditivo los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2.