ES2285221T3 - Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo en gsk3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que Z es N; Y es CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CONR5, CH2CO, CO o CH2O; X es N; P es fenilo; Q es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R es alquilo C0-6(SO2)NR1R2, R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, alquil C0-6-heterocicloalquilo, alquil C1-6-NR6R7, alquil C0-6-arilo y alquil C0-6-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquil C0-6-cicloalquilo C3-6, alquil C0-6-heterocicloalquilo, alquil C0-6-arilo, alquil C0-6-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más A.
Description
Compuestos que tienen un efecto inhibidor
selectivo en GSK3.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula I, como una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal de los
mismos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos, y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente
invención se refiere además a procedimientos para la preparación de
compuestos de fórmula I, y a nuevos intermedios usados en su
preparación.
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una
serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas
(\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos
pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está
muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3
fosforila varios sustratos, incluyendo tau,
\beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato
deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento
(elF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la
proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina en 9,
y lo inactiva.
La AD se caracteriza por disminución cognitiva,
disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos
neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de
\beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en
la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La
glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa
fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las
neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios
que están hiperfosforilados en los cerebros con AD. La proteína
\tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los
microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales emparejados,
que son los componentes principales que constituyen los
enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los
cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los
microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de los axones
comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a
la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se
encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD,
esclerosis lateral amiotrófica,
parkinsonismo-demencia de Gaum, degeneración
corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome de
Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear
progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad
de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos
hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de
\tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados vía
la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la
interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y
Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La
GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares,
y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento
en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también
aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con AD.
Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una
enzima clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de
piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et
al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La
acetil-Co-A es crítica para la
síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones
cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener
efectos beneficiosos en la progresión así como en las carencias
cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades citadas anteriormente.
Se ha mostrado que la activación, mediada por
factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel
clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da
como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes
(Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000))
indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos
celulares y de animales de neurodegeneración, tales como la isquemia
cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por
ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas
vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa
que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y
agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de
Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma
de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en
células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la
inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de
GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de
enfermedades neurodegenerativas.
Los trastornos bipolares se caracterizan por
episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para
tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de
ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y
el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación
por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a
concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que
esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el
cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol.
6:1664-1668; 1996; Klein y Melton; PNAS
93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de
GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento
de BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos
afectivos.
La GSK3 está implicada en cascadas de
transducción de señales de múltiples procesos celulares,
particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et
al (Am J Psychiatry 2000 May;
157(5):831-3) encontraron que los niveles de
GSK3\beta eran un 41% menores en pacientes esquizofrénicos que en
personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia
implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación
anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia.
Además, se han dado a conocer niveles reducidos de
\beta-catenina en pacientes que muestran
esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport
9:1379-1383 (1998)).
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en
los músculos esqueléticos vía la desfosforilación, y de este modo
estimula la activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de
descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la
desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de
pacientes con diabetes de tipo II (Nikoulina et al.,
Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). La
inhibición de GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa,
disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa mediante su
conversión a glucógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede
ser de importancia terapéutica en el tratamiento de diabetes de
tipo I y de tipo II, de la neuropatía diabética y de trastornos
relacionados con la diabetes.
La GSK3 fosforila y degrada la
\beta-catenina. La
\beta-catenina es un efector de la ruta para la
síntesis de queratonina. La estabilización de
\beta-catenina puede conducir a aumentar el
desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una
\beta-catenina estabilizada, mediante mutación de
sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la
morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov
25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos
formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas
sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede
ofrecer tratamiento para la calvicie.
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000
Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3
es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica
reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción
anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3
podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad
en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro.
Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos
masculinos.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de
GSK3, así como una buena biodisponibilidad. En consecuencia, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
en la
que
- \quad
- Z es N;
- \quad
- Y es CONR^{5}, NR^{5}CO, SO_{2}NR^{5}, NR^{5}SO_{2}, CH_{2}NR^{5}, NR^{5}CONR^{5}, CH_{2}CO, CO o CH_{2}O;
- \quad
- X es N;
- \quad
- P es fenilo;
- \quad
- Q es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- \quad
- R es alquilo C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2},
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{9} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHQ, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR_{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{4} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquil C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{6}, SOR^{6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho anillo fenílico o dicho anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o dicho anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; en el que cualquier cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- m es 0,
- \quad
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
- \quad
- R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{12} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A; en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6,} alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, definidos en R^{5} a R^{12}, puede estar sustituido con uno o más A;
- \quad
- A es halógeno, nitro, oxo (=O), CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
como una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del
mismo.
Un aspecto de la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en la que Z y X son N; P es fenilo; R es
alquilo
C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2}; y
m es 0.
En una realización de este aspecto, R^{1} y
R^{2} en alquilo
C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2}
forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido,
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
En otra realización de este aspecto, se
proporcionan tales compuestos en los que dicho anillo heterocíclico
comprende uno o más heteroátomos de N, y dicho anillo heterocíclico
está opcionalmente sustituido con A, preferiblemente un alquilo
C_{1-6}.
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en la que Y es CONR^{5}; R^{5} es
hidrógeno; Q es alquilo C_{1-6}; R^{4} se
selecciona de: fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados,
independientemente, de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede
estar saturado o insaturado, CN, OR^{6}, SO_{2}R^{6},
NR^{6}(CO)R^{7},
(SO_{2})NR^{6}R^{7}, y CONR^{6}R^{7}; y n es 1;
dicho fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido
con A.
Una realización de este aspecto se refiere a
compuestos en los que A se selecciona de OR^{6}, alquilo
C_{1-6}, oxo (=O) y nitro; y R^{6} y/o R^{7}
se seleccionan de alquilo C_{1-6} e hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
los siguientes compuestos:
- 3-Amino-N-(2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(2-nitrobencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(2-metoxibencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos,
- Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-car- boxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-(3-metoxipropil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida;
- Dihidrocloruro de 3-amino-N-(cianometil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-2-pirazincarboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2-pirazin- carboxamida;
- Hidrocloruro de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazincarboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)-etil]-2-pirazincarboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(aminosulfonil)etil]-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazin- carboxamida;
o como una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los
mismos
alternativa.
Otro aspecto de la invención son los compuestos
de fórmulas XIXa, IV, XXII, que son útiles como intermedios en la
preparación de compuestos de fórmula I.
Un compuesto de fórmula XIXa
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- P es fenilo
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar sustituido opcionalmente por un grupo CO;
- \quad
- R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- m es 0,
- \quad
- R^{15} es un grupo dibujado en el Esquema I, en el que R^{16} y R^{17} son hidroxi, y B es boro;
A es alquilo C_{1-6}, como una
base libre o una sal, solvato, o solvato de una sal del mismo.
Un compuesto de fórmula XIXa
en la
que
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- m es 0;
- \quad
- A es alquilo C_{1-6};
como una base libre o una sal,
solvato, o solvato de una sal del
mismo.
Un compuesto de fórmula IV
en la
que
- \quad
- Y es CONR^{5};
- \quad
- X es N;
- \quad
- Z es N;
- \quad
- Q es alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{4} se selecciona, independientemente, de CN, OR^{6}, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, en el que cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno;
- \quad
- R^{6} es alquilo C_{1-6};
- \quad
- n es 1;
- \quad
- A es oxo (=O);
como una base libre o una sal,
solvato, o solvato de una sal del
mismo.
Un compuesto de fórmula XXII
en la
que:
- \quad
- Z es N;
- \quad
- X es CH o N;
- \quad
- P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, y dicho anillo fenílico o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
- \quad
- R es CHO, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO)R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO_{2})R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-CONR^{10}R^{11}, O-alquilo C_{0-6}-CONR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)R^{10}, alquilo C_{0-6}-COR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{1}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-O(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-O(CO)R^{1}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{10})NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{11})N(R^{10})_{2}, O-alquilo C_{0-6}-C(NR^{1})NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)OR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)OR^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)OR^{10}, O-alquilo C_{1-6}-CN, NR^{1}OR^{2}, alquilo C_{0-6}-(CO)OR^{8}, O-alquilo C_{1-6}-(CO)OR^{1}, NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)NR^{1}R^{2}, OR^{12} o SO_{3}R^{1};
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, puede estar sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en el que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
- \quad
- R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
- \quad
- m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o una sal,
solvato, o solvato de una sal del
mismo.
