ES2285538T3 - Granulos que contienen clorhidrato de venlafaxine. - Google Patents
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Abstract
Gránulos de forma casi esférica que comprenden clorhidrato de venlafaxine farmacéuticamente activo, en los que dichos gránulos contienen (en relación al peso total) un máximo del 80% en peso de clorhidrato de venlafaxine, entre el 10 y el 60% en peso de cloruro sódico y/o cloruro potásico, entre el 10 y el 60% en peso de celulosa microcristalina y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos promotores de la granulación.
Description
Gránulos que contienen clorhidrato de
venlafaxine.
La presente invención se refiere a gránulos que
contienen clorhidrato de venlafaxine y un procedimiento destinado a
su preparación.
Venlafaxine
(1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol)
es un antidepresivo importante que pertenece a los antipsicóticos
que poseen efectos inhibitorios de la adquisición de
serotonina/noradrenalina (SNRI). Un inconveniente de la liberación
inmediata de los fármacos en las aplicaciones terapéuticas es el
hecho de que la rápida liberación del agente activo produce una
elevada concentración en el plasma, lo que produce efectos
secundarios indeseados, tales como nausea o vómitos en una gran
parte de los pacientes. Con el fin de evitar concentraciones
elevadas en el plasma después de la administración de venlafaxine
como ingrediente activo, es muy ventajosa la administración de
formas de dosis de liberación sostenida, debido a que la lenta
liberación del ingrediente activo produce un nivel sanguíneo
inferior y más uniforme y de este modo se pueden disminuir los
efectos secundarios.
Las formas más ventajosas de formas de dosis de
liberación sostenida son los fármacos que comprenden gránulos
cargados del fármaco. Los gránulos son aglomerados esféricos de un
diámetro comprendido entre 0,2 y 2 mm, que se pueden recubrir con
una o más capas que controlan la liberación del agente activo y
rellenas en cápsulas de gelatina dura o tabletas. Cuando se
administran tales composiciones a los pacientes, las tabletas o
cápsulas se desintegran en el estómago y se distribuyen en gránulos
individuales que se mezclan eficazmente con el contenido del
estómago, haciéndose más uniforme la descarga de los gránulos en
estómago. De este modo no se puede producir una elevada
concentración durante la liberación del ingrediente activo desde los
gránulos, y se hace más uniforme la concentración en el plasma. La
actividad terapéutica de la composición se hace más favorable y la
posibilidad de que se produzcan efectos secundarios disminuye
considerablemente.
Las primeras composiciones farmacéuticas a base
de partículas aparecieron en el mercado al principio de la década
de 1950. Sin embargo, no se pudieron extender debido a que hasta la
década de 1970, debido su complicado procedimiento de preparación,
que se basaba en la formación de capas del ingrediente activo y
agentes auxiliares sólidos, tales como múltiples tipos de almidón
sobre cristales de azúcar en tambores de recubrimiento y de este
modo la preparación de partículas tardaba varios días.
Desde el principio de la década de 1970 se
encuentra disponible un equipo para la preparación de gránulos.
Este equipo sirve, básicamente, para la
extrusión-esferoidización, granulación centrífuga,
fluidificación rotogranulación y procedimientos de mezclado de
elevada cizalla. Mediante la aplicación de dicho equipo se pueden
producir gránulos directamente, en solamente pocas horas a partir de
una mezcla adecuada de polvo. Recientemente ha sido frecuente
especialmente la aplicación de granuladores de fluidificación
rotativa y de máquinas de peletización de elevada cizalla en
combinación con secado al vacío o mediante microondas, debido a que
mediante la utilización de dicho equipo la producción de gránulos se
puede realizar en un solo aparato (Isaac
Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization
Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989).
Los gránulos se pueden preparar según una
multiplicidad de procedimientos, que se pueden basar en los
siguientes tres principios:
- 1.
- generación de capas
- 2.
- extrusión esferoidización
- 3.
- granulación progresiva.
Mediante el procedimiento de generación de capas
se aplica, en capas, una mezcla de las partículas del ingrediente
activo y/o los agentes auxiliares de pequeño tamaño de partícula,
sobre un material semilla de diámetro casi uniforme con un tamaño
de partícula superior al del ingrediente activo y/o agentes
auxiliares. La aplicación se puede realizar en un tambor de
recubrimiento convencional, en un equipo de granulación centrífuga o
en un aparato de fluidificación por rociado. En ciertos casos en
las máquinas de fluidificación se puede rociar una disolución del
ingrediente activo sobre la superficie de los gránulos inertes. Sin
embargo, según una patente húngara nº 199.677 la elevada
solubilidad (en exceso de 600 mg/ml) del ingrediente activo es
desventajosa desde el punto de vista de la granulación en
capas.
En el caso de los procedimientos de
extrusión-esferoidización el ingrediente activo se
mezcla con los agentes auxiliares y un líquido, la masa húmeda se
carga en un extruidor con perforaciones de 1 mm de diámetro y al
extruido se le da una forma de partícula uniforme casi esférica en
una máquina rotativa de esferoidizar.
