RS50511B - Postupak za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina - Google Patents
Postupak za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselinaInfo
- Publication number
- RS50511B RS50511B RSP-2007/0219A RSP20070219A RS50511B RS 50511 B RS50511 B RS 50511B RS P20070219 A RSP20070219 A RS P20070219A RS 50511 B RS50511 B RS 50511B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ivabradine
- reaction
- vii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E01—CONSTRUCTION OF ROADS, RAILWAYS, OR BRIDGES
- E01C—CONSTRUCTION OF, OR SURFACES FOR, ROADS, SPORTS GROUNDS, OR THE LIKE; MACHINES OR AUXILIARY TOOLS FOR CONSTRUCTION OR REPAIR
- E01C11/00—Details of pavings
- E01C11/16—Reinforcements
- E01C11/165—Reinforcements particularly for bituminous or rubber- or plastic-bound pavings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Architecture (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Postupak za sintezu ivabradina formule (I):ili 3{3-[{[(7S)-3,4dimetoksibiciklo[4.2.0]octa-1,35-trien-7-il]metil)(metil)amino] propil)-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina i njihovih hidrata. naznačen time što podvrgava kompoziciju formule (V):u kojoj R1: i R2, isti ili različiti, predstavljaju svaki jednu alkoksi (C1C8) grupu,linearnu ili razgranatu, ili pak obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosijedan ciklični l,3-dioxan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan,jednoj reakciji katalitičke hidrogenacije,a potom podvrgava ovako dobijenu kompoziciju formule (VI):u kojoj su R1 i R2 kako su napred definisani, jednoj reakciji sa kompozicijom formule (VII)u kojoj HX predstavlja jednu farmaceutski prihvatljivu kiselinu, u prisustvu vodonika i nekog katalizatora,za neposredno prevođenje, posle filtriranja i izolovanja katalizatora, u aditivnu so ivabratina sa kiselinom HX, koja se eventualno podvrgava, ukoliko se želi čist ivabradin, delovanju neke baze.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.
Description
Ovaj se pronalazak odnosi na postupak za industrijsku sintezu ivabradina formule (I):
ili 3{3^{[(7S)-3,4dimeto&ibiciWo[^ propil)-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2if-3-benzazepin-2-ona,
njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina i njihovih hidrata.
Ivabradin, kao i njegovie farmaceutski prihvatljive aditivne soli kiselina, a naročito njihovi bidrati, imaju veoma interesantna farmakološka i terapeutska svojstva, naročito sredstva za ojačanje rada srca, što omogućuje primenu ove kompozicije u lečenju ili sprečavanju različitih kliničkih situacija ishemije miokarđa kao što je angina pektoris, infarkt miokarđa i sa njime povezani poremećaji ritma, kao i raznih patologija koje obuhvataju poremećaje ritma srca, naročito supraventrikularne poremećaje ritma, i kod srčane insuficijencije.
Pripremanje i primena u terapiji ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina, a naročito njegovog hlorhidrata, opisano je u evropskom patentu EP 0534 859.
Taj patent opisuje sintezu hlorhidrata ivabradina reagovanjem jedinjenja formule (II):
čija katalitdčka hiđrogenacija dovodi do ivabradina koji se potom prevodi u njegov hlorhidrat.
Ovaj je postupak nepovoljan jer proizvodi hlorhidrat ivabradina sa veoma malim prinosom, manjim od 17% u toku sve 3 faze.
Uzimajući u obzir farmaceutski interes za ivabradin i njegove soli, a naročito za njegov hlorhidrat, bilo je važno da se ostvari proces industrijske sinteze odgovarajućeg kapaciteta proizvodnje, koji proces obuhvata minimalan broj faza i omogućuje dobijanje ivabradina i njegovih soli, naročito njegovog hlorhidrata, uz zadovoljavajući prinos.
Prijavilac predlaže postupak za industrijsku sintezu koji omogućuje dobijanje soli ivabradina u jednoj jedinoj fazi polazeći od soli kompozicije formule (II), a sa veoma dobrim prinosom.
