ES2284907T3 - Procedimiento para preparar derivados de glicopeptidos. - Google Patents

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ES2284907T3 ES02759433T ES02759433T ES2284907T3 ES 2284907 T3 ES2284907 T3 ES 2284907T3 ES 02759433 T ES02759433 T ES 02759433T ES 02759433 T ES02759433 T ES 02759433T ES 2284907 T3 ES2284907 T3 ES 2284907T3
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Junning Lee
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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I: en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquileno C1-10, alquenileno C2-10 y alquinileno C2-10; R2 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, heterocíclico C2-9, -Ra-Cy1, -Ra-Ar1-Ar2, -Ra-Ar1-Rb-Ar2, -Ra-Ar1-O-Rb-Ar2; Ra se selecciona entre el grupo constituido por alquileno C1-10, alquenileno C1-10 y alquinileno C1-10; Rb se selecciona entre entre el grupo constituido por alquileno C1-6, alquenileno C1-6 y alquinileno C1-6; Cy se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, heterocíclico C2-9, Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en la que cada grupo arilo, heteroarilo y heterocíclico opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, hidroxi, nitro y trifluorometilo, y cada grupo heteroarilo y heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o sus sales; procedimiento que comprende: (a) combinar vancomicina o una de sus sales con un compuesto de fórmula II: en la que R1 y R2 son lo definido antes; y R3 es un grupo protector lábil frente a amina; en presencia de una base para formar una mezcla de reacción; (b) acidificar con un ácido la mezcla de reacción de la etapa (a); (c) poner en contacto con un agente reductor la mezcla de reacción de la etapa (b); (d) poner en contacto con una amina la mezcla de reacción de la etapa (c) para obtener un compuesto de fórmula I o una de sus sales.

Description

Procedimiento para preparar derivados de glicopéptidos.
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Campo de la invención
La invención está dirigida a nuevos procedimientos para preparar derivados de antibióticos glicopeptídicos. Más específicamente, esta invención está dirigida a procedimientos en multietapas para preparar derivados de antibióticos glicopeptídicos que tienen una cadena lateral que contiene el grupo amino, realizándose las etapas en recipientes de reacción individuales sin aislar los productos de reacción intermedios.
Antecedentes
Los glicopéptidos (por ejemplo, dalbahéptidos) son una clase bien conocida de antibióticos producidos por varios microorganismos (véase Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York (1994)). También son conocidos en la técnica muchos derivados sintéticos de tales glicopéptidos y típicamente se da cuenta de que estos derivados tienen propiedades mejoradas en relación a las de glicopéptidos naturales, incluida una actividad antibacteriana intensificada. Por ejemplo, el documento WO 00/39156, publicado el 6 de junio de 2000, describe varios derivados de glicopéptidos que tienen una cadena lateral que contiene un heteroátomo, incluidos derivados que tienen una cadena lateral que contiene amino. Estos derivados de cadena lateral que contiene el grupo amino son particularmente útiles como antibióticos y como intermedios para producir derivados glicopeptídicos adicionales.
El documento WO 01/57071 describe una modificación del procedimiento de alquilación reductora descrito en el documento WO 00/39156 en el que se mejora la selectividad de la alquilación reductora en el grupo amino del sacárido (por ejemplo, vancosamina) poniendo en contacto la imina y/o hemiaminal con ácido trifluoroacético antes que el agente reductor.
Consecuentemente, hay necesidad de nuevos procedimientos eficientes que sean útiles para preparar derivados de glicopéptidos que tengan una cadena lateral que contenga el grupo amino.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos procedimientos para preparar derivados de antibióticos glicopeptídicos que tienen una cadena lateral que contiene el grupo amino. Entre otras ventajas, el presente procedimiento se realiza en un recipiente de reacción individual sin aislar los productos de reacción intermedios, por lo que se generan menos desechos y se mejora la eficiencia global y el rendimiento del procedimiento en comparación con procedimientos anteriores.
