ES2311530T3 - Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de la diabetes mellitus. - Google Patents
Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de la diabetes mellitus. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2311530T3 ES2311530T3 ES01954229T ES01954229T ES2311530T3 ES 2311530 T3 ES2311530 T3 ES 2311530T3 ES 01954229 T ES01954229 T ES 01954229T ES 01954229 T ES01954229 T ES 01954229T ES 2311530 T3 ES2311530 T3 ES 2311530T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- donor
- enzymatic
- insulin
- nitric oxide
- sulfonylurea
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 230
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 166
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 83
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 60
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 59
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 38
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 34
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 33
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 29
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 28
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 27
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 25
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 25
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 23
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 14
- -1 dinitrate methylpropyl-propanediol Chemical compound 0.000 claims description 14
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 13
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 13
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 9
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 6
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 6
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 5
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims description 5
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 4
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 4
- DLDKCSIJFIPYRK-UHFFFAOYSA-N Tenitramine Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O DLDKCSIJFIPYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 4
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 claims description 4
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 claims description 4
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 claims description 4
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 claims description 4
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 claims description 4
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 claims description 4
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960005125 metahexamide Drugs 0.000 claims description 4
- XXYTXQGCRQLRHA-UHFFFAOYSA-N metahexamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 XXYTXQGCRQLRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 4
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004178 tenitramine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 4
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 4
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 claims description 3
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 claims description 3
- NMWQEPCLNXHPDX-UHFFFAOYSA-N Glybuzole Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMWQEPCLNXHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005450 eritrityl tetranitrate Drugs 0.000 claims description 2
- SNFOERUNNSHUGP-ZXZARUISSA-N erythrityl tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNFOERUNNSHUGP-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 claims 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims 2
- BLJBDLGFKNXUCB-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-2-(nitrooxymethyl)pentyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C)(CCC)CO[N+]([O-])=O BLJBDLGFKNXUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims 1
- 229940020630 methylpropylpropanediol dinitrate Drugs 0.000 claims 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 24
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 17
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 12
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 9
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- ZIIQCSMRQKCOCT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-methyl-3-nitrososulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003099 femoral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032976 Neuroendocrine carcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N buphedrone Chemical compound CCC(NC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008846 dynamic interplay Effects 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- TWCMWEWZAVFALI-UHFFFAOYSA-N terrestrosin C Natural products O1C2(OCC(C)CC2)C(C)C(C2(C(=O)CC3C4(C)CC5)C)C1CC2C3CCC4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O TWCMWEWZAVFALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWGPRQVKJVQSE-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNSC1=O PZWGPRQVKJVQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Utilización de por lo menos un nitrato orgánico donador de óxido nítrico (NO) enzimático para la fabricación de un medicamento de sensibilización a insulina para: - el tratamiento de diabetes mellitus; - la prevención de diabetes mellitus; - el tratamiento de prediabetes y enfermedades prediabéticas; - la prevención de enfermedades prediabéticas; - el tratamiento de una enfermedad asociada a diabetes seleccionada de entre el grupo constituido por: alteraciones en la motilidad gástrica e intestinal, particularmente gastroparesis; problemas que afectan al esfínter de ODDI; en la que dicho medicamento contiene una dosis eficaz de sensibilización a insulina de dicho por lo menos un nitrato orgánico donador de NO enzimático.
Description
Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento
y prevención de la diabetes mellitus.
La presente invención se refiere a una
combinación farmacéutica para el tratamiento y la prevención de la
diabetes mellitus, incluyendo todos las clases y los periodos de
diabetes mellitus, incluyendo por tanto enfermedades prediabéticas
que comprenden opcionalmente más de una composición farmacéutica,
por lo que por lo menos una de las composiciones comprende una
dosis eficaz de por lo menos un donador de óxido nítrico (NO)
enzimático y opcionalmente una dosis eficaz de por lo menos un
principio activo antidiabético y opcionalmente los vehículos y/u
otros agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables
habituales.
La base de la invención es el reconocimiento de
un nuevo sinergismo y efecto de sensibilización a insulina
utilizando donadores de NO enzimáticos para monoterapia o en terapia
de combinación con un principio activo antidiabético convencional,
principalmente con un principio activo antidiabético oral. Se
descubrió que aparte del efecto vascular conocido, los donadores de
NO enzimáticos presentan también un efecto metabólico
(hipoglucémico/antihiperglucémico). Por tanto, la presente
invención representa un enfoque terapéutico antidiabético
fundamentalmente nuevo que utiliza un agente antianginoso con
efecto metabólico.
Si no se indica lo contrario, a continuación se
utilizan las siguientes definiciones y abreviaturas:
- Diabetes: todos las clases y los periodos de la diabetes mellitus, incluyendo todas las enfermedades asociadas con la diabetes mellitus y enfermedades prediabéticas y sus complicaciones.
- Como enfermedades asociadas a la diabetes, se mencionan alteraciones en la motilidad gástrica e intestinal, tales como gastroparesis y problemas del esfínter de ODDI.
- Diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I): IDDM
- Diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo II): NIDDM
- Síndrome de poliquistosis ovárica (enfermedad diabética): PCOS
- Síndrome de diabetes gestacional (enfermedad prediabética): GDM
- Nitroglicerina (donador de NO enzimático): NTG
- Mononitrato de isosorbida racémica y/o sus estereoisómeros: (donador de NO enzimático): ISMN
- Dinitrato de isosorbida racémica y/o sus estereoisómeros: (donador de NO enzimático): ISDN
- 3-morfolinosidnonimina (donador de NO no enzimático): SIN-1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que la IDDM resulta de una producción de
insulina disminuida por las células \beta pancreáticas. La NIDDM
se conoce como una enfermedad heterogénea que resulta de una
interacción dinámica entre defectos en la secreción de insulina y
la acción de la insulina. Los mecanismos responsables del fallo de
las células \beta no se han esclarecido totalmente, pero pueden
estar relacionados con las demandas crónicas requeridas por la
resistencia a insulina periférica a las células \beta y/o el
efecto de la hiperglucemia para dañar la función de las células
\beta. El fallo de las células \beta puede aparecer también como
un defecto inherente independiente en individuos
"prediabéticos". La NIDDM se desarrolla con frecuencia en
ciertas poblaciones de riesgo, tales como individuos con síndrome
de poliquistosis ovárica que es el trastorno endocrino más común en
mujeres en edad de procreación.
