ES2285651T3 - Procedimiento de sintesis ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I): (Ver fórmula) o 3-{3-[{[(7S)-3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}(metil) amino]propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos, caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (V): (Ver fórmula) donde R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi(C1-C8) lineal o ramificado, o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1, 3-dioxano, 1, 3-dioxolano o 1, 3-dioxepano, a una reacción de hidrogenación catalítica, y luego porque el compuesto de fórmula (VI) así obtenido: (Ver fórmula) donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente, se somete a reacción con el compuesto de fórmula (VII): (Ver fórmula) donde HX representa un ácido farmacéuticamente aceptable, en presencia de hidrógeno y de un catalizador, para conducir directamente, después de filtración del catalizador y separación, a la sal de adición de ivabradina con el ácido HX, que se somete eventualmente, cuando se desea acceder a la ivabradina libre, a la acción de una base.
Description
Procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de ivabradina, de fórmula
(I):
o
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]
propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable y de sus
hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptable, y más en particular su
clorhidrato, presentan propiedades farmacológicas y terapéuticas muy
interesantes, particularmente propiedades bradicardizantes, que
hacen estos compuestos útiles en el tratamiento o la prevención de
diferentes situaciones clínicas isquemia miocárdica, tales como
angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo
asociados, así como en las diferentes patologías que comprenden
trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y en la
insuficiencia cardiaca.
La preparación y utilización en terapéutica de
ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable, y en particular de su clorhídrato, se describen en la
patente europea EP 0 534 859.
Esta patente describe la síntesis de clorhidrato
de ivabradina por reacción del compuesto de fórmula (II):
con el compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
para conducir al compuesto de
fórmula
(IV):
cuya hidrogenación catalítica
conduce a la ivabradina, que se transforma entonces en su
clorhidrato.
Este método tiene el inconveniente de conducir
al clorhidrato de ivabradina sólo con un rendimiento muy bajo,
inferior al 17% en el conjunto de las 3 etapas.
Habida cuenta del interés farmacéutico de la
ivabradina y de sus sales, y más en particular de su clorhidrato,
era importante poder acceder a las mismas con un procedimiento de
síntesis industrial que proporcionase rendimiento incluyendo un
número mínimo de etapas y que permitiera la obtención de ivabradina
y de sus sales, y más en particular de su clorhidrato, con un
rendimiento satisfactorio.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
procedimiento de síntesis industrial que permite la obtención de
sales de ivabradina en una sola etapa, a partir de una sal del
compuesto de fórmula (II), con un rendimiento muy bueno.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula
(I), de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable
y de sus hidratos,
caracterizado porque el compuesto de fórmula
(V):
en la cual R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o bien forma, juntos con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano,
se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica,
y luego porque se somete a reacción el compuesto
de fórmula (VI) así obtenido:
donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente,
con el compuesto de fórmula (VII):
donde HX representa un ácido
farmacéuticamente
aceptable,
en presencia de hidrógeno y de un
catalizador,
para conducir directamente, después de
filtración del catalizador y separación, a la sal de adición de
ivabradina con el ácido HX, que se somete eventualmente, cuando se
desea acceder a la ivabradina libre, a la acción de una base.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, nítrico, cítrico, ascórbico, oxálico,
metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico.
Este procedimiento permite acceder directamente
a las sales de adición de ivabradina, y en particular a su
clorhidrato, en una sola etapa, a partir de la sal correspondiente
de la amina de fórmula (II), con una excelente pureza y un
rendimiento muy bueno.
Entre los catalizadores a utilizar para la
reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (V) se pueden
citar, a título no limitativo, paladio, platino, níquel, rutenio,
rodio, así como sus derivados, particularmente en forma soportada o
en forma de óxidos. Preferentemente el catalizador de la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (V) es paladio sobre
carbono.
La temperatura de la reacción de hidrogenación
del compuesto de fórmula (V) se encuentra comprendida
preferentemente entre 20 y 100ºC, en especial entre 40 y 80ºC, en
particular entre 45 y 65ºC.
La presión de hidrógeno durante la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (V) se encuentra comprendida
preferentemente entre 1 y 220 bar, en especial entre 1 y 100 bar, en
particular entre 1 y 30 bar.
La reacción de hidrogenación del compuesto de
fórmula (V) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente no
ácido.
Entre los disolventes no ácidos preferentes se
citarán, a título no limitativo, acetatos, alcoholes,
preferentemente etanol, metanol o isopropanol, tetrahidrofurano,
tolueno, diclorometano y xileno.
De forma ventajosa, el compuesto intermedio de
fórmula (VI) no se separa y el producto de reacción bruto se
utiliza tal cual en la reacción de aminación reductora.
