ES2285036T3 - Coadyuvantes basados en una emulsion y mpl para vacunas. - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un antígeno y/o composición antigénica, 3D-MPL, y un adyuvante en la forma de una emulsión aceite en agua que contiene entre 2 y 10% de escualeno, entre 2 y 10% de tocoferol alfa, y entre 0, 3 y 3% de Tween 80.

Description

Coadyuvantes basados en una emulsión y MPL para vacunas.
La presente invención se refiere a formulaciones de vacunas novedosas, a procedimientos de su producción y a su uso en medicina. En particular, la presente invención se refiere a una emulsión de aceite en agua. Tales emulsiones comprenden tocoferol, escualeno y Tween 80, y opcionalmente Span 85 y lecitina y tienen propiedades adyuvantes útiles. Las vacunas que contienen monofosforil lípido A 3 Des-O-acilado (3 D-MPL), junto con tales emulsiones de aceite en agua forman parte de la invención, opcionalmente con QS21, una fracción no tóxica purificada por HPLC derivada de la corteza de Quillaja saponaria Molina.
El monofosforil lípido A 3 Des-O-acilado se conoce a partir del documento GB2220 211 (Ribi). Químicamente es una mezcla de monofosforil lípido A 3 Des-O-acilado con 4, 5 ó 6 cadenas aciladas y está fabricado por Ribi Immunochem Montana. Una forma preferida del monofosforil lípido A 3 Des-O-acilado se describe en la solicitud de patente internacional Nº 92/16556.
QS21 es una fracción no tóxica purificada por HPLC de una saponina de la corteza del árbol de Suramérica Quillaja Saponaria Molina y su procedimiento de su producción se describe (como QA21) en la patente de Estados Unidos Nº 5.057.540.
Las emulsiones de aceite en agua se conocen per se en la técnica, y se ha sugerido que es útil como composiciones adyuvantes (documento EPO 399843).
La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que una emulsión de aceite en agua de la presente invención, dichas emulsiones a diferencia de la técnica anterior contienen tocoferol, en combinación con 3 D-MPL potencian respuestas inmunes a un antígeno dado. Tal potenciación disponible produce mejores respuestas inmunológicas que hasta ahora.
Adicionalmente las emulsiones de aceite en agua de la presente invención cuando se formulan con 3 D-MPL y QS21 son estimuladores preferenciales de la producción de IgG2a y respuesta celular de TH1. Esto es ventajoso, debido a la implicación conocida de la respuesta de TH_{1} en la respuesta mediada por células. De hecho en la inducción en ratones de IgG2a se correlaciona con tal respuesta inmune.
Por ejemplo una formulación de vacuna del antígeno gp120 de VIH en tal combinación da como resultado una potente inducción sinérgica de respuestas inmunes específicas de la proteína gp120.
La observación de que es posible inducir fuertes respuestas de linfocitos T citolíticos es significativa ya que estas respuestas, en ciertos modelos animales se ha mostrado que inducen protección contra enfermedad.
Los presentes inventores han mostrado que la combinación de los adyuvantes QS21 y 3D-MPL junto con una emulsión de aceite en agua con un antígeno da como resultado una potente inducción de CTL específica de la proteína CS en el bazo. QS21 también potencia la inducción de CTL en sí mismo, mientras que 3D-MPL no.
La inducción de CTL se observa fácilmente cuando el antígeno diana se sintetiza intracelularmente (por ejemplo, en infecciones por virus, bacterias intracelulares, o en tumores), debido a que los péptidos generados por la descomposición proteolítica del antígeno puede entrar en la ruta de procesamiento apropiada, conduciendo a la presentación en asociación con las moléculas de clase I sobre la membrana celular. Sin embargo, en general, el antígeno soluble preformado no alcanza esta ruta de procesamiento y presentación, y no genera CTL restringido por la clase I. Por lo tanto las vacunas no vivas convencionales, aunque generan anticuerpos y respuestas de células auxiliares T, no inducen generalmente inmunidad mediada por CTL. La combinación de dos adyuvantes QS21 y 3D-MPL junto con una emulsión de aceite en agua puede superar esta seria limitación de vacunas basadas en proteínas recombinantes, e inducen un espectro más amplio de respuestas inmunes.