Tačnije rečeno, ovaj se pronalazak odnosi na postupak za sintezu ivabradina formule (I), njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina i njegovih hidrata,
naznačen time što podvrgava kompoziciju formule (V):
u kojoj Rxi R2, isti ili različiti, predstavljaju svaki jednu alkoksi (Cj-Cg) grupu, linearnu ili razgranatu, ili pak obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični l,3-dioxan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan,
jednoj reakciji katalitičke hidrogenacije,
a potom podvrgava ovako dobijenu kompoziciju formule (VI):
u kojoj su Rti R2kako su napred definisani, jednoj reakciji sa kompozicijom formule (VII):
u kojoj HX predstavlja jednu farmaceutski prihvatljivu kiselinu,
u prisustvu vodonika i nekog katalizatora,
za neposredno prevođenje, posle filtriranja i izolovanja katalizatora, u aditivnu so ivabratina sa kiselinom HX, koja se eventualno podvrgava, ukoliko se želi čist ivabradin, delovanju neke baze.
Kao farmaceutski prihvatljive kiseline, mogu se, bez ograničavanja samo na njih, navesti hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifJuorsirćetna kiselina, mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, malonska kiselina, ćilibama kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, azotna kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, oksalna kiselina, metan sulfokiselina, benzolsulfo-kiselina i kamforna kiselina.
Ovaj postupak omogućuje neposredno dobijanje aditivnih soli ivabradina, naročito njegovog hlorhidrata, u jednoj jedinoj fazi polazeći od soli koja odgovara aminu formule (II), koji ima izvanrednu čistoću i veoma dobar prinos.
Kao katalizatori koji se mogi koristiti za reakciju hiđrogenacije jedinjenja formule (V) mogu se navesti, bez ograničavanja na njih, paladijum, platina, nikl, rutenijum, rođijum, kao i njihovi derivati, naročito u vidu nosioca podloga katalizatora ili u vidu oksida. Kao najbolji katalizator reakcije hiđrogenacije jedinjenja formule (V) smatra se paladijum na drvenom uglju.
Temperatura reakcije hiđrogenacije jedinjenja formule (V) poželjno je između 20 i 100°C, bolje između 40 i 80°C, a najbolje između 45 i 65°C.
Pritisak kiseonika u toku reakcije hiđrogenacije jedinjenja formule (V) poželjno je između 1 i 220 bar, bolje između 1 i 100 bar, najbolje između 1 i 30 bar.
Reakcija hiđrogenacije jedinjenja formule (V) vrši se, poželjno, u nekom nekiselinskom rastvaraču.
Kao nekiselinski rastvarači mogu se navesti, bez ograničavanja na njih, acetati, alkoholi, naročito etanol, metanol ili izopropanol, tetrahidrofuran, toluol, dihlormetan i ksilol.
Na pogodan način međukompozicija formule (VI) nije izolovana pa je celokupna reagujuća masa kao takva iskorišćena u indukcionoj reakciji dobijanja amina.
Kao katalizatori koji se mogi koristiti u indukcionoj reakciji dobijanja amina između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII), mogu se navesti, bez ograničavanja na njih, paladijum, platina, nikl, rutenijum, rodijum, kao i njihovi derivati, naročito u vidu nosioca podloga katalizatora ih u vidu oksida.
Kao najbolji katalizator u indukcionoj reakciji dobijanja amina između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII), smatra se paladijum na drvenom uglju.
Temperatura u indukcionoj reakciji dobijanja amina između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII), poželjno je između 30 i 120°C, bolje između 40 i 100<C>C, a najbolje između 60 i 95°C.
Pritisak kiseonika u toku indukcione reakcije dobijanja amina između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII) poželjno je između 1 i 220 bar, bolje između 1 i 100 bar, najbolje između 10 i 60 bar.
U postupku prema pronalasku, jedinjenja formula (V) i (VI) koja se preporučljivo koriste jesu jedinjenja formula (Va) i (Via), posebni slučajevi jedinjenja formula (V) i (VI) kod kojih Rxi R2obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični 1,3-dioksan, 1,3-đioksolan ih 1,3-dioksepan.
Kompozicije formule (Va), koje su poseban slučaj jedinjenja formule (V) kod kojih Rxi R2obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični 1,3-dioksan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan, kao i jedinjenja formule (VI), jesu novi proizvodi koji se koriste kao posrednici u sintezi u hemijskoj ili u farmaceutskoj industriji, a naročito u sintezi ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina, i predstavljaju po svojim svojstvima integralni deo ovog pronalaska.