Según el procedimiento de granulación progresiva
se mezcla una mezcla del ingrediente activo y los agentes
auxiliares en un mezclador o en un granulador centrífugo o de
fluidificación, a la vez que se suministra un líquido a la máquina.
Durante este procedimiento las partículas de la mezcla de polvo se
adhieren entre si y se hacen esféricas debido al efecto de las
fuerzas de cizalla y abrasivas.
La etapa final en todos los procedimientos de
granulación es el secado de las partículas y la separación de la
fracción con un tamaño de partícula adecuado para continuar el
siguiente procedimiento. La calidad de la metodología de
granulación se puede caracterizar por la calidad de la fracción
producto, es decir, el cociente entre la masa de gránulos con el
tamaño de partícula deseado y la masa total de gránulos. Los
gránulos de tamaño no adecuado se reciclan en el procedimiento de
fabricación y se procesan repetidamente, lo que resulta en un
incremento en el tiempo de producción, el precio de los materiales y
energía y la intensidad del trabajo implicado en el proceso.
En el caso de los gránulos que rellenan cápsulas
el tamaño de partícula preferido está comprendido entre 0,5 mm y
1,0 mm, en el caso de gránulos comprimidos en tabletas se encuentra
comprendido entre 0,3 mm y 0,6 mm. En el caso de ingredientes
activos de fácil disolución en agua es necesario utilizar gránulos
de mayor tamaño, tales como los comprendidos entre 0,8 y 1,6 mm o
entre 1,0 y 2,0 mm, con el fin de reducir la cantidad del material
de recubrimiento necesario para que este modifique la liberación del
ingrediente activo.
Además del ingrediente activo también se aplican
en la granulación excipientes farmacéuticamente aceptables que
promocionan la formación de gránulos de forma y superficie adecuada.
Tales excipientes pueden ser rellenos, lubricantes, antiadhesivos,
desintegrantes o aditivos que promocionan la liberación del fármaco,
tampones, tensioactivos, surfactantes, aditivos promotores de la
granulación o deslizantes (Isaac Ghebre-Sellassie:
Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New
York, Basel, 1989).
Como rellenos que se pueden utilizar en la
granulación, se mencionan, por ejemplo, sulfato cálcico,
hidrofosfato cálcico, lactosa, manitol, sacarosa, almidón y
celulosa microcristalina. Los agregantes adecuados son, por
ejemplo, gelatina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, metil celulosa, polivinil pirrolidona, sacarosa y
almidón. Como lubricante se pueden aplicar estearato cálcico, aceite
vegetal hidrogenado, estearato magnésico, aceite mineral,
polietilenglicol, glicerina y propilenglicol.
Los gránulos también pueden contener
antiadhesivos tales como caolín, talco o dióxido de silicio, además
desintegrantes o agentes promotores de la liberación del fármaco,
por ejemplo, alginatos, carboximetil celulosa sódica, crospovidona,
almidón, almidón pregelatinizado, carboximetil almidón sódico o, por
ejemplo, etil celulosa, cera de carnauba, shellac. Además también
se pueden utilizar en los gránulos tampones (tales como citrato,
fosfato, carbonato y sales de hidrocarbonato), aditivos
surfactantes (tales como polisorbato, laurilsulfato sódico) y
sustancias promotoras de la esferoidización (por ejemplo, celulosa
microcristalina o una mezcla de celulosa microcristalina y
carboximetil celulosa). Los deslizantes que se aplican durante la
granulación comprenden, por ejemplo dióxido de silicio coloidal,
estearato de magnesio, talco y almidón.
En los procedimientos convencionales de
granulación la proporción de la fracción de producto comprende
aproximadamente el 60% en peso. Esta es la razón por la que toda
solución que produzca un incremento en la fracción de producto
además de mantener otras características importantes de los
gránulos, tales como la forma casi esférica y una adecuada calidad
de superficie, es de gran importancia.
Se han publicado múltiples procedimientos
destinados a incrementar la fracción de producto. Según la memoria
de patente europea nº 288.732, durante el procedimiento de extrusión
esferoidización los ácidos orgánicos (tales como el cítrico,
tartárico, maleico, fumárico, succínico) aplicados en la composición
en una cantidad comprendida entre el 5% y el 50% en peso, mejoran
la plasticidad de la masa húmeda y de este modo permiten la
preparación de gránulos más duros con un rango de estrecho de tamaño
de partícula. A la vez, este procedimiento no se puede utilizar en
la formulación de ingredientes activo sensibles al ácido.
Según la publicación de G. A. Hileman et
al., [Drug Dev. and Ind. Pharmacy,
19(4):483-491 (1993)]. En el caso de la
preparación de gránulos con un contenido elevado de agente activo la
aplicación de celulosa microcristalina que contiene una pequeña
cantidad de carboximetil celulosa sódica promociona la formación de
gránulos de gran calidad.
En el procedimiento dado a conocer en la
solicitud de patente internacional nº WO 94/08567, se aplica un
0,03% en peso de polisorbato con el fin de incrementar la
proporción de la fracción de producto.