Entre los catalizadores a utilizar para la
reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (VI)
y el compuesto de fórmula (VII) se pueden citar, a título no
limitativo, paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, así como sus
derivados, particularmente en forma soportada o en forma de
óxidos.
Preferentemente el catalizador de la reacción de
aminación reductora entre el compuesto de fórmula (VI) y el
compuesto de fórmula (VII) es paladio sobre carbono.
La temperatura de la reacción de aminación
reductora entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de
fórmula (VII) se encuentra comprendida comprendida entre 30 y 120ºC,
en especial entre 40 y 100ºC, en particular entre 60 y 95ºC.
La presión de hidrógeno durante la reacción de
aminación reductora entre el compuesto de fórmula (VI) y el
compuesto de fórmula (VII) se encuentra comprendida preferentemente
entre 1 y 220 bar, en especial entre 1 y 100 bar, en particular
entre 10 y 60 bar.
En el procedimiento según la invención, los
compuestos de fórmulas (V) y (VI) preferentemente utilizados son
los compuestos de fórmulas (Va) y (VIa), casos particulares de los
compuestos de fórmulas (V) y (VI), para los cuales R_{1} y
R_{2} forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un
ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ó
1,3-dioxepano.
Los compuestos de fórmula (Va), caso particular
de los compuestos de fórmula (V), para los cuales R_{1} y R_{2}
forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ó
1,3-dioxepano, y también los compuestos de fórmula
(VI) son productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la
industria química o farmacéutica, en particular en la síntesis de
ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable, y forman, a este respecto, parte integrante de la
presente invención.
El procedimiento preferente según la invención
es aquel procedimiento que utiliza como intermedio de síntesis el
compuesto de fórmula (VIIa), caso particular de los compuestos de
fórmula (VII), en el cual HX representa ácido clorhídrico, lo que
conduce así al clorhidrato de ivabradina de fórmula (Ia).
En este caso, el procedimiento según la presente
invención conduce al clorhidrato de ivabradina bajo una forma
cristalina, la forma \alpha, que está bien definida, es
perfectamente reproducible y que, en particular, presenta
propiedades interesantes de filtración, secado, estabilidad y
facilidad de formulación.
Esta forma cristalina \alpha es nueva y
constituye otro aspecto de la presente invención.
La forma cristalina \alpha del clorhidrato de
ivabradina se caracteriza por el diagrama de difracción X en polvo
siguiente, medido en un difractómetro PANalytical X'Pert Pro con un
detector X'Celerator, y expresado en términos de posición de línea
(ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados), de altura de línea
(expresada en puntos), de área de línea (expresada en puntos x
grados), de anchura de línea a media altura ("FWHM", expresada
en grados) y de distancia interreticular d (expresada en
\ring{A}):
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo la
forma cristalina \alpha del clorhidrato de ivabradina junto con
uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre
las composiciones farmacéuticas según la invención se podrán citar,
más en particular, aquellas que son adecuadas para la
administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal,
comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales,
cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos,
preparaciones inyectables, suspensiones bebibles.
La posología útil es adaptable según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a
500 mg al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
El espectro de difracción X en polvo se midió
bajo las condiciones experimentales siguientes:
- -
- Difractómetro PANalytical X'Pert Pro, detector X'Celerator,
- -
- Tensión 45 KV, intensidad 40 mA,
- -
- Montaje \theta-\theta,
- -
- Filtro K\beta(Ni),
- -
- Separación de soller en el haz incidente y en el haz difractado: 0,04 rad,
- -
- Angulo fijo de las separaciones de divergencia: 1/8º,
- -
- Máscara: 10 mm,
- -
- Separación antidifusión: 1/4º,
- -
- Modo de medida: continuo de 3º a 30º, con un incremento de 0,017º,
- -
- Tiempo de medición por paso: 19,7 s,
- -
- Tiempo total: 4 min 32 s,
- -
- Velocidad de medición: 0,108 º/s,
- -
- Temperatura de medida: ambiente.
En un autoclave se cargaron 5,5 kg de
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
27,5 l de etanol y 550 g de paladio sobre carbono.
Se purgó con nitrógeno y luego con hidrógeno, se
calentó a 55ºC, entonces se hidrogenó a esta temperatura bajo una
presión de 5 bar hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Seguidamente se llevó de nuevo a temperatura
ambiente y luego se descomprimió el autoclave.
Se añadieron seguidamente 4 kg de clorhidrato de
(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina,
11 l de etanol, 5,5 l de agua y 1 kg de paladio sobre carbono.