Los fármacos de donador de NO se utilizan
ampliamente en cardiopatía isquémica y para el tratamiento de
insuficiencia cardiaca. Tales medicaciones pueden utilizarse en una
variedad de formulaciones con diferentes pueden utilizarse en una
variedad de formulaciones con diferentes vías de administración:
parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea) transdérmica
(parche, pomada), rectal o enteral (sublingual, bucal, por vía oral
en formas líquidas o sólidas). Los donadores de NO presentan dos
grupos básicos: donadores de NO no enzimáticos y donadores de NO
enzimáticos. Los donadores de NO no enzimáticos liberan NO de manera
espontánea mediante degradación química, mientras que los donadores
de NO enzimáticos requieren un proceso enzimático. Los donadores de
NO no enzimáticos incluyen derivados de sidnonimina
(SIN-1), nitroprusida de sodio,
S-nitroso-N-acetil-D,L-penicilamina,
nitrito de sodio. Los donadores de NO enzimáticos incluyen NTG,
ISMN, ISDN, tetranitrato de eritritilo, tetranitrato de
pentaeritritol, dinitrato de
metilpropil-propanodiol, nitrato de propatilo,
trolnitrato, tenitramina, nicorandil. La nitroglicerina es un
prototipo de los donadores de NO enzimáticos. Recientemente, se ha
informado de que el donador de NO no enzimático
SIN-1 inhibe la liberación de insulina en islotes
pancreáticos aislados (Am. J. Physiol 1996; 271;
C1098-C1102). Se informó además que la sensibilidad
a insulina aumentaba a través de la estimulación de la producción
de NO en el hígado (solicitud de patente número PCT/US/99/23098)
utilizando donadores de NO no enzimáticos tales como
SIN-1, nitrito de sodio, nitroprusida de sodio y
S-nitroso-N-acetil-D,L-penicilamina.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La utilización de donadores de NO enzimáticos es
un reconocimiento básico de esta invención, mientras que los
donadores de NO no enzimáticos, tales como SIN-1 no
son adecuados para el tratamiento de diabetes mellitus. Esto se
resume tal como sigue:
Se sabe que los donadores de NO enzimáticos no
liberan NO en los vasos coronarios con un diámetro inferior a 100
\mum. Por tanto, aunque dilatan las arterias subepicárdicas
incluyendo segmentos estenóticos y vasos colaterales en la
vasculatura coronaria, no dilatan los microvasos coronarios, es
decir, vasos coronarios de resistencia. Este efecto selectivo
convierte a los donadores de NO enzimáticos en "vasodilatadores
coronarios seguros" debido al riesgo mínimo a la ausencia de
riesgo del fenómeno de "robo coronario" característico de
otros vasodilatadores puros tales como bloqueantes de los canales de
Ca^{2+} lentos o inhibidores de fosfodiesterasa. Sin embargo, se
sabe que los donadores de NO no enzimáticos (debido a la liberación
espontánea de NO) dilatan también los vasos de conductancia
(>100 \mum) y de resistencia (<100 \mum) coronaria. Más
allá del efecto vascular, se sabe que los donadores de NO
enzimáticos provocan varias acciones biológicas favorables, tales
como la inhibición de la agregación de plaquetas, la inhibición de
la entrada de Ca^{2+} en miocitos cardiacos, la inhibición de la
liberación de catecolamina a partir de las terminaciones nerviosas
adrenérgicas cardiacas, y también otras acciones en el sistema
nervioso central y sistema inmunitario. Los donadores de NO no
enzimáticos presentan varios efectos desfavorables tal como se
resume a continuación:
Según publicaciones recientes, el NO producido
por donadores de NO no enzimáticos desempeña un papel importante en
la destrucción de las células \beta pancreáticas conduciendo de
ese modo a IDDM. Por tanto, cualquier utilización terapéutica de
los donadores de NO no enzimáticos para mejorar la sensibilidad a
insulina en NIDDM está clínicamente contraindicada. Esto significa
que dichos compuestos empeoran la diabetes mellitus. Además, la
mortalidad del denominado "cuarteto mortal" NIDDM, obesidad,
dislipidemia e hipertensión) se debe principalmente (80%) a
cardiopatía isquémica y/o insuficiencia cardiaca. Se sabe que
durante la degradación química, SIN-1 produce anión
superóxido (O_{2}^{-}) y NO, y la reacción química de estos dos
radicales proporciona peroxinitrito (ONOO^{-}), cuyas propiedades
tóxicas se conocen bien (Exp: Toxicol Pathol 1999;
51:517-21).
También se informó de efectos citotóxicos de
donadores de NO no enzimáticos. En una investigación clínica
(Metabolism 2000; 49:313-318), se sometió a prueba
la hipótesis de que la nitroprusida de sodio aumentaría la
captación de glucosa mediada por insulina en seres humanos. En el
grupo control, se infundió insulina usando el protocolo de
pinzamiento normoglucémico. Se encontró que la infusión sistémica de
nitroprusida de sodio no aumentaba la eliminación de glucosa
mediada por insulina ni en sujetos jóvenes ni mayores.
Se sabe que la NIDDM puede tratarse inicialmente
usando monoterapia con agentes antidiabéticos orales conocidos
(tales como sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, derivados de ácido benzoico,
tiazolidinadionas, antagonistas del receptor \alpha2) pero
finalmente requerirá la combinación de dichos compuestos, y en la
mayoría de los pacientes, se necesitará una terapia de insulina
adicional. El control a largo plazo de las glucemias en IDDM y
NIDDM disminuirá la incidencia y prolongará el tiempo hasta la
progresión pero no inhibirá complicaciones tales como retinopatía
diabética, nefropatía y neuropatía. (J. Natl. Med. Assoc. 1991, 91,
389-395; Ann Intern Med. 1999, 131,
281-303).
Por tanto, el reconocimiento de esta invención
incluye:
- a.)
- la monoterapia con un donador de NO enzimático da como resultado un efecto hipoglucémico/antihiperglu-cémico en seres humanos y otros mamíferos, y
- b.)
- la combinación de un donador de NO enzimático, con un principio activo antidiabético, particularmente un agente por vía oral, da como resultado un aumento del efecto hipoglucémico/antihiperglucémico del principio activo antidiabético mientras que proporciona protección frente a isquemia miocárdica, una complicación de la NIDDM que se produce de manera común, y adicionalmente se reduce ese efecto debido al efecto de sensibilización a insulina del donador de NO enzimático.
Un primer objetivo de la presente invención se
refiere a la utilización de por lo menos un nitrato orgánico
donador de óxido nítrico (NO) enzimático para la fabricación de un
medicamento de sensibilización a insulina para: el tratamiento de
diabetes mellitus; la prevención de diabetes mellitus; el
tratamiento de prediabetes y enfermedades prediabéticas; la
prevención de enfermedades prediabéticas; el tratamiento de una
enfermedad asociada a diabetes seleccionada de entre el grupo
constituido por: alteraciones en la motilidad gástrica e
intestinal, particularmente gastroparesis; problemas que afectan al
esfínter de ODDI; en la que dicho medicamento contiene una dosis
eficaz de sensibilización a insulina de dicho por lo menos un
nitrato orgánico donador de NO enzimático.
Un objetivo adicional de la presente invención
se refiere a la utilización de por lo menos un nitrato orgánico
donador de óxido nítrico (NO) enzimático para la fabricación de un
medicamento de sensibilización a insulina para el tratamiento de:
alteraciones de la motilidad de la vesícula biliar, enfermedades de
cálculos biliares en diabetes; en la que dicho medicamento contiene
una dosis eficaz de sensibilización a insulina de dicho por lo
menos un nitrato orgánico donador de óxido nítrico (NO) enzimático
en combinación con un derivado de sulfonilurea antidiabético.
Un objetivo adicional de la presente invención
se refiere a un medicamento de sensibilización a insulina que
comprende una dosis eficaz de sensibilización a insulina de por lo
menos un nitrato orgánico donador de óxido nítrico (NO) enzimático
y por lo menos un principio activo antidiabético seleccionado de
entre el grupo constituido por tiazolidinadiona, derivados de
biguanida, inhibidor de \alpha-glucosidasa,
antagonista \alpha2-adrenérgico, sulfonamidas,
preferentemente una sulfonilurea, troglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona, análogos de meglitinida, acetohexamida, carbutamida,
clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, glibutamida, gliclazida,
glipizida, glimeperida, gliquidona, glisentida, glisolamida,
glisoxepida, glibuzol, glicopiramida, gliciclamida, ácido libre de
glimidina y sus sales, metahexamida, tolazamida, tolbutamida,
metformina, fenformina, buformina, idazoxano, acarbosa, miglitol y
voglibosa.
Se describen formas de realización adicionales
de la invención definida anteriormente en las reivindicaciones de
patente dependientes.
A partir de lo expuesto anteriormente, es
evidente que las combinaciones según la invención incluyen tres
realizaciones de la invención: la utilización de una formulación
(composición) que contienen un donador de NO, una formulación que
contiene tanto un donador de NO como un agente antidiabético juntos
y más de una formulación (composición) en la que el donador de NO y
el agente antidiabético aparece en formulaciones separadas.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
utilización de por lo menos un nitrato orgánico donador de óxido
nítrico (NO) enzimático para la fabricación de un medicamento de
sensibilización a insulina para el tratamiento y la prevención de
enfermedades prediabéticas, tales como síndrome de poliquistosis
ovárica (PCOS) y de síndrome de diabetes gestacional (GDM).