Los CTL específicos para la proteína CS se han mostrado que protegen de malaria en sistemas de modelos de ratón (Romero y col., Nature 341: 323 (1989)). En ensayos humanos cuando los voluntarios se inmunizaron usando esporozoitos irradiados de P. falciparum, y que mostraron estar protegidos contra la exposición a malaria posterior, se demostró la inducción de CTL específica para epítopes de CS (Malik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 88: 3300 (1991)).
La capacidad de inducir CTL específicos para un antígeno administrado como moléculas recombinantes es relevante al desarrollo de vacuna de malaria, ya que el uso de esporozoitos irradiados sería impracticable, sobre las bases de producción y la naturaleza de la respuesta inmune.
RTS es una proteína híbrida que comprende sustancialmente la parte C-terminal de la proteína circumesporozoita (CS) de P. falciparum unida mediante cuatro aminoácidos de la parte preS_{2} del antígeno de superficie de la hepatitis B al antígeno de superficie (S) del virus de la hepatitis B. Su estructura completa se describe en la solicitud de Patente Internacional Nº WO 93/10152. Cuando se expresa en levaduras RTS se produce en forma de una partícula de lipoproteína, y cuando se coexpresa con el antígeno S de VHB produce una partícula mixta conocida como RTS,S.
Además de las vacunas del virus de inmunodeficiencia humana y malaria, la capacidad de inducir respuestas CTL beneficiaría a las vacunas contra virus herpes simplex, citomegalovirus, y generalmente todos los casos cuando el patógeno tiene una fase de vida intracelular.
Del mismo modo, CTl específico para antígenos de tumores conocidos se podría inducir mediante una combinación de un antígeno de tumor recombinante y los dos adyuvantes. Esto permitiría el desarrollo de vacunas anti cáncer.
En ciertos sistemas, la combinación de 3D-MPL y QS21 junto con una emulsión de aceite en agua ha sido capaz de potenciar de manera sinérgica la producción de interferón \gamma. Los presentes inventores han demostrado el potencial de 3D-MPL y QS21 junto con una emulsión de aceite en agua utilizando un antígeno de herpes simplex conocido como gD_{2}t. gD_{2}t es una glicoproteína D truncada soluble de VHS-2 y se produce en células CHO de acuerdo con la metodología de Berman y col., Science 222 524 - 527.
La secreción del IFN-\gamma está asociada con respuestas protectoras contra patógenos intracelulares, incluyendo parásitos, bacterias y virus. La activación de macrófagos por IFN-\gamma potencia la muerte intracelular de microbios e incrementa la expresión de receptores de Fc. Se puede producir también la citotoxicidad directa, especialmente en sinergia con linfotoxina (otro producto de las células TH1). El IFN - \gamma es también tanto un inductor como un producto de las células NK, que son efectores innatos principales de protección. Las respuestas de tipo TH1, o bien a través de IFN-\gamma u otros mecanismos, proporcionan ayuda preferencial para los isotipos de inmunoglobulina de IgG2a.
La glicoproteína D está localizada sobre la envuelta vírica, y también se encuentra en el citoplasma de células infectadas (Eisenberg R. J. y col., J. of Virol. 1980 35 428 - 435). Comprende 393 aminoácidos que incluyen un péptido de señal y tiene un peso molecular de aproximadamente 60 kD. De todas las glicoproteínas de la envuelta de VHS esta es probablemente la mejor caracterizada (Cohen y col., J. Virology 60 157 - 166). In vivo se sabe que juega un papel central en la unión vírica a las membranas celulares. Además, la glicoproteína D se ha mostrado que es capaz de generar anticuerpos neutralizantes in vivo (Eing y col., J. Med Virology 127: 59 - 65). Sin embargo, el virus VHS2 latente puede todavía ser reactivado e inducir la recurrencia de la enfermedad a pesar de la presencia de titulación alta de anticuerpos neutralizantes en el suero de los pacientes. Por lo tanto es evidente que la capacidad de inducir anticuerpo neutralizante solo es insuficiente para controlar de manera adecuada la enfermedad.