Según el procedimiento dado a conocer en la
especificación de patente húngara nº 198.396 se aplica durante la
granulación un recubrimiento de polvo que contiene entre un 5% y un
98% en peso de una hidroxipropil celulosa poco sustituida (que
contiene entre un 4 y un 20% de grupos hidroxipropilo).
Basados en los factores anteriores se puede
establecer que la granulación es una operación farmacéutica
laboriosa y compleja que necesita un equipamiento especial.
Los expertos en la fabricación de composiciones
farmacéuticas conocen que mediante la utilización de excipientes
conocidos en la técnica anterior es particularmente difícil, en
algunos casos imposible, producir gránulos de calidad adecuada (de
forma aproximadamente esférica) y con un rendimiento elevado (con
una elevada proporción de producto), especialmente en el caso de
ingredientes activos solubles o muy solubles en agua.
El clorhidrato de venlafaxine pertenece al grupo
de ingredientes activos muy solubles en agua (0,57 g/ml).
Según las especificación de patente húngara nº
196.677 los gránulos no se pueden preparar a partir de las sales de
metoprolol muy solubles en agua, es decir de sales que tienen una
solubilidad en agua superior a los 600 mg/ml. Además, incluso en el
caso de las sales de metoprolol con una solubilidad en agua inferior
a los 600 mg/ml es necesaria la aplicación de procedimientos
especiales. Durante este procedimiento se aplica el ingrediente
activo sobre gránulos de cuarzo o vidrio insolubles en agua a partir
de una disolución de fumarato o succinato de metoprolol en
etanol-diclorometano mediante un procedimiento de
capas. Esta tecnología requiere un equipamiento costoso desde el
punto de vista de la recuperación y regeneración del disolvente, su
productividad es mala y tiene características medioambientales
desfavorables, para la salud y la protección contra los
incendios.
La solicitud de patente húngara nº P9700589
sugiere que en el caso del clorhidrato de venlafaxine con una
solubilidad superior a 500 mg/ml la granulación se puede realizar
solamente mediante la aplicación de celulosa microcristalina en
combinación con hidroxipropilmetil celulosa.
Según la solicitud de patente húngara nº
P0004287 los gránulos que contienen venlafaxine también se pueden
preparar sin la aplicación de hidroxipropilmetil celulosa si se
disminuye la proporción en peso de venlafaxine en los gránulos. Sin
embargo, esta solución es desfavorable, debido a que en el caso de
dosis idénticas, una disminución en la proporción de peso de
venlafaxine implica un mayor peso de las partículas y en
consecuencia un medicamento de mayor tamaño. En consecuencia es más
difícil de tragar la composición y la fabricación es más cara.
El documento
EP-A-1 331 003 da a conocer
formulaciones encapsuladas de liberación prolongada que comprenden
HCl venlafaxine (en las formas polimórficas I y II) en combinación
con celulosa microcristalina e hidroxipropilmetil celulosa.
WO 03/082261 A1 describe formulaciones de HCl
venlafaxine de liberación prolongada que comprenden carboximetil
celulosa sódica.
La patente WO 03/041692 A1 describe
formulaciones de HCl venlafaxine de liberación prolongada en las que
la venlafaxine se encuentra recubriendo celulosa microcristalina
que se encuentra recubierta de una capa polimérica de liberación
prolongada.
Ninguno de entre
EP-A-1 331 003, WO 03/082261 A1 y WO
03/041692 A1 da a conocer o sugiere gránulos de HCl venlafaxine que
comprenden NaCl y/o KCl y celulosa microcristalina.
Los datos en la literatura técnica demuestran
que en el caso del muy soluble HCl venlafaxine los expertos hasta
la fecha han fracasado en la elaboración de una composición de
excipientes que permita la preparación de gránulos con un elevado
contenido de ingrediente activo y una calidad adecuada (de forma
aproximadamente esférica) y que proporcione una fracción de
producto ventajosa.
El objetivo de la presente invención fue la
elaboración de una composición y un procedimiento adecuados
destinados a la preparación de gránulos en máquinas actuales de
rotogranulación que proporcionen la preparación de la fracción de
producto (la proporción de partículas utilizada en la continuación
del procedimiento) con un rendimiento elevado, es decir, con un
rendimiento de por lo menos el 75%, preferentemente superior al 80%
y de una calidad adecuada.
La presente invención se basa en la sorprendente
realización de que si se añade entre el 10 y el 60% en peso de
cloruro sódico y/o cloruro potásico a la mezcla de polvo que se
deberá granular además de, cómo máximo, un 80% en peso de
ingrediente activo y entre el 10% y el 60% en peso de celulosa
microcristalina, se pueden producir partículas con un elevado
contenido en componente activo y una forma muy ventajosa
(aproximadamente esféricas) a partir de agentes activos de otro
modo no granularizables. Además, el tamaño de partícula de dichos
gránulos es muy adecuado para fines farmacéuticos y el rendimiento
de la fracción de producto excede el 75%.