La combinación o composición puede comprender un
compuesto de nitrato orgánico como donador de NO enzimático, e
insulina o un principio activo antidiabético por vía oral,
preferentemente tiazolidinadiona, derivado de biguanida, inhibidor
de \alpha-glucosidasa, antagonista
\alpha2-adrenérgico y/o una sulfonamida,
preferentemente una sulfonilurea como principio activo
antidiabético.
Según la forma de realización preferida el
donador de NO enzimático es nitroglicerina (NTG), mononitrato de
isosorbida racémica y/o sus estereoisómeros (ISMN), dinitrato de
isosorbida racémica y/o sus estereoisómeros (ISDN), tetranitrato de
eritritilo, tetranitrato de pentaeritritol, dinitrato de
metilpropil-propanodiol, nitrato de propatilo,
trolnitrato, tenitramina y/o nicorandil, y el principio activo
antidiabético es insulina, troglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona, análogos de meglitinida, acetohexamida, carbutamida,
clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, glibutamida,
gliclazida, glipizida, glimepirida, gliquidona, glisentida,
glisolamida, glisoxepida, glibuzol, glicopiramida, gliciclamida,
ácido libre de glimidina y sus sales, metahexamida, tolazamida,
tolbutamida, metformina, fenformina, buformina, idazoxano, acarbosa,
miglitol y/o voglibosa.
Una importante forma de realización de la
invención es una combinación o composición que comprende como
donador de NO enzimático nitroglicerina, mononitrato de isosorbida
racémica y/o sus estereoisómeros, dinitrato de isosorbida racémica
y/o sus estereoisómeros, y como principio activo antidiabético
insulina, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, glibenclamida,
metformina y/o idazoxano.
Las composiciones según la invención pueden
estar formuladas para su utilización médica directa para
administración parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea),
transdérmica (parche o pomada), líquida y sólida por vía oral
(comprimido, aerosol, líquido), rectal, nasal, sublingual, bucal
para liberación controlada (sostenida) o habitual.
Otro aspecto importante de esta invención es que
se ha encontrado que las dosis eficaces relacionadas con el nuevo
efecto de sensibilización a insulina son considerablemente
inferiores a las dosis habituales relacionadas con el efecto
conocido de las sustancias más activas (véanse los datos de las
siguientes realizaciones preferidas). Los resultados han demostrado
por primera vez que además de efectos favorables sobre el corazón y
la vasculatura, la nitroglicerina, el 5-mononitrato
de isosorbida y todos los demás donadores de NO enzimáticos a una
dosis inferior a la utilizada para el tratamiento de angina de
pecho estable (véase la tabla 1) producen efectos metabólicos que
influyen en la sensibilidad a insulina en pacientes y mamíferos
sanos y resistentes a insulina.
La dosis más alta es solamente necesaria cuando
el paciente ha de tratarse también frente a la enfermedad
"clásica", la cardiopatía isquémica.
Las formas de realización preferidas de esta
invención son formulaciones que comprenden las siguientes dosis
eficaces diarias o por horas para el tratamiento con NO solo:
Una combinación o composición preferida
comprende las siguientes combinaciones de dos principios activos
utilizando las siguientes dosis eficaces diarias o por horas
\global\parskip1.000000\baselineskip
a.) como donador de NO enzimático:
b.) como principio activo antidiabético por vía
oral:
Para el fin de esta invención pueden aplicarse
más de dos principios activos. Las siguientes variaciones son
combinaciones preferidas que utilizan dosis eficaces tal como se
mostró a título de ejemplo anteriormente:
- donador de NO enzimático, sulfonilurea y/o derivado de biguanida; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea y/o derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, derivado de sulfonilurea y/o insulina; o
- donador de NO enzimático, biguanida, y/o derivado de tiadiazolidindiona; o
- donador de NO enzimático, derivado de biguanida y/o insulina; o
- donador de NO enzimático, derivado de tiazolidinadiona y/o insulina; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea, biguanida y/o derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea, biguanida, derivado de tiazolidinadiona y/o insulina.
A continuación, se resumen algunos de los
principales beneficios de esta invención:
La nitroglicerina como prototipo de donadores de
NO enzimáticos mejora la sensibilidad a insulina en seres humanos,
y por tanto la combinación de sulfonilureas con un donador de NO
enzimático produjo una fusión del beneficio de controlar el
trastorno metabólico de NIDDM especialmente en pacientes con riesgo
de cardiopatía isquémica.
Otro aspecto del beneficio de una combinación de
sulfonilurea - donador de NO enzimático deriva de la prevalencia de
trastornos de la motilidad gastrointestinal en la diabetes. Se
considera que estas alteraciones resultan de la otra complicación
mayor de la diabetes, es decir, neuropatía periférica. Como
resultado, se producen alteraciones en la motilidad gástrica e
intestinal (gastroparesis diabética) así como en la motilidad de la
vesícula biliar y del esfínter de Oddi. Lo último es de importancia
crucial en el desarrollo de enfermedad de cálculos biliares en la
diabetes. Además la activación de K_{ATP} es un mecanismo
importante en la relajación nitrérgica del esfínter de Oddi, por
tanto, los derivados de sulfonilurea pueden bloquear por lo menos en
parte la función de relajación fisiológica del esfínter de Oddi
incluso en ausencia de diabetes. Por tanto, cuando se combina un
derivado de sulfonilurea con un donador de NO enzimático, más allá
de producir un efecto sinérgico sobre el metabolismo de la glucosa,
la combinación conlleva la conservación de la función de los
esfínteres gastrointestinales, especialmente en relación al esfínter
de Oddi. Finalmente, ya que la dosis antidiabética de una
sulfonilurea en presencia de donadores de NO enzimáticos es inferior
que la utilizada en monoterapia, el riesgo de hipoglucemia será
también menor.
La metformina, una de las biguanidas, trata
pacientes con NIDDM obesos. Sin embargo, a parte de inducir
lactoacidosis de baja incidencia, se contraindicó este fármaco en
insuficiencia cardiaca y respiratoria. Debido al efecto de
sensibilización a insulina de los donadores de NO enzimáticos, una
sinergia de potenciación entre donadores de NO enzimáticos y
metformina sobre el efecto de disminución de la glucemia permite
disminuir la dosis antidiabética de metformina, además, los efectos
vasculares y la protección miocárdica directa inducidos por los
donadores de NO enzimáticos haría más segura la terapia con
metformina en pacientes con NIDDM con riesgo de enfermedad
miocárdica.
El principal inconveniente de los inhibidores de
\alpha-glucosidasa era la falta de tolerancia
gastrointestinal debida tanto a efectos osmóticos como a la
fermentación bacteriana de hidratos de carbono no digeridos. Estos
efectos, sin embargo, mostraban una dependencia de la dosis.
Puesto que los donadores de NO enzimáticos
reducen adicionalmente la liberación de insulina con un efecto de
potenciación sobre el funcionamiento hipoglucémico de la insulina,
una combinación de donador de NO enzimático - acarbosa produciría
una reducción en la dosis antihiperglucémica de acarbosa, reduciendo
por tanto sus efectos secundarios gastrointestinales.
El principal inconveniente de la utilización de
tiazolidinadionas deriva de que sus efectos tóxicos dependientes de
la dosis producían anemia y lesión hepática. La combinación de
tiazolidinadionas con donadores de NO enzimáticos redujo la dosis
antidiabética de tiazolidinadionas, dando como resultado una
disminución de su potencial para producir efectos tóxicos. Además,
el efecto protector de los dos fármacos contra la isquemia
miocárdica disminuye adicionalmente la incidencia de cardiopatía
isquémica en pacientes con NIDDM.
En el estado diabético, la eficacia de mejora de
la sensibilidad a insulina de los donadores de NO enzimáticos
supera su efecto inhibidor sobre la liberación de insulina a favor
de una acción hipoglucémica a una modesta liberación de insulina.