Un compuesto de fórmula XXII
en la
que:
- \quad
- Z es N;
- \quad
- X es N;
- \quad
- P es fenilo;
- \quad
- R es alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2};
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
- \quad
- m es 0;
como una base libre o una sal,
solvato, o solvato de una sal del
mismo.
En todavía otro aspecto de la invención, se
proporcionan los siguientes compuestos, que son útiles como
intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I:
- 1-[(4-Bromofenil)sulfonil]pirrolidina;
- Ácido 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenilborónico;
- Ácido 4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenilborónico;
- 3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo;
- 3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo - poliestireno;
- Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico - poliestireno;
como una base libre o una sal,
solvato, o solvato de una sal del
mismo.
Se enumeran a continuación las definiciones de
diversos términos usados en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se entiende que cuando en
esta memoria descriptiva un grupo se califica como "aquí
anteriormente definido", "definido aquí anteriormente", o
"es como se define anteriormente" o "son como se definen
anteriormente", dicho grupo engloba la primera definición
natural y más amplia, así como cada una y todas las definiciones
preferidas para ese grupo.
Para evitar dudas, se entiende que, en esta
memoria descriptiva, "C_{0-6}" significa un
grupo de carbonos que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono.
El término "alquilo", como se usa aquí,
incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada.
Alquilo C_{1-6} puede ser metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
t-pentilo, neopentilo, hexilo.
El término "cicloalquilo
C_{3-6}", como se usa aquí, se refiere a un
sistema anular hidrocarbonado monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de
carbono. Cicloalquilo C_{3-6} puede ser
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "alcoxi", como se usa aquí,
excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos
"alquilo"O, en los que "alquilo" es como se define aquí
anteriormente. Alcoxi C_{1-6} puede ser metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, i-pentiloxi,
t-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi.
El término "alquenilo", como se usa aquí,
incluye grupos alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada,
pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tal como
2-butenilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Alquenilo C_{2-6} puede
ser, pero no se limita a, vinilo, alilo, propenilo,
i-propenilo, butenilo, i-butenilo,
crotilo, pentenilo, i-pentenilo o hexenilo.
El término "alquinilo", como se usa aquí,
incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada,
pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tal como
2-butinilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente. Alquinilo C_{2-6} puede
ser, pero no se limita a, etinilo, propargilo, butinilo,
i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo o
hexinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término "arilo" se refiere a un
sistema anular hidrocarbonado monocíclico o bicíclico,
opcionalmente sustituido, que contiene al menos un anillo aromático.
El "arilo" puede estar condensado con un anillo de
cicloalquilo C_{5-7} para formar un sistema anular
hidrocarbonado bicíclico. Los ejemplos y valores adecuados del
término "arilo" son fenilo, naftilo, indanilo o
tetralinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, las expresiones "heteroarilo" y
"anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N y S" pueden ser, pero no se
limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "anillo de 5 ó 6 miembros,
saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos
seleccionados independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero
no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, ciclohexilo o ciclopentilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados
independientemente de N, O o S" puede ser, pero no se limita a,
furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
tiazolilo, tienilo o imidazolilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados
independientemente de N, O, o S" puede ser, pero no se limita a,
imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo,
piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta memoria descriptiva, excepto que se
establezca de otro modo, el término halógeno puede ser flúor,
cloro, bromo o yodo. El término Hal en la fórmulas significa
halógeno.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente, así como
a sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las sales para uso en
composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente
aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de
los compuestos de fórmula I.
Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como
inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables no tóxicas de los compuestos, por ejemplo hidrocloruros,
de esta invención. Además, una sal farmacéuticamente aceptable
adecuada de los compuestos de la invención, que es suficientemente
ácido, es una sal de metal alcalino, una sal de metal
alcalino-térreo o una sal con una base orgánica, que
da un catión fisiológicamente aceptable.
Se entenderá que algunos compuestos de la
presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo
hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entenderá que la
presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean la actividad mencionada anteriormente.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener
centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z),
y se entiende que la invención engloba todos los citados isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean
actividad inhibidora de GSK3.
Se entiende que la presente invención se refiere
a cualesquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de
fórmula I.
Un objeto de la invención es proporcionar
compuestos de fórmula I para uso terapéutico, especialmente
compuestos que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de
patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) en
mamíferos, incluyendo el hombre. Particularmente, compuestos de
fórmula I que muestran una afinidad selectiva por
GSK-3.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato,
o solvato de una sal del mismo. A lo largo de la siguiente
descripción de tales procedimientos se entenderá que, cuando sea
apropiado, se añadirán, y se eliminarán subsiguientemente, grupos
protectores adecuados a los diversos agentes reaccionantes e
intermedios, de manera que se entenderá fácilmente por la persona
experta en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos
convencionales para usar tales grupos protectores, así como los
ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por
ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W.
Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva
York, 1999.
El procedimiento para la preparación de los
intermedios, en los que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10},R^{11}, R^{12}, A, m y n se definen, excepto que se
especifique de otro modo, como en la fórmula I, comprende:
(i) la halogenación de un compuesto de fórmula
II, en la que Z es N y X es N o CH, Hal es halógeno, R^{13} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o cuando R^{13} es
hidrógeno en forma de una sal tal como una sal sódica, para obtener
un compuesto de fórmula III, se puede llevar a cabo usando un
reactivo halogenante adecuado, tal como yodo, bromo, cloro, sales
de haluro, por ejemplo ICl, BrCl o HOCl, u otros reactivos de
halogenación adecuados, tales como N-bromosuccinimida o
tribromuro de fósforo. La reacción se puede catalizar mediante
metales o ácidos tales como Fe, sales de Cu, ácido acético o ácido
sulfúrico, o se puede ayudar mediante agentes oxidantes tales como
ácido nítrico, peróxido de hidrógeno o trióxido de azufre. La
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como
agua, ácido acético o cloroformo, a una temperatura en el intervalo
de -70ºC hasta +100ºC.
(ii) La amidación de un compuesto de fórmula
III, en la que Z es N y X es N, Hal es halógeno, R^{13} es
alquilo C_{1-6}, para obtener un compuesto de
fórmula IV, en la que Y es CONR^{5} y Q, R^{4} y n son como se
definen anteriormente, se puede llevar a cabo tratando un compuesto
de fórmula III con la amina apropiada, tal como un compuesto de
fórmula V en la que Q, R^{4}, R^{5} y n son como se definen
anteriormente. La reacción se puede realizar en estado puro, o
usando un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida,
cloruro de metileno o acetato de etilo, a una temperatura que oscila
desde -25ºC hasta +150ºC. La reacción se puede ayudar usando una
base tal como carbonato de potasio, trietilamina o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o un ácido tal como trimetilaluminio o ácido
p-toluenosulfónico.
(V)(R^{4})_{n}-Q-NHR^{5}
(iii) La amidación de un compuesto de fórmula
III, en la que R^{13} es hidrógeno, para obtener un compuesto de
fórmula IV, en la que Y es CONR^{5} y R^{4} es un sustituyente
que no es susceptible a ciertos agentes de acoplamiento, se puede
llevar a cabo mediante activación de un compuesto de fórmula III
tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento, tal como
1,3-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio,
1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
en la que la reacción se puede ayudar mediante adición de hidrato
de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un reactivo de
haluro de acilo tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo,
cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de
bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina
apropiada, tal como un compuesto de fórmula V en la que Q, R^{4},
R^{5} y n son como se definen anteriormente, en un disolvente
adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o
tetrahidrofurano, y a una temperatura de reacción entre 0ºC y la
temperatura de reflujo. La reacción se puede ayudar usando una base,
tal como carbonato potásico, o una trialquilamina, por ejemplo
trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina.
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(iv) La halogenación de un compuesto de fórmula
VI, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo o cloro, o
CH_{3}(CO)NH, y P, R^{3} y m son como se definen
anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula VII, se puede
llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula VI con
un reactivo de halogenación tal como cloruro de tionilo o cloruro
de oxalilo. La reacción se puede llevar en estado puro, o en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano,
N,N-dimetilformamida o cloruro de metileno, a un intervalo
de temperatura entre -20ºC y +60ºC.