El objeto de la presente invención son gránulos
de forma casi esférica que comprenden clorhidrato de venlafaxine
farmacéuticamente activo, en los que dichos gránulos contienen (con
respecto al peso total) casi el 80% en peso de clorhidrato de
venlafaxine, entre el 10 y el 60% en peso de cloruro sódico y/o
cloruro potásico, entre el 10 y el 60% en peso de celulosa
microcristalina y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente
aceptables y o aditivos promotores de la granulación.
Ventajosamente los gránulos tienen un tamaño de
partícula comprendido entre 0,2 mm y 2 mm, preferentemente entre 0,5
mm y 1,6 mm.
Los gránulos preferidos comprenden entre el 0,4
y el 60% en peso de ingrediente activo, entre el 20 y el 60% en
peso de cloruro sódico y/o cloruro potásico, entre el 20 y el 60% en
peso de celulosa microcristalina, entre el 0,5 y el 3,0% en peso de
dimetilpolisiloxano y/o entre el 0,1 y el 1,0% en peso de goma de
xantano y, si se desea, entre el 0,1 y el 0,6% en peso de dióxido
de silicio coloidal.
En los gránulos, preferentemente la cantidad
total de cloruro potásico y cloruro sódico está comprendida entre
el 20 y el 60% en peso.
También es preferible que la proporción en peso
de cloruro sódico:cloruro potásico sea de aproximadamente 20:1.
Según una forma de realización de la invención,
los gránulos comprenden clorhidrato de venlafaxine en la forma
polimórfica I.
Según una forma de realización de la presente
invención los gránulos comprenden clorhidrato de venlafaxine en la
forma polimórfica II.
Según otra forma de realización de la presente
invención los gránulos comprenden clorhidrato de venlafaxine en la
forma polimórfica III. Los gránulos están opcionalmente provistos de
un recubrimiento destinado a modificar la liberación del fármaco y
tienen un tamaño de partícula comprendido entre 0,8 mm y 1,6 mm, que
comprende entre el 35 y el 45% en peso de clorhidrato de
venlafaxine en una mezcla con entre el 25 y el 35% en peso de
celulosa microcristalina, entre el 1,0 y el 1,6% en peso de cloruro
potásico, entre el 23,8 y el 30% en peso de cloruro sódico, entre
el 0,5 y el 1,6% en peso de dimetil polisiloxano y/o entre el 0,1 y
el 0,2% en peso de goma de xantano y entre el 0,4 y el 0,6% en peso
de dióxido de silicio coloidal.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporcionan composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden
clorhidrato de venlafaxine como ingrediente activo formulado con la
ayuda de gránulos según la presente inven-
ción.
ción.
Todavía según otra forma de realización se
proporciona un procedimiento destinado a la preparación de gránulos
casi esféricos que comprenden el ingrediente farmacéutico
venlafaxine, que consiste en mezclar por lo menos como máximo el
80% de ingrediente activo con entre un 10% y un 60% en peso de
celulosa microcristalina, entre el 10 y el 60% en peso de cloruro
sódico y/o cloruro potásico y opcionalmente otros excipientes
farmacéuticamente aceptables y/o aditivos que promocionan la
granulación, convertir la mezcla así obtenida en partículas mediante
un procedimiento de mezclado de elevada cizalla, rotofluidización o
extrusión-esferoidización, preferentemente por
rotofluidización mediante el rociado de agua o preferentemente de
una emulsión acuosa de dimetil polisiloxano y/o una disolución
acuosa de goma de xantano, secar las partículas, separar la fracción
de producto deseada y opcionalmente recubrir los gránulos con una
capa destinada a modificar la liberación del fármaco.
Con el fin de mejorar la eficacia de la
peletización, se emulsiona dimetil polisiloxano en el líquido de
peletización. De tal modo el tamaño de partícula de los gránulos
obtenidos de este modo se puede controlar mucho mejor, el tamaño de
los gránulos es más uniforme y la fracción de producto puede exceder
incluso el 90%. Se pueden lograr resultados semejantes cuando se
disuelve goma de xantano en el líquido de granulación, o cuando el
líquido de peletización contiene tanto dimetilpolisiloxano como goma
de xantano. El mecanismo exacto de la acción del cloruro sódico y/o
potásico, dimetilpolixantano y goma de xantano no se conoce de
momento, pero se puede suponer que la formación de un tamaño de
partícula más uniforme puede ser consecuencia de una disminución de
la solubilidad del ingrediente activo debida al efecto del material
de relleno iónico, un incremento en la plasticidad de la mezcla de
polvo que se debe granular y algunos cambios ventajosos en la
cohesión entre partículas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
ingredientes activos granulados generalmente se preparan en formas
de dosis unitarias. Durante el procedimiento de granulación la
concentración del ingrediente activo se determina mediante la dosis
única de agente activo de la unidad de dosis final de modo que el
peso de los gránulos que contienen una sola dosis de ingrediente
activo debe estar comprendido 50 y 1.500 mg preferentemente entre
100 y 700 mg.