Además, los donadores de NO enzimáticos contrarrestan el efecto
hipertensor de los antagonistas del receptor \alpha2 confiriendo
además protección al corazón isquémico.
Puesto que los donadores de NO enzimáticos
mejoran la sensibilidad a insulina, la combinación de insulina con
donadores de NO enzimáticos necesita dosis de insulina inferiores y
aplicadas menos frecuentemente cuando la insulina es la posibilidad
terapéutica.
Figura 1. Efecto del parche de nitroglicerina
(0,4 mg/hora) sobre la prueba de tolerancia a la glucosa por vía
oral en voluntarios sanos. Los datos son las medias +/- DE, *
placebo frente a parche activo a p<0,05
\cuadradoblancotachadolargo Parche de placebo,
insulina, n=20
\romboblancotachadolargo Parche activo,
insulina, n=20
\trinegropuntos Parche de placebo, glucosa,
n=20
\cdot\cdot\cdot\cdotX\cdot\cdot\cdot\cdot
Parche activo, glucosa, n=20
Figura 2/A. Interacción entre diferentes
tratamientos sobre la sensibilidad a insulina en conejos conscientes
normales. Los datos son las medias +/-DE.
Control-1, n=6;
Control-2, n=7; Parche de nitroglicerina 0,07
mg/kg/h; Troglitazona 70 mg/kg por vía oral, n=6; Metformina 5 mg/kg
i.v., n=6; Glibenclamida 1 mg/kg i.v., n=6; Idazoxano 2 mg/kg i.v.,
n=6
*: significativo frente a
control-1, p<0,05
#: significativo frente a
control-2, p<0,05
Figura 2/B. Interacción entre diferentes
tratamientos sobre la sensibilidad a insulina en conejos conscientes
resistentes a insulina, hipercolesterolémicos. Los datos son las
medias +/-DE
Control-1, n=6;
Control-2, n=6; Parche de nitroglicerina 0,07
mg/kg/h; Troglitazona 70 mg/kg por vía oral, n=6; Metformina 5 mg/kg
i.v., n=6; Glibenclamida 1 mg/kg i.v., n=6; Idazoxano 2 mg/kg i.v.,
n=6
+: significativo frente a parche de placebo,
p<0,05
Figura 3. Interacción entre ISMN y metformina
sobre la sensibilidad a insulina en conejos conscientes resistentes
a insulina, hipercolesterolémicos y normales. Los datos son las
medias +/-DE
Placebo-1, n=6;
Placebo-2, n=6; Metformina 100 mg/kg por vía oral,
n=6
ISMN: 5-mononitrato de
isosorbida 5 mg/kg por vía oral n=6;
HC-IR: resistente a insulina,
hipercolesterolémico
*: significativo frente a
placebo-1, p<0,05
#: significativo frente a
placebo-2, p<0,05
Figura 4/A. Sinergia entre donadores de NO
enzimáticos y sensibilizadores a insulina en conejos conscientes
resistentes a insulina, hipercolesterolémicos. Los datos se expresan
como el porcentaje de las medias. HC-IR: resistente
a insulina, hipercolesterolémico
NTG: nitroglicerina;
ISMN: 5-mononitrato de
isosorbida
*: significativo frente a Control
HC-IR, p<0,05
Figura 4/B. Sinergia entre nitroglicerina y
compuestos antihiperglucémicos de no sensibilización a insulina en
conejos conscientes resistentes a insulina, hipercolesterolémicos.
Los datos se expresan como el porcentaje de las medias.
Control HC-IR, n=6;
HC-IR: resistente a insulina, hipercolesterolémico;
Parche de nitroglicerina 0,07 mg/kg/h; Glibenclamida 1 mg/kg i.v.,
n=6; Idazoxano 2 mg/kg i.v., n=6; Combinaciones, n=6
*: significativo frente a Control
HC-IR, p<0,05
Figura 5/A. Efecto de diferentes tratamientos
sobre la velocidad de conducción nerviosa en las fibras "C"
femorales en conejos diabéticos con estreptozotocina. Los datos son
las medias +/- DE.
Control-1, n=6;
Control-2, n=6; Parche de nitroglicerina 0,07
mg/kg/h; Troglitazona 70 mg/kg por vía oral, n=6; Metformina 5 mg/kg
i.v., n=6; Glibenclamida 1 mg/kg i.v., n=6; Idazoxano 2 mg/kg i.v.,
n=6
*: significativo frente a
control-1, p<0,05
Figura 5/B. Efecto de nitroglicerina y
combinación de nitroglicerina-troglitazona sobre la
velocidad de conducción nerviosa en fibras "C" femorales en
conejos resistentes a insulina, hipercolesterolémicos. Los datos son
las medias +/- DE.
Control-1, n=6;
Control-2, n=6; Parche de nitroglicerina 0,07
mg/kg/h; Troglitazona 70 mg/kg por vía oral, n=6
*: significativo frente a
control-1, p<0,05
#: significativo frente a
control-2, p<0,05
+: significativo frente a parche de placebo,
p<0,05
Figura 6/A. Interacción entre diferentes
tratamientos sobre la isquemia inducida por electroestimulación
ventricular en conejos conscientes normales. Los datos son las
medias +/- DE
Control-1, n=6
Control-2, n=6; Parche de
nitroglicerina 0,07 mg/kg/h; Troglitazona 70 mg/kg por vía oral,
n=6;
Metformina 5 mg/kg i.v., n=6;
Glibenclamida 1 mg/kg i.v., n=6; Idazoxano 2
mg/kg i.v., n=6
*: significativo frente a
control-1, p<0,05
+: significativo frente a parche de placebo,
p<0,05
\newpage
Figura 6/B. Interacción entre diferentes
tratamientos sobre la isquemia inducida por electroestimulación
ventricular en conejos resistentes a insulina,
hipercolesterolémicos. Los datos son las medias +/- DE
Control-1, n=6;
Control-2, n=6; Parche de nitroglicerina 0,07
mg/kg/h; Troglitazona 70 mg/kg por vía oral, n=6; Metformina 5 mg/kg
i.v., n=6; Glibenclamida 1 mg/kg i.v., n=6; Idazoxano 2 mg/kg i.v.,
n=6
*: significativo frente a
control-1, p<0,05
#: significativo frente a
control-2, p<0,05
Figura 7. Dosis umbral de
5-mononitrato de isosorbida (ISMN) de liberación
controlada por vía oral sobre la sensibilidad a insulina e isquemia
miocárdica en conejos conscientes normales. Los datos son las medias
+/- DE. * placebo frente a tratamiento de la sensibilidad a insulina
y # placebo frente a tratamiento de elevación de ST, p<0,05.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos
aspectos de la invención sin el fin de limitación.
Procedimiento
1
Efecto de nitroglicerina sobre la liberación de
insulina estimulada por glucosa en seres humanos. Se sometieron a
estudio veinte personas. Ninguna de ellas presentaba un historial de
hipertensión, diabetes mellitus o de fumador.
Se aleatorizaron los voluntarios entre 2 pruebas
de tolerancia a la glucosa por vía oral (OGTT) para recibir o bien
parches de NITRODERM TTS 10 (liberación aproximada de 0,4 mg
hora^{-1} de nitroglicerina) activos o parches de placebo. Se
llevó a cabo y se evaluó de un modo doble ciego. Los pacientes
recibieron la disolución de glucosa a las 8 a.m. Se extrajeron
muestras de sangre venosa durante el ayuno (inmediatamente antes de
la glucosa) y a los 15, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos tras la carga
de glucosa. Se evaluaron las muestras para determinar la glucemia
(mmol l^{-1}) y las respuestas de insulina inmunorreactiva
(\check{e}U ml^{-1}). Se determinó la glucemia por medio de un
autoanalizador, utilizando el procedimiento de la glucosa oxidasa.