Específicamente, en uno de sus aspectos, la invención está dirigida a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
1
en la que
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R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{2-10} y alquinileno C_{2-10};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, alquinilo C_{2-20}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterocíclico C_{2-9}, -R^{a}-Cy^{1}, -R^{a}-Ar^{1}-Ar^{2}, -R^{a}-Ar^{1}-R^{b}-Ar^{2}, -R^{a}-Ar^{1}-O-R^{b}-Ar^{2};
R^{a} se selecciona entre el grupo constituido por alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{1-10} y alquinileno C_{1-10};
R^{b} se selecciona entre entre el grupo constituido por alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{1-6} y alquinileno C_{1-6};
C^{y} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterocíclico C_{2-9},
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{2-9};
en la que cada grupo arilo, heteroarilo y heterocíclico opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, hidroxi, nitro y trifluorometilo, y cada grupo heteroarilo y heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o sus sales;
procedimiento que comprende:
(a) combinar vancomicina o una de sus sales con un compuesto de fórmula II:
2
en la que R^{1} y R^{2} son lo definido antes; y R^{3} es un grupo protector lábil frente a amina; en presencia de una base para formar una mezcla de reacción;
(b)
acidificar con un ácido la mezcla de reacción de la etapa (a);
(c)
poner en contacto con un agente reductor la mezcla de reacción de la etapa (b);
(d)
poner en contacto con una amina la mezcla de reacción de la etapa (c) para obtener un compuesto de fórmula I o una de sus sales.
En el procedimiento anterior, preferiblemente R^{1} es alquileno C_{1-6}. Más preferiblemente, R^{1} es alquileno C_{1-2},. Aún más preferiblemente, R^{1} es -CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{6-14}. Más preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{8-12}. Aún más preferiblemente, R^{2} es n-decilo.
En el procedimiento de la presente invención, R^{3} es un grupo protector de amino que se elimina fácilmente por tratamiento con una amina (esto es, una amina nucleófila). Preferiblemente, R^{3} es un grupo de fórmula (A):
(A)W-OC(O)-
en la que W se selecciona entre el grupo constituido por 9-fluorenilmetilo, 3-indenilmetilo, benzo[f]inden-3-ilmetilo, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, 1,1-dioxobenzo[b]-tiofen-2-ilmetilo, estando el grupo 9-fluorenilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, halo, nitro y sulfo.
Preferiblemente, W es 9-fluorenilmetilo, estando el grupo 9-fluorenilmetilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, halo, nitro y sulfo. Más preferiblemente, W es 9-fluorenilmetilo.
En la etapa (a) del procedimiento de esta invención, preferiblemente la base empleada es una amina terciaria. Más preferiblemente, la base es diisopropiletilamina.
En la etapa (b), preferiblemente el ácido empleado es ácido trifluoroactico o ácido acético.
En la etapa (c) el agente reductor preferiblemente es un complejo amina/borano. Más preferiblemente, el agente reductor es piridina/borano o t-butilamina/borano.
En la etapa (d), la amina empleada preferiblemente es hidróxido amónico o una amina primaria. Más preferiblemente, la amina es hidróxido amónico, metilamina o t-butilamina.
Descripción detallada de la invención
Esta invención trata de nuevos procedimientos para preparar derivados de glicopéptidos que tienen una cadena lateral que contiene el grupo amino. Cuando se describen tales procedimientos, los términos siguientes tienen el significado que se describe a continuación a no ser que se indique lo contrario.
Definiciones
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos alquilo típicamente contienen de 1 a 20 átomos de carbono. Entre los grupos alquilo representativos están incluidos, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un doble enlace y, típicamente, 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos alquenilo típicamente contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Tales grupos alquenilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo y n-hex-3-enilo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace y, típicamente, 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos alquinilo típicamente contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Tales grupos alquinilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo y n-hex-3-inilo.
El término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos alquileno típicamente contienen de 1 a 10 átomos de carbono. Entre los grupos alquileno representativos están incluidos, a modo de ejemplo, metileno, etano-1,2-diílo ("etileno"), propano-1,2-diílo, propano-1,3-diílo, butano-1,4-diílo y pentano-1,5-diílo.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace y, típicamente, 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos alquileno típicamente contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Entre los grupos alquileno representativos están incluidos, a modo de ejemplo, eteno-1,2-diílo, prop-1-eno-1,2-diílo, prop-1-eno-1,3-diílo y but-2-eno-1,4-diílo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace y, típicamente, 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos alquileno típicamente contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Entre los grupos alquileno representativos están incluidos, a modo de ejemplo, etino-1,2-diílo, prop-1-ino-1,2-diílo, prop-1-ino-1,3-diílo y but-2-ino-1,4-diílo.