Con el fin de evitar la recurrencia de la enfermedad, cualquier vacuna necesitará estimular no solamente anticuerpo neutralizante, sino también la inmunidad celular mediada a través de las células T, particularmente las células T citotóxicas.
En este caso la gD_{2}t es la glicoproteían de VHS2 de 308 aminoácidos que comprende los aminoácidos 1 a 306 de la glicoproteína de origen natural con la adición de asparagina y Glutamina en el extremo terminal C de la proteína truncada. Esta forma de la proteína incluye el péptido señal que se escinde para producir una proteína madura de 283 aminoácidos. La producción de tal proteína en células de ovario de hámster chino se ha descrito en la patente europea de Genentech EP-B-139 417.
La glicoproteína truncada madura D (rgD2t) o proteínas equivalentes secretadas a partir de células de mamíferos, se usa preferiblemente en las formulaciones de vacunas de la presente invención.
Las formulaciones de la presente invención son muy eficaces en la inducción de inmunidad protectora en un modelo de herpes genital en cobayas. Incluso con dosis muy bajas de antígeno (por ejemplo, tan bajas como 5 \mug de rgD2t) las formulaciones protegen a las cobayas contra la infección primaria y también estimulan respuestas de anticuerpos neutralizantes específicos. Los inventores, que utilizan la formulación de la presente invención, también han demostrado respuestas mediadas por células efectoras del tipo TH1 en ratones.
De acuerdo con lo anterior, en una realización de la presente invención se proporciona una vacuna o formulación farmacéutica que comprende un antígeno junto con el monofosforil lípido A 3 Des-O-acilado, QS21 y una emulsión de aceite en agua en la que la emulsión de aceite en agua comprende escualeno, tocoferol alfa y Tween 80. Tal formulación es adecuada para un amplio intervalo de vacunas monovalentes o polivalentes. De manera adicional la emulsión de aceite en agua puede contener span 85. Una forma preferida de monofosforil lípido A 3 Des-O-acilado se describe en la solicitud de patente internacional publicada con el número 9216556 - SmithKline Beechmam Biologicals S. A.
La emulsión de aceite en agua se puede utilizar en sí misma o con otros adyuvantes o inmunoestimulantes.
Las formulaciones de vacuna contendrán un antígeno o composición antigénica capaces de generar una respuesta inmune contra un patógeno humano o animal, dicho antígeno o composición antigénica se deriva preferiblemente de VIH-1, (tal como gp120 o gp160), cualquier virus de entre virus de inmunodeficiencia felina, virus herpes humano o animal, tal como gD o derivados de los mismos o proteína temprana inmediata tal como ICP27 de VHS1 o VHS2, citomegalovirus (esp Humano) (tal como gB o derivados de los mismos), Virus zoster de varicela (tal como gpI, II o III), o de un virus de hepatitis tal como virus de la hepatitis B por ejemplo antígeno de superficie de la hepatitis B o un derivado del mismo, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis C y virus de la Hepatitis E, o de otros patógenos víricos, tal como virus sincitial respiratorio, virus de papiloma humano o virus de la gripe, o derivados de patógenos bacterianos tales como Salmonella, Neisseria, Borrelia (por ejemplo OspA u OspB o los derivados de los mismos), o Chlamydia, o Bordetella por ejemplo P.69, PT y FHA, o derivados de parásitos tales como Plasmodium o Toxoplasma.
Las formulaciones también pueden contener un antígeno antitumoral y ser útil para tratar de manera inmunoterapéutica cánceres.