Postupak koji se smatra poželjnim za ovaj pronalazak jeste postupak koji koristi kao posrednika u sintezi jedinjenje formule (Vila), kao poseban slučaj jedinjenja (VII) kod koga HX predstavlja hlorovođoničnu kiselinu, čime se dobija ivabradin hidrohlorid formule (Ia).
U ovom slučaju, postupak prema pronalasku dovodi do hidrohlorida ivabradina u obliku kristala, tj. oblika a, koji je dobro definisan, potpuno ponovljiv i koji naročito ima svojstva povoljna za filtriranje, sušenje, stabilisanje i upotrebu formulacije.
Ovaj kristalni a oblik jeste novina i sačinjava jedan drugi aspekt ovog pronalaska.
Kristalniaoblik hlorhidrata ivabradina karakterističan je po rendgenskom snimku difrakcije X u smeru preko praha, mereno na jednom difraktomeru PANalvtical X'Pert Pro sa detektorom X'CeIerator, izraženo preko položaja linija ( Bragg-ov ugao izražen u stepenima), visine linija (izraženo sabiranjem), površina linija (izražena kao zbirovi x stepeni), širina linija na polovini visine ("FWHM", izraženo u stepenima) i međuravansko odstojanje "d"
(izraženo u A):
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje su poznate kao suštinski sastojak kristalnog a oblika hlorhidrata ivabradina sa jednim ih više inertnih rastvarača, netoksičnih i prilagođenih. Što se tiče farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se posebno navesti one koje su pogodne za oralno davanje, parenteralno davanje (intravensko ili potkožno), nazalno, u vidu jednostavnih pastilla ili dražeja, pastila za ispod jezika, kapsula, tableta, supozitorija, kremova, pomada, gelova za kožu, preparata za davanje u vidu injekcija, pitkih suspenzija.
Primenjena je posologija prilagodljiva prema prirodi i ozbiljnosti oboljenja, načina unošenja (putanje) leka, kao i starosti i telesne težine pacijenta. Ta posologija varira od 1 do 500 mg na dan, u jednoj ili više doza.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Spektar difjakcije X preko praha meri se u sledećim eksperimentalnim uslovima:
difraktomer PANah/tical X'Pert Pro, detektor X'Celerator,
napon 45 KV, jačina struje 40 mA,
šema 0-9,
filtar K3 (Ni),
procep pločice na nagnutom snopu i na prelomljenom snopu: 0,04 rad, nepromenjivi ugao procepa za rasipanje zrakova: 1/8°,
maska: 10 mm,
antidifuzioni procep: 1/4°
način merenja: kontinualno od 3° do 30°, sa inkrementima trajanje merenja po koraku: 19,7 s,
ukupno vreme: 4 min 32 s,
brzina merenja: 0,108%,
temperatura merenja: temperatura okolne sredine
PRIMER 1: Kristalni a oblik hidrohlorida 3{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksi-biciklo-[4.2.0]octa-l,35-trien-7-il] metil) (metil)amino] propil)-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2i¥-3-benzazepin-2-ona
U jedan autoklav sipati 5,5 kg 3-[2-(l,3-dioksalan-2-il)etil]-7,8-dimetoksi-l,3-dihidro-2.rY-3-benzazepm-2-ona, 27,5 1 etanola i 550 g paladijuma na drvenom uglju.
Pročistiti azotom a zatim vodonikom, grejati na 55°C, potom hiđrogenizovati na toj temperaturi pod pritiskom od 5 bar dok se ne apsorbuje teorijska količina vodonika.
Potom svesti na temperaturu okolne sredine a zatim ukloniti pritisak.
Potom dodati 4 kg hidrohloriđa (7S)-3,4-đimetoksi biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-ilj-N-metilmetanamina, 11 1 etanola, 5, 5 1 vode i 1 kg palađijuma na drvenom uglju.
Pročistiti azotom a zatim vodonikom, grejati na 85°C, potom hidrogenizovati na toj temperaturi pod pritiskom od 30 bar dok se ne apsorbuje teorijska količina vodonika.
Zatim svesti na temperaturu okolne sredine, pročistiti autoklav, potom filtrirati reakcionu smešu, destilisati rastvarače i izdvojiti hiđrohloriđ ivabradina kristalisanjem u mesavini toluol/l-metil-2-piroliđinona.
Na ovaj je način dobijen hiđrohloriđ ivabradina sa prinosom od 85% i hemijskom čistoćom iznad 99%.