Con el conocimiento del peso de los gránulos que
contienen una sola dosis del ingrediente activo se puede determinar
el contenido en cloruro sódico y/o potásico y celulosa
microcristalina de los gránulos. La premisa utilizada en la
preparación de los gránulos según la presente invención que poseen
propiedades ventajosas debe contener una cantidad total de por lo
menos el 10% en peso de ambos excipientes. Si el contenido en
ingrediente activo de los gránulos es inferior al 80% en peso como
consecuencia de una dosis inferior, el contenido en cloruro sódico
y/o potásico y celulosa microcristalina se puede incrementar. Los
dos tipos de excipientes se pueden utilizar en cantidades casi
idénticas.
En lo que respecta a la calidad de la celulosa
microcristalina utilizada en la preparación de los gránulos según
la presente invención, no existen restricciones. Se pueden aplicar
múltiples tipos de celulosa microcristalina de diferentes tamaños
de partícula y de diferente densidad. Incluso no es necesaria la
aplicación de celulosa microcristalina de bajo contenido de
humedad, debido a que durante la granulación la mezcla de sustancias
se humedece con agua o se pone en contacto con disoluciones acuosas
o dispersiones. Además de las variedades de celulosa denominadas
celulosas puras o cristalinas monocomponente también se pueden
utilizar mezclas de múltiples tipos de celulosa microcristalina
formados con dióxido de silicio coloidal, que comprende entre
aproximadamente el 98% en peso de celulosa microcristalina y
aproximadamente el 2% en peso de dióxido de silicio coloidal.
Desde el punto de vista de la granulación se
puede utilizar ventajosamente tanto el cloruro sódico como el
cloruro potásico, pero debido a su diferente efecto fisiológico es
preferible seleccionar su concentración con base en la
concentración fisiológica extracelular. Ello constituye una
proporción en peso de cloruro sódico a cloruro potásico de
aproximadamente 20:1. Así, por ejemplo, se puede aplicar la
selección de una concentración del 10% en peso de cloruro
sódico/cloruro potásico, preferentemente del 9,5% en peso de cloruro
sódico y 0,5% en peso de cloruro potásico.
Además, mediante la aplicación de excipientes en
las composiciones de gránulos según la presente invención, se puede
mejorar la calidad de los gránulos y la cantidad de los gránulos
dentro del rango de tamaños de partícula preferidos. Con tal fin se
pueden utilizar goma de xantano o dimetilpolisorbitano. Estos
agentes auxiliares se disuelven o dispersan individualmente o
juntos en el agua utilizada con el fin de granular y se añaden la
pre-mezcla que se deberá granular al principio del
procedimiento de granulación.
La goma de xantano utilizada en las
composiciones de la presente invención es un polisacárido natural
producido por el microorganismo Xantomonas campestris. El
esqueleto de la goma de xantano, tal como el de la celulosa,
comprende unidades de 1,4-glucopiranosa, mientras
que las cadenas laterales contienen manosa, acetato y ácido
glucurónico. El peso molecular medio es de pocos millones de
Dalton.
En la industria farmacéutica la goma de xantano
se aplica principalmente con el fin de incrementar la estabilidad
de las suspensiones utilizadas en el recubrimiento medicamentos o
películas (p.ej. patente húngara nº 202120) o como agente para
incrementar la viscosidad (United States Pharmacopoeia, Ed. 26.,
2003, United States Pharmacopoeial Convention, Inc. Rockwille, USA)
o como material para generar una matriz en pastillas de liberación
controlada. Cuando se utiliza en la granulación, la goma de xantano
incrementa la estabilidad de los gránulos. El efecto ventajoso de
esta sustancia no se ha mencionado hasta ahora en la literatura y no
se habría podido anticipar. La goma de xantano se puede utilizar en
el líquido de granulación en una cantidad que no exceda el 2% con
relación al peso final de la partícula.
El dimetilpolisiloxano utilizado en las
composiciones de la presente invención es una sustancia líquida, un
siloxano polimérico completamente metilado con un valor de
viscosidad comprendido entre 100 y 1.000
centi-stokes. Las dispersiones acuosas de
dimetilpolisiloxano son productos comercialmente disponibles, que se
utilizan en el tratamiento de las superficies, como aditivos
suavizantes de la piel en composiciones farmacéuticas y cosméticas,
como agente antifricción en el tableteo o como antiadhesivo en el
recubrimiento con películas (patente húngara nº 190.693). La United
States Pharmacopoeia (USP 26) clasifica al dimetilpolisiloxano en
el grupo de los aditivos antiespuma. Una propiedad sorprendente, y
hasta ahora desconocida, del dimetilpolisiloxano es que durante la
granulación, cuando emulsionado en agua, en una cantidad que no
excede el 5% en peso, o en una solución acuosa coloidal de goma de
xantano utilizada en la granulación, mejora la forma esférica de
los gránulos y aumenta la proporción de la fracción de producto.