En un modelo animal inmunoterapéutico para el linfoma de células B, cuando las células de linfoma de ratón BCL-1 se administran por vía intraperitoneal a ratones balb/c el día 0, y los ratones se vacunan los días 3, 10 y 20 con el idiotipo BCL-1, la formulación SB62/MPL/QS21 se particulariza como la más potente, tanto con respecto a las titulaciones de anticuerpos, como con respecto a la supervivencia (el único grupo con un 100% de supervivencia). De manera similar la capacidad de esta formulación de estimular los linfocitos T citotóxicos para los antígenos incluidos les hacen un buen candidato para la formulación de antígenos de cáncer (por ejemplo antígenos de melanoma
MAGE-1 y MAGE-3 para inmunoterapia de tumores mediante vacunación activa).
La formulación también puede ser útil para utilizar con partículas herpéticas ligeras tales como las descritas en la solicitud de patente internacional Nº PCT/GB92/00824 y la solicitud de patente internacional Nº PCT/GB92/00179.
Los derivados del antígeno de superficie de la Hepatitis B se conocen bien en la técnica e incluyen, entre otros, los antígenos S PreS_{1}, PreS_{2}, establecidos y descritos en las solicitudes de patentes europeas EP-A-414 374; EP-A-0304 578, y EP 198-474. En un aspecto preferido la formulación de vacuna de la invención comprende el antígeno VIH-1, gp120, especialmente cuando se expresa en células CHO. En una realización adicional, la formulación de vacuna de la invención comprende gD_{2}t como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una vacuna como se describe en esta memoria descriptiva para uso en medicina.
La relación de QS21:3D-MPL típicamente será del orden de 1:10 a 10:1 preferiblemente 1:5 a 5:1 y a menudo sustancialmente 1:1. El intervalo preferido para la sinergia óptima es 2,5:1 a 1:1 de 3D MPL:Qs21. Típicamente para la administración humana QS21 y 3D MPL estarán presentes en una vacuna en el intervalo de 1 \mug - 100 \mug, preferiblemente 10 \mug - 50 \mug por dosis. El aceite en agua comprenderá entre 2 y 10% de escualeno, entre 2 y 10% de tocoferol alfa y entre 0,3 y 3% de Tween 80. Preferiblemente la relación de escualeno:tocoferol alfa es igual o menor que 1 ya que esto proporciona una emulsión más estable. El Span 85 también puede estar presente a un nivel del 1%. En algunos casos puede ser ventajoso que las vacunas de la presente invención contendrán además un
estabilizador.
La preparación de vacuna se describe en general en New Trends and Developments in Vaccines, editado por Voller y col., University Park Press, Baltimore, Maryland, Estados Unidos 1978. La encapsulación con liposomas se describe, por ejemplo, por Fullerton, patente de Estados Unidos nº 4.235.877. La conjugación de proteínas a macromoléculas se describe, por ejemplo, por Likhite, patente de Estados Unidos Nº 4.372.945 y por Armor y col., patente de Estados Unidos nº 4.474.757.
La cantidad de proteína en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos significativos adversos en vacunados típicos. tal cantidad variará dependiendo del inmunógeno específico que se emplea y cómo se presenta. En general, se espera que cada dosis comprenderá 1-1000 \mug de proteína, preferiblemente 2-100 \mug, lo más preferiblemente 4-40 \mug. Una cantidad óptima para una vacuna particular se puede determinar mediante estudios convencionales que implican la observación de respuestas inmunes apropiadas en sujetos. Después de la vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de recuerdo espaciadas de manera adecuada.
Las formulaciones de la presente invención se pueden usar para propósitos tanto profilácticos como terapéuticos.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de producción de un medicamento para el tratamiento que comprende la administración de una cantidad eficaz de una vacuna de la presente invención a un paciente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Formulación de vacuna que comprende el antígeno gp120 de VIH-1
Se prepararon las dos formulaciones de adyuvantes comprendiendo cada una el siguiente componente de emulsión de aceite en agua.
SB26:escualeno al 5%, tocoferol al 5%, Tween 80 al 0,4%; el tamaño de partícula fue de 500 nm. SB62:escualeno al 5%, tocoferol al 5%, Tween 80 al 2,0%; el tamaño de partícula fue de 180 nm.