Dijagram difrakcije X u smeru preko praha:
Profil difrakcije zraka X u prahu (ugao difrakcije) kristalnog a oblika hidrohloriđa ivabradina dat je preko značajnih linija sređenih u sledećoj tabeli:
PRIMER 2: Farmaceutska kompozicija
Formula za pripremanje 1000 pastila koje sadrže po 5 mm ivabradinske baze:
Claims (18)
1. Postupak za sintezu ivabradina formule (I):
ili 3{3-[{[(7S)-3,4dimetoksibiciklo[4.2.0]octa4,35-trien-7-fl]metil)(meti])ammo] propil)-7>8-dimetoksi-l53,4,5-tetrahidro-2f/-3-benzazepin-2-ona,
njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina i njihovih hidrata. naznačen time što podvrgava kompoziciju formule (V):
u kojoj Rji R2, isti ili različiti, predstavljaju svaki jednu alkoksi (CrCs) grupu, linearnu ih razgranatu, ili pak obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični l,3-dioxan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan,
jednoj reakciji katalitičke hiđrogenacije,
a potom podvrgava ovako dobijenu kompoziciju formule (VI):
u kojoj su Rxi R2kako su napred definisani, jednoj reakciji sa kompozicijom formule (VII) :
u kojoj HX predstavlja jednu farmaceutski prihvatljivu kiselinu,
u prisustvu vodonika i nekog katalizatora,
za neposredno prevođenje, posle filtriranja i izolovanja katalizatora, u aditivnu so ivabratina sa kiselinom HX, koja se eventualno podvrgava, ukoliko se želi čist ivabradin, delovanju neke baze.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je katalizator za reakciju hidrogenizacijc jedinjenja (V) paladijum na ugljeniku.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je tokom reakcije hiđrogenizacije jedinjenja formule (V) pritisak vodonika od 1 do 220 bar.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je temperatura hiđrogenizacije jedinjenja formule (V) od 20 do 100°C.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što je temperatura hiđrogenizacije jedinjenja formule (V) od 40 do 80°C.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što međujedinjenje formule ( VI) nije izdvojeno,
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je katalizator za reakciju između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VTI) paladijum na ugljeniku.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je tokom reakcije između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII) pritisak vodonika od 1 do 220 bar.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je temperatura reakcije između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII) od 30 do 120°C.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je temperatura reakcije između jedinjenja formule (VI) i jedinjenja formule (VII) od 40 do 100°C. U.
Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što koristi jedinjenja formula (Va) i (Via), koja su posebni slučajevi jedinjenja formula (V) i (VI) kod kojih Rti R2obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični 1,3-dioksan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što koristi međujedinjenje formula (Vila), koje je poseban slučaj jedinjenja formule (VII) pri čemu HX predstavlja hlorovođoničnu kiselinu, tako da se dobija hlorhidrat ivabradina.
13. Jedinjenje formule (Va):
kod koga Rji R2 obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični 1,3-dioksan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan.
14. Jeđinjenje formule (VI):
kod koga Rti R2, koji mogu biti isti ili različiti, i predstavljaju svaki jednu alkoksi (Q-Q) grupu, linearnu ili razgranam, ili pak obrazuju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jedan ciklični l,3-dioxan, 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksepan,
15. Kristalni a oblik hlorhidrata ivabradina formule (la):
karakterističan je po sledećem dijagramu difrakcije X-zraka mereno na jednom difraktomeru PANalvtical X'Pert Pro sa detektorom XCelerator, izraženo preko položaja linija ( Bragg-ov ugao izražen u stepenima), visine hnija (izraženo sabiranjem), površina linija(izražena kao zbirovi x stepeni), širina linija na polovini visine ("FWHM", izraženo u stepenima) i međuravansko odstojanje "d" (izraženo u A):
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak kristalni a oblik hlorhidrata ivabradina prema zahtevu 15, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih, inertnih i netoksičnih nosača.
17. Primena kristalnog a oblika hlorhidrata ivabradina prema zahtevu 15 u proizvodnji medikamenata koji se koriste kao sredstva za usporavanje rada srca.