Se sometieron a ensayo los niveles de insulina inmunorreactiva
mediante el procedimiento de radioinmunoanálisis utilizando
anticuerpo anti-humano. Durante el estudio se
monitorizaron de manera continua dos derivaciones de ECG (II y
V_{1} o V_{6}) y la tensión arterial.
La nitroglicerina disminuyó significativamente
el aumento de insulina en respuesta a la carga de glucosa por vía
oral en comparación con valores correspondientes en el grupo con
parche de placebo. No existían diferencias en los niveles de
glucosa en plasma en los dos grupos (figura 1 y tabla I).
Procedimiento
2
Se llevaron a cabo los experimentos con conejos
blancos de Nueva Zelanda macho, adultos, que pesaban
3,0-3,5 kg, alojados tal como se describe en Am. J.
Physiol 1994, Heart Circ. Physiol, 35: H2033-H2041 y
J. Moll Cell. Cardiol. 1997, 29: 1977-1983.
Se registran de manera continua tal como
anteriormente el electrograma intracavitario derecho, el ECG de
derivación de pecho, la curva de presión ventricular izquierda y
MABP.
Isquemia miocárdica global inducida por
sobreelectroestimulación ventricular:
La inducción de isquemia miocárdica global se
basó en un procedimiento descrito tal como anteriormente.
Se alimentan conejos blancos de Nueva Zelanda
macho, adultos con comida de laboratorio enriquecida con el 1,5% de
colesterol (grupo aterosclerótico) a lo largo de un periodo de ocho
a doce semanas. Según estas experiencias, la exposición a una dieta
enriquecida en colesterol a lo largo de este periodo da como
resultado un aumento de casi veinte veces en el nivel de colesterol
total en suero, una disminución en la captación de glucosa
estimulada por insulina con un área superficial de lesión aórtica
del 55% y una pérdida de aproximadamente el cincuenta por ciento de
relajación dependiente del endotelio de los anillos de las aortas
torácicas en los conejos.
Se llevaron a cabo estas series de experimentos
para verificar/excluir la neuropatía sensorial. Se determinó la
velocidad de conducción del nervio safeno izquierdo tal como se
describe en Eur J. Pharmacol 1999, 386:83-88.
Para estimar la sensibilidad a insulina y/o
resistencia a insulina, se utilizó pinzamiento de glucosa
hiperinsulinémico (100 \check{e}U/ml) normoglucémico (5,5 mM/l).
Se establecieron los valores (M) de pinzamiento de glucosa como los
valores de tasas de infusión de glucosa expresadas en mg/kg/min.
para mantener la glucemia a 5,5 mM/l.
1. Interacción entre nitroglicerina y
glibenclamida, metformina, troglitazona o idazoxano sobre la
sensibilidad a insulina en conejos conscientes normales:
Tal como se muestra en la figura 2/A y la tabla
II, los valores M del pinzamiento de glucosa hiperinsulinémico y
normoglucémico aumentaron significativamente en presencia de
troglitazona (70 mg/kg/día por vía oral durante 3 días). No
presentaron efecto ni metformina (5 mg/kg/día i.v. durante 3 días)
ni glibenclamida (1 mg/kg i.v. 10 min. antes de la infusión de
glucosa) ni idazoxano (2 mg/kg i.v.).
Los valores M también aumentan
significativamente en presencia de 0,07 mg/kg/min. de nitroglicerina
transdérmica combinada con troglitazona o metformina (figura 2/A,
tabla II).
2. Interacción entre nitroglicerina y
glibenclamida, metformina, troglitazona o idazoxano sobre la
sensibilidad a insulina en conejos conscientes resistentes a
insulina, hipercolesterolémicos:
En presencia de nitroglicerina (0,07 mg/kg/h),
los valores M del pinzamiento de glucosa hiperinsulinémico y
normoglucémico aumentaban tal como se muestra en la figura 2/B
(control-2, tabla II). En presencia de
nitroglicerina y troglitazona (70 mg/kg/día por vía oral durante 3
días), metformina (5 mg/kg/día i.v. durante 3 días), glibenclamida
(1 mg/kg i.v. 10 min. antes de la infusión de glucosa) o idazoxano
(2 mg/kg i.v.) los valores M aumentaban también significativamente
en comparación con el grupo con parche de placebo (figura 2/B, tabla
II).
3. Interacción entre
5-mononitrato de isosorbida y metformina, sobre la
sensibilidad a insulina en conejos conscientes normales:
Tras el tratamiento con
5-mononitrato de isosorbida (ISMN) (1 mg/kg/día,
Olicard 40, Solvay Pharma, Hannover, Alemania) los valores M de
pinzamiento de glucosa hiperinsulinémico y normoglucémico aumentaron
en comparación con el valor del control (figura 3,
placebo-1; tabla III). La metformina (100 mg/kg/día
por vía oral durante 3 días) no presentó ningún efecto, pero en
presencia de ISMN, la metformina provocó un aumento significativo
en los valores M (figura 3, tabla III).
4. Interacción entre
5-mononitrato de isosorbida y metformina, sobre la
sensibilidad a insulina en conejos conscientes resistentes a
insulina, hipercolesterolémicos:
Tras el tratamiento con
5-mononitrato de isosorbida (ISMN) (5 mg/kg/día,
Olicard 40, Solvay Pharma, Hannover, Alemania), los valores M de
pinzamiento de glucosa hiperinsulinémico y normoglucémico aumentaron
significativamente en comparación con el valor del control (figura
3, placebo-2). La metformina (100mg/kg/día por vía
oral durante 3 días) sola y la combinación de ISMN y metformina
provocaron también un aumento significativo en los valores M
(figura 3, tabla III).
5. Sinergia entre donadores de NO enzimáticos y
compuestos de sensibilización a insulina sobre la sensibilidad a
insulina en conejos conscientes resistentes a insulina,
hipercolesterolémicos:
Los donadores de NO enzimáticos (nitroglicerina,
ISMN) combinados con compuestos de sensibilización a insulina
conocidos (metformina, troglitazona) produjeron sinergia (eficacia
aumentada) sobre la sensibilidad a insulina, tal como se muestra en
la figura 4/B y tabla IV.
6. Sinergia entre donadores de NO enzimáticos y
compuestos antihiperglucémicos de no sensibilización a insulina en
conejos conscientes resistentes a insulina,
hipercolesterolémicos:
La nitroglicerina combinada con compuestos
antihiperglucémicos que no presentan efecto de sensibilización a
insulina (glibenclamida, idazoxano) produjo sinergia (eficacia
aumentada) sobre el control glucémico (figura 4/B, tabla IV).
La combinación de nitroglicerina y glibeclamida
produjo sinergia no solamente sobre los efectos metabólicos, sino
sobre los efectos antiisquémicos (figura 6/B, tabla VT),
también.
7. Interacción entre nitroglicerina y
glibenclamida, metformina, troglitazona o idazoxano sobre la
velocidad de conducción del nervio femoral en conejos anestesiados
con diabetes inducida por estreptozotocina:
La estreptozotocina (40 mg/kg i.v.) produjo una
disminución en la velocidad de conducción nerviosa en las fibras
"A" y "C" femorales, respectivamente, tal como se
determinó 8 semanas tras la inyección de estreptozotocina. La
nitroglicerina (periodos de 12-h con el parche
puesto frente a 12-h con el parche quitado durante
tres días) mejoró significativamente la conducción nerviosa en las
fibras "C" (figura 5/A, tabla V) con una mejora mínima de la
conducción de las fibras "A" (datos no mostrados). Ni
troglitazona, ni glibenclamida, ni idazoxano ni metformina
produjeron ningún efecto sobre la velocidad de conducción nerviosa
en el modelo de diabetes inducida por estreptozotocina. La
combinación de cualquiera de estos fármacos con nitroglicerina
produjo una mejora de la velocidad de conducción en animales con
diabetes inducida por estreptozotocina similar a la observada con
nitroglicerina sola.