1 (a) Preparación de la emulsión SB62 (concentrado 2 veces)
Se disuelve Tween 80 en solución salina tamponada con fosfato (PBS) proporcionando una solución al 2% en la PBS. Para proporcionar 100 ml de emulsión concentrada dos veces se agitaron en un aparato Vortex 5 g de tocoferol alfa DL y 5 ml de escualeno se agitaron para mezclar completamente. Se añaden 90 ml de solución de PBS/Tween y se mezclan completamente. La emulsión resultante se pasa después a través de una jeringa y finalmente se microfluidifica usando una máquina de microfluidos M110S. Las gotitas de aceite resultantes tienen un tamaño de aproximadamente 180 nm.
1 (b) Preparación de la emulsión SB26
Esta emulsión se preparó de una manera análoga utilizando Tween 80 al 0,4%.
1 (c) Otras emulsiones como se muestran en la tabla 1 se prepararon de una manera análoga. Éstas se someten a ensayo en los experimentos como se detalla en los siguientes ejemplos.
1 (d) Preparación de formulación de aceite en agua gp 120 QS21/3D MPL
A la emulsión de 1 a) o b) o) se añadió un volumen igual de rgp 120 concentrado dos veces (o bien 20 \mug o 100 \mug) y se mezcló. Esto se combinó con 50 \mug/ml de 3D-MPL y 20 \mug/ml de QS21 proporcionando la formulación final. Se añadió tampón de acuerdo con el contenido en sal y pH.
La Tabla 3 muestra la eficacia de SB26, utilizando gp120 de VIH y 50 \mug/ml de 3d MPL (MPL) y 20 \mug/ml de QS21. Los resultados muestran la titulación media geométrica (GMT) después de la segunda (P11) y tercera (P111) inoculaciones así como respuestas mediadas por células (CMI) a la proliferación de linfocitos y producción del interferón \gamma.
Ejemplo 2
Introducción: Evaluación de un sistema de emulsión de gp120 de VIH
En este experimento, se comparan cuatro emulsiones [SB26, SB62, SB40, SB61]. Se evalúa la influencia de cada componente de formulación (antígeno, emulsión, 3D-MPL, QS21).
2 (b) Grupos de animales utilizados
22 grupos de 5 animales de cada grupo recibieron una formulación diferente de vacuna.
-
gr 1-4: gp 120 (10 \mug) / sin emuls \pm [3D-MPL, QS21]
-
gr 5-9: gp 120 (10 \mug) / SB26 \pm [3D-MPL, QS21]
-
gr 10: gp sin antígeno / SB26 \pm [3D-MPL, QS21]
-
gr 11-12: gp 120 (10 \mug) / SB62 \pm [3D-MPL, QS21]
-
gr 13-16: gp 120 (10 \mug) / SB40 \pm [3D-MPL, QS21]
-
gr 17-20: gp 120 (10 \mug) / SB61 \pm [3D-MPL, QS21]
-
gr 21-22: gp 120 (5 \mug) / SB26 \pm [3D-MPL, QS21]
-
Ensayos: titulaciones de anticuerpos contra gp 120W61D y análisis de isotipos (todos los grupos)
2 (c) Programa de inmunización y toma de muestras de sangre
- se inmunizaron los animales con gp 120W61D, formulado en diferentes emulsiones ac/ag en presencia de 5 \mug de 3D-MPL y 5 \mug de QS21 por dosis. Los controles negativos recibieron las formulaciones equivalentes sin ningún antígeno.
-
se inmunizaron los animales por vía subcutánea el día 0 y 14. Cada dosis de inyección se administró en un volumen de 100 \mul.
-
se obtuvieron muestras de sangre antes de la inmunización (día 0) y después de la inmunización los días 14 (post I), 21 y 28 (7 y 14 días, post II).
2 (d) Análisis de la respuesta serológica
-
se evaluó la respuesta serológica 14 días post I y post II en un ensayo de ELISA directo a gp 120W61D.