18. Primena kristalnog a oblika hlorhidrata ivabradina prema zahtevu 15 u proizvodnji medikamenata koji se koriste za lečenje ili sprečavanje različitih Idiničkih situacija ishemije miokarđa kao što je angina pektoris, infarkt miokarđa i sa njime povezani poremećaji ritma, kao i raznih patologija koje obuhvataju poremećaje ritma srca, naročito supraventrikularne poremećaje ritma, i kod srčane insuficijencije.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403830A FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2004-04-13 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50511B true RS50511B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=34941959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2007/0219A RS50511B (sr) | 2004-04-13 | 2005-02-21 | Postupak za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina |
Country Status (43)
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2894826B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-10-22 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2097383B1 (en) * | 2006-11-30 | 2012-02-08 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| WO2008125006A1 (fr) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Utopharm (Shanghai) Co., Ltd | Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable |
| KR101478855B1 (ko) * | 2007-05-30 | 2015-01-02 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법 |
| SI22750A (sl) * | 2008-04-07 | 2009-10-31 | Krka D.D. | Ivabradin hidrobromid |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2933975B1 (fr) | 2008-07-17 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| FR2935381B1 (fr) | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| CN101723897B (zh) * | 2008-10-31 | 2011-11-16 | 齐鲁制药有限公司 | 伊伐布雷定的合成方法 |
| EP2367782B1 (en) * | 2008-12-22 | 2013-02-13 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for preparation of ivabradine |
| FR2940287B1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-12-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| CN101768116B (zh) * | 2008-12-29 | 2014-06-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN101768117B (zh) * | 2008-12-29 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定晶型及其制备方法 |
| FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2943667B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2011-05-06 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| FR2943668B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2011-05-06 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| WO2010128525A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
| SI23290A (sl) | 2010-02-12 | 2011-08-31 | Krka D.D., Novo Mesto | Nove oblike ivabradin hidroklorida |
| FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2011104723A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Ind-Swift Laboratories Limited | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof |
| HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| TWI499587B (zh) * | 2010-06-03 | 2015-09-11 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法 |
| US20130116239A1 (en) * | 2010-06-14 | 2013-05-09 | ratiopharm GnbH | Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release |
| WO2012025940A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof |
| FR2971507B1 (fr) * | 2011-02-14 | 2013-01-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN102304088B (zh) * | 2011-07-07 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物 |
| US9440924B2 (en) | 2011-08-02 | 2016-09-13 | Sandoz Ag | Acetone solvate of ivabradine hydrochloride |
| WO2013064427A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Synthon Bv | A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride |
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
| EP2780327A1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-09-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984319B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-12-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2993561B1 (fr) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN103012268B (zh) * | 2013-01-05 | 2015-02-25 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一种伊伐布雷定制备方法 |
| EP2948432B1 (en) | 2013-01-24 | 2018-09-19 | Synthon BV | Process for making ivabradine |
| ITMI20130416A1 (it) * | 2013-03-19 | 2014-09-20 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
| HUE047705T2 (hu) | 2013-03-19 | 2020-05-28 | Chemo Res S L | Ivabradin-hidroklorid új polimorfja és eljárás elõállítására |
| ITMI20130684A1 (it) * | 2013-04-24 | 2014-10-25 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
| CZ305096B6 (cs) | 2013-10-02 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| ES2672472T3 (es) | 2013-12-12 | 2018-06-14 | Synthon Bv | Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa |
| CN103864690B (zh) * | 2014-01-06 | 2016-09-14 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 |
| SI2774606T1 (sl) | 2014-02-14 | 2019-05-31 | Synthon B.V. | Farmacevtski sestavek, ki obsega polimorf IV ivabradin hidroklorida |
| CN103880748B (zh) * | 2014-04-03 | 2015-09-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用 |