Los gránulos según la presente invención se
pueden preparar mediante procedimientos concentración conocidos en
la literatura de adición (gran cizalla o
roto-fluidización) o mediante
extrusión-esferoidización. Durante el procedimiento
de granulación se mezcla clorhidrato de venlafaxine con cloruro
sódico y/o cloruro potásico y celulosa microcristalina. La mezcla
se homogeniza y la pre-mezcla pulverizada así
obtenida se humedece con agua o con una disolución acuosa del
agregante(s) y/u otros excipientes farmacéuticamente
aceptables. La mezcla se convierte en gránulos del tamaño deseado
mediante la utilización de un equipo adecuado
(extrusor-esferoidizador-secador,
granulador de alta cizalla-secador, aparato
rotofluidización). A continuación, la fracción de producto de
tamaño adecuado se aísla mediante, por ejemplo, tamizado. La
fracción de partículas de tamaño no adecuado se transfiere de nuevo
al procedimiento de granulación después de ser molidas. El efecto
ventajoso del cloruro sódico y cloruro potásico sobre la
granulación se manifiestan en la simplificación de la metodología de
fabricación, el incremento en la fiabilidad y la formación
ventajosa de la fracción de producto.
Otra ventaja de la aplicación de las sales
alcalinas mencionadas anteriormente es que el precio es inferior
incluso en el caso de calidad farmacéutica, de modo que su
aplicación resulta en una reducción del precio de fabricación.
Los gránulos que contienen clorhidrato de
venlafaxine según la presente invención son particularmente
adecuadas para más operaciones de recubrimiento. Durante el
recubrimiento se pueden utilizar igualmente sustancias solubles en
agua (por ejemplo Hidroxipropilmetil celulosa, alcohol
polivinílico), insolubles en agua (p.ej., etil celulosa, copolímero
de etilacrilato-metilacrilato, polivinilacetato) o
sustancias para producir películas de solubilidad dependiente del
pH del medio acuoso (por ejemplo, acetato-ftalato de
celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa,
copolímero de etilacrilato-ácido metacrílico). Los recubrimientos se
pueden realizar mediante una solución acuosa u orgánica o una
dispersión acuosa de las sustancias generadoras de las películas.
Dependiendo de las características de solubilidad se pueden
preparar composiciones de liberación inmediata (recubrimientos
solubles en agua), de liberación extendida (recubrimientos
insolubles en agua) o de liberación retardada (la solubilidad de
recubrimiento depende del pH del medio de liberación). La calidad y
cantidad de la sustancia recubriente se deberá determinar en base
al perfil de disolución, del que depende el tiempo de
liberación.
Los gránulos que contienen clorhidrato de
venlafaxine según la presente invención y la preparación de los
mismos se ilustran en los siguientes ejemplos.
Se mezclaron en un recipiente resistente al
ácido 450 g de clorhidrato de venlafaxine, 396 g de celulosa
microcristalina, 6 g de dióxido de silicio coloidal, 342 g de
cloruro sódico y 18 g de cloruro potásico. Se transfiere la mezcla
a un rotogranulador de fluidificación (Glatt GPCG1) y se rocía sobre
esta una mezcla de 20 g de emulsión al 35% dimetilpolisiloxano y
1000 ml de agua des ionizada. La velocidad de rociado del líquido
de peletización se estableció a 50 ml/min, la presión del aire de
rociado fue de 2,5 bar. La velocidad del rotor fue de 450 rpm,
durante los primeros 15 minutos de la granulación y más tarde se
mantuvo a 600 rpm. La velocidad del volumen del aire de
fluidización se mantuvo a 60 m^{3}/hora durante los primeros 15
minutos de la granulación y más adelante a 90 m^{3}/hora. La
temperatura del aire de fluidificación fue de 25ºC durante la
primera parte de la granulación y a 40ºC durante el proceso de
secado.
Los gránulos secos se pasaron a través de
tamices con perforaciones de 0,8 mm y 1,6 mm, respectivamente y se
dividieron en 3 fracciones. La fracción de producto, que es la
cantidad de gránulos comprendidos entre 0,8 mm y 1,6 mm, comprendió
el 96% en peso.
Con el fin de preparar una composición de
liberación sostenida, se equipó un aparato de fluidificación tipo
Glatt GPCG1 con un inserto Wurster de rociado de fondo, y se
cargaron 500 g de la fracción de producto en el recipiente. Como
líquido recubriente se aplicaron 200,0 g de una dispersión acuosa
polimérica que contenía 30% de polivinil acetato (marca: Kollicoat
SR). A dicha dispersión se añadieron 8,4 g de propilenglicol
disuelto en 240 g de agua. El recubrimiento se realizó bajo las
siguientes condiciones:
- -
- temperatura del aire de fluidificación: 60ºC
- -
- velocidad de alimentación: 8 ml/min
- -
- presión de rociado: 2 bar.
Se mezclaron en un recipiente a prueba de ácido
450 g de clorhidrato de venlafaxine, 396 g de celulosa
microcristalina, 6 g de dióxido de silicio coloidal, 342 g de
cloruro sódico y 18 g de cloruro potásico. La mezcla se transfirió
a un rotogranulador de fluidificación (Glatt GPCG1) y se roció sobre
la misma una solución de 2 g de goma de xantano en 300 ml de agua
desionizada y 1.080 ml de agua desionizada adicionales. La velocidad
de rociado del líquido de peletización fue de 50 ml/min, la presión
del aire de rociado fue de 2,5 bar. La velocidad del rotor fue de
450 rpm durante los primeros 15 minutos de la granulación y más
adelante se mantuvo a 600 rpm. La velocidad del volumen del aire de
fluidización se mantuvo a 60 m^{3}/hora durante los 15 primeros
minutos de granulación y más tarde a 90 m^{3}/hora. La temperatura
del aire de fluidificación fue de 25ºC durante la primera parte de
la granulación y de 40ºC durante el procedimiento de secado.