Se purgó con nitrógeno y luego con hidrógeno, se
calentó a 85ºC, entonces se hidrogenó a esta temperatura bajo una
presión de 30 bar hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Entonces se dejó volver a temperatura ambiente,
se purgó el autoclave, se filtró la mezcla de reacción, se
destilaron los disolventes y luego se separó el clorhidrato de
ivabradina por cristalización en una mezcla
tolueno/1-metil-2-pirrolidona.
El clorhidrato de ivabradina se obtuvo así con
un rendimiento del 85% y una pureza química superior al 99%.
El perfil de difracción de rayos X de polvo
(ángulos de difracción) de la forma \alpha de clorhidrato de
ivabradina se caracterizó por las líneas significativas recogidas en
la tabla siguiente:
\newpage
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 5 mg de ivabradina base:
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl5,39 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Sílice coloidal anhidra
\dotl0,2 g
Manitol
\dotl63,91 g
PVP
\dotl10 g
Estearato de magnesio
\dotl0,5 g
Claims (18)
1. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de
fórmula (I):
o
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)
amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable y de sus
hidratos,
caracterizado porque se somete el
compuesto de fórmula (V):
donde R_{1} y R_{2}, idénticos
o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano,
a una reacción de hidrogenación catalítica,
y luego porque el compuesto de fórmula (VI) así
obtenido:
donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente,
se somete a reacción con el compuesto de fórmula
(VII):
donde HX representa un ácido
farmacéuticamente
aceptable,
en presencia de hidrógeno y de un
catalizador,
para conducir directamente, después de
filtración del catalizador y separación, a la sal de adición de
ivabradina con el ácido HX, que se somete eventualmente, cuando se
desea acceder a la ivabradina libre, a la acción de una base.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, en el cual el catalizador de la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (V) es paladio sobre
carbono.
\newpage
3. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual la presión de
hidrógeno durante la reacción de hidrogenación del compuesto de
fórmula (V) se encuentra comprendida entre 1 y 220 bar.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la temperatura
de la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (V) se
encuentra comprendida entre 20 y 100ºC.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4, en el cual la temperatura de la reacción de
hidrogenación del compuesto de fórmula (V) se encuentra comprendida
entre 40 y 80ºC.
6. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual el compuesto
intermedio de fórmula (VI) no se aísla.
7. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el catalizador
de la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de
fórmula (VII) es paladio sobre carbono.
8. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual la presión de
hidrógeno durante la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y
el compuesto de fórmula (VII) se encuentra comprendida entre 1 y
220 bar.
9. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual la temperatura
de la reacción entre los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) se
encuentra comprendida entre 30 y 120ºC.
10. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 9, en el cual la temperatura de la reacción entre los
compuestos de fórmulas (VI) y (VII) se encuentra comprendida entre
40 y 100ºC.
11. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque utilizan los compuestos de fórmulas (Va) y (VIa), casos
particulares de los compuestos de fórmulas (V) y (VI) en los cuales
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de carbono que los
porta, un ciclo 1,3-dioxano,
1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.
12. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado
porque se utiliza el compuesto intermedio de fórmula (VIIa), caso
particular de los compuestos de fórmula (VII) en el cual HX
representa ácido clorhídrico, conduciendo así al clorhidrato de
ivabradina.
13. Compuesto de fórmula (Va):
donde R_{1} y R_{2} forman,
junto con el átomo que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano.
14. Compuesto de fórmula (VI):
donde R_{1} y R_{2}, idénticos
o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano.
15. Forma cristalina \alpha del clorhidrato
de ivabradina de fórmula (Ia):
caracterizada por el
diagrama de difracción X en polvo siguiente, medido en un
difractómetro PANalytical X'Pert Pro con un detector X'Celerator, y
expresado en términos de posición de línea (ángulo de Bragg 2 theta,
expresado en grados), de altura de línea (expresada en puntos), de
área de línea (expresada en puntos x grados), de anchura de línea a
media altura ("FWHM", expresada en grados) y de distancia
interreticular d (expresada en
\ring{A}):
16. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo la forma cristalina \alpha del clorhidrato de
ivabradina según la reivindicación 15, en combinación con uno o
varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente
aceptables.
17. Utilización de la forma cristalina \alpha
del clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 15, para la
fabricación de medicamentos útiles como bradicardizantes.
18. Utilización de la forma cristalina \alpha
del clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 15, para la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención
de las diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales
como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo
asociados, así como en diferentes patologías que comprenden
trastornos del ritmo, particularmente supraventricular, y en la
insuficiencia cardiaca.
Applications Claiming Priority (2)
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| ES2285651T3 true ES2285651T3 (es) | 2007-11-16 |
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| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
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| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
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| FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
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