8. Sinergia entre donadores de NO enzimáticos y
compuestos de sensibilización a insulina sobre la velocidad de
conducción del nervio femoral en conejos anestesiados con
resistencia a insulina inducida por hiperlipidemia:
Un periodo de ocho semanas de dieta aterogénica
dio como resultado una disminución en la velocidad de conducción
nerviosa en las fibras "C" (figura 5/B.;
control-1; tabla V). Esto se atenuó mediante
nitroglicerina y troglitazona (figura 5/B,
control-2; tabla V). Cuando se aplicaron juntos
estos fármacos, los valores de velocidad de conducción nerviosa de
las fibras "C" aumentaron adicionalmente, y no difirieron
significativamente de los medidos en conejos sanos en ausencia de
cualquier fármaco (figura 5/B, tabla V).
9. Interacción entre nitroglicerina y
glibenclamida, metformina, troglitazona o idazoxano sobre isquemia
miocárdica inducida por electroestimulación en conejos conscientes
normales:
La troglitazona y nitroglicerina disminuyeron
significativamente la elevación del segmento ST intracavitario
(figura 6/A, tabla VI), pero la metformina y glibenclamida no
presentaron efecto. Cuando se combinó la nitroglicerina con
troglitazona, glibenclamida, metformina o idazoxano, cada
combinación produjo un efecto antiisquémico similar al producido
por la nitroglicerina sola (figura 6/A, tabla VI).
10. Interacción entre nitroglicerina y
glibenclamida, metformina, troglitazona o idazoxano sobre isquemia
miocárdica inducida por electroestimulación en conejos conscientes
resistentes a insulina, hipercolesterolémicos:
La nitroglicerina disminuyó significativamente
la elevación del segmento ST intracavitario (figura 6/B;
control-2; tabla VI). La troglitazona indujo
también un efecto antiisquémico aunque de menor amplitud que el
producido por nitroglicerina. La metformina y glibenclamida no
presentaron efecto. El idazoxano agravó los cambios isquémicos
producidos por VOP (figura 6/B, tabla VI), además, VOP indujo
extrasístoles ventricular en los animales resistentes a insulina.
Cuando se combinó la nitroglicerina con troglitazona el efecto
antiisquémico superó el inducido por la nitroglicerina sola (figura
6/B, tabla VI). Nitroglicerina + metformina, nitroglicerina +
glibenclamida produjeron un efecto antiisquémico aproximadamente de
la misma magnitud que el observado con nitroglicerina sola.
11. Dosis umbral de
5-mononitrato de isosorbida de liberación prolongada
por vía oral sobre la sensibilidad a insulina e isquemia miocárdica
inducida por electroestimulación ventricular en conejos conscientes
normales:
Se sometió a prueba el efecto de 1, 2 y 4 mg/kg
por vía oral de ISMN, para comparar el intervalo de dosis
metabólica (de sensibilización a insulina) y antiisquémica (cambios
en la elevación del segmento ST) de ISMN. 1 mg/kg no produjo ningún
efecto, pero 2 mg/kg produjeron un efecto metabólico significativo
con un efecto antiisquémico estadísticamente insignificante. 4
mg/kg y dosis más altas de ISMN presentaron también efectos
metabólicos y antiisquémicos (figura 7, tabla VII). La dosis umbral
del efecto de sensibilización a insulina fue de 2 mg/kg, el 50% de
la dosis umbral del efecto antiisquémico.
Las dosis antianginosas (antiisquémicas) humanas
habituales de preparaciones de ISMN de liberación controlada son de
30 a 240 mg/día. La dosis antianginosa umbral es de 30 mg/día.
Dosis humana: 15 mg de ISMN de liberación
retardada + 250 mg de metformina de liberación retardada
Estos resultados han demostrado por primera vez
que además de efectos favorables sobre el corazón y la vasculatura,
la nitroglicerina, el ISMN y todos los demás donadores de NO
enzimáticos a una dosis idéntica o incluso inferior a la utilizada
para el tratamiento de angina de pecho estable (véase la tabla I)
produce efectos metabólicos que influyen en la sensibilidad a
insulina en pacientes y mamíferos sanos y resistentes a
insulina.
Los donadores de NO enzimáticos aplicados a un
intervalo de dosificación antiisquémica (véase la tabla
correspondiente) producen efectos metabólicos adicionales que
influyen en los ajustes hemodinámicos postprandiales de riesgo
potencial en pacientes y mamíferos con arteriopatía coronaria.
Las combinaciones de los compuestos
antihiperglucémicos conocidos con donadores de NO enzimáticos
producen sinergia sobre la sensibilidad a insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
1. Utilización de por lo menos un nitrato
orgánico donador de óxido nítrico (NO) enzimático para la
fabricación de un medicamento de sensibilización a insulina
para:
- el tratamiento de diabetes mellitus;
- la prevención de diabetes mellitus;
- el tratamiento de prediabetes y enfermedades
prediabéticas;
- la prevención de enfermedades
prediabéticas;
- el tratamiento de una enfermedad asociada a
diabetes seleccionada de entre el grupo constituido por:
alteraciones en la motilidad gástrica e
intestinal, particularmente gastroparesis; problemas que afectan al
esfínter de ODDI;
en la que dicho medicamento contiene una dosis
eficaz de sensibilización a insulina de dicho por lo menos un
nitrato orgánico donador de NO enzimático.
2. Utilización de por lo menos un donador de NO
enzimático según la reivindicación 1, caracterizada porque
dichas enfermedades prediabéticas se seleccionan de entre el grupo
de síndrome de poliquistosis ovárica y síndrome de diabetes
gestacional.
3. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según la reivindicación 1, en la que
dicho medicamento es una composición farmacéutica que contiene
dicho(s) donador(es) de NO, y que opcionalmente
comprende vehículos y/u otros agentes auxiliares farmacéuticamente
aceptables, estando formulada dicha composición preferentemente
como una composición para administración líquida oral, sólida oral,
nasal o sublingual, y lo más preferentemente en forma de
comprimido.
4. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho medicamento comprende
asimismo una dosis eficaz de por lo menos un principio activo
antidiabético, preferentemente una dosis eficaz de por lo menos un
principio activo antidiabético oral.
5. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según la reivindicación 4, en la que
dicho medicamento es una composición farmacéutica que contiene tanto
dicho(s) donador(es) de NO como dicho(s)
componente(s) antidiabético(s), y opcionalmente
comprende vehículos y/u otros agentes auxiliares farmacéuticamente
aceptables.
6. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según la reivindicación 4, en la que
dicho medicamento comprende una combinación de por lo menos dos
composiciones farmacéuticas separadas, y en la que una de dichas
por lo menos dos composiciones comprende una dosis eficaz de dicho
por lo menos un donador de NO, y por lo menos una composición
adicional de dicha combinación comprende una dosis eficaz de dicho
por lo menos un componente antidiabético, y dicha(s)
composición/composiciones comprende(n) opcionalmente
vehículos y/u otros agentes auxiliares farmacéuticamente
aceptables.
7. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho(s)
donador(es) de NO se selecciona(n) de entre el grupo
constituido por nitroglicerina (NTG), mononitrato de isosorbida
racémica (ISMN) y/o sus estereoisómeros, dinitrato de isosorbida
racémica (ISDN) y/o sus estereoisómeros, tetranitrato de
eritritilo, tetranitrato de pentaeritritol, dinitrato de
metilpropil-propanodiol, nitrato de propatilo,
trolnitrato, tenitramina y nicorandil.
8. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en la que dicho(s)
componente(s) antidiabético(s) se selecciona(n)
de entre el grupo constituido por insulina, tiazolidinadiona,
derivados de biguanida, inhibidor de
\alpha-glucosidasa, antagonista
\alpha2-adrenérgico, sulfonamidas,
preferentemente una sulfonilurea, troglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona, análogos de meglitinida, acetohexamida, carbutamida,
clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, glibutamida, gliclazida,
glipizida, glimeperida, gliquidona, glisentida, glisolamida,
glisoxepida, glibuzol, glicopiramida, gliciclamida, ácido libre de
glimidina y sus sales, metahexamida, tolazamida, tolbutamida,
metformina, fenformina, buformina, idazoxano, acarbosa, miglitol y
voglibosa.
9. Utilización de un nitrato orgánico donador de
óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, en la que dicho(s)
donador(es) de NO se selecciona(n) de entre el grupo
constituido por nitroglicerina, mononitrato de isosorbida racémica
y/o sus estereoisómeros, dinitrato de isosorbida racémica y/o sus
estereoisómeros, y en la que dicho componente antidiabético se
selecciona de entre el grupo constituido por insulina, troglitazona,
pioglitazona, rosiglitazona, glibenclamida, metformina e
idazoxano.
10. Utilización de un nitrato orgánico donador
de óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 9, en la que dicha(s)
composición/composiciones está(n) formulada(s) para
administración parenteral, preferentemente intravenosa,
intramuscular, subcutánea o transdérmica, o para administración
oral, nasal, sublingual o bucal, en la que dichas formulaciones
orales comprenden preparaciones líquidas, preferentemente líquidos y
aerosoles, y preparaciones sólidas, preferentemente
comprimidos.
11. Utilización de un nitrato orgánico donador
de óxido nítrico (NO) enzimático según la reivindicación 10, en la
que dicha(s) composición/composiciones está(n)
formulada(s) como una formulación de liberación prolongada,
preferentemente como un medicamento de liberación prolongada para
aplicación oral o un parche transdérmico.
12. Utilización de un nitrato orgánico donador
de óxido nítrico (NO) enzimático según la reivindicación 3, en la
que dicha composición contiene las siguientes dosis diarias, o dosis
por horas, de nitroglicerina (NTG), mononitrato de isosorbida
(ISMN) o dinitrato de isosorbida (ISDN):
13. Utilización de un nitrato orgánico donador
de óxido nítrico (NO) enzimático según la reivindicación 3, en la
que dicha composición contiene las siguientes dosis diarias de
nitroglicerina (NTG), mononitrato de isosorbida (ISMN) o dinitrato
de isosorbida (ISDN):
14. Utilización de un nitrato orgánico donador
de óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 11, en la que dicho medicamento está destinado
al tratamiento de terapia de combinación, y dicho medicamento es
una composición tal como se definió en la reivindicación 5 o
comprende una combinación de composiciones según la reivindicación
6, y dicha(s) composición/composiciones contiene(n)
las siguientes dosis de donador de NO (a) y componente
antidiabético (b), respectivamente:
a) como donador de NO enzimático:
\newpage
b) y, como principio activo antidiabético:
15. Utilización de un nitrato orgánico donador
de óxido nítrico (NO) enzimático según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 11, en la que dicho medicamento comprende una
de las siguientes combinaciones de dos o más sustancias
activas:
- donador de NO enzimático, sulfonilurea y
derivado de biguanida; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea y
derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea e
insulina; o
- donador de NO enzimático, derivado de
biguanida y derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, derivado de
biguanida e insulina; o
- donador de NO enzimático, derivado de
tiazolidinadiona y/o insulina; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea,
biguanida y derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea,
biguanida, derivado de tiazolidinadiona e insulina.
16. Medicamento de sensibilización a insulina
que comprende una dosis eficaz de sensibilización a insulina de por
lo menos un nitrato orgánico donador de óxido nítrico (NO)
enzimático y por lo menos un principio activo antidiabético
seleccionado de entre el grupo constituido por tiazolidinadiona,
derivados de biguanida, inhibidor de
\alpha-glucosidasa, antagonista
\alpha2-adrenérgico, sulfonamidas, preferentemente
una sulfonilurea, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona,
análogos de meglitinida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida,
glibenclamida, glibornurida, glibutamida, gliclazida, glipizida,
glimeperida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida,
glibuzol, glicopiramida, gliciclamida, ácido libre de glimidina y
sus sales, metahexamida, tolazamida, tolbutamida, metformina,
fenformina, buformina, idazoxano, acarbosa, miglitol y
voglibosa.
17. Medicamento según la reivindicación 16,
caracterizado porque dicho medicamento es una composición
farmacéutica que contiene tanto dicho(s) donador(es)
de NO como dicho(s) componente(s)
antidiabético(s), y opcionalmente comprende vehículos y/u
otros agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
18. Medicamento según la reivindicación 16,
caracterizado porque dicho medicamento comprende una
combinación de por lo menos dos composiciones farmacéuticas
separadas, y en el que una de dichas por lo menos dos composiciones
comprende una dosis eficaz de dicho por lo menos un donador de NO, y
por lo menos una composición adicional de dicho medicamento
comprende una dosis eficaz de dicho por lo menos un componente
antidiabético, y dicha(s) composición/composiciones
opcionalmente comprende(n) vehículos y/u otros agentes
auxiliares farmacéuticamente aceptables.
19. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque
dicho(s) donador(es) de NO se selecciona(n) de
entre el grupo constituido por nitroglicerina (NTG), mononitrato de
isosorbida racémica (ISMN) y/o sus estereoisómeros, dinitrato de
isosorbida racémica (ISDN) y/o sus estereoisómeros, tetranitrato de
eritritilo, tetranitrato de pentaeritritol, dinitrato de
metilpropil-propanodiol, nitrato de propatilo,
trolnitrato, tenitramina y nicorandil.
20. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque
dicha(s) composición/composiciones farmacéutica(s)
está(n) formulada(s) para administración parenteral,
preferentemente intravenosa, intramuscular, subcutánea o
transdérmica, o para administración oral, nasal, sublingual o bucal,
en el que dichas formulaciones orales comprenden preparaciones
líquidas, preferentemente líquidos y aerosoles, y preparaciones
sólidas, preferentemente comprimidos.
21. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque contiene
asimismo insulina.
22. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque comprende una
de las siguientes combinaciones de dos o más sustancias
activas:
- donador de NO enzimático, sulfonilurea y
derivado de biguanida; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea y
derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea e
insulina; o
- donador de NO enzimático, derivado de
biguanida y derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, derivado de
biguanida e insulina; o
- donador de NO enzimático, derivado de
tiazolidinadiona y/o insulina; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea,
biguanida y derivado de tiazolidinadiona; o
- donador de NO enzimático, sulfonilurea,
biguanida, derivado de tiazolidinadiona e insulina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0002628 | 2000-07-14 | ||
| HU0002628A HUP0002628A2 (en) | 2000-07-14 | 2000-07-14 | Pharmaceutical combinations for treating diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2311530T3 true ES2311530T3 (es) | 2009-02-16 |
Family
ID=89978472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01954229T Expired - Lifetime ES2311530T3 (es) | 2000-07-14 | 2001-07-13 | Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de la diabetes mellitus. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040068005A1 (es) |
| EP (1) | EP1303304B1 (es) |
| JP (1) | JP2004503585A (es) |
| AT (1) | ATE400298T1 (es) |
| AU (1) | AU2001276571A1 (es) |
| CA (1) | CA2415392A1 (es) |
| DE (1) | DE60134747D1 (es) |
| ES (1) | ES2311530T3 (es) |
| HU (1) | HUP0002628A2 (es) |
| WO (1) | WO2002005795A2 (es) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1558220E (pt) * | 2003-07-24 | 2010-03-12 | Rasendrakumar Jha | Composições orais para tratamento da diabetes |
| US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
| AU2005245240B2 (en) * | 2004-05-20 | 2010-04-29 | Scimar Ltd. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
| EP1700611A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-09-13 | NOLabs AB | Device for treatment of disorders in the oral cavity, and manufacturing process for the same |
| EP1861130B1 (en) * | 2005-02-11 | 2008-09-10 | NOLabs AB | Device and method for treatment of dermatomycosis, and in particular onychomycosis |
| EP1846058B1 (en) * | 2005-02-11 | 2009-07-15 | NOLabs AB | Device method, and use for treatment of neuropathy involving nitric oxide |
| EP1846009A2 (en) * | 2005-02-11 | 2007-10-24 | NOLabs AB | Improved device for application of medicaments, manufacturing method therefor, and method of treatment |
| DK1871433T3 (da) | 2005-03-24 | 2009-08-10 | Nolabs Ab | Kosmetisk behandling med nitrogenoxid, anordning til udförelse af denne behandling samt fremstillingsproces dertil |
| JP5246833B2 (ja) * | 2005-12-16 | 2013-07-24 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | アディポネクチン産生増強剤 |
| JP5246834B2 (ja) * | 2005-12-27 | 2013-07-24 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | アディポネクチン産生強化剤 |
| ITPI20060103A1 (it) * | 2006-08-07 | 2008-02-08 | Univ Pisa | Ibridi farmacodinamici con attivita' ipoglicemizzante e no-donor ottenuti dalla coniugazione di derivati idrossilati della glibenclamide con acidi carbossilici nitroossi-sostituiti. |
| US8822509B2 (en) | 2006-12-29 | 2014-09-02 | The University Of Queensland | Pain-relieving compositions and uses therefor |
| WO2008080194A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | The University Of Queensland | Pain-relieving compositions and uses therefor |
| US12138268B2 (en) | 2009-06-24 | 2024-11-12 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| WO2010151241A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing naproxen |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| RU2505291C2 (ru) | 2009-06-24 | 2014-01-27 | СТРАТЕДЖИК САЙЕНС ЭНД ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи | Топическая композиция, содержащая ибупрофен |
| ES2811515T3 (es) | 2010-12-29 | 2021-03-12 | Strategic Science & Tech Llc | Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones |
| JP2014501283A (ja) | 2010-12-29 | 2014-01-20 | ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー | アレルギーおよび他の適応症の処置のためのシステムおよび方法 |
| EP2729131B1 (en) | 2011-07-05 | 2020-04-15 | Novan, Inc. | Topical compositions |
| WO2013173923A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Diamedica, Inc. | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
| PT2854841T (pt) | 2012-06-04 | 2017-05-15 | Diamedica Inc | Isoformas de glicosilação da calicreína 1 em tecido humano |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| EP3030266B1 (en) | 2013-08-08 | 2020-10-28 | Novan Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| US20150065423A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Perosphere, Inc. | Rapid acting injectable formulations |
| EP3177262A4 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-18 | Novan Inc. | Topical emulsions |
| WO2017015760A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Societe De Commercialisation Des Produits De La Recherche Appliquee Socpra Sciences Sante Et Humaines, S.E.C. | A pharmaceutical preparation for improving absorption and postprandial hypoglycemic action of insulin |
| EP3423100A4 (en) | 2016-03-02 | 2019-10-16 | Novan, Inc. | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND METHOD FOR THE TREATMENT THEREOF |
| WO2017180822A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Novan, Inc. | Compositions, systems, kits, and methods for treating an infection |
| US11857608B2 (en) | 2017-03-09 | 2024-01-02 | Diamedica Inc. | Dosage forms of tissue kallikrein 1 |
| CN112920239B (zh) * | 2019-12-05 | 2023-03-28 | 天津医科大学 | α-葡萄糖苷酶诱导释放NO供体的制备及应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0159604B1 (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-07 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Sustained-release preparation applicable to mucous membrane in oral cavity |
| US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
| US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
| US5698589A (en) * | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| DK1051972T3 (da) * | 1994-05-27 | 2008-01-28 | Strakan Int Ltd | Nitrogenoxiddonorsammensætning og fremgangsmåde til behandling af anale lidelser |
| US6190704B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-02-20 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Regulation of wound healing by nitric oxide |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| US5906987A (en) * | 1997-03-10 | 1999-05-25 | Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors |
| WO1998043621A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | The Children's Medical Center Corporation | Nitrosylation to inactivate apoptotic enzymes |
| US20010056068A1 (en) * | 1998-03-04 | 2001-12-27 | Kristof Chwalisz | Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives |
-
2000
- 2000-07-14 HU HU0002628A patent/HUP0002628A2/hu unknown
-
2001
- 2001-07-13 EP EP01954229A patent/EP1303304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 ES ES01954229T patent/ES2311530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 US US10/332,946 patent/US20040068005A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-13 CA CA002415392A patent/CA2415392A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-13 AU AU2001276571A patent/AU2001276571A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-13 AT AT01954229T patent/ATE400298T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 JP JP2002511728A patent/JP2004503585A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-13 WO PCT/HU2001/000079 patent/WO2002005795A2/en not_active Ceased
- 2001-07-13 DE DE60134747T patent/DE60134747D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002005795A3 (en) | 2002-12-19 |
| AU2001276571A1 (en) | 2002-01-30 |
| US20040068005A1 (en) | 2004-04-08 |
| HUP0002628A2 (en) | 2002-06-29 |
| EP1303304B1 (en) | 2008-07-09 |
| JP2004503585A (ja) | 2004-02-05 |
| HU0002628D0 (en) | 2000-09-28 |
| EP1303304A2 (en) | 2003-04-23 |
| ATE400298T1 (de) | 2008-07-15 |
| WO2002005795A2 (en) | 2002-01-24 |
| DE60134747D1 (de) | 2008-08-21 |
| CA2415392A1 (en) | 2002-01-24 |
| WO2002005795B1 (en) | 2003-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1303304B1 (en) | Pharmaceutical combinations for treatment and prevention of diabetes mellitus | |
| ES2386786T3 (es) | Método para tratar rubor cutáneo usando agonistas selectivos de receptores alpha-2-adrenérgicos. | |
| ES2518418T3 (es) | Composiciones de vasoconstricción y métodos de uso | |
| AU2003258909B2 (en) | Dosage forms and related therapies | |
| KR20020097182A (ko) | 수면을 개선시키는 방법 및 조성물 | |
| US20100144858A1 (en) | Treatment of movement disorders with a metabotropic glutamate 4 receptor positive allosteric modulator | |
| US20220184075A1 (en) | Pharmaceutical composition containing hdac6 inhibitor as active ingredient for prevention or treatment of itching | |
| KR20120016051A (ko) | 제약 조성물 | |
| PT2275108E (pt) | Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada | |
| EP4523748A2 (en) | Treatment of pain and vasoconstriction | |
| US20090018151A1 (en) | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications | |
| ES2989745T3 (es) | Terapia de intervalos para el tratamiento de enfermedades oculares | |
| ES2236551T3 (es) | Combinacion de principios activos para el tratamiento medico de toxicomanias. | |
| WO2004039322A2 (en) | Novel combination therapy for schizophrenia focused on improved cognition: 5-ht-2a/d2 blockade with adjunctive blockade of prefrontal da reuptake | |
| JPS60149521A (ja) | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 | |
| ES2284829T3 (es) | Composicion farmaceutica que se usa para controlar la glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2. | |
| Lawrence | Drug management in skin surgery | |
| ES2728071T3 (es) | Composiciones oftalmológicas y su uso | |
| JP7758655B2 (ja) | 組合せ | |
| US9737526B2 (en) | Methods for treating Parkinson's disease | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| ES2237625T3 (es) | Uso de un derivado de hidantoina en una composicion farmaceutica contra la hipoalbuminemia. | |
| US20070231273A1 (en) | Method for Decreasing Blood Glucose Levels | |
| JP2024534156A (ja) | Ｎｕｒｒ１アゴニストの、アルドステロンアンタゴニスト、インスリンモジュレーター及びスルホニル尿素のうちの少なくとも１つとの組合せ | |
| ES2356244T3 (es) | Preparado de flupirtina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del sistema visual y de diatebes mellitus. |