El término "alcoxi" es refiere a un grupo de fórmula -O-R en la que R es alquilo según se ha definido antes. Entre los grupos alcoxi representativos están incluidos, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi, isobutoxi y t-butoxi.
El término "arilo" es refiere a un hidrocarburo aromático monovalente que tiene un anillo individual (esto es, fenilo) o anillos condensados (esto es, naftaleno). A no ser que se indique lo contrario, tales grupos arilo típicamente contienen de 6 a 10 átomos de carbono en anillo. Entre los grupos arilo representativos están incluidos, a modo de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A no ser que se indique lo contrario, tales grupos ciclooalquilo típicamente contienen de 3 a 10 átomos de carbono. A modio de ejemplo, tales grupos cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo carbocíclico insaturado monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo carbocíclico. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos cicloalquenilo típicamente contienen de 5 a 10 átomos de carbono. Entre los grupos cicloalquenilo representativos están incluidos, a modo de ejemplo, ciclopent-3-en-1-ilo y ciclohexil-1-en-1-ilo.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo; preferiblemente cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente que tiene un anillo individual o dos anillos condensados y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A no ser que se defina lo contraio, tales grupos heterioarilo típicamente contienen de 5 a 10 átomos en total en el anillo. Entre los grupos heteroarilo representativos están incluidos, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, piriomidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina y quinoxalina, en los que el punto de unión está en cualquier átomo disponible de carbono o nitrógeno de anillo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo (no aromático) monovalente saturado o insaturado que tiene un anillo individual o múltiples anillos condensados y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A no ser que se defina lo contrario, tales grupos heterocíclicos típicamente contienen de 2 a 9 átomos de anillo en total. Entre los grupos heterocíclicos representativos están incluidos, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina y 3-pirrolina, en los que el punto de unión está en cualquier átomo disponible de carbono o nitrógeno de anillo.
El término "vancomicina" se usa aquí de la manera reconocida en la técnica para referirse al antibiótico glicopeptídico conocido como vancomicina. Véase, por ejemplo, R. Nagarajan, Glycopeptide Antibiotics, Marcel Dekker, Inc. (1994) y las referencias que se dan en esta obra. La designación "N^{van}" se refiere a sustitución en el átomo de nitrógeno de la vancosamina de la vancomicina. Esta posición también se denomina la posición N^{3''} de la vancomicina.
El término "sal" cuando se usa junto con un compuesto de los que se trata en esta invención se refiere a una sal del compuesto derivada de una base inorgánica u orgánica o un ácido inorgánico u orgánico. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas están incluidas sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potásicas, sódicas y de zinc. Son particularmente preferidas las sales amónicas, cálcicas, magnésicas, potásicas y sódicas. Entre las sales derivadas de bases orgánicas están incluidas sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas y aminas naturales tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilamino-etanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Entre las sales derivadas de ácidos están incluidas las de los ácidos acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico,, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y toluenosulfónico. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
El término "grupo protector" o "grupo de bloqueo" se refiere a un grupo que, cuando se une covalentemente a un grupo funcional tal como amino, hidroxilo, tilo, carboxilo y carbonilo, impide que el grupo funcional experimente reacciones no deseadas pero que permite la regeneración del grupo funcional (esto es, su desprotección o desbloqueo) después de tratar el grupo protector con un reactivo adecuado. Se describen grupos protectores representativos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Síntesis, por T.W. Greene y P.M. Wutts, 3ª edición, 199, John Wiley and Sons, N.Y.
El término "grupo protector lábil frente a aminas" se refiere a un grupo protector que se elimina después de tratamiento con una amina adecuada.
Condiciones del Procedimiento
El procedimiento de la presente invención se realiza en un único recipiente de reacción en múltiples etapas. La primera de las etapas implica combinar un equivalente de vancomicina o una de sus sales con uno o más equivalentes de un aldehído de fórmula II:
3 
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son lo definido antes, y un exceso de una base adecuada en un diluyente inerte para formar una mezcla de reacción. Preferiblemente, en esta etapa del proceso se usan de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes del aldehído, más preferiblemente de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,2 equivalentes. Se cree que en esta mezcla de reacción se forma una mezcla de iminas y/o hemiaminales entre el aldehído y los átomos de nitrógeno básico de la vancomicina, esto es, el átomo de nitrógeno de la vancomicina, y el átomo de nitrógeno N-terminal (leucinilo).
Esta primera etapa del presente procedimiento se realiza típicamente a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC, preferiblemente a temperatura ambiente (esto es, aproximadamente a 20-25ºC) durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 a 12 horas, o hasta que la formación de la imina y/o el hemiaminal sea completa.
Esta etapa del procedimiento y las restantes etapas típicamente se realizan en un diluyente inerte. Preferiblemente, el diluyente inerte es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y acetonitrilo/agua, o sus mezclas.
En esta etapa se puede emplear cualquier base adecuada para neutralizar la sal de vancomicina y facilitar la formación de la imina y/o el hemiaminal, incluidas bases orgánicas tales como aminas, sales carboxilato de metales alcalinos (esto es, acetato sódico), y bases inorgánicas tales como carbonatos de metales alcalinos (esto es, carbonato de litio y carbonato potásico). Preferiblemente, la base usada en esta etapa es una amina terciaria, entre las que están incluidas, a modo de ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilmorfolina. Una base preferida es diisopropiletilamina. Típicamente la base se emplea en un exceso molar en relación a la vancomicina. Preferiblemente, la base se usa en una cantidad de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 equivalentes en relación a la vancomicina; más preferiblemente, de aproximadamente 1,8 a 2,2 equivalentes.
Cuando la formación de la mezcla de imina y/o hemiaminal es sustancialmente completa, se acidifica la mezcla de reacción con un exceso de ácido, En esta etapa del procedimiento se puede emplear cualquier ácido adecuado, entre ellos, a modo de ejemplo, ácidos carboxílicos (por ejemplo ácido acético, ácido tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico) y ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico). Preferiblemente, el ácido empleado en esta etapa es ácido trifluoroacético o ácido acético. Típicamente, el ácido se añade en un exceso molar en relación a la vancomicina (y la base). Preferiblemente, el ácido se usa en una cantidad que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes en relación a la vancomicina, más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a 5,5 equivalentes.
Se cree, sin que ello implique una limitación por razones teóricas, que el ácido hidroliza selectivamente la imina y/o el hemiaminal formado en la amina N-terminal de la vancomicina con preferencia sobre la imina y/o el hemiaminal formado en el átomo de nitrógeno de la vancosamina. Típicamente, la etapa de acidificación se realiza a una temperatura entre 0ºC y 30ºC, preferiblemente a 25ºC, durante 0,25 a 2,0 horas, preferiblemente durante 0,25 a 1,5 horas. Preferiblemente durante esta etapa se añade un disolvente prótico polar, entre los que están incluidos, a modo de ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilenglicol.
Alternativamente, se puede usar un disolvente mixto polar prótico/no prótico, tal como metanol/tetrahidrofurano y metanol/1,2-dimetoxietano.
Después de la etapa de acidificación, la mezcla de reacción se pone en contacto con un agente reductor para reducir la imina y/o el hemiaminal. En esta etapa del procedimiento se puede emplear cualquier agente reductor adecuado que sea compatible con la funcionalidad presente en el glicopéptido. Por ejemplo, entre los agentes reductores adecuados están incluidos borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de zinc, triacetoxiborohidruro sódico, piridina/borano, t-butilamino/borano, N-metilmorfolina/borano, amoniaco/borano, dimetilamina/borano, trietilamina/borano y etilamina/borano. Los agentes reductores preferidos son los complejos amina/borano tales como piridina/borano y t-butilamina/borano.
Típicamente, esta etapa de reducción del procedimiento se realiza a una temperatura entre 0 y 30ºC, preferiblemente a 25ºC, durante 0,5 a 24 horas, preferiblemente durante 1 a 6 horas, o hasta que la reducción sea sustancialmente completa. Durante esta etapa de reducción, preferiblemente está presente un disolvente prótico polar. El disolvente prótico polar se añade preferiblemente durante la etapa de acidificación descrita antes.
A diferencia con procedimientos anteriores, no se aísla el producto del proceso de alquilación reductora, pero la mezcla de reacción se pone en contacto con una amina para eliminar el grupo protector (esto es, R^{3}) del producto intermedio. En esta etapa del procedimiento se puede usar cualquier amina adecuada. A modo de ejemplo, entre las aminas adecuadas representativas están incluidas metilamina, etilamina, t-butilamina, trietilamina, piperidina, morfolina e hidróxido amónico. Las aminas preferidas son metilamina, t-butilamina e hidróxido amónico.
La etapa de desprotección del procedimiento se realiza típicamente a una temperatura del intervalo de 0ºC a 60ºC, preferiblemente a 40-45ºC durante 2 a 60 horas, preferiblemente durante 3 a 10 horas, o hasta que la reacción sea sustancialmente completa. El compuesto de fórmula I resultante se aísla fácilmente y se purifica por procedimientos convencionales tales como precipitación y/o HPLC en fase inversa.
Los aldehídos de fórmula II empleados en el procedimiento de la presente invención son bien conocidos en la técnica y son adquiribles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos convencionales usando materiales de partida y reactivos convencionales. Por ejemplo, véase el documento WO 00/39156, publicado el 6 de julio de 2000, que describe varios procedimientos para preparar tales aldehídos.
Entre otras ventajas, el procedimiento de la presente invención proporciona una selectividad mejorada; esto es, favorece la alquilación reductora en el grupo amino de la vancosamina sobre la alquilación reductora en el término N (por ejemplo, el grupo leucinilo) en al menos 10:1, más preferiblemente 20:1. Además, a causa de que el procedimiento de etapas múltiples se realiza en un único recipiente de reacción sin aislar los intermedios de reacción, el procedimiento de la presente invención es más eficaz y proporciona un rendimiento más alto, a la vez que genera menos desechos que procedimientos anteriores.
Los derivados glicopeptídicos producidos por el procedimiento de la presente invención son útiles como antibióticos y como intermedios para la producción de antibióticos. Véase, por ejemplo, solicitud de patente U.S. nº serial 09/470.209, presentada el 22 de diciembre de 1999 (ahora patente U.S. nº. 6392012); y la solicitud de patente U.S. nº. serial 09/847.042, presentada el 1 de mayo de 2001 (ahora patente U.S. nº. 6635618).
En los siguientes Ejemplos se describen detalles adicionales del procedimiento para ilustrar la invención y no ha de considerarse en forma alguna como limitativos del ámbito de esta invención.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes las abreviaturas usadas tienen el significado que se indica a continuación. Cualesquiera abreviaturas no definidas tienen el significado generalmente aceptado. A no ser que se indique lo contrario, todas las temperaturas son en grados Celsius (ºC).
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
equiv = equivalente
Fmoc = 9-fluorofenilmetoxicarbonilo
TFA = ácido trifluoroacético.
En los ejemplos siguientes, el hidrocloruro de vancomicina semihidratado se compró de Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Otros reactivos y sustancias reactantes son asequibles de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
Ejemplo A
Preparación de N-Fmoc-decilaminoacetaldehído
Etapa A
Preparación de N-Fmoc-2-(n-decilamino)etano
Se disolvió 2-(n-decilamino)etanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 equiv) y DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 equiv) en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrió en baño de hielo. Se añadió cloroformiato de 9-fluorofenilmetilo (2,6 g, 10 mmol, 1,0 equiv) en cloruro de metileno (15 ml), la mezcla se agitó durante 30 min y luego se lavó con HCl 3 N (50 ml) dos veces y con solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El N-Fmoc-2-(n-decilamino)etanol (4,6 g, 11 mmol, 108%) es usó sin purificarlo más.
Etapa B
Preparación de N-Fmoc-2-(n-decilamiono)acetaldehído
A una solución de cloruro de oxalilo (12,24 ml) y cloruro de metileno (50 ml) a entre -35 y -45ºC se añadió DMSO (14,75 g) en cloruro de metileno (25 ml) a lo largo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a entre -35 y -45ºC. Se añadió a lo largo de 25 min una solución de N-Fmoc-2-(n-decilamino)etanol (20,0 g) en cloruro de metileno (70 ml) y luego se agitó durante 40 min a entre -35 y -45ºC. Se añadió luego trietilamina (21,49 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a entre -10 y -20ºC. La mezcla de reacción se apagó con agua (120 ml) y seguidamente ácido sulfúrico concentrado (20,0 g) mientras que la temperatura interna se mantenía a 0-5ºC. Se aisló la capa orgánica y se destiló en vacío a 60ºC a aproximadamente 100 ml. Se añadió heptano (100 ml), se elevó a 80ºC la temperatura del baño y se continuó la destilación hasta un volumen residual de 100 ml. Se añadió más heptano (100 ml) y se repitió la destilación a un volumen de 100 ml. El baño de calentamiento se sustituyó con un baño de agua fría a 15ºC. El baño se enfrió lentamente a 5ºC a lo largo de 20 min para iniciar la precipitación del producto. Luego se enfrió la suspensión a entre -5 y -10ºC y la suspensión se agitó durante 2 horas. Se recogió luego el sólido en un embudo Buchner y se lavó con heptano frío (-5ºC) (2 x 15 ml). El sólido húmedo se secó en vacío para obtener el aldehído.
\newpage
Ejemplo 1
Preparación de hidrocloruro de N^{van}-2-(n-decilamino)etil vancomicina
A una mezcla en agitación de 20 g (13,46 mmol) de hidrocloruro de vancomicina y 6,526 g (15,48 mmol) de N-Fmoc-2-(n-decilamino)acetaldehído se añadieron 130 ml de N,N-dimetilformamida y 4,7 ml (26,92 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 horas y se añadieron sucesivamente 75 ml de metanol y 4,15 ml de ácido trifluoroacético (53,84 mmol) a 0ºC, La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadieron 1,93 ml (15,48 mmol) de complejo de borano-piridina. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 0ºC y se añadieron 80 ml (161,52 mmol) de metilamina 2 M en metanol. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 50 horas, se enfrió a 0ºC y se añadió a gotas agua (350 ml). La mezcla se acidificó a pH 3,60 añadiendo lentamente 11 ml de ácido clorhídrico concentrado y se produjo precipitación. La mezcla se agitó durante otros 30 min y luego se filtró a través de un embudo Buchner. La torta húmeda resultante se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó en vacío durante 16 horas, obteniéndose 9,8 g de hidrocloruro de N^{van}-2-(n-decilamino)vancomiicina en bruto.
Ejemplo 2
Preparación de hidrocloruro de N^{van}-2-(n-decilamino)etil vancomicina
Se añadieron a un matraz de 1 l de tres bocas, de fondo redondo, equipado con agitador mecánico, termómetro y tubo para burbujear nitrógeno, 180 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). Mientras que se agitaba, se añadieron sucesivamente 6,75 g (0,0160 mol) de N-Fmoc-2-(n-decilamino)acetaldehído y 25 g (0,0168 mol) de hidrocloruro de vancomicina. El embudo de adición se enjuagó con 20 ml de DMF y luego se añadieron 5,85 ml (0,0366 mol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 6-8 horas mientras que la temperatura se mantenía a 20-25ºC. Se añadieron en una porción 95 ml de etanol y luego 5,2 ml (0,0672 mol) de ácido trifluoroacético en menos de 1 minuto. La mezcla se agitó durante 0,25 horas y luego se añadieron a la mezcla de reacción, de una vez, 1,39 g (0,016 mol) de complejo de borano-t-butilamina. El embudo de adición se enjuagó con 5 ml de metanol y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió t-butilamina (10,6 ml, 0,101 mol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a 40-42ºC durante aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se añadieron 140 ml de HCl 0,5 N y luego 600 ml de una solución de salmuera al 10% a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 20-25ºC y luego se enfrió a 10ºC y es agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió usando en embudo Buchner de 12,5 cm filtrando la mezcla de reacción a lo largo de un período de aproximadamente 90 min. La torta húmeda se lavó con agua fría y luego con agua caliente (2 x 50 ml) y se aspiró a sequedad durante 5 horas. El material resultante se añadió a 200 ml de acetonitrilo mientras que se agitaba durante 2 horas a 20-25ºC. La suspensión resultante se filtró a través de un embudo Buchner de 8 cm y la torta húmeda recogida se lavó con acetonitrilo (2 x 25 ml) y se secó en vacío (aprox. 25 mm de Hg) durante 13 horas, obteniéndose 31,1 g de hidrocloruro de N^{van}-2-(n-decilamino)etil vancomcina.

Claims (18)

1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
4
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{2-10} y alquinileno C_{2-10};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{2-20}, alquinilo C_{2-20}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterocíclico C_{2-9}, -R^{a}-Cy^{1}, -R^{a}-Ar^{1}-Ar^{2}, -R^{a}-Ar^{1}-R^{b}-Ar^{2}, -R^{a}-Ar^{1}-O-R^{b}-Ar^{2};
R^{a} se selecciona entre el grupo constituido por alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{1-10} y alquinileno C_{1-10};
R^{b} se selecciona entre entre el grupo constituido por alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{1-6} y alquinileno C_{1-6};
C^{y} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, heterocíclico C_{2-9},
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{2-9};
en la que cada grupo arilo, heteroarilo y heterocíclico opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, hidroxi, nitro y trifluorometilo, y cada grupo heteroarilo y heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o sus sales;
procedimiento que comprende:
\newpage
(a)
combinar vancomicina o una de sus sales con un compuesto de fórmula II:
5
en la que R^{1} y R^{2} son lo definido antes; y R^{3} es un grupo protector lábil frente a amina; en presencia de una base para formar una mezcla de reacción;
(b)
acidificar con un ácido la mezcla de reacción de la etapa (a);
(c)
poner en contacto con un agente reductor la mezcla de reacción de la etapa (b);
(d)
poner en contacto con una amina la mezcla de reacción de la etapa (c) para obtener un compuesto de fórmula I o una de sus sales.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquileno C_{1-6}.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es -CH_{2}-.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} es alquilo C_{6-14}.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{2} es n-decilo.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} es un grupo de fórmula A:
(A)W-OC(O)-
en la que W se selecciona entre el grupo constituido por 9-fluorenilmetilo, 3-indenilmetilo, benzo[f]inden-3-ilmetilo, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, 1,1-dioxobenzo[b]-tiofen-2-ilmetilo, estando el grupo 9-fluorenilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, halo, nitro y sulfo.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que W es 9-fluorenilmetilo, en el que el grupo 9-fluorenilmetilo opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, halo, nitro y sulfo.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que W es 9-fluorenilmetilo.
9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la base de la etapa (a) es una amina terciaria.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la base de la etapa (a) es diisopropiletilamina.
11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el ácido de la etapa (b) es ácido trifluoroacético o ácido acético.
12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el agente reductor de la etapa (c) es un complejo amina/borano.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agente reductor de la etapa (c) es piridina/borano o t-butilamina/borano.
14. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la amina de la etapa (d) es hidróxido amónico o una amina primaria.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la amina de la etapa (d) es hidróxido amónico, metilamina o t-butilamina.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la amina de la etapa (d) es t-butilamina.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es -CH_{2}-;
R^{2} es n-decilo;
R^{3} es W-OC(O)-, en el que W es 9-fluorenilmetilo;
la base de la etapa (a) es diisopropiletilamina;
el ácido de la etapa (b) es ácido trifluoroacético o ácido acético;
el agente reductor de la etapa (c) es piridina/borano o t-butilamina/borano;
y la amina de la etapa (d) es hidróxido amónico, metilamina o t-butilamina.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el agente reductor de la etapa (c) es t-butilamina/borano y la amina de la etapa (d) es t-butilamina.
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