Los gránulos secos se pasaron a través de
tamices con perforaciones de 1,6 mm de diámetro y 0,8 mm de
diámetro, respectivamente y se dividieron en tres fracciones. La
fracción de producto, que es la cantidad de gránulos comprendidos
entre 0,8 mm y 1,6 mm, comprendió el 90% en peso.
Se mezclaron en un recipiente resistente al
ácido 450 g de clorhidrato de venlafaxine, 396 g de celulosa
microcristalina, 6 g de dióxido de silicio coloidal, 342 g de
cloruro sódico, 18 g de cloruro potásico. La mezcla se transfirió a
un rotogranulador de fluidificación (Glatt GPCG1) y se roció con una
mezcla de una disolución de 2 g de goma de xantano en 250 ml de
agua des ionizada y 50 g de 35% dimetilpolisiloxano y con una mezcla
de 60 g adicionales de 35% dimetil polisiloxano y 1.000 ml de agua
desionizada. La velocidad de rociado del líquido de peletización
fue de 50 ml/min, la presión del aire de rociado fue de 2,5 bar. La
velocidad del rotor fue de 450 rpm durante los 15 primeros minutos
de granulación y se mantuvo más adelante a 600 rpm. La velocidad
del volumen del aire de fluidificación se mantuvo a 60 m^{3}/h
durante los primeros 15 minutos de la granulación y más adelante a
90 m^{3}/hora. La temperatura del aire de fluidificación se
mantuvo a 25ºC durante la primera parte de la granulación y a 40ºC
durante el proceso de secado.
Los gránulos secos se pasaron a través de
tamices con perforaciones de 1,6 mm y 0,8 mm respectivamente y se
dividieron en 3 fracciones. La fracción de producto, que es la
cantidad de gránulos comprendidos entre 0,8 mm y 1,6 mm, comprende
el 88,3% en peso.
Con el fin de preparar composiciones de
liberación sostenida un aparato de tipo Glatt GPCG1 se equipó con
un inserto rociador de fondo Wurster y se cargaron en el recipiente
500 g de la anterior fracción de producto. Como líquido de
recubrimiento se utilizaron 60,0 g de etilcelulosa (viscosidad: 10
centipoise) y 6,0 g de copovidone [copolímero de acetato de
vinilpirrolidona (60/40)] en 550,0 g de 96% (volumen) de etanol, en
el que se habían suspendido 18,0 g de talco como antiadhesivo. El
recubrimiento se realizó bajo las siguientes condiciones:
- -
- temperatura de fluidificación: 40ºC
- -
- velocidad de alimentación: 8 ml/min
- -
- presión de rociado: 2 bar.
Se mezclaron en un recipiente resistente al
ácido 450 g de clorhidrato de venlafaxine, 396 g de celulosa
microcristalina, 6 g de dióxido de silicio coloidal, 342 g de
cloruro sódico y 18 g de cloruro potásico. La mezcla se transfirió
a un rotogranulador de fluidificación (Glatt GPCG1) y se roció con
1.500 ml de agua desionizada. La velocidad de rociado del líquido
de peletización fue de 50 ml/min, la presión del aire de rociado fue
de 2,5 bar. La velocidad del rotor fue de 450 rpm durante los 15
primeros minutos de la granulación y más adelante se mantuvo a 600
rpm. La velocidad del volumen del aire de fluidificación se mantuvo
a 60 m^{3}/hora durante los 15 primeros minutos de la granulación
y más adelante a 90 m^{3}/hora. La temperatura del aire de
fluidificación fue de 25ºC durante la primera parte de la
granulación y de 40ºC durante el proceso de secado.
Los gránulos secos se pasaron a través de
tamices provistos de perforaciones de 1,6 mm y 0,8 mm,
respectivamente, y se dividió en 3 fracciones. La fracción de
producto, que es la cantidad de gránulos comprendidos entre 0,8 mm
y 1,6 mm, comprendió el 75,3% en peso.
Se homogenizaron en un granulador de elevada
cizalla de tipo Diosna V-100 11,0 kg de clorhidrato
de venlafaxine, 7,26 kg de celulosa microcristalina, 0,13 kg de
dióxido de silicio coloidal, 5,97 kg de cloruro sódico y 0,32 kg de
cloruro potásico. El homogenizado se humedeció con una mezcla de una
disolución de 0,04 kg de goma de xantano en 6,5 kg de agua
desionizada y 1,0 kg de 39% dimetil polisiloxano. La sustancia
húmeda se tamizó con la ayuda de un aparato oscilador de tipo Diaf
GS-140 utilizando tamices provistos de perforaciones
de 1,0 mm de diámetro. La sustancia tamizada se transfirió a un
rotogranulador de fluidificación de tipo Glatt GPCG15, se roció con
aproximadamente 20 kg de agua desionizada y se convirtió en gránulos
de tamaños en su mayoría comprendidos entre 0,8 mm y 1,6 mm. La
velocidad de rociado del líquido de peletización fue de 250 ml/min,
la presión del aire de rociado fue de 3,5 bar. La velocidad del
rotor se mantuvo a 300 rpm durante la granulación y a 500 rpm
durante el secado de los gránulos. La velocidad del volumen del aire
de fluidificación osciló entre 350 y 750
m^{3}/hora dependiendo del movimiento del material. La temperatura
del aire de fluidificación se mantuvo a 25ºC durante la granulación
y a 40ºC durante el secado.