| CZ2014478A3 (cs) | 2014-07-10 | 2015-09-16 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| WO2016102423A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Composition comprising ivabradine in a dissolved form |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN107056706B (zh) * | 2015-12-21 | 2020-05-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法 |
| EP3366282B1 (en) | 2017-02-28 | 2025-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
| TR201703066A2 (tr) | 2017-02-28 | 2018-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| US12569497B2 (en) | 2017-04-27 | 2026-03-10 | The University Of Hong Kong | Use of HCN inhibitors for treatment of cancer |
| US20230181472A1 (en) | 2018-10-30 | 2023-06-15 | Amgen Inc. | Process of making ivabradine hydrochloride drug product |
| IT202000025312A1 (it) | 2020-10-26 | 2022-04-26 | Cambrex Profarmaco Milano S R L | Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl |
| CN115286577B (zh) * | 2022-08-25 | 2023-10-20 | 江苏永安制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3418270A1 (de) | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2004
- 2004-04-13 FR FR0403830A patent/FR2868777B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-07 CA CA2496723A patent/CA2496723C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 AP AP2005003222A patent/AP1821A/xx active
- 2005-02-14 CU CU20050034A patent/CU23465B7/es unknown
- 2005-02-14 US US11/057,492 patent/US7176197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-15 CR CR7691A patent/CR7691A/es unknown
- 2005-02-15 CO CO05013707A patent/CO5670092A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-15 SG SG200500771A patent/SG116575A1/en unknown
- 2005-02-17 EC EC2005005610A patent/ECSP055610A/es unknown
- 2005-02-18 MY MYPI20050620A patent/MY141194A/en unknown
- 2005-02-18 NO NO20050884A patent/NO329807B1/no unknown
- 2005-02-18 NZ NZ538326A patent/NZ538326A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 UY UY28759A patent/UY28759A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-18 GE GEAP8649A patent/GEP20074138B/en unknown
- 2005-02-18 AU AU2005200861A patent/AU2005200861B2/en not_active Expired
- 2005-02-18 UA UAA200501522A patent/UA80834C2/xx unknown
- 2005-02-18 MA MA28114A patent/MA27600A1/fr unknown
- 2005-02-18 AR ARP050100588A patent/AR047745A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-18 NI NI200500031A patent/NI200500031A/es unknown
- 2005-02-18 ZA ZA2005/01466A patent/ZA200501466B/en unknown
- 2005-02-18 CN CNB2005100517790A patent/CN1305856C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 OA OA1200500056A patent/OA12913A/en unknown
- 2005-02-18 JP JP2005041812A patent/JP4515934B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-19 SA SA05260016A patent/SA05260016B1/ar unknown
- 2005-02-19 KR KR1020050013859A patent/KR100677019B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 PL PL05290381T patent/PL1589005T3/pl unknown
- 2005-02-21 EP EP05290381A patent/EP1589005B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 BR BRPI0500585A patent/BRPI0500585B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-21 WO PCT/FR2005/000394 patent/WO2005110993A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-21 AT AT05290381T patent/ATE358123T1/de active
- 2005-02-21 EA EA200500238A patent/EA007745B1/ru unknown
- 2005-02-21 PT PT05290381T patent/PT1589005E/pt unknown
- 2005-02-21 ME MEP-2007-219A patent/ME01396B/me unknown
- 2005-02-21 IL IL167013A patent/IL167013A/en active IP Right Grant
- 2005-02-21 DK DK05290381T patent/DK1589005T3/da active
- 2005-02-21 ES ES05290381T patent/ES2285651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 DE DE602005000765T patent/DE602005000765T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 RS RSP-2007/0219A patent/RS50511B/sr unknown
- 2005-02-21 SI SI200530017T patent/SI1589005T1/sl unknown
- 2005-04-07 MX MXPA05003694A patent/MXPA05003694A/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-05 HK HK06100189.5A patent/HK1080362B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-18 US US11/654,719 patent/US7867994B2/en active Active
- 2007-05-16 CY CY20071100664T patent/CY1106597T1/el unknown
- 2007-05-29 HR HR20070246T patent/HRP20070246T5/xx unknown
-
2009
- 2009-09-25 JP JP2009220557A patent/JP4848449B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-05 CR CR11780A patent/CR11780A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50511B (sr) | Postupak za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina | |
| FI84178C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. | |
| JP5277130B2 (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| RS50600B (sr) | Kristalni oblik gama - d ivabradin hlorhidrata, postupak njegove izrade i farmaceutske smeše koje ga sadrže | |
| RS50599B (sr) | KRISTALNI OBLIK BETA-d IVABRADIN HLORHIDRATA, POSTUPAK NJEGOVE IZRADE I FARMACEUTSKE SMEŠE KOJE GA SADRŽE | |
| AU2004251829A1 (en) | Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors | |
| WO2002074746A1 (en) | Benzazepine derivatives | |
| RU2291862C2 (ru) | Способ получения арилконденсированных полициклических лактамов | |
| EP0375536B1 (en) | Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation | |
| TW200817334A (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| EP4261208A1 (en) | A process for making (+)-alpha-dihydrobenazine | |
| GB1575593A (en) | Cycloalkylamines | |
| HK1079777B (en) | Process for the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and application thereof |