-
la respuesta 14 días post II también se caracterizó con respecto a los isotipos de anticuerpos específicos de gp 120W61D inducidos en ratones después de inmunización.
3 Resultados y discusión
Los resultados se muestran en la Tabla 2
a) Comparación de emulsiones en la presencia o ausencia de 3D- MPL/QS21:
-
La adición de emulsiones SB26, SB40 o SB62 al antígeno induce titulaciones más altas de anticuerpo; en la ausencia de inmunoestimulantes, los anticuerpos específicos de gp 120 son esencialmente IgG1.
-
La adición de inmunoestimulantes 3D-MPL y QS21 induce una respuesta serológica enorme y un cambio de anticuerpos de tipo IgG1 a IgG2a/IgG2b: esto se correlaciona con la inmunidad mediada por células.
La combinación preferida es [SB26 + MPL + QS21]
c) formulación de gp 120/S26:
No se observó ninguna diferencia significativa en la respuesta sexológica entre el grupo 8 y el grupo 9; adición del gp 120 antes o después de los otros componentes de la formulación.
d) Dosis de antígeno:
Tanto 5 como 10 \mug de gp 120 formulado en SB26 inducen una respuesta serológica alta (grupos 5-8 y 21-22)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Formulación de rgD_{2}t de VHS
De manera análoga a la establecida en el ejemplo 1a) de formulación que comprende el antígeno rgD_{2}t de virus herpes simplex se preparó y se usó para vacunar cobayas. Tal formulación inducía protección contra tanto enfermedad inicial y recurrente en el modelo de cobaya.
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Ejemplo 4
Selección de adyuvantes para la inducción de respuestas anti linfoma protectoras que usan idiotipo como inmunógeno
Vacunación terapéutica de ratones Balb/c con idiotipo de células de linfoma BCL1.
Una revisión del modelo de linfoma de células b de BALB/C se describe por Yefenoh y col., Current opinions Immunobiology 1993 5:740-744.
Se inyectaron grupos de 10 ratones (ip) con 10^{4} células tumorales el día 0, y se vacunaron con 100 \mug de inmunoglobulina acoplada a KLH dirigida contra BCL 1 acompañada de epítopes (relación de KLH/Ig:1/1), en diferentes formulaciones de adyuvantes los días 3, 10, 20 (inmunización sc en la espalda). Se controlan el nivel de anticuerpos en suero contra KLH y contra el idiotipo, así como los ratones muertos.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones 8, 9, 10, se comportan mejor de manera consistente cuando se compara con las otras. La formulación 10 se particulariza como la más potente, tanto con respecto a las titulaciones de anticuerpos, como con respecto a la supervivencia (el único grupo con un 100% de supervivencia).
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Ejemplo 5
Diversas formulaciones de RTS,S a) Evaluadas en monos
RTS,S se describe en la solicitud de patente Internacional Nº WO 93/10152 y se formuló para la vacunación de monos Rheusus. Estaban cinco animales en cada grupo.
Grupo I RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), Al(OH)_{3}
Grupo II RTS,S, QS21 (20 \mug), Al(OH)_{3}
Grupo III RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), QS21 (20 \mug)
Grupo IV RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), QS21 Al(OH)_{3}
Grupo V RTS,S, 3D-MPL (10 \mug), QS21 Al(OH)_{3}
Grupo VI RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), QS21 SB60
\newpage
Los animales se inocularon y se tomaron muestra de sangre a los 14 días después de la primera inmunización y 12 días después de la segunda inmunización y se sometieron a ensayo para evaluar la inmunoglobulina de antígeno de superficie anti hepatitis B. Como se puede ver en la figura 1, los animales que recibían RTS,S, en SB60 tenían titulaciones de anticuerpo casi seis veces mayor que cualquier otro grupo.