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(v) La amidación de un compuesto de fórmula
VII, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo o cloro, o
CH_{3}(CO)NH, Hal es flúor, cloro o bromo, y P,
R^{3} y m son como se definen anteriormente, para obtener un
compuesto de fórmula VIII, en la que R^{14} es bromo o
CH_{3}(CO)NH, y P, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n
son como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula VII con una amina adecuada
HNR^{1}R^{2}. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano,
N,N-dimetilformamida o cloruro de metileno, en un intervalo
de temperatura entre 0ºC y +50ºC.
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(vi) La conversión de un compuesto de fórmula
IX, en la que P, R^{3} y m son como se definen anteriormente,
para obtener un compuesto de fórmula XII, en la que P, R^{1},
R^{2}, R^{3} y n son como se definen anteriormente, se puede
llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula IX con un reactivo
sulfonante, tal como ácido clorosulfónico, seguido de la adición de
una amina adecuada, HNR^{1}R^{2}. La reacción se puede llevar a
cabo en estado puro o en un disolvente apropiado, tal como
tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y a una temperatura de
reacción entre +25ºC y la temperatura de reflujo.
(vii) La transformación de un compuesto de
fórmula VIII, en la que R^{14} es CH_{3}(CO)NH, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y P son como se definen anteriormente,
para dar un compuesto de fórmula XII, se puede llevar a cabo
mediante la reacción con un ácido, tal como ácido clorhídrico o
ácido bromhídrico, a un intervalo de temperatura entre +25ºC y
+110ºC.
(viii) La conversión de un compuesto de fórmula
XII para obtener un compuesto de fórmula VIII, en la que R^{14}
es bromo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y P son como se definen
anteriormente, se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un
compuesto de fórmula XII con nitrito de sodio y ácido bromhídrico,
seguido de la adición de una fuente de bromuro, tal como CuBr, en
un disolvente apropiado tal como agua, a un intervalo de temperatura
entre 0ºC y +5ºC.
(ix) La formación de una amida de fórmula XV,
en la que R^{10}, R^{11}, R^{3}, m y P son como se definen
anteriormente, se puede llevar a cabo tratando un compuesto de
fórmula XIV, en la que R^{13} es alquilo
C_{1-6}, con la amina apropiada
HNR^{10}R^{11}. La reacción se puede llevar a cabo en estado
puro, o usando un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetato de etilo,
a una temperatura que oscila desde -25ºC hasta +150ºC. La reacción
se puede ayudar usando una base tal como carbonato potásico,
trietilamina o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o un ácido tal como trimetilaluminio o ácido
p-toluenosulfónico.
(x) La amidación de un compuesto de fórmula
XIV, en la que R^{13} es hidrógeno, y R^{3}, m y P son como se
definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula XV, se
puede llevar a cabo mediante activación de un compuesto de fórmula
XIV tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento, tales como
1,3-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-
uronio, en la que la reacción se puede ayudar mediante la adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un reactivo de haluro de acilo, tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina apropiada HNR^{10}R^{11}. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno, a una temperatura que oscila desde -25ºC hasta +150ºC, con o sin una base adecuada tal como una alquilamina, por ejemplo trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o N-metilmorfolina, o carbonato potásico o hidróxido de sodio.
uronio, en la que la reacción se puede ayudar mediante la adición de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un reactivo de haluro de acilo, tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina apropiada HNR^{10}R^{11}. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno, a una temperatura que oscila desde -25ºC hasta +150ºC, con o sin una base adecuada tal como una alquilamina, por ejemplo trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o N-metilmorfolina, o carbonato potásico o hidróxido de sodio.
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(xi) La bromación de un compuesto de fórmula
XVI para obtener un compuesto de fórmula XV, en la que R^{10},
R^{11}, R^{3}, m y P son como se definen anteriormente, se puede
llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula XVI
con bromo, con o sin una base apropiada, tal como acetato de sodio,
en un disolvente adecuado, tal como ácido acético.
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(xii) La conversión de un compuesto de fórmula
XVII, en la que R^{3}, m y P son como se definen anteriormente,
para obtener un compuesto de fórmula XVIII, en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, m, alquilo C_{1-6} y P son como
se definen anteriormente, se puede llevar a cabo haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula XVII con un alcohol adecuado,
R^{1}R^{2}N-alquilo
C_{1-6}-OH, en presencia de
trifenilfosfina y un azidodicarboxilato apropiado, tal como
azidodicarboxilato de dietilo. La reacción se puede llevar a cabo en
un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno o
cloruro de metileno, y a una temperatura de reacción entre 0ºC hasta
más 60ºC.
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(xiii) La borilación de un compuesto de fórmula
VIII, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo, XV y
XVIII, para obtener compuestos de fórmula XIXa-c
(XIXa a partir de VIII, XIXb a partir de XVIII y XIXc a partir de
XV), en la que R^{15},R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{10},R^{11},m, alquilo C_{1-6} y P son como
se definen anteriormente y R^{15} puede ser un grupo dibujado en
el Esquema I, en el que B es boro, R^{16} y R^{17} son alcoxi
C_{1-6} o hidroxi, o alcoxi
C_{1-3} condensados juntos para formar una
especie cíclica de
boro-oxígeno-alquilo
C_{2-3}, de 5 ó 6 miembros, y el grupo alcoxi, el
grupo arilo o la especie de
boro-oxígeno-alquilo
C_{2-3} cíclica de 5 ó 6 miembros puede estar
opcionalmente sustituida, se puede llevar a cabo mediante una
reacción con:
- a)
- butil-litio o magnesio y un compuesto de boro adecuado, tal como borato de trimetilo o borato de triisopropilo.
- La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, hexano o cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura entre -78ºC y +20ºC; o,
- b)
- un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de difenilfosfinaferrocenopaladio o acetato de paladio, con o sin un ligando adecuado, tal como 2-(diciclohexilfosfino)difenilo, y una especie de boro adecuada tal como bis(catecolato)diboro, bis(pinacolato)diboro o pinacolborano. Se puede usar una base adecuada, que en las condiciones de reacción no promueva la dimerización de los compuestos de fórmula XIXa-c, tal como una amina terciaria como trietilamina o diisopropiletilamina o acetato de potasio. La reacción se puede realizar en un disolvente tal como dioxano, tolueno o acetonitrilo, a temperaturas entre +80ºC y +100ºC.
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(xiv) La conversión de un compuesto de fórmula
III en un compuesto de fórmula XX, en la que R^{13} es alquilo
C_{1-6}, y X, Z, R, R^{3}, P y m son como se
definen anteriormente, se puede llevar a cabo mediante un
acoplamiento con deshalogenación con un compuesto adecuado de
fórmula XIXa-c.
La reacción se puede llevar a cabo acoplando un
compuesto de fórmula III con un ácido arilborónico apropiado o un
éster borónico de fórmula XIXa-c (el ácido borónico
o el éster borónico se puede formar in situ usando los compuestos
de fórmula VIII en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo,
XV y XVIII, y las condiciones descritas en (xiii)). La reacción se
puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio adecuado, tal
como Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(dppf)Cl_{2} o Pd(OAc)_{2}, con o
sin un ligando adecuado, tal como P(terc-butilo)_{3}
o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, o un catalizador de
níquel, tal como níquel sobre carbón o
Ni(dppe)Cl_{2}, junto con Zn y
trifenilfosfinatrimetasulfonato de sodio. En la reacción se puede
usar una base adecuada, tal como una alquilamina, por ejemplo
trietilamina, o carbonato potásico, carbonato de sodio, hidróxido
sódico o fluoruro de cesio, reacción la cual se realiza en un
intervalo de temperatura entre +20ºC y +160ºC usando un baño de
aceite o un horno de microondas, en un disolvente o mezcla de
disolventes adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano,
dimetoxietano/agua o N,N-dimetil-
formamida.
formamida.
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(xv) La conversión de un compuesto de fórmula
XX, en la que R^{13} es alquilo C_{1-6}, y R,
R^{3}, X, Z y m son como se definen anteriormente, en un
compuesto de fórmula XXI, se puede llevar a cabo mediante reacción
con un reactivo de fase sólida adecuado, tal como
formilpoliestireno, por ejemplo
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etilpoliestireno
o
2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etilpoliestireno,
en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o
cloruro de metileno, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo
ácido acético, y un agente reductor adecuado, tal como
triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, a una
temperatura de reacción adecuada que oscila entre 0ºC y +50ºC. La
reacción se puede ayudar por la presencia de cloruro de
trimetilsililo.