Con el fin de preparar composiciones de
liberación sostenida se equipó un aparato de fluidificación de tipo
Glatt GPCG1 con un inserto rociador de fondo Wurster y se cargaron
en el recipiente 20 kg de la fracción de producto anterior. Como
líquido de recubrimiento se utilizó una disolución de 3,30 kg de
etilcelulosa (viscosidad: 10 centipoise) y 0,33 kg de copovidone
[copolímero de vinilpirrolidona/vinilacetato (60/40)] en 30 kg de
96% (volumen) de etanol, en el que se habían suspendido 0,99 kg de
talco como antiadhesivo y 0,02 kg de pigmento de óxido de hierro
como agente colorante. El recubrimiento se realizó bajo las
siguientes condiciones:
- -
- temperatura del aires de fluidificación: 60ºC
- -
- velocidad de alimentación: 90 ml/min
- -
- presión de rociado: 3,5 bar.
Claims (11)
1. Gránulos de forma casi esférica que
comprenden clorhidrato de venlafaxine farmacéuticamente activo, en
los que dichos gránulos contienen (en relación al peso total) un
máximo del 80% en peso de clorhidrato de venlafaxine, entre el 10 y
el 60% en peso de cloruro sódico y/o cloruro potásico, entre el 10 y
el 60% en peso de celulosa microcristalina y opcionalmente otros
excipientes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos promotores de
la granulación.
2. Gránulos según la reivindicación 1, en los
que el tamaño de las partículas está comprendido entre 0,2 mm y 2
mm, preferentemente entre 0,5 mm y 1,6 mm.
3. Gránulos según la reivindicación 2, que
comprenden entre el 0,4 y el 60% en peso de ingrediente activo,
entre el 20 y el 60% en peso de cloruro sódico y/o cloruro potásico,
entre el 20 y el 60% en peso de celulosa microcristalina, entre el
0,5 y el 3,0% en peso de dimetilpolisiloxano y/o entre el 0,1 y el
1,0% en peso de goma de xantano y, si se desea, entre el 0,1 y el
0,6% en peso de dióxido de silicio coloidal.
4. Gránulos según la reivindicación 3, en los
que la cantidad total de cloruro potásico y cloruro sódico se
encuentra comprendida entre el 20 y el 60% en peso.
5. Gránulos según la reivindicación 4, en los
que la proporción en peso de cloruro sódico:cloruro potásico es de
aproximadamente 20:1.
6. Gránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprenden clorhidrato de venlafaxine en
la forma polimórfica I.
7. Gránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprenden clorhidrato de venlafaxine en
la forma polimórfica II.
8. Gránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprenden clorhidrato de venlafaxine en
la forma polimórfica III.
9. Gránulos según la reivindicación 8,
opcionalmente proporcionados con un recubrimiento destinado a
modificar la liberación del fármaco y de un tamaño de partícula
comprendido entre 0,8 mm y 1,6 mm, que comprende entre un 35 y un
45% en peso de clorhidrato de venlafaxine en una mezcla con entre el
25 y el 35% en peso de celulosa microcristalina, entre el 1,0 y el
1,6% en peso de de cloruro potásico, entre el 23,8 y el 30% en peso
de cloruro sódico, entre el 0,5 y el 1,6% en peso de
dimetilpolisiloxano y/o entre el 0,1 y el 0,2% en peso de goma de
xantano y entre el 0,4 y el 0,6% en peso de dióxido de silicio
coloidal.
10. Composiciones farmacéuticas sólidas que
comprenden como ingrediente activo clorhidrato de venlafaxine
formulado con la ayuda de gránulos tales como se reivindica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Procedimiento destinado a la preparación de
gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que
comprende mezclar como máximo el 80% en peso de ingrediente activo
con entre el 10 y el 60% en peso de celulosa microcristalina, entre
el 10 y el 60% en peso de cloruro sódico y/o cloruro potásico y
opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables y/o
aditivos promotores de la peletización, convirtiendo la mezcla
obtenida de este modo en gránulos mediante un procedimiento de
mezclado de elevada cizalla, rotofluidificación o
extrusión-esferoidización, preferentemente mediante
rotofluidificación mediante el rociado con agua o preferentemente
con una emulsión acuosa de dimetilpolisiloxano y/o una disolución
acuosa de goma de xantano, secado de los gránulos, separación de la
fracción de producto deseada y opcionalmente el recubrimiento de los
gránulos con una capa destinada a modificar la liberación del
fármaco.
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