b) Diversas formulaciones de RTS,S - evaluadas en ratones
7 grupos de animales recibieron las siguientes formulaciones
Grupo 1 RTS,S, SB62
Grupo 2 RTS,S, QS21 3D-MPL
Grupo 3 RTS,S, QS21 3D-MPL SB62
Grupo 4 RTS,S, 3D-MPL Al(OH)_{3}
Grupo 5 RTS,S, Al(OH)_{3}
Grupo 6 Sin ningún compuesto de formulación
Grupo 7 Control negativo
(RTS,S - 5 \mug/dosis, 3 D-MPL 5 \mug/dosis
QS21 5 \mug/dosis 
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Los animales se inocularon y se tomaron muestras de sangre a los 15 días después de la primera inmunización y el día 7 y 15 después de la segunda inmunización y se sometieron a ensayo para la evaluación de subtipo del anticuerpo anti HBSAg. Como se ve en la figura 2, la emulsión SB62 cuando se formula con QS21 y 3D-MPL potencia preferentemente y de una manera sinérgica la respuesta del anticuerpo IgG2a mientras que SB 62 solo o 3 D-MPL / QS21 inducen una respuesta de IgG2a deficiente.
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Ejemplo 6
Evaluación de formulaciones diferentes de OspA de B. burgdorferi
6.1 Evaluación de formulaciones diferentes de lipoproteínas OspA de B. burgdorferi ZS7
La lipoproteína OspA de B. burgdorferi se describe en la solicitud de patente europea 0418 827 Max Plank y col.
Se sometieron a ensayo las siguientes formulaciones en ratones balb/c
1. OpsA + Al(OH)_{3}
2. OpsA + Al(OH)_{3} + 3D-MPL (10 \mug)
3. OpsA + Al(OH)_{3} + 3D-MPL (30 \mug)
4. OpsA + Al(OH)_{3} + 3D-MPL (10 \mug) + QS21 (5 \mug)
5. OpsA + Al(OH)_{3} + 3D-MPL (30 \mug) + QS21 (15 \mug)
6. OpsA + SB60 + 3D-MPL (10 \mug) + QS21 (5 \mug)
7. OpsA + SB60 + 3D-MPL (30 \mug) + QS21 (15 \mug)
\vskip1.000000\baselineskip
y se estudiaron las titulaciones y subtipos de anticuerpos siete días después de una primera inoculación y siete días después de la segunda inoculación (las inoculaciones fueron el día 0 y 14).
Los resultados se muestran gráficamente en las figuras 3 y 4 y muestran que las formulaciones de la presente invención inducen altos niveles de anticuerpos y éstos son preferentemente del subtipo IgG2a.
\newpage
Ejemplo 7
a) VHS-2 ICP 27
Se inmunizaron ratones hembra Balb/c el día 0 y 14 en las almohadillas de las patas traseras con diversas formulaciones de NS-1-ICP27. Cada inyección contenía 5 \mug de NS1-ICP27 y combinaciones de emulsión de aceite en agua de SB26, QS21 (10 \mug) y MPL (25 \mug).
Se obtuvieron células de los ganglios linfáticos popliteales el día 28 y se estimularon in vitro con células P815 singénicas transfectadas con el gen ICP27. Los cultivos después se sometieron a ensayo para evaluación de la actividad citolítica específica sobre las células diana P815 transfectadas con controles negativos de P815 ICP27 e ICP27.
Los resultados de la lisis específica a diferentes relaciones efector : diana (E : D) para los grupos de inmunización diferentes fueron como sigue:
2 
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3 
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4
5 
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
7
Se obtuvo bajo % de lisis específico de ICP27 en grupos de inmunización:
ICP 27 (5 \mug) + QS21 (10 \mug)
ICP 27 (5 \mug) + SB26
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug) + QS21 (10 \mug)
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug) + QS21 (10 \mug) + SB26
mientras que
ICP 27 (5 \mug)
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug)
fueron negativos.
De esta manera estos datos muestran inducción de CTL mediante NS 1-ICP27 recombinante en emulsión de aceite en agua solo o con QS21 y MPL; o con QS21.
b)
Grupos de 5 ratones Balb/c se vacunaron en la almohadilla de la pata con las diferentes vacunas (NS 1-1CP27/NS 1-ICP27 MPL + QS21/NS 1-ICP27 SB26 = MPL y QS21/ adyuvante solo). Una dosis contenía 10 \mug de NS1-ICP27, 10 \mug de MPL y 10 \mug de QS21.