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(xvi) La hidrólisis de un compuesto de fórmula
XXI, en la que R, R^{3}, X, Z y m son como se definen
anteriormente, en un compuesto de fórmula XXII se puede llevar a
cabo en un disolvente adecuado tal como agua, tetrahidrofurano o
sus mezclas, en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, a una
temperatura de reacción adecuada que oscila entre +25ºC y la de
reflujo.
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Otro objeto de la invención son procedimientos
para la preparación de un compuesto de fórmula general I, en la que
Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},R^{11}, R^{12}, A,
m y n se definen, excepto que se especifique de otro modo, como en
la fórmula I, que comprenden:
\newpage
A
El acoplamiento con deshalogenación, en el que
R^{3} y R^{4} son sustituyentes que no son susceptibles a
ciertos agentes en la reacción, de un compuesto de fórmula IV con
una especie arílica apropiada, para dar un compuesto de fórmula
I:
De este modo, el acoplamiento con
deshalogenación según el proceso A se puede llevar a cabo acoplando
un compuesto de fórmula IV con:
- a)
- un arilhalógeno apropiado tal como yoduro de arilo, bromuro de arilo o cloruro de arilo, en presencia de metales tales como cobre, níquel o cinc, y complejos de níquel, óxido de cobre o acetato de paladio y bromuro de tetrabutilamonio, y una base tal como carbonato potásico o trietilamina. La reacción se puede producir a una temperatura entre 20ºC y 180ºC en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, tolueno o 2-pentanol; o,
- b)
- un ácido arilborónico apropiado o un éster borónico tal como los compuestos de fórmula XIXa-c (el ácido borónico o el éster borónico se pueden formar in situ usando los compuestos de fórmula VIII, en la que R^{14} es halógeno, por ejemplo bromo, XV y XVIII, y las condiciones descritas en (xiii)). La reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2} o Pd(OAc)_{2}, con o sin un ligando adecuado, tal como P(terc-butilo)_{3} o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, o un catalizador de níquel tal como níquel sobre carbón o Ni(dppe)Cl_{2} junto con Zn y trifenilfosfinatrimetasulfonato de sodio. Se puede usar en la reacción una base adecuada, tal como una alquilamina, por ejemplo trietilamina, o carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico o fluoruro de cesio, reacción la cual se realiza en el intervalo de temperatura entre +20ºC y +160ºC usando un baño de aceite o en un horno de microondas, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano/agua o N,N-dimetilformamida; o,
- c)
- un arilestannano apropiado, en presencia de catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o Pd(dba)_{3} y si es necesario un reactivo auxiliar tal como 4-terc-butilcatecol, cloruro de litio o carbonato de potasio. Los disolventes adecuados pueden ser tolueno, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La reacción se puede producir en un intervalo de temperatura de +20ºC y +120ºC.
B
La amidación, en la que R^{3} y R^{4} son
sustituyentes que no son susceptibles a ciertos agentes en la
reacción, de un compuesto de fórmula XXII con la amina
apropiada:
De este modo, la amidación de un compuesto de
fórmula XXII se puede realizar mediante activación de un compuesto
de fórmula XXII tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento
tales como 1,3-diisopropilcarbodiimida,
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
en la que la reacción se puede ayudar mediante la adición de
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o usando un
reactivo de haluro de acilo, tal como cloruro cianúrico, cloruro de
oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato
bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina
apropiada, tal como un compuesto de fórmula V, seguido de la
escisión del resto de fase sólida mediante tratamiento con un ácido
adecuado tal como ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, y a una temperatura de
reacción entre 0ºC y la temperatura de reflujo, para dar el
compuesto de fórmula (I).
La sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula
I se puede obtener a partir del compuesto de fórmula I mediante
tratamiento con ácido clorhídrico a un intervalo de temperatura
entre 0ºC y +25ºC, en un disolvente adecuado tal como cloruro de
metileno, tetrahidrofurano, éter dietílico o una mezcla de cloruro
de metileno/metanol.
Ejemplo
1
Se añadió pirrolidina (2,5 g, 35,2 mmoles) a una
disolución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo
(4,5 g, 17,6 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó durante 2 h, y se añadió una disolución acuosa de
hidróxido sódico (1 M, 5 ml), y la agitación se continuó durante
otros 10 min. La fase orgánica se separó y se diluyó con cloruro de
metileno (40 ml), se lavó con HCl acuoso (1M, 10 ml), y con agua (2
x 10 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y se evaporó
el disolvente. El compuesto del título se aisló en 5,0 g
(rendimiento 98%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,65 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,74 (m, 4H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 135,93, 132,17, 128,84,
127,39, 47,84, 25,13; MS (ES) m/z 290 y 292 (M^{+}+1).
Ejemplo
2
Se añadió n-butil-litio
(20 ml, 31 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a una disolución
enfriada (-78ºC) de
1-[(4-bromobencenosulfonilo)pirrolidina (3,0
g, 10,3 mmoles) y borato de triisopropilo (7,2 ml, 30,9 moles) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml), en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC, con lo que después
la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 3 h.
Se añadió gel de sílice y se evaporó el disolvente. La
cromatografía en una columna de gel de sílice usando un gradiente
de cloruro de metileno (100%) a cloruro de metileno/etanol (1:1),
dio 1,85 g (rendimiento 70%) del compuesto del título como un
sólido blanco: RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,90 (d,
J = 7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,21 (m, 4H),
1,72 (m, 4H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}/CD_{3}OD (1:1), 100 MHz)
\delta 136,79, 133,50, 125,48, 47,19, 24,30; MS (ES) m/z
256 (M^{+}+1).
Ejemplo
3
Se añadió borato de triisopropilo (0,64 ml, 2,8
mmoles) a una disolución de
1-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina
(0,602 g, 1,9 mmoles; descrita en Keasling, H. H. et al.
J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) en
tetrahidrofurano anhidro (7 ml) a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de
n-butil-litio (1,4 ml, 2,2 mmoles).
La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h, y a temperatura
ambiente durante otras 16 h. Se añadió agua (2,0 ml), y la mezcla
se agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se preadsorbió sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice usando como eluyente cloruro de
metileno/metanol (9:1 a 1:9). El producto se recristalizó en agua
para dar 311 mg (rendimiento 58%) del compuesto del título como
cristales blancos: p.f. 215-218ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d6, 400 MHz) \delta 8,47 (br s, 2H), 8,05
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,77 (m,
2H), 3,40 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (m, 2H); RMN
^{13}C (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta
133,7,133,3, 124,7, 49,8, 41,6, 41,4; MS (TSP) m/z 285
(M^{+}+1).
Ejemplo
4
Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,68 g, 3,5 mmoles) en una porción a una suspensión agitada de
2-morfolin-4-iletanamina
(0,422 g, 3,2 mmoles), ácido
3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico
(0,64 g, 3,0 mmoles; descrito en: Ellingson, R. C.; Henry, R. L.
J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800), e
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,48 g, 3,5
mmoles) en acetonitrilo (25 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de
enfriamiento, y se continuó la agitación a temperatura ambiente
durante 7 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con
acetonitrilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando cloruro de metileno/metanol/trietilamina (95:5:0,1),
para dar 0,68 g (rendimiento 69%) del compuesto del título: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,53 (m,
1H), 8,34 (s, 1H), 8,68 (br s, 2H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H),
3,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,40
(m, 4H); MS (ES) m/z 330 y 332 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se preparó como se
describe para el Ejemplo 4, usando histamina. Rendimiento: 18%: RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,87 (br
s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,72 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H),
6,83 (s, 1H), 3,49 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7
Hz, 2H); MS (ES) m/z 311 y 313 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 4, usando
3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
Rendimiento: 67%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,72 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,65 (s,
1H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,24
(q, J = 6 Hz, 2H), 1,95 (quin., J = 7 Hz, 2H); MS
(ES) m/z 325 y 327 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una disolución de ácido
3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico
(0,50 g, 2,3 mmoles; descrito en: Ellingson, R. C.; Henry, R. L.
J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800),
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,41 g, 2,7
mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron a una disolución agitada
de
2-tien-2-iletanamina
(0,32 g, 2,5 mmoles) en acetonitrilo (5 ml), seguido de la adición
de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,52 g, 2,7 mmoles) y acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y el disolvente se
evaporó. El residuo se recristalizó en acetonitrilo y posteriormente
en metanol para dar 0,5 g (rendimiento 66%) del compuesto del
título: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
8,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,34
(dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,91
(m, 1H), 3,50 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7 Hz,
2H); MS (ES) m/z 327 y 329 (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos 8-12 se
sintetizaron como se describe para el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Material de partida:
1-tien-2-ilmetanamina.
La purificación mediante recristalización en metanol dio el
compuesto del título. Rendimiento: 73%: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,20 (t, J =
6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (br s, 2H), 7,37 (dd, J = 5,1
Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,3
Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H); MS (ES) m/z 313 y
315 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Material de partida:
2-metoxietilamina. La purificación mediante
recristalización en metanol dio el compuesto del título.
Rendimiento: 77%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,73 (br s, 2H), 3,45 (s,
4H), 3,27 (s, 3H); MS (ES) m/z 275 y 277 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Material de partida:
2-metoxipropilamina. La purificación mediante
recristalización en metanol dio el compuesto del título.
Rendimiento: 42%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta; 8,64 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,70 (br s, 2H), 3,37
(t, J = 6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,24 (s,
3H), 1,75 (quin., J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 289 y
291 (M^{+}+1).
Ejemplo
11
Material de partida:
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona.
La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando cloruro de metileno/metanol/trietilamina (98:2:0,1), dio el
compuesto del título. Rendimiento: 89%: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,65 (s, 1H), 8,36
(s, 1H), 7,73 (br s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,23 (m, 2H),
1,93 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); MS (ES) m/z 342 y 344
(M^{+}+1).
Ejemplo
12
Material de partida: aminoacetonitrilo. La
purificación mediante recristalización en metanol dio el compuesto
del título. Rendimiento: 47%: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,21 (t, J =
6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,70 (br s, 2H), 4,25 (d, J = 6 Hz,
2H).
Ejemplo
13
Se añadió n-butil-litio
(1,6 ml, 2,6 mmoles) gota a gota durante 10 minutos a una disolución
enfriada(-78ºC) de borato de triisopropilo (0,6 ml, 2,6 mmoles), y
1-[(4-bromofenil)sulfonil]pirrolidina
(0,251 g, 0,86 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78ºC
durante 1 h, y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Se añadió HCl acuoso (3 M, 1,4 ml, 4,3 mmoles), y la
mezcla se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de
carbonato de sodio (0,9 g, 8,6 mmoles), y la agitación se continuó
durante otros 20 min. Se añadieron
3-amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida
(0,20 g, 0,61 mmoles), y tetrahidrofurano (4 ml), seguido de la
adición de Pd(dppf)Cl_{2} (28 mg, 0,03 mmoles), y
la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 17 h. Se dejó que la
mezcla volviese a la temperatura ambiente, y se evaporó el
disolvente. El residuo resultante se suspendió en metanol, se añadió
sílice, y se evaporó el disolvente. La purificación mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente cloruro
de metileno/metanol/trietilamina (95:5:0,1), dio la base libre que
se disolvió subsiguientemente en metanol caliente y se trató con
HCl (1 M en éter dietílico). El precipitado formado se separó por
filtración y se secó a vacío para dar 72 mg (rendimiento 26%) del
compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,24 (br s, 1H),
9,28 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,83 (d,
J = 8 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,87 (d, J = 12 Hz, 2H),
3,78 (m, 2H), 3,55 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,15 (m, 6H), 1,65
(m, 4H); MS (ES) m/z 461 (M^{+}+1).
Ejemplo
14
El compuesto del título se preparó como se
describió para el Ejemplo 13, usando
3-amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida.
La purificación mediante HPLC preparativa (columna: C18, 19 x 100
mm, eluyente: agua + 0,1% de TFA/acetonitrilo, 50/20 hasta 50/50),
seguido del tratamiento de la base (en metanol) con HCl (1 M en éter
dietílico). El precipitado formado se separó por filtración y se
secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo. Rendimiento: 4%: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,96 (m, 1H), 8,42
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,68 (br
s, 2H), 6,97 (br s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,81 (m, 2H),
1,66 (m, 4H); MS (ES) m/z 442 (M^{+}+1).
Ejemplo
15
El compuesto del título se preparó como se
describió para el Ejemplo 13, usando
3-amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida.
La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando cloruro de metileno/metanol/trietilamina (95:5:0,1), dio la
base libre que se disolvió subsiguientemente en metanol y se trató
con HCl (1 M en éter dietílico). Se añadió éter dietílico
adicional, el precipitado formado se separó por filtración y se secó
a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Rendimiento: 18%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 9,21 (s, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,43 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 4,27 (t, J
= 7 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,14
(quin., J = 7 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H); MS (ES) m/z 456
(M^{+}+1).
Ejemplo
16
Se añadió borato de triisopropilo (0,82 ml, 3,6
mmoles) a una disolución agitada de
1-[(4-bromofenil)-sulfonil]-4-metilpiperazina
(0,38 g, 1,2 mmoles; descrita en Keasling, H. H. et al.
J. Med. Chem. 1965, 8,
548-550) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a
-78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición gota a
gota de n-butil-litio (2,4 ml, 3,6
mmoles) durante 10 min. La mezcla resultante se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, y se agitó durante otros 10 minutos a
temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (3 M, 1,9 ml, 6,0
mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido de la
adición de carbonato de sodio (1,26 g, 11,9 mmoles). Se añadieron
3-amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida
(0,272 g, 0,83 mmoles) y Pd(dppf)Cl_{2} (39 mg,
0,05 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 1 h.
El disolvente se evaporó, el residuo resultante se disolvió en
cloruro de metileno/agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron, se añadió
metanol, y el material insoluble se separó por filtración. Se
evaporó el disolvente, y el residuo se purificó en una columna de
gel de sílice, usando como eluyente cloruro de
metileno/metanol/trietilamina, (98:2:0,1). El producto bruto se
purificó mediante recristalización en metanol para dar la base
libre que se trató con HCl (1,0 M en éter dietílico, 0,6 mmoles). El
precipitado formado se separó por filtración y se secó a vacío para
dar 25 mg (rendimiento 6%) del compuesto del título como un sólido
amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 10,55 (br s, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,46 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d,
J = 5 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,58 (m, 2H),
3,46 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,67 (m, 2H); MS (ES)
m/z 487 (M^{+}+1).
Ejemplo
17
El compuesto del título se preparó como se
describe para el Ejemplo 16, usando
3-amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida.
Rendimiento: 46%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 10,9 (br s, 1H), 9,56 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,99
(s, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (dd,
J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (d,
J = 12 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,15 (m,
4H), 2,72 (s, 3H); MS (ES) m/z 473 (M^{+}+1).
Ejemplo
18
Hidrocloruro de
3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se
describe para el Ejemplo 16, usando
3-amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida.
Rendimiento: 44%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 11,0 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (d,
J = 13 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (d, J = 13 Hz,
2H), 3,28 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 6H); MS (ES) m/z
435 (M^{+}+1).
Ejemplo
19
Se añadió borato de triisopropilo (0,82 ml, 3,6
mmoles) a una disolución agitada de
1-[(4-bromofenil)-sulfonil]-4-metilpiperazina
(0,380 g, 1,2 mmoles; descrita en Keasling, H. H. et al.
J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550)
en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de
n-butil-litio (2,4 ml, 3,6 mmoles)
durante 10 min. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante otras 10 minutos
temperatura ambiente. Se añadió HCl (3 M, 1,9 ml, 6,0 mmoles), y la
mezcla se agitó durante otros 10 min., seguido de la adición de
carbonato de sodio (1,26 g, 11,9 mmoles). Después de 30 minutos, se
añadieron
3-amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida
(0,24 g, 0,83 mmoles) y Pd(dppf)Cl_{2} (39 mg, 0,05
mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 22 h. La
mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en
NaHCO_{3} (ac. sat.)/acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se
evaporaron. El producto bruto se purificó en una columna de gel de
sílice usando como disolvente cloruro de
metileno/metanol/trietilamina, (9:1:0,1). El producto se eluyó de
la sílice con metanol, y el disolvente se evaporó para dar la base
libre. La base se disolvió en metanol (10 ml), y la mezcla se trató
con HCl (1,0 M en éter dietílico, 1 ml) seguido de la adición de
éter dietílico (5 ml). El precipitado formado se separó por
filtración y se secó a 40ºC a vacío para dar 70 mg (rendimiento
19%) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,02 (br s, 1H),
8,97 (s, 2H), 8,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9
Hz, 2H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,41 (m, 6H), 3,27 (s,
3H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 5H), 1,81 (m, 2H); MS (ES) m/z
449 (M^{+}+1).
Ejemplo
20
El compuesto del título se preparó como se
describe para el Ejemplo 19, usando
3-amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida.
Rendimiento: 22%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta, 11,12 (br s, 1H), 9,07 (t, J = 6 Hz, 1H),
9,00 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8
Hz, 2H), 3,82 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,27 (m,
4H), 3,16 (m, 2H), 2,73 (m, 5H), 2,25 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,93
(t, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H); MS (ES)
m/z 502 (M^{+}+1).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
21
El compuesto del título se preparó como se
describe para el ejemplo 19, usando
3-amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida.
Rendimiento: 19%: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 10,49 (br s, 1H), 9,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 9,05
(s, 1H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,83 (d,
J = 8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,83 (d,
J = 12 Hz, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,74 (s, 3H),
2,66 (m, 2H); MS (ES) m/z 416 (M^{+}+1).
Ejemplo
22
Se añadió trietilamina (0,57 ml, 4,13 mmoles) a
una mezcla de ácido
3-amino-6-bromo-2-pirazincarboxílico
(0,30 g, 1,38 mmoles; descrito en: Ellingson, R. C.; Henry, R. L.
J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,486 g, 1,51 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol
(0,204 g, 1,51 mmoles) en N,N-dimetilformamida/acetonitrilo
(1:1, 5 ml). Tras agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente, se
añadió
2-(1H-pirrol-1-il)-1-etanamina
(0,182 g, 1,65 mmoles), y la mezcla resultante se agitó toda la
noche a temperatura ambiente. Se añadieron aproximadamente 10 ml
agua, y se produjo una precipitación. La precipitación se filtró y
se lavó con agua, lo que dio 0,21 g (rendimiento 50%) de un sólido
pardo claro: MS (ESP) m/z 310, 312 (M^{+}+1).
El sólido (0,16 g, 0,516 mmoles) de la etapa
previa se disolvió en tetrahidrofurano/agua (5:1, 5 ml) junto con
ácido
[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]borónico
(0,220 g, 0,77 mmoles), carbonato de sodio (0,164 g, 1,55 mmoles) y
Pd(dppf)Cl_{2} (0,013 g, 1,5 nmmoles). La mezcla
resultante se agitó a 70ºC toda la noche (atmósfera de N_{2}). La
mezcla se evaporó sobre sílice y se purificó sobre sílice, usando
como eluyente tolueno/acetonitrilo, (1:2 hasta 1:4), lo que dio un
sólido amarillo que se secó a vacío a 40ºC. El producto se disolvió
en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (9:1), y se añadió
ácido clorhídrico en éter dietílico (0,28 ml, 1 M). El precipitado
se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar 69 mg
(rendimiento 23%) del compuesto del título: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1H), 8,90 (t,
J = 6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d,
J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,01 (t,
J = 2 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,83 (d,
J = 12 Hz, 2H), 3,63 (quart., J = 6 Hz, 2H), 3,44 (d,
J = 12 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,73 (m, 5H); RMN ^{13}C
(DMSO-d_{6}) \delta 165,8, 154,5, 144,8, 140,8,
135,9, 133,3, 127,9, 126,1, 124,6, 120,7, 107,8, 51,5, 47,6, 43,0,
41,8; MS (ESP) m/z 470 (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos, 23-26,
se sintetizaron como se describe para el Ejemplo 22.
Ejemplo
23
Material de partida: hidrocloruro de
2-aminoetilmetilsulfona. El compuesto del título se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como
eluyente un gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 hasta 1:2),
seguido de la formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 18%:
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 8,43 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 14 Hz,
2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,29 (m, 2H),
3,25 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (t, J = 12 Hz, 2H); RMN
^{13}C (D_{2}O) \delta 166,3, 163,3, 143,4, 133,5, 128,4,
125,9, 53,1, 53,0, 43,5, 43,1, 10,9, 33,0; MS (ESP) m/z 483
(M^{+}+1).
Ejemplo
24
Material de partida:
N-acetiletilendiamina. El compuesto del título se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un
gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 hasta 0:1), seguido de la
formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 25%: RMN ^{1}H
(D_{2}O) \delta 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,64
(d, J = 13 Hz, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,93 (s,
3H), 2,87 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); RMN ^{13}C (D_{2}O) \delta
174,6, 166,1, 152,2, 141,1, 139,9, 136,6, 133,3, 128,2, 125,8,
52,7, 43,3, 42,9, 39,1, 38,7, 22,1; MS (ESP) m/z 462
(M^{+}+1).
Ejemplo
25
Material de partida: ácido trifluoroacético de
la
1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona
(McKay, A.F., Paris, G.Y., Kreling, M.-E. J. Amer.Chem. Soc.
1957, 79, 5276). El compuesto del título se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente un
gradiente de cloroformo/metanol, (98:2 hasta 4: 1), seguido de la
formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 4%: RMN ^{1}H
(D_{2}O) \delta 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,65
(m, 4H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,28 (m, 2H),
2,93 (s, 3H), 2,86 (m, 2H); MS (ESP) m/z 489 (M^{+}+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Material de partida: hidrocloruro de la amida
del ácido 2-aminoetanosulfónico. El compuesto final
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como
eluyente un gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 hasta 0:1),
seguido de la formación de la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 21%
del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 9,13 (t, J = 6 Hz,
1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J
= 8 Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 3,74 (quart., J = 6 Hz, 2H), 3,28
(m, 2H), 2,95 (br s, 4H), 2,45 (br s, 4H), 2,20 (br s, 3H); MS
(ESP) m/z 484(M^{+}+1).
Ejemplo
27
Se suspendieron ácido
4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenilborónico
(0,33 g, 1,29 mmoles),
3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato
de metilo (0,25 g, 1,08 mmoles; descrito en: H. Ellingson,
J. Amer. Chem. Soc. 1949, 2798),
K_{3}PO_{3} (3 M, 1,1 ml, 3,2 mmoles), y
Pd(dppf)Cl_{2} (0,044 g, 54 \mumoles), en éter
dimetílico del etilenglicol/agua (1,5:0,5 ml), y se calentó en un
horno de microondas a 160ºC durante 10 min. La reacción se repitió 3
veces. Las mezclas de producto combinadas se evaporaron con gel de
sílice, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice, usando como eluyente un gradiente de
heptano/acetato de etilo, para dar 0,96 g (rendimiento 82%) del
compuesto del título: MS (ES) m/z 363 (M^{+}+1).
Ejemplo
28
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g,
12,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida/ácido acético, (98:2,
20 ml), y cloruro de trimetilsililo (1,17 ml, 9,18 mmoles) a una
mezcla de
3-amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-pirazin-2-carboxilato
de metilo (4,4 g, 12,2 mmoles) y
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etilpoliestireno
(12 g, 0,51 mmoles/g) en N,N-dimetilformamida (60 ml). La
mezcla se agitó durante 3 h, y después se filtró. La resina de
poliestireno se lavó, tres veces, con N,N-dimetilformamida y
tres veces con cloruro de metileno. El procedimiento se repitió
usando triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 12,24 mmoles) en
N,N-dimetilformamida/ácido acético (98:2, 20 ml), cloruro de
trimetilsililo (1,17 ml, 9,18 mmoles) y
3-amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato
de metilo (12 g, 0,51 mmoles/g), y la agitación se continuó durante
18 h. La resina de poliestireno se lavó, tres veces, con
N,N-dimetilformamida, tres veces con cloruro de metileno y
tres veces con metanol. La resina se secó a vacío para dar 12,5 g
del compuesto del título.
Análisis: El compuesto del título (50 mg) se
trató con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (95%
concentrado) durante 30 minutos, se filtró, y el disolvente se
analizó mediante MS: MS (ESI) 363 m/z (M^{+}+1) (que
corresponde al material de partida).
Ejemplo
29
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de
litio (4 M, 10 ml) a una suspensión de
3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxilato
de metilo - poliestireno (12 g, 0,51 mmoles/g) en tetrahidrofurano
(100 ml). La mezcla se agitó durante 17 h. La filtración y el
lavado de la resina tres veces con N,N-dimetilformamida/agua
(4:1), y tres veces con N,N-dimetilformamida/ácido acético
(98:2), y tres veces con metanol, y el secado de la resina, dio
11,8 g del compuesto del título.
Análisis: El compuesto del título (50 mg) se
trató con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (95%
concentrado) durante 30 minutos, se filtró, y el disolvente se
analizó mediante MS: MS (ESI) 349 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo
30
Se añadieron
3-aminopropanonitrilo (36 mg, 0,51 mmoles),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,164 g, 0,51 mmoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmoles) a ácido
3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico
- poliestireno (0,50 g, 0,51 mmoles/g, 0,255 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se agitó
durante 5 minutos, y después se añadió diisopropiletilamina (0,133
ml, 0,765 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 h, se filtró y se
lavó con N,N-dimetilformamida, y tres veces con cloruro de
metileno. El producto se aisló tratando la resina con ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno (95% concentrado) durante 30
minutos, y después se filtró. La disolución se evaporó, y la
purificación mediante HPLC preparativa (columna: XTerra C8 19 x 300
mm, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua, (20:80 hasta 80:20)),
dio 1 mg (rendimiento 1%) del compuesto del título: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,30 (m, 4H),
2,79 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H); MS (ESI) 401
m/z (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos, 31-35,
se sintetizaron como se describió para el Ejemplo 30.
Ejemplo
31
Material de partida:
\beta-alaninamida. Rendimiento: 2%: RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6 Hz,
2H), 3,20 (m, 4H), 2,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,72 (m, 4H); MS
(ESI) 419 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo
32
Material de partida:
1-(2-nitrofenil)metanamina. Rendimiento:
1,8%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,80 (s, H), 8,70
(s, H), 8,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 8 Hz, 1H),
7,50 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,94 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (m,
4H), 1,8 (m, 4H); MS (ESI) 483 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo
33
Material de partida:
1-(2-metoxifenil)metanamina. Rendimiento:
1,6%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,64 (s, 1H), 8,01
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31 (d,
J = 7 Hz, 2H), 6,94 (m, 2H), 4,68 (d, J = 6 Hz, 2H),
3,94 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 1,8 (m, 4H); MS (ESI) 468
m/z (M^{+}+1).
Ejemplo
34
Material de partida:
3-morfolin-4-ilpropan-1-amina.
Rendimiento: 1,4%: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,67
(s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8 Hz,
2H), 3,66 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,30 (m, 4H),
2,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,85 (t, J = 7
Hz, 2H), 1,79 (m, 4H); MS (ESI) 475 m/z (M^{+}+1).
Ejemplo
35
Material de partida:
3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina.
Rendimiento: 3,8%: RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,77
(s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz,
2H), 3,54 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,32 (m, 4H),
2,56 (d, J = 7 Hz, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,90 (m,
2H), 1,84 (m, 4H); MS (ESI) 488 m/z (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, o solvato de una sal del mismo, para uso en la
prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno
sintasa quinasa 3.
La composición puede estar en una forma adecuada
para la administración oral, por ejemplo como un comprimido, para
inyección parenteral como una disolución o suspensión estéril. En
general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera
convencional usando vehículos o diluyentes farmacéuticos. Las dosis
diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento
de un mamífero, incluyendo el hombre, son aproximadamente 0,01 a
250 mg/kg de peso corporal en la administración peroral, y alrededor
de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración
parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía
dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores
tales como la indicación pertinente, la vía de administración, la
edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede determinar por un
médico.
Un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal del mismo,
se puede usar por sí mismo, pero habitualmente se administrará en
forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de
fórmula I/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del
modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender
de 0,05 a 99%p (por ciento en peso), por ejemplo de 0,10 a 50%p,
del ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en
la composición total.
Un diluyente o vehículo incluye agua,
polietilenglicol acuoso, carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, un azúcar (tal como lactosa), pectina, dextrina,
almidón, tragacanto, celulosa microcristalina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica o manteca de cacao.
Una composición de la invención puede estar en
forma de comprimido o en forma inyectable. El comprimido puede
comprender además un agente disgregante, y/o puede estar recubierto
(por ejemplo con un revestimiento entérico, o recubierto con un
agente de revestimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa).
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención
que comprende mezclar un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de la sal del mismo,
como se define aquí anteriormente, con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Un ejemplo de una composición farmacéutica de la
invención es una disolución inyectable que contiene un compuesto de
la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
solvato de la sal del mismo, como se define aquí anteriormente, y
agua estéril, y, si es necesario, hidróxido sódico o ácido
clorhídrico para llevar el pH de la composición final hasta
alrededor de pH 5, y opcionalmente un tensioactivo para ayudar a la
disolución.
La disolución líquida comprende un compuesto de
fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, disuelto en
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos definidos en la presente invención, como una base libre
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal
del mismo, son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa
quinasa 3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que los compuestos
de la presente invención sean útiles en la prevención y/o
tratamiento de patologías asociadas con la actividad de glucógeno
sintasa quinasa 3, es decir, los compuestos se pueden usar para
producir un efecto inhibidor de GSK3 en mamíferos, incluyendo el
hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema
nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se
espera que los compuestos de la invención son muy adecuados para la
prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno
sintasa quinasa 3 en el sistema nervioso central y periférico. En
particular, se espera que los compuestos de la invención sean
adecuados para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas
especialmente con la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson,
complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH,
enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar
asociadas, y demencia pugilística.
Otras patologías se seleccionan del grupo que
consiste en esclerosis lateral amiotrófica, degeneración
corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, el
parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva,
la enfermedad de Pick, la enfermedad de
Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y
otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad
bipolar, los trastornos afectivos, la depresión, la esquizofrenia,
los trastornos cognitivos, la pérdida de cabello y medicación
anticonceptiva, la diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía
diabética y trastornos relacionados con la diabetes.
Otras patologías se seleccionan del grupo que
consiste en estados predementes, la alteración cognitiva leve, la
pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva
relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la
disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la
falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y
la alteración cognitiva, la demencia vascular, la demencia con
cuerpos de Lewy, y la alopecia androgenética.
Una realización de la invención se refiere a la
prevención y/o al tratamiento de demencia y de la enfermedad de
Alzheimer.
Otra realización de la invención se refiere a la
prevención y/o al tratamiento de diabetes de tipo I y de tipo II,
de la neuropatía diabética y de trastornos relacionados con la
diabetes.
La dosis requerida para el tratamiento
terapéutico o preventivo de una enfermedad particular variará
necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando.
La presente invención se refiere también al uso
de un compuesto de fórmula I como se define aquí anteriormente, en
la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento
de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye la
"prevención", excepto que existan indicaciones específicas de
lo contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deben de interpretar en
consecuencia.
La invención también proporciona un método de
tratamiento y/o prevención de patologías asociadas con glucógeno
sintasa quinasa 3, que comprende administrar a un mamífero,
incluyendo el hombre, que necesite tal tratamiento y/o prevención,
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I,
como se define aquí anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I, como una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los
mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el
desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e
in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de
la actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales
como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de
la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Los experimentos de competición se llevaron a
cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los
inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac,
Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado,
Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu
(AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un
tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana
recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido
morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de
\beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un
detergente natural), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25
\mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi
[\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y ATP
no marcado, a una concentración final de 1 \muM y en un volumen de
ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20 minutos a
temperatura ambiente, cada reacción se terminó por adición de 25
\mul de disolución de parada que contiene 5 mM de EDTA, 50 \muM
de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25 mg de perlas de
ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con
estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó la
radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450
MicroBeta Trilux, Wallac). Las curvas de inhibición se analizaron
mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de
K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes
de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20
\muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
- MOPS
- Ácido morfolinopropanosulfónico
- EDTA
- Ácido etilendiaminotetraacético
- BSA
- Seroalbúmina bovina
- ATP
- Trifosfato de adenosina
- SPA
- Ensayo de proximidad de centelleo
- GSK3
- Glucógeno sintasa quinasa 3
Los valores de K_{i} típicos para los
compuestos de la presente invención están en el intervalo de
alrededor de 0,001 a alrededor de 10.000 nM. Otros valores para
K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de
1000 nM. Valores adicionales para K_{i} están en el intervalo de
alrededor de 0,001 nM a alrededor de 300 nM.
Claims (25)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
en la
que
- \quad
- Z es N;
- \quad
- Y es CONR^{5}, NR^{5}CO, SO_{2}NR^{5}, NR^{5}SO_{2}, CH_{2}NR^{5}, NR^{5}CONR^{5}, CH_{2}CO, CO o CH_{2}O;
- \quad
- X es N;
- \quad
- P es fenilo;
- \quad
- Q es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- \quad
- R es alquilo C_{0-6}(SO_{2})NR^{1}R^{2},
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{4} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquil C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{6}, SOR^{6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho anillo fenílico o dicho anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o dicho anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S; en el que cualquier cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- m es 0,
- \quad
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
- \quad
- R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{12} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A; en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6,} alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, definidos en R^{5} a R^{12}, puede estar sustituido con uno o más A;
- \quad
- A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
como una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} en alquilo
C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2} forman
juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que dicho anillo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos de
N, y dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con A,
preferiblemente un alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CONR^{5}; R^{5} es
hidrógeno; Q es alquilo C_{1-6}; R^{4} se
selecciona de: fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de
N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene
uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o
S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado,
CN, OR^{6}, SO_{2}R^{6}, NR^{6} (CO)R^{7},
(SO_{2})NR^{6}R^{7}, y CONR^{6}R^{7}; y n es 1;
dicho fenilo o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está
opcionalmente sustituido con A.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que A se selecciona de OR^{6}, alquilo C_{1-6},
oxo (=O) y nitro; y R^{6} y/o R^{7} se selecciona de alquilo
C_{1-6} e hidrógeno.
6. Un compuesto que es
- 3-Amino-N-(2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(2-nitrobencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(2-metoxibencil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o solvato de una sal de los mismos,
- Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-car- boxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-(3-metoxipropil)-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-pirazin-2-carboxamida;
- Dihidrocloruro de 3-amino-N-(cianometil)-6-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)sulfonil]fenil}pirazin-2-carboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-2-pirazincarboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2-pirazin- carboxamida;
- Hidrocloruro de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazincarboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)-etil]-2-pirazincarboxamida;
- Hidrocloruro de 3-amino-N-[2-(aminosulfonil)etil]-6-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazin- carboxamida;
o como una base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal de los
mismos
alternativa.
7. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en
asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
8. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 7, para uso en la prevención y/o el tratamiento de
patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con
glucógeno sintasa quinasa 3.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de la demencia, la enfermedad
de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal
de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam,
demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento
neurofibrilar asociadas, y demencia pugilística.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
la prevención y/o el tratamiento es para enfermedad de
Alzheimer.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la
enfermedad de Huntington, el parkinsonismo postencefálico, la
parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la
enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma
de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la
enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia,
trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación
anticonceptiva, la diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía
diabética, y trastornos relacionados con la diabetes.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación
13, en el que la prevención y/o el tratamiento es de la diabetes de
tipo I y de tipo II, de la neuropatía diabética, y de los trastornos
relacionados con la diabetes.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de estados predementes, de la
alteración cognitiva leve, de la pérdida de memoria asociada con la
edad, de la disminución cognitiva relacionada con la edad, de la
alteración cognitiva sin demencia, de la disminución cognitiva
leve, de la disminución neurocognitiva leve, de la falta de memoria
al final de la vida, de la alteración de la memoria y de la
alteración cognitiva, de la demencia vascular, de la demencia con
cuerpos de Lewy, de la demencia frontotemporal, y de la alopecia
androgenética.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que Y, X,
Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, A, m y n
son como se definen en la fórmula I, que comprende acoplar con
deshalogenación un compuesto de fórmula IV con una especie de arilo
apropiada;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula
I.
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que Y, X,
Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} A, m y n
son como se definen en la fórmula I, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula XXII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la reacción se lleva a
cabo mediante activación de un compuesto de fórmula XXII por
tratamiento con un agente de acoplamiento o con un reactivo de
haluro de acilo, seguido del tratamiento con la amina apropiada,
seguido de la escisión del resto de fase sólida mediante tratamiento
con un ácido adecuado en un disolvente adecuado, y en el que la
temperatura de reacción está entre 0ºC y la temperatura de reflujo,
para dar el compuesto de fórmula
I.
\newpage
18. Un compuesto de fórmula XIXa
en la
que
- \quad
- P es fenilo
- \quad
- R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar sustituido opcionalmente por un grupo CO;
- \quad
- R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- m es 0,
- \quad
- R^{15} es un grupo dibujado en el Esquema I, en el que R^{16} y R^{17} son hidroxi, y B es boro;
- \quad
- A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6};
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
19. Un compuesto que es
- Ácido 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenilborónico;
- Ácido 4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenilborónico;
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
20. Un compuesto de fórmula IV
en la
que
- \quad
- Y es CONR^{5};
- \quad
- X es N;
- \quad
- Z es N;
- \quad
- Q es alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{4} se selecciona, independientemente, de CN, OR^{6}, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, en el que cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno;
- \quad
- R^{6} es alquilo C_{1-6};
- \quad
- n es 1;
- \quad
- A es oxo (=O);
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
21. Un compuesto que es
- 3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(tien-2-ilmetil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-pirazin-2-carboxamida;
- 3-Amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
22. Un compuesto de fórmula XXII
en la
que:
- \quad
- Z es N;
- \quad
- X es CH o N;
- \quad
- P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, y dicho anillo fenílico o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S;
- \quad
- R es CHO, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO)R_{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{1}(SO^{2})NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(SO_{2})R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-S-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-CONR^{10}R^{11}, O-alquilo C_{0-6}-CONR^{1}R^{2}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)R^{10}, alquilo C_{0-6}-COR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{1}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-O(CO)R^{11}, O-alquilo C_{1-6}-O(CO)R^{1}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{10})NR^{10}R^{11}, alquilo C_{0-6}-C(NR^{11})N(R^{10})_{2}, O-alquilo C_{0-6}-C(NR^{1})NR^{1}R^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{10}(CO)OR^{11}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{1}(CO)OR^{2}, alquilo C_{0-6}-NR^{11}(CO)OR^{10}, O-alquilo C_{1-6}-CN, NR^{1}OR^{2}, alquilo C_{0-6}-(CO)OR^{8}, O-alquilo C_{1-6}-(CO)OR^{1}, NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)R^{2}, NR^{1}(CO)(CO)NR^{1}R^{2}, OR^{12} o SO_{3}R^{1};
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en los que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-heterocicloalquilo, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo, puede estar sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, nitro, CHO, alquilo C_{0-6}-CN, O-alquilo C_{1-6}-CN, alquilo C_{0-6}-OR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-OR^{6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{0-6}-CO_{2}R^{6}, O-alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-CONR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(CO)R^{7}, O(CO)NR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)OR^{7}, NR^{6}(CO)NR^{6}R^{7}, O(CO)OR^{6}, O(CO)R^{6}, alquilo C_{0-6}-COR^{6}, O-alquilo C_{1-6}-COR^{6}, NR^{6}(CO)(CO)R^{6}, NR^{6}(CO)(CO)NR^{6}R^{7}, SR^{6}, alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO_{2})R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-(SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO_{2})NR^{6}R^{7}, alquilo C_{0-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}(SO)R^{7}, O-alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SO_{2}R^{6}, alquilo C_{0-6}-SOR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo, en el que cualquier alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A;
- \quad
- R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A, y en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo CO;
- \quad
- R^{8} y R^{9} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo y alquil C_{0-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{0-6}-arilo, alquil C_{0-6}-heteroarilo o alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{11} es alquilo C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{10} y R^{11} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con A;
- \quad
- A es halógeno, oxo (=O), nitro, CHO, CN, OR^{6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{0-6}-cicloalquilo C_{3-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{0-6}-NR^{6}R^{7}, O-alquilo C_{1-6}-NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{8}, CONR^{6}R^{7}, NR^{6}(CO)R^{6}, O(CO)R^{6}, COR^{6}, SR^{6}, (SO_{2})NR^{6}R^{7}, (SO)NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{6}, SO_{2}R^{6} o SOR^{6}; m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
23. Un compuesto según la reivindicación 25, en
el que:
- \quad
- X es N;
- \quad
- P es fenilo;
- \quad
- R es alquilo C_{0-6}-(SO_{2})NR^{1}R^{2};
- \quad
- R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;
- \quad
- m es 0;
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
24. Un compuesto que es
- 3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo - poliestireno;
- Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-carboxílico - poliestireno;
como una base libre o una sal,
solvato o solvato de una sal del
mismo.
25. El uso de los intermedios según una
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, para la preparación de
un compuesto de fórmula I según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
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