Se proporcionaron dos vacunaciones los días 0 y 7. Los ratones se expusieron el día 14 con 5,2 103 TCID50 de la cepa MS de VHS2. Se registraron las lesiones de forma de varicela y las muertes hasta el día 14 después de la exposición.
ICP27 de VHS2 se expresó en E. coli como una proteína de fusión con el fragmento NS 1 del virus de la gripe. La eficacia protectora de la proteína recombinante purificada se evaluó en el modelo de forma de varicela de tipo murino, en combinación con las formulaciones de MPL y QS21. Ratones Balb/c a los que se les proporcionó dos vacunaciones con NS 1-ICP27 combinadas o bien con MPL + QS21 o con una emulsión de aceite en agua (SB26) + MPL y QS21 se protegieron completamente contra enfermedad (sin lesiones de forma de varicela) y muerte después de exposición con VHS2 de tipo salvaje. Por el contrario, no se observó protección en los ratones vacunados o bien con NS1- ICP27 solo o con NS1-ICP27 combinado con SB26 sin MPL y QS21.
TABLA 1
8
TABLA 2
9
10 
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
11

Claims (9)

1. Una composición que comprende un antígeno y/o composición antigénica, 3D-MPL, y un adyuvante en la forma de una emulsión aceite en agua que contiene entre 2 y 10% de escualeno, entre 2 y 10% de tocoferol alfa, y entre 0,3 y 3% de Tween 80.
2. La composición de la reivindicación 2 en la que el antígeno y/o composición antigénica se deriva del grupo constituido por virus herpes simplex de tipo 1, virus herpes simplex de tipo 2, citomegalovirus humano, Hepatitis A, B, C o E, Virus Sincitial Respiratorio, Virus de Papiloma Humano, Virus de la Gripe, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium y Toxoplasma, Virus de Inmunodeficiencia Felina, y Virus de Inmunodeficiencia Humana.
3. La composición de la reivindicación 1 en la que la relación de escualeno: tocoferol alfa es igual o menor de 1.
4. La composición de la reivindicación 1 que comprende además QS21.
5. Un procedimiento para la fabricación de una vacuna para el tratamiento profiláctico de un mamífero que tiene o es susceptible a una infección vírica, bacteriana o parásita caracterizado porque se usa una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de una composición inmunogénica que comprende un antígeno y/o composición antigénica, 3D-MPL, y un adyuvante en la forma de una emulsión de aceite en agua que contiene entre 2 y 10% de escualeno, entre 2 y 10% de tocoferol alfa, y entre 0,3 y 3% de Tween 80.
6. Un procedimiento para fabricar un tratamiento inmunoterapéutico de un mamífero que tiene o es susceptible a una infección vírica, bacteriana o parásita caracterizado porque se usa una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de una composición inmunogénica que comprende un antígeno y/o composición antigénica, 3D-MPL, y un adyuvante en la forma de una emulsión de aceite en agua que contiene entre 2 y 10% de escualeno, entre 2 y 10% de tocoferol alfa, y entre 0,3 y 3% de Tween 80.
7. El procedimiento de la reivindicación 5 ó 6 en el que el antígeno o composición antigénica se deriva del grupo constituido por virus herpes simplex de tipo 1, virus herpes simplex de tipo 2, citomegalovirus humano, Hepatitis A, B, C o E, Virus Sincitial Respiratorio, Virus de Papiloma Humano, Virus de la Gripe, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium y Toxoplasma, Virus de Inmunodeficiencia Felina, y Virus de Inmunodeficiencia Humana.
8. El procedimiento de la reivindicación 5 ó 6 en el que la relación de escualeno: tocoferol alfa es igual o menor que 1.
9. El procedimiento de la reivindicación 5 ó 6 en el que dicha composición inmunogénica comprende además